Forli

Forli in Kombination mit antiretroviralen Mitteln ist zur Behandlung von HIV-Infektionen indiziert. Diese Indikation basiert auf zwei klinischen Studien mit einer Dauer von ungefähr 1 Jahr, die zeigten: 1) eine Verringerung des Risikos für AIDS-definierende Krankheiten oder Todesfälle; 2) eine anhaltende Unterdrückung der HIV-RNA .

Die empfohlene Dosierung von Forli beträgt 800 mg (normalerweise zwei 400-mg-Kapseln) oral alle 8 Stunden.

Forli muss in Abständen von 8 Stunden eingenommen werden. Für eine optimale Absorption sollte Forli 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit ohne Nahrung, jedoch mit Wasser verabreicht werden. Alternativ kann Forli mit anderen Flüssigkeiten wie Magermilch, Saft, Kaffee oder Tee oder mit einer leichten Mahlzeit, z.trockener Toast mit Gelee, Saft und Kaffee mit Magermilch und Zucker; oder Cornflakes, Magermilch und Zucker. (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Resorption.)

Um eine angemessene Flüssigkeitszufuhr zu gewährleisten, wird empfohlen, dass Erwachsene innerhalb von 24 Stunden mindestens 1,5 Liter (ungefähr 48 Unzen) Flüssigkeiten trinken.

Begleitende Therapie (Sehen KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Arzneimittelwechselwirkungenund / oder VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen.)

Delavirdine

Bei der dreimal täglichen Verabreichung von Delavirdin 400 mg sollte eine Dosisreduktion von Forli auf 600 mg alle 8 Stunden in Betracht gezogen werden.

Didanosin

Wenn Indinavir und Didanosin gleichzeitig verabreicht werden, sollten sie im Abstand von mindestens einer Stunde auf leeren Magen verabreicht werden (siehe Produktrundschreiben des Herstellers für Didanosin).

Itraconazol

Bei gleichzeitiger gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg Itraconazol auf 600 mg alle 8 Stunden wird eine Dosisreduktion von Forli auf 600 mg empfohlen.

Ketoconazol

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ketoconazol wird eine Dosisreduktion von Forli auf 600 mg alle 8 Stunden empfohlen.

Rifabutin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifabutin und Forli wird eine Dosisreduktion von Rifabutin auf die Hälfte der Standarddosis (siehe Produktrundschreiben des Herstellers für Rifabutin) und eine Dosiserhöhung von Forli auf 1000 mg alle 8 Stunden empfohlen.

Leberinsuffizienz

Die Dosierung von Forli sollte bei Patienten mit leicht-tomoderater Leberinsuffizienz aufgrund von Zirrhose alle 8 Stunden auf 600 mg reduziert werden.

Nephrolithiasis / Urolithiasis

Zusätzlich zu einer angemessenen Flüssigkeitszufuhr kann das medizinische Management bei Patienten mit Nephrolithiasis / Eurolithiasis eine vorübergehende Unterbrechung umfassen (z.1 bis 3 Tage) oder Absetzen der Therapie.

Forli ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegen eine seiner Komponenten kontraindiziert.

Die Hemmung von CYP3A4 durch Forli kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der folgenden Arzneimittel führen und möglicherweise schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen:

Tabelle 7: Wechselwirkungen mit Forli: Gegenanzeigen

WARNHINWEISE

ALARM: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die NICHT zusammen mit Forli eingenommen werden sollten. Diese Erklärung ist auf dem Flaschenetikett des Produkts enthalten.

Nephrolithiasis / Urolithiasis

Nephrolithiasis / Ulolithiasis ist bei der Forli-Therapie aufgetreten. Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis ist bei pädiatrischen Patienten (29%) wesentlich höher als bei erwachsenen Patienten (12,4%; Bereich über einzelne Studien hinweg: 4,7% bis 34,4%). Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis-Ereignissen nimmt mit zunehmender Exposition gegenüber Forli zu. Das Risiko über die Zeit bleibt jedoch relativ konstant. In einigen Fällen wurde Nephrolithiasis / Eurolithiasis mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen, Pyelonephritis mit oder ohne Bakteriämie in Verbindung gebracht. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Nephrolithiasis / Eurolithiasis auftreten (einschließlich Flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie oder mikroskopische Hämaturie), vorübergehende Unterbrechung (z.1-3 Tage) oder ein Absetzen der Therapie kann in Betracht gezogen werden. Bei allen mit Forli behandelten Patienten wird eine angemessene Flüssigkeitszufuhr empfohlen. (Sehen NEBENWIRKUNGEN und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Nephrolithiasis / Urolithiasis.)

Hämolytische Anämie

Bei mit Forli behandelten Patienten wurde über akute hämolytische Anämie berichtet, einschließlich Todesfällen. Sobald eine Diagnose erkennbar ist, sollten geeignete Maßnahmen zur Behandlung der hämolytischen Anämie eingeleitet werden, einschließlich des Absetzens von Forli.

Hepatitis

Bei mit Forli behandelten Patienten wurde über Hepatitis einschließlich Fällen berichtet, die zu Leberversagen und Tod führten. Da die Mehrheit dieser Patienten verwirrende Erkrankungen hatte und / oder gleichzeitig eine Therapie erhielt, wurde kein ursächlicher Zusammenhang zwischen Forli und diesen Ereignissen festgestellt.

Hyperglykämie

Während der Überwachung nach dem Inverkehrbringen bei HIV-infizierten Patienten, die eine Proteasehemmer-Therapie erhielten, wurde über neu auftretenden Diabetes mellitus, eine Verschlimmerung des bereits bestehenden Diabetes mellitus und Hyperglykämie berichtet. Einige Patienten benötigten zur Behandlung dieser Ereignisse entweder eine Einleitung oder eine Dosisanpassung von Insulin oder oralen Hypoglykämika. In einigen Fällen ist eine diabetische Ketoazidose aufgetreten. Bei Patienten, die die Proteaseinhibitor-Therapie abbrachen, blieb in einigen Fällen eine Hyperglykämie bestehen. Da diese Ereignisse während der klinischen Praxis freiwillig gemeldet wurden, können keine Frequenzschätzungen vorgenommen werden, und ein kausaler Zusammenhang zwischen der Proteaseinhibitor-Therapie und diesen Ereignissen wurde nicht festgestellt.

Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Initiation von Forli, ein CYP3A-Inhibitor, bei Patienten, die durch CYP3A metabolisierte Medikamente oder die Einleitung von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten bei Patienten erhalten, die bereits Forli erhalten, kann die Plasmakonzentration von durch CYP3A metabolisierten Medikamenten erhöhen. Die Einleitung von Medikamenten, die CYP3A hemmen oder induzieren, kann die Forli-Konzentrationen erhöhen oder verringern, beziehungsweise. Diese Wechselwirkungen können führen zu:

• Klinisch signifikante Nebenwirkungen, die möglicherweise zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Ereignissen führen, wenn gleichzeitig Medikamente häufiger eingesetzt werden.
• Klinisch signifikante Nebenwirkungen durch stärkere Exposition von Forli.
• Verlust der therapeutischen Wirkung von Forli und mögliche Entwicklung von Resistenzen.

In Tabelle 9 finden Sie Schritte zur Verhinderung oder Behandlung dieser möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen, einschließlich Dosierungsempfehlungen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Forli-Therapie. gleichzeitige Medikamente während der Forli-Therapie überprüfen; und auf die Nebenwirkungen überwachen, die mit den Begleitmedikamenten verbunden sind.

Die gleichzeitige Anwendung von Forli mit Lovastatin oder Simvastatin ist aufgrund eines erhöhten Myopathierisikos einschließlich Rhabdomyolyse kontraindiziert. Vorsicht ist geboten, wenn Forli gleichzeitig mit Atorvastatin oder Rosuvastatin angewendet wird. Titrieren Sie die Atorvastatin- und Rosuvastatin-Dosen sorgfältig und verwenden Sie die niedrigste notwendige Dosis mit Forli. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen.)

Midazolam wird durch CYP3A4 weitgehend metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Forli mit oder ohne Ritonavir kann zu einem starken Anstieg der Konzentration dieses Benzodiazepins führen. Für die gleichzeitige Anwendung von Forli mit Benzodiazepinen wurde keine Arzneimittelwechselwirkungsstudie durchgeführt. Basierend auf Daten anderer CYP3A4-Inhibitoren wird erwartet, dass die Plasmakonzentrationen von Midazolam signifikant höher sind, wenn Midazolam oral verabreicht wird. Daher sollte Forli nicht zusammen mit oral verabreichtem Midazolam verabreicht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN), während bei gleichzeitiger Anwendung von Forli und parenteralem Midazolam Vorsicht geboten ist. Daten aus der gleichzeitigen Anwendung von parenteralem Midazolam mit anderen Proteaseinhibitoren deuten auf einen möglichen 3-4-fachen Anstieg der Midazolam-Plasmaspiegel hin. Wenn Forli mit oder ohne Ritonavir zusammen mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies in einer Umgebung erfolgen, die eine genaue klinische Überwachung und ein angemessenes medizinisches Management bei Atemdepressionen und / oder längerer Sedierung gewährleistet. Eine Dosisreduktion für Midazolam sollte in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Bei der Verschreibung von Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil bei Patienten, die Indinavir erhalten, ist besondere Vorsicht geboten. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Forli mit diesen Medikamenten die Plasmakonzentrationen von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil erheblich erhöht und zu einer Zunahme unerwünschter Ereignisse führen kann, einschließlich Hypotonie, visueller Veränderungen und Priapismus, die mit Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil in Verbindung gebracht wurden (siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMASSNAHMEN: Drogeninteraktionen und PATIENTE INFORMATIONEN, und die vollständigen Verschreibungsinformationen des Herstellers für Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil).

Gleichzeitige Anwendung von Forli und St. Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder Produkte mit St. Johanniskraut wird nicht empfohlen. Coadministration von Forli und St. Es wurde gezeigt, dass Johanniskraut die Indinavir-Konzentrationen erheblich senkt (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Drogeninteraktionen) und kann zum Verlust der virologischen Reaktion und zu einer möglichen Resistenz gegen Forli oder gegen die Klasse der Proteaseinhibitoren führen.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Allgemeines

Indirekte Hyperbilirubinämie trat während der Behandlung mit Forli häufig auf und war selten mit einem Anstieg der Serumtransaminasen verbunden (siehe auch) NEBENWIRKUNGEN, Klinische Studien und Post-Marketing-Erfahrung). Es ist nicht bekannt, ob Forli die bei Neugeborenen beobachtete physiologische Hyperbilirubinämie verschlimmert. (Sehen Schwangerschaft.)

Tubulointerstitielle Nephritis

Bei Patienten mit asymptomatischer schwerer Leukozyturie (> 100 Zellen / Hochleistungsfeld) wurden Berichte über tubulointerstitielle Nephritis mit medullärer Verkalkung und kortikaler Atrophie beobachtet. Patienten mit asymptomatischer schwerer Leukozyturie sollten engmaschig beobachtet und häufig mit Urinalysen überwacht werden. Eine weitere diagnostische Bewertung kann gerechtfertigt sein, und ein Absetzen von Forli sollte bei allen Patienten mit schwerer Leukozyturie in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden, einschließlich Forli, wurde über ein Immunrekonstitutionssyndrom berichtet. Während der Anfangsphase der antiretroviralen Kombinationsbehandlung können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine entzündliche Reaktion auf träge oder verbleibende opportunistische Infektionen entwickeln (z Mycobacterium avium Infektion, Cytomegalovirus, Pneumocystis jirovecii Lungenentzündung [PCP] oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen kann. Es wurde auch berichtet, dass Autoimmunerkrankungen (wie Graves-Krankheit, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) bei der Einstellung der Immunrekonstitution auftreten. Die Zeit bis zum Einsetzen ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Bestehende Bedingungen

Patienten mit Hämophilie: Es wurde über spontane Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A und B berichtet, die mit Proteaseinhibitoren behandelt wurden. Bei einigen Patienten war zusätzlicher Faktor VIII erforderlich. In vielen der gemeldeten Fälle wurde die Behandlung mit Proteaseinhibitoren fortgesetzt oder neu gestartet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Proteaseinhibitor-Therapie und diesen Episoden wurde nicht festgestellt. (Sehen NEBENWIRKUNGEN, Post-Marketing-Erfahrung.)

Patienten mit Leberinsuffizienz aufgrund von Zirrhose: Bei diesen Patienten sollte die Forli-Dosis aufgrund des verringerten Forli-Metabolismus gesenkt werden (siehe DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Patienten mit Niereninsuffizienz: Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht.

Fette Umverteilung

Bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhielten, wurde eine Umverteilung / Ansammlung von Körperfett einschließlich zentraler Fettleibigkeit, dorsozervikaler Fettvergrößerung (Büffelbuckel), peripherer Verschwendung, Gesichtsverschwendung, Brustvergrößerung und „Cushingoid-Aussehen“ beobachtet. Der Mechanismus und die langfristigen Folgen dieser Ereignisse sind derzeit nicht bekannt. Ein Kausalzusammenhang wurde nicht festgestellt.

Informationen für Patienten

Auf dem Flaschenetikett des Produkts ist eine Erklärung gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern enthalten. ALARM: Informieren Sie sich über Arzneimittel, die NICHT zusammen mit Forli eingenommen werden sollten. Für Patienteninformationen steht ein Patientenpaketeinsatz (PPI) für Forli zur Verfügung.

Forli ist kein Heilmittel für eine HIV-1-Infektion, und bei Patienten können weiterhin Krankheiten im Zusammenhang mit einer HIV-1-Infektion auftreten, einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten bei der Anwendung von Forli unter der Obhut eines Arztes bleiben.

Patienten sollten angewiesen werden, Dinge zu vermeiden, die eine HIV-1-Infektion auf andere übertragen können.

• Teilen Sie keine Nadeln oder andere Injektionsgeräte.
• Teilen Sie keine persönlichen Gegenstände mit Blut oder Körperflüssigkeiten wie Zahnbürsten und Rasierklingen.
• Haben Sie keinen Sex ohne Schutz. Üben Sie Safer Sex immer mit einem Latex- oder Polyurethan-Kondom, um die Wahrscheinlichkeit eines sexuellen Kontakts mit Sperma, Vaginalsekreten oder Blut zu verringern.
• Nicht stillen. Wir wissen nicht, ob Forli in Ihrer Muttermilch an Ihr Baby weitergegeben werden kann und ob es Ihrem Baby schaden könnte. Auch Mütter mit HIV-1 sollten nicht stillen, da HIV-1 in der Muttermilch an das Baby weitergegeben werden kann.

Patienten sollten angewiesen werden, bei der Anwendung von Forli unter der Obhut eines Arztes zu bleiben, und die Behandlung nicht ändern oder abbrechen, ohne zuvor den Arzt zu konsultieren. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollten die Patienten daher die nächste Dosis zum regulären Zeitpunkt einnehmen und diese Dosis nicht verdoppeln. Die Therapie mit Forli sollte in der empfohlenen Dosierung eingeleitet und aufrechterhalten werden.

Forli kann mit einigen Medikamenten interagieren; Daher sollte den Patienten geraten werden, ihrem Arzt die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger, nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Kräuterprodukte, insbesondere von St. Johns Würze.

Für eine optimale Absorption sollte Forli 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit ohne Nahrung, jedoch mit Wasser verabreicht werden. Alternativ kann Forli mit anderen Flüssigkeiten wie Magermilch, Saft, Kaffee oder Tee oder mit einer leichten Mahlzeit, z.trockener Toast mit Gelee, Saft und Kaffee mit Magermilch und Zucker; oder Cornflakes, Magermilch und Zucker (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Resorption und DOSIERUNG UND VERWALTUNG). Die Einnahme von Forli mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt verringert die Aufnahme von Indinavir.

Patienten, die einen Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE5) -Inhibitor (Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil) erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie möglicherweise ein erhöhtes Risiko für mit PDE5-Inhibitoren verbundene unerwünschte Ereignisse wie Hypotonie, visuelle Veränderungen und Priapismus haben, und sollten dies unverzüglich melden Symptome an ihre Ärzte (siehe KONTRAINDIKATIONEN und WARNHINWEISE, Drogeninteraktionen).

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei Patienten, die eine antiretrovirale Therapie erhalten, eine Umverteilung oder Akkumulation von Körperfett auftreten kann und dass die Ursache und die langfristigen gesundheitlichen Auswirkungen dieser Erkrankungen derzeit nicht bekannt sind.

Forli Kapseln sind feuchtigkeitsempfindlich. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Forli im Originalbehälter gelagert und verwendet werden sollte und der Trockenmittel in der Flasche verbleiben sollte.

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen wurde keine erhöhte Inzidenz eines Tumortyps beobachtet. Die höchste bei Ratten getestete Dosis betrug 640 mg / kg / Tag; Bei dieser Dosis wurde eine statistisch signifikante erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen nur bei männlichen Ratten beobachtet. Bei dieser Dosis war die tägliche systemische Exposition bei Ratten ungefähr 1,3-mal höher als die tägliche systemische Exposition beim Menschen. Es wurden keine Hinweise auf Mutagenität oder Genotoxizität beobachtet in vitro mikrobielle Mutagenese (Ames) -Tests in vitro alkalische Elutionstests für DNA-Bruch in vitro und in vivo Chromosomenaberrationsstudien und in vitro Säugetierzellmutagenese-Assays. Bei weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Paarung, die Fruchtbarkeit oder das Embryonenüberleben beobachtet, und bei männlichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf die Paarungsleistung bei Dosen beobachtet, die eine systemische Exposition lieferten, die mit der klinischen Dosis vergleichbar oder geringfügig höher war. Darüber hinaus wurden keine behandlungsbedingten Wirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fruchtbarkeit unbehandelter Frauen beobachtet, die mit behandelten Männern gepaart wurden.

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie C: Entwicklungstoxizitätsstudien wurden an Kaninchen (in Dosen von bis zu 240 mg / kg / Tag), Hunden (in Dosen von bis zu 80 mg / kg / Tag) und Ratten (in Dosen von bis zu 640 mg / kg / Tag) durchgeführt. Die höchsten Dosen in diesen Studien führten zu systemischen Expositionen bei diesen Arten, die mit der Exposition des Menschen vergleichbar oder geringfügig höher waren. Bei Kaninchen oder Hunden wurden keine behandlungsbedingten äußeren, viszeralen oder skelettbedingten Veränderungen beobachtet. Bei Ratten wurden keine behandlungsbedingten äußeren oder viszeralen Veränderungen beobachtet. Bei Ratten wurde ein behandlungsbedingter Anstieg der Kontrollen bei der Inzidenz überzähliger Rippen (bei Expositionen bei oder unter denen beim Menschen) und von Halsrippen (bei Expositionen, die mit denen beim Menschen vergleichbar oder geringfügig höher sind) beobachtet. Bei allen drei Arten wurden keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf das embryonale / fetale Überleben oder das fetale Gewicht beobachtet.

Bei Kaninchen wurde bei einer mütterlichen Dosis von 240 mg / kg / Tag 1 Stunde nach der Dosierung kein Medikament im fetalen Plasma nachgewiesen. Die fetalen Plasmadrogenspiegel 2 Stunden nach der Dosierung betrugen ungefähr 3% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel. Bei Hunden betrugen die fetalen Plasmadrogenspiegel bei einer mütterlichen Dosis von 80 mg / kg / Tag sowohl 1 als auch 2 Stunden nach der Dosierung ungefähr 50% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel. Bei Ratten betrugen die fetalen Plasmadrogenspiegel bei mütterlichen Dosen von 40 und 640 mg / kg / Tag 1 bis 2% bzw. 10 bis 20% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel 1 bzw. 2 Stunden nach der Dosierung.

Indinavir wurde Rhesusaffen während des dritten Schwangerschaftstrimesters (in Dosen von bis zu 160 mg / kg zweimal täglich) und neonatalen Rhesusaffen (in Dosen von bis zu 160 mg / kg zweimal täglich) verabreicht. Bei Verabreichung an Neugeborene verursachte Indinavir eine Verschlimmerung der vorübergehenden physiologischen Hyperbilirubinämie, die bei dieser Art nach der Geburt beobachtet wurde. Die Bilirubinwerte im Serum lagen bei 160 mg / kg zweimal täglich etwa vierfach über den Kontrollen. Eine ähnliche Exazerbation trat bei Neugeborenen nach einer Exposition der Gebärmutter gegenüber Indinavir während des dritten Schwangerschaftstrimesters nicht auf. Bei Rhesusaffen betrugen die fetalen Plasmadrogenspiegel ungefähr 1 Stunde nach mütterlicher Dosierung ungefähr 1 bis 2% der mütterlichen Plasmadrogenspiegel bei 40, 80 oder 160 mg / kg zweimal täglich.

Während der Behandlung mit Forli ist eine Hyperbilirubinämie aufgetreten (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN und NEBENWIRKUNGEN). Es ist nicht bekannt, ob Forli, das der Mutter in der perinatalen Zeit verabreicht wird, die physiologische Hyperbilirubinämie bei Neugeborenen verschlimmert.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Patienten. Forli sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Eine Forli-Dosis von 800 mg alle 8 Stunden (mit Zidovudin 200 mg alle 8 Stunden und Lamivudin 150 mg zweimal täglich) wurde bei 16 HIV-infizierten schwangeren Patienten nach 14 bis 28 Schwangerschaftswochen bei der Einschreibung untersucht (Studie PACTG 358). Angesichts der wesentlich geringeren beobachteten Antepartum-Expositionen und der begrenzten Daten in dieser Patientenpopulation wird die Indinavir-Anwendung bei HIV-infizierten schwangeren Patienten nicht empfohlen (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Schwangere Patienten).

Antiretrovirales Schwangerschaftsregister

Um die mütterlich-fetalen Ergebnisse schwangerer Patienten, die Forli ausgesetzt waren, zu überwachen, wurde ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister eingerichtet. Ärzte werden aufgefordert, Patienten unter der Rufnummer 1-800-258-4263 zu registrieren.

Stillende Mütter

Studien an stillenden Ratten haben gezeigt, dass Indinavir in die Milch ausgeschieden wird. Obwohl nicht bekannt ist, ob Forli in die Muttermilch übergeht, besteht bei stillenden Säuglingen die Möglichkeit von Nebenwirkungen von Indinavir. Mütter sollten angewiesen werden, die Krankenpflege einzustellen, wenn sie Forli erhalten. Dies steht im Einklang mit der Empfehlung der US-amerikanischen Gesundheitszentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten, dass HIV-infizierte Mütter ihre Säuglinge nicht stillen, um das Risiko einer postnatalen Übertragung von HIV zu vermeiden

Pädiatrische Anwendung

Das optimale Dosierungsschema für die Anwendung von Indinavir bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgelegt. In unkontrollierten Studien mit 70 Kindern im Alter von 3 bis 18 Jahren wurde eine Dosis von 500 mg / m² alle acht Stunden untersucht. Die pharmakokinetischen Profile von Indinavir bei dieser Dosis waren nicht vergleichbar mit Profilen, die zuvor bei Erwachsenen beobachtet wurden, die die empfohlene Dosis erhielten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pädiatrisch). Obwohl bei einigen der 32 Kinder, denen dieses Regime bis zu 24 Wochen gefolgt wurde, eine Virusunterdrückung beobachtet wurde, wurde im Vergleich zu historischen Daten von Erwachsenen eine wesentlich höhere Nephrolithiasis-Rate berichtet (siehe WARNHINWEISE, Nephrolithiasis / Urolithiasis). Ärzte, die die Anwendung von Indinavir bei pädiatrischen Patienten ohne andere Proteaseinhibitoroptionen in Betracht ziehen, sollten sich der begrenzten verfügbaren Daten in dieser Population und des erhöhten Risikos einer Nephrolithiasis bewusst sein.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien von Forli umfassten nicht genügend Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion sowie einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Klinische Studien bei Erwachsenen

Nephrolithiasis / Eurolithiasis, einschließlich Flankenschmerzen mit oder ohne Hämaturie (einschließlich mikroskopischer Hämaturie) wurde in ungefähr 12,4% gemeldet (301/2429; Bereich zwischen einzelnen Studien: 4,7% bis 34,4%) von Patienten, die Forli in der empfohlenen Dosis in klinischen Studien mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 47 Wochen erhalten (Bereich: 1 Tag bis 242 Wochen; 2238 Patientenjahre Follow-up). Die kumulative Häufigkeit von Nephrolithiasis-Ereignissen steigt mit der Dauer der Exposition gegenüber Forli. Das zeitliche Risiko bleibt jedoch relativ konstant. Von den mit Forli behandelten Patienten, die in klinischen Studien während der Doppelblindphase Nephrolithiasis / Eurolithiasis entwickelten, wurde berichtet, dass 2,8% (7/246) Hydronephrose entwickelten und 4,5% (11/246) stent platziert wurden. Nach der akuten Episode brachen 4,9% (12/246) der Patienten die Therapie ab. (Sehen WARNHINWEISE und DOSIERUNG UND VERWALTUNG, Nephrolithiasis / Urolithiasis.)

Eine asymptomatische Hyperbilirubinämie (Gesamtbilirubin ≥ 2,5 mg / dl), die überwiegend als erhöhtes indirektes Bilirubin gemeldet wurde, trat bei ungefähr 14% der mit Forli behandelten Patienten auf. In <1% war dies mit Erhöhungen der ALT oder AST verbunden

Hyperbilirubinämie und Nephrolithiasis / Eurolithiasis traten bei Dosen über 2,4 g / Tag häufiger auf als bei Dosen ≤ 2,4 g / Tag.

Klinische unerwünschte Erfahrungen, die bei ≥ 2% der mit Forli allein behandelten Patienten, Forli in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin plus Lamivudin, Zidovudin allein oder Zidovudin plus Lamivudin, berichtet wurden, sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Klinische unerwünschte Erfahrungen bei ≥ 2% der Patienten

In kontrollierten Studien der Phasen I und II wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse von denjenigen, die Forli enthalten, randomisiert wurden, signifikant häufiger berichtet als von solchen, die zu Nukleosidanaloga randomisiert wurden: Hautausschlag, Infektion der oberen Atemwege, trockene Haut, Pharyngitis, Geschmacksperversion.

Ausgewählte Laboranomalien von schwerer oder lebensbedrohlicher Intensität, die bei Patienten berichtet wurden, die nur mit Forli, Forli in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin plus Lamivudin, Zidovudin allein oder Zidovudin plus Lamivudin behandelt wurden, sind in Tabelle 11 dargestellt.

Tabelle 11: Ausgewählte Laboranomalien schwerer oder lebensbedrohlicher Intensität, die in den Studien 028 und ACTG 320 gemeldet wurden

Post-Marketing-Erfahrung

Körper als Ganzes: Umverteilung / Ansammlung von Körperfett (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Fette Umverteilung).

Herz-Kreislauf-System: Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Myokardinfarkt und Angina pectoris; zerebrovaskuläre Störung.

Verdauungssystem: Leberfunktionsstörungen; Hepatitis einschließlich Berichten über Leberversagen (siehe WARNHINWEISE); Pankreatitis; Gelbsucht; Bauchdistanz; Dyspepsie.

Hämatologisch: erhöhte spontane Blutung bei Patienten mit Hämophilie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN); akute hämolytische Anämie (siehe WARNHINWEISE).

Endokrin / Stoffwechsel: neu auftretender Diabetes mellitus, Verschlimmerung des bereits bestehenden Diabetes mellitus, Hyperglykämie (siehe WARNHINWEISE).

Überempfindlichkeit: anaphylaktoide Reaktionen; Urtikaria; Vaskulitis.

Bewegungsapparat: Arthralgie, Periarthritis.

Nervensystem / Psychiatrie: orale Parästhesie; Depression.

Haut- und Hautanhang: Hautausschlag einschließlich Erythema multiforme und Stevens-Johnson-Syndrom; Hyperpigmentierung; Alopezie; eingewachsene Zehennägel und / oder Paronychie; Juckreiz.

Urogenitalsystem: Nephrolithiasis / Eurolithiasis, in einigen Fällen mit Niereninsuffizienz oder akutem Nierenversagen, Pyelonephritis mit oder ohne Bakteriämie (siehe WARNHINWEISE); interstitielle Nephritis manchmal mit Indinavir-Kristallablagerungen; bei einigen Patienten löste sich die interstitielle Nephritis nach Absetzen von Forli nicht auf; Niereninsuffizienz; Nierenversagen; Leukozyturie (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN), Kristallurie; Dysurie.

Laboranomalien

Erhöhte Serumtriglyceride; erhöhtes Serumcholesterin.

Es gab mehr als 60 Berichte über akute oder chronische Überdosierung beim Menschen (bis zum 23-fachen der empfohlenen Tagesdosis von 2400 mg) mit Forli. Die am häufigsten berichteten Symptome waren Nieren (z.Nephrolithiasis / Eurolithiasis, Flankenschmerzen, Hämaturie) und Magen-Darm (z.Übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Es ist nicht bekannt, ob Forli durch Peritoneal- oder Hämodialyse dialyzierbar ist.

Absorption

Indinavir wurde im nüchternen Zustand mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 0,8 ± 0,3 Stunden (Mittelwert ± S.D.) schnell resorbiert (n = 11). Über den Dosisbereich von 200 bis 1000 mg wurde ein überdosisproportionaler Anstieg der Indinavir-Plasmakonzentrationen beobachtet. Bei einem Dosierungsschema von 800 mg alle 8 Stunden, stationäre Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve (AUC) war 30.691 ± 11.407 nM ™ ¬ ¢ Stunde (n = 16) maximale Plasmakonzentration (Cmax) war 12.617 ± 4037 nM (n = 16) und Plasmakonzentration acht Stunden nach der Dosis (Trog) war 251 ± 178 nM (n = 16).

Wirkung von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Die Verabreichung von Indinavir mit einer Mahlzeit mit hohem Kalorien-, Fett- und Proteingehalt (784 kcal, 48,6 g Fett, 31,3 g Protein) führte zu einer Verringerung der AUC um 77% ± 8% und einer Verringerung der Cmax um 84% ± 7% (n = 10). Verabreichung mit leichteren Mahlzeiten (z.Eine Mahlzeit mit trockenem Toast mit Gelee, Apfelsaft und Kaffee mit Magermilch und Zucker oder einer Mahlzeit mit Cornflakes, Magermilch und Zucker führte zu einer geringen oder keiner Änderung der AUC-, Cmax- oder Tiefkühlkonzentration.

Verteilung

Indinavir war über einen Konzentrationsbereich von 81 nM bis 16.300 nM zu ungefähr 60% an menschliche Plasmaproteine gebunden

Stoffwechsel

Nach einer Dosis von 400 mg 14C-Indinavir wurden 83 ± 1% (n = 4) und 19 ± 3% (n = 6) der gesamten Radioaktivität in Kot bzw. Urin gewonnen; Die Radioaktivität aufgrund des Ausgangsarzneimittels in Kot und Urin betrug 19,1% bzw. 9,4%. Es wurden sieben Metaboliten identifiziert, ein Glucuronidkonjugat und sechs oxidative Metaboliten. In vitro Studien zeigen, dass Cytochrom P-450 3A4 (CYP3A4) das Hauptenzym ist, das für die Bildung der oxidativen Metaboliten verantwortlich ist.

Beseitigung

Weniger als 20% des Indinavirs werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die mittlere Urinausscheidung des unveränderten Arzneimittels betrug 10,4 ± 4,9% (n = 10) und 12,0 ± 4,9% (n = 10) nach einer einzelnen Dosis von 700 mg bzw. 1000 mg. Indinavir wurde mit einer Halbwertszeit von 1,8 ± 0,4 Stunden (n = 10) schnell eliminiert. Eine signifikante Akkumulation wurde nach Mehrfachdosierung bei 800 mg alle 8 Stunden nicht beobachtet.