Cidofovir Heritage

Cidofovir Erbe

Cidofovir

Cidofovir Heritage ist zur Behandlung von CMV-Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS) indiziert. DIE SICHERHEIT UND WIRKSAMKEIT VON Cidofoviren WURDE NICHT FÜR DIE BEHANDLUNG ANDERER CMV-INFEKTIONEN (WIE PNEUMONITIS ODER GASTROENTERITIS), ANGEBORENER ODER NEUGEBORENER CMV-ERKRANKUNGEN ODER CMV-ERKRANKUNGEN BEI NICHT HIV-INFIZIERTEN PERSONEN NACHGEWIESEN.

Cidofoviren DÜRFEN NICHT DURCH INTRAOKULARE INJEKTION VERABREICHT WERDEN.

Dosierung

DIE EMPFOHLENE DOSIERUNG, HÄUFIGKEIT ODER INFUSIONSRATE DARF NICHT ÜBERSCHRITTEN WERDEN. Cidofovirus MUSS VOR DER VERABREICHUNG IN 100 MILLILITER 0,9% (NORMALE) KOCHSALZLÖSUNG VERDÜNNT WERDEN. UM EINE MÖGLICHE NEPHROTOXIZITÄT ZU MINIMIEREN, MUSS PROBENECID UND INTRAVENÖSE KOCHSALZLÖSUNG PREHYDRATATION MIT JEDER Cidofoviren INFUSION VERABREICHT WERDEN.

Induktionsbehandlung

Die empfohlene Induktionsdosis von Cidofovir ist für Patienten mit einem Serumkreatinin von ≤ 1.5 mg / dl, eine berechnete Kreatinin-Clearance > 55 ml / min und ein Urinprotein < 100 mg / dl (entspricht < 2 Proteinurie) beträgt 5 mg / kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion mit einer konstanten Rate über 1 Stunde verabreicht) einmal wöchentlich für zwei aufeinanderfolgende Wochen. Da Serumkreatinin bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS und CMV-Retinitis möglicherweise kein vollständiges Bild des zugrunde liegenden Nierenstatus des Patienten liefert, ist es wichtig, die Cockcroft-Gault-Formel zu verwenden, um die Kreatinin-Clearance (CrCl) genauer abzuschätzen). Da die Kreatinin-Clearance vom Serumkreatinin und dem Patientengewicht abhängt, muss die Clearance vor Beginn der Anwendung von Cidofovir berechnet werden.. CrCl (mL/min) sollte nach folgender Formel berechnet werden:

Wartung Behandlung

Die empfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir Heritage beträgt 5 mg / kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion mit einer konstanten Rate über 1 Stunde verabreicht), einmal alle 2 Wochen verabreicht.

Dosisanpassung

Veränderungen Der Nierenfunktion Während Der Cidofoviren-Therapie

Die Erhaltungsdosis von Cidofovirin muss von 5 mg/kg auf 3 mg/kg reduziert werden, um den Serumkreatinin – Wert von 0, 3 bis 0, 4 mg/dl über dem Ausgangswert zu erhöhen. Die Cidofovir-Therapie muss abgebrochen werden, wenn das Serumkreatinin um ≥ 0, 5 mg/dl über dem Ausgangswert oder der Entwicklung einer ≥ 3-Proteinurie ansteigt.

Vorbestehende Nierenfunktionsstörung

Cidofoviren ist bei Patienten mit einer Serumkreatininkonzentration > 1, 5 mg/dl, einer berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entsprechend ≥ 2 Proteinurie) kontraindiziert.

Probenecid

Probenecid muss oral mit jeder Cidofovir-Einzeldosis verabreicht werden. Zwei Gramm müssen 3 Stunden vor der Cidofovir Heritage-Dosis und ein Gramm nach 2 und erneut nach 8 Stunden nach Abschluss der 1-stündigen Cidofovir Heritage-Infusion (insgesamt 4 Gramm) verabreicht werden.

Die Einnahme von Nahrungsmitteln vor jeder Dosis Probenecid kann arzneimittelbedingte Übelkeit und Erbrechen reduzieren. Die Verabreichung eines Antiemetikums kann das mit der Einnahme von Probenecid verbundene Übelkeitsrisiko verringern. Bei Patienten, die allergische oder Überempfindlichkeitssymptome gegen Probenecid entwickeln, sollte die Verwendung eines geeigneten prophylaktischen oder therapeutischen Antihistaminikums und/oder Paracetamols in Betracht gezogen werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Trinksystem

Die Patienten müssen mindestens einen Liter 0,9% ige (normale) Kochsalzlösung intravenös mit jeder Infusion von Cidofoviren erhalten. Die Kochsalzlösung sollte über einen Zeitraum von 1-2 Stunden unmittelbar vor der Cidofovirus-Infusion infundiert werden. Patienten, die die zusätzliche Flüssigkeitsbelastung vertragen können, sollten einen zweiten Liter erhalten. Bei Verabreichung sollte der zweite Liter Kochsalzlösung entweder zu Beginn der Cidofovirus-Infusion oder unmittelbar danach eingeleitet und über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden infundiert werden.

Methode Der Vorbereitung Und Verabreichung

Überprüfen Sie die Fläschchen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden, sollte die Durchstechflasche nicht verwendet werden. Extrahieren Sie mit einer Spritze das entsprechende Volumen Cidofoviren aus der Durchstechflasche und geben Sie die Dosis in einen Infusionsbeutel mit 100 ml 0, 9% (normaler) Kochsalzlösung. Infundieren Sie das gesamte Volumen intravenös in den Patienten mit einer konstanten Rate über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Verwendung einer Standardinfusionspumpe zur Verabreichung wird empfohlen.

Es wird empfohlen, Cidofovir Heritage Infusionsbeimischungen innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung zu verabreichen und diese 24-Stunden-Grenze nicht mit Kühl-oder Gefriergeräten zu verlängern.

Wenn Beimischungen nicht zur sofortigen Verwendung bestimmt sind, können sie nicht länger als 24 Stunden unter Kühlung (2-8°C) gelagert werden. Gekühlte Beimischungen sollten vor der Verwendung auf Raumtemperatur ausgeglichen werden können.

Die chemische Stabilität von Cidofovir-Beimischungen wurde in Polyvinylchloridzusammensetzung und Ethylen/Propylen-Copolymerzusammensetzung in Infusionsbeuteln und in Glasflaschen nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor, die die Zugabe anderer Arzneimittel oder Ergänzungen zur Cidofovir-Beimischung zur gleichzeitigen Verabreichung unterstützen.

Cidofovir Heritage wird in Einwegflaschen geliefert. Teilweise verwendete Fläschchen sollten verworfen werden (siehe Handhabung und Entsorgung).

Die Verträglichkeit mit Ringer-Lösung, aktivierter Ringer-Lösung oder bakteriostatischen Infusionsflüssigkeiten wurde nicht bewertet.

Handhabung und Entsorgung

Aufgrund der mutagenen Eigenschaften von Cidofovir werden angemessene Vorsichtsmaßnahmen einschließlich der Verwendung geeigneter Sicherheitsausrüstung für die Herstellung, Verabreichung und Entsorgung von Cidofovir empfohlen.. Die National Institutes of Health empfiehlt derzeit, dass solche Mittel in einem laminaren biologischen Sicherheitsschrank der Klasse II hergestellt werden und dass das Personal, das Arzneimittel dieser Klasse zubereitet, Operationshandschuhe und ein geschlossenes vorderes chirurgisches Kleid mit Strickmanschetten trägt. Wenn Cidofoviren die Haut berührt, Membranen waschen und gründlich mit Wasser spülen. Überschüssiges Cidofovir-Pulver und alle anderen Materialien, die für die Zubereitung und Verabreichung der Beimischung verwendet werden, sollten in einen auslaufsicheren, durchstoßfesten Behälter gegeben werden. Die empfohlene Entsorgungsmethode ist die Hochtemperaturverbrennung

Patientenüberwachung

Serumkreatinin und Urinprotein müssen innerhalb von 48 Stunden vor jeder Dosis überwacht werden. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen mit Differential sollte vor jeder Dosis überwacht werden. Bei Patienten mit Proteinurie sollte eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr verabreicht und der Test wiederholt werden. Augeninnendruck, Sehschärfe und Augensymptome sollten regelmäßig überwacht werden.

Der Beginn der Therapie mit Cidofovirin ist bei Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 mg/dl, einer berechneten Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entsprechend ≥ 2 Proteinurie) kontraindiziert.

Cidofoviren ist bei Patienten kontraindiziert, die Mittel mit nephrotoxischem Potenzial erhalten. Solche Mittel müssen mindestens sieben Tage vor Beginn der Therapie mit Cidofovir Heritage abgesetzt werden.

Cidofovir Heritage ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Cidofovir kontraindiziert.

Cidofovir Heritage ist bei Patienten mit klinisch schwerer Überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen Probenecid oder andere Sulfa-haltige Medikamente kontraindiziert.

Die direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ® ist kontraindiziert, die direkte Injektion von Cidofovir wurde mit Iritis, okulärer Hypotonie und permanenter Sehstörung in Verbindung gebracht.

UNWETTERWARNUNGEN

Nephrotoxizität

Dosisabhängige Nephrotoxizität ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität im Zusammenhang mit der Verabreichung von Cidofovir. Fälle von akutem Nierenversagen, die zu einer Dialyse führten und / oder zum Tod beitrugen, traten mit nur einer oder zwei Dosen Cidofovir auf.. Die Nierenfunktion (Serumkreatinin und Urinprotein) muss innerhalb von 48 Stunden vor jeder Cidofovir-Dosis überwacht werden.. Dosisanpassung oder Absetzen ist erforderlich für Veränderungen der Nierenfunktion (Serumkreatinin und/oder Urinprotein) während der Therapie. Proteinurie, gemessen durch Urinanalyse in einem klinischen Labor, kann ein früher Indikator für Cidofovirus-bedingte Nephrotoxizität sein. Die fortgesetzte Verabreichung von Cidofoviren kann zu einer zusätzlichen proximalen tubulären Zellverletzung führen, die zu Glykosurie, Abnahme von Serumphosphat, Harnsäure und Bikarbonat, Erhöhung des Serumkreatinin und/oder akutem Nierenversagen führen kann in einigen Fällen, was zur Notwendigkeit einer Dialyse führt. Patienten mit diesen unerwünschten Ereignissen, die gleichzeitig auftreten und ein Kriterium des Fanconi-Syndroms erfüllen, wurden berichtet. Nierenfunktion, die nach Absetzen des Arzneimittels nicht zum Ausgangswert zurückkehrte, wurde in klinischen Studien mit Cidofovir beobachtet.

Intravenöse normale Kochsalzlösung Hydratation und orale probenecid muss jede Cidofovirus Infusion begleiten. Probenecid interagiert bekanntermaßen mit dem Stoffwechsel oder der renalen tubulären Ausscheidung vieler Arzneimittel (siehe VORKEHRUNG). Die Sicherheit von Cidofoviren wurde bei Patienten, die andere bekannte potenziell nephrotoxische Mittel wie intravenöse Aminoglykoside (z. B. Tobramycin, Gentamicin und Amikacin), Amphotericin B, Foscarnet, intravenöses Pentamidin, Vancomycin und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel erhielten, nicht untersucht (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG).

Vorbestehende Nierenfunktionsstörung

Der Beginn der Therapie mit Cidofovir Heritage ist bei Patienten mit einer Baseline-Serumkreatinin > 1,5 mg/dl, einer Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder einem Urinprotein ≥ 100 mg/dl (entsprechend ≥ 2 Proteinurie) kontraindiziert.

Hämatologische Toxizität

Neutropenie kann während der Cidofovirus-Therapie auftreten. Die Neutrophilenzahl sollte während der Cidofoviren-Therapie überwacht werden.

Verminderter Augeninnendruck/Augenhypotonie

Ein verminderter Augeninnendruck kann während der Cidofovirus-Therapie auftreten und war in einigen Fällen mit einer verminderten Sehschärfe verbunden. Der Augeninnendruck sollte während der Cidofovirus-Therapie überwacht werden.

Metabolische Azidose

Vermindertes Serumbicarbonat im Zusammenhang mit proximalen Tubulusverletzungen und Nierenverschwendungssyndrom (einschließlich Fanconi-Syndrom) wurde bei Patienten berichtet, die Cidofoviren erhielten (siehe NEBENWIRKUNG). Fälle von metabolischer Azidose in Verbindung mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis, die zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die Cidofoviren erhielten.

VORKEHRUNG

Allgemein

Aufgrund des Potenzials einer erhöhten Nephrotoxizität dürfen Dosen, die über der empfohlenen Dosis liegen, nicht verabreicht werden und die Häufigkeit oder Geschwindigkeit der Verabreichung darf nicht überschritten werden (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG).

Cidofovir Heritage ist nur zur intravenösen Infusion formuliert und darf nicht durch intraokulare Injektion verabreicht werden. Die Verabreichung von Cidofoviren durch Infusion muss mit oraler Probenecid-und intravenöser Kochsalzprähydratation einhergehen (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG).

Uveitis /Iritis

Uveitis oder Iritis wurde in klinischen Studien und während des Postmarketing bei Patienten berichtet, die eine Cidofovirus-Therapie erhielten. Die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oder ohne topische zykloplegische Mittel sollte in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten während der Cidofovirus-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Uveitis/Iritis überwacht werden.

Karzinogenese, Mutagenese,

Chronische, zweijährige Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden nicht durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von Cidofovir zu bewerten. Eine 26-wöchige toxikologische Studie, in der einmal wöchentlich subskapuläre subkutane Injektionen von Cidofovir bei Ratten untersucht wurden, wurde jedoch nach 19 Wochen abgebrochen, da bei Frauen tastbare Massen induziert wurden, von denen die erste nach sechs Dosen nachgewiesen wurde. Die Massen wurden als Brustadenokarzinome diagnostiziert, die sich in Dosen von nur 0,6 mg/kg/Woche entwickelten, was dem 0,04-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen intravenösen Cidofovirus-Dosis auf der Grundlage von AUC-Vergleichen entsprach.

In einer 26-wöchigen intravenösen toxikologischen Studie, in der Ratten einmal wöchentlich 0,6, 3 oder 15 mg/kg Cidofovir erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg der Brustadenokarzinome bei weiblichen Ratten sowie eine signifikante Inzidenz von Zymbal-Drüsenkarzinomen bei männlichen und weiblichen Ratten bei der hohen Dosis, jedoch nicht bei den unteren beiden Dosen beobachtet. Die hohe Dosis entsprach dem 1,1-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen Cidofovir-Dosis, basierend auf Vergleichen von AUC-Messungen. Angesichts der Ergebnisse dieser Studien sollte Cidofovir sowohl als Karzinogen bei Ratten als auch als potenzielles Karzinogen beim Menschen angesehen werden.

Cynomolgus-Affen erhielten intravenöses Cidofovir allein und in Verbindung mit gleichzeitiger oraler Probenecid einmal wöchentlich 52 Wochen lang intravenös in Dosen, was zu einer Exposition von etwa dem 0, 7-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen Dosis von Cidofovir Heritage führte. Es wurden keine Tumore festgestellt. Die Studie wurde jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Tieren bei jeder Dosis und der kurzen Behandlungsdauer nicht als Karzinogenitätsstudie konzipiert.

Es wurde kein mutagenes Ansprechen in mikrobiellen Mutagenitätstests beobachtet, an denen Salmonella typhimurium (Ames) und Escherichia coli in Gegenwart und Abwesenheit von metabolischer Aktivierung. Ein Anstieg der mikronukleären polychromatischen Erythrozyten in vivo wurde bei Mäusen beobachtet, die ≥ 2000 mg/kg erhielten, eine Dosierung, die ungefähr 65-fach höher war als die maximal empfohlene klinische intravenöse Cidofovirus-Dosis, basierend auf Schätzungen der Körperoberfläche. Cidofovir induzierte Chromosomenaberrationen in menschlichen peripheren Blutlymphozyten in-vitro - - ohne metabolische Aktivierung. Bei den 4 getesteten Cidofovir-Spiegeln nahmen der Prozentsatz geschädigter Metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle konzentrationsabhängig zu.

Studien zeigten, dass Cidofovir bei Ratten und Affen eine Hemmung der Spermatogenese verursachte. Es wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzung nach einmal wöchentlichen intravenösen Injektionen von Cidofovir bei männlichen Ratten über 13 aufeinanderfolgende Wochen in Dosen von bis zu 15 mg/kg/Woche (entspricht 1.1-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf AUC-vergleichen). Weibliche Ratten einmal wöchentlich intravenös dosiert bei 1.2 mg/kg/Woche (entspricht 0.09-fache der empfohlenen Humandosis basierend auf AUC) oder höher, für bis zu 6 Wochen vor der Paarung und für 2 Wochen nach der Paarung hatte die Wurfgröße und die Lebendgeburten pro Wurf abgenommen und die frühen Resorptionen pro Wurf erhöht. Peri - und postnatale Entwicklungsstudien, in denen weibliche Ratten einmal täglich subkutane Injektionen von Cidofovir in Dosen von bis zu 1 erhielten.0 mg / kg / Tag vom 7. Tag der Schwangerschaft bis zum 21. Tag nach der Geburt (ungefähr 5 Wochen) führten zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit, das Wachstum, das Verhalten, die sexuelle Reifung oder die Fortpflanzungsfähigkeit der Nachkommen

Schwangerschaft

Kategorie C

Cidofovir war embryotoxisch (reduziertes Körpergewicht des Fötus) bei Ratten bei 1.5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei 1.0 mg / kg / Tag, Dosen, die auch mütterlich toxisch waren, nach täglicher intravenöser Dosierung während der Organogenese. Die No-observable-Effect-Werte für die Embryotoxizität bei Ratten (0.5 mg / kg / Tag) und bei Kaninchen (0.25 mg / kg / Tag) waren ungefähr 0.04 und 0.05-fache der klinischen Dosis (5 mg/kg jede zweite Woche) basierend auf AUC. Eine erhöhte Inzidenz von fetalen äußeren, Weichteil-und Skelettanomalien (Meningozele, kurze Schnauze und kurze Kieferknochen) trat bei Kaninchen in der hohen Dosis auf (1.0 mg / kg / Tag), die auch mütterlich toxisch war. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Cidofovir Heritage sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt

Stillende Mütter

Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des in Tierversuchen für Cidofovir nachgewiesenen nachteiligen Reaktionspotentials sowie des Tumorigenitätspotentials, sollte Cidofovir ® stillenden Müttern nicht verabreicht werden. Die US Public Health Service Centers for Disease Control and Prevention rät HIV-infizierten Frauen, nicht zu stillen, um eine postnatale Übertragung von HIV auf ein Kind zu vermeiden, das möglicherweise noch nicht infiziert ist.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Cidofovir Heritage bei Kindern mit AIDS erfordert aufgrund des Risikos einer langfristigen Karzinogenität und Reproduktionstoxizität äußerste Vorsicht. Die Verabreichung von Cidofoviren an Kinder sollte nur nach sorgfältiger Bewertung und nur dann erfolgen, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine Studien zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Cidofovir Heritage bei Patienten über 60 Jahren durchgeführt. Da ältere Personen häufig eine verminderte glomeruläre Filtration aufweisen, sollte der Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Verabreichung von Cidofoviren besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden (siehe DOSIERUNG UND VERWERTUNG).

1. Nephrotoxizität: Nierentoxizität, manifestiert durch = 2 Proteinurie, Serumkreatinin-Erhöhungen von = 0.4 mg / dl oder eine verringerte Kreatinin-Clearance = 55 ml/min traten bei 79 von 135 (59%) Patienten auf, die Cidofovir Erbe jede zweite Woche in einer Erhaltungsdosis von 5 mg / kg erhielten. Erhaltungsdosisreduktionen von 5 mg/kg auf 3 mg/kg aufgrund von Proteinurie oder Serumkreatinin-Erhöhungen wurden bei 12 von 41 (29%) Patienten ohne vorherige Therapie bei CMV-Retinitis (Studie 106) und bei 19 von 74 (26%) Patienten ohne vorherige Therapie bei CMV-Retinitis (Studie 107). Sterben vorherige Anwendung von Foscarnet Krieg mit einem erhöhten Risiko für Nephrotoxizität verbunden, daher müssen solche Patienten genau überwacht werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN, UNWETTERWARNUNGEN, DOSIERUNG UND VERWERTUNG).
2. Neutropenie: In klinischen Studien, bei der 5 mg/kg Erhaltungsdosis, eine Abnahme der absoluten Neutrophilenzahl auf = 500 Zellen / mm³ trat bei 24% der Patienten. Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (GCSF) wurde bei 39% der Patienten verwendet.
3. Verminderter Augeninnendruck/Augenhypotonie: Unter der Teilmenge der Patienten, die auf intraokulare Druckänderungen überwacht wurden, wurde bei 17 von 70 (24%) Patienten bei der 5 mg/kg Erhaltungsdosis eine Abnahme des intraokularen Ausgangsdrucks um 50% berichtet. Bei 3 Patienten wurde über eine schwere Hypotonie (Augeninnendruck von 0-1 mm Hg) berichtet. Das Risiko einer okulären Hypotonie kann bei Patienten mit bereits bestehendem Diabetes mellitus erhöht sein.
4. Uveitis anterior/Iritis: Uveitis oder Iritis wurde in klinischen Studien und während des Postmarketing bei Patienten berichtet, die eine Cidofovirus-Therapie erhielten. Uveitis oder Iritis wurde bei 15 von 135 (11%) Patienten berichtet, die eine Erhaltungsdosis von 5 mg/kg erhielten. Die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oder ohne topische zykloplegische Mittel kann in Betracht gezogen werden. Sterben Patienten sollten während der Cidofovirus-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer Uveitis/Iritis überwacht werden.
5. Metabolische Azidose: Eine Diagnose des Fanconi-Syndroms, die sich in mehreren Anomalien der proximalen renalen tubulären Funktion äußerte, wurde bei 1% der Patienten berichtet. Bei 16% der mit Cidofovir behandelten Patienten trat eine Abnahme des Serumbicarbonats auf = 16 mEq/l auf. Fälle von metabolischer Azidose in Verbindung mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis, die zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die Cidofoviren erhielten.

In klinischen Studien wurde Cidofovir Heritage aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 39% der Patienten, die jede zweite Woche mit 5 mg/kg als Erhaltungstherapie behandelt wurden, abgesetzt.

Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die in drei kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit CMV-Retinitis unabhängig von der vermuteten Beziehung zum Arzneimittel als schwerwiegend eingestuft wurden, ist in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4. Schwerwiegende klinische unerwünschte Ereignisse oder Laboranomalien, die bei > 5% der Patienten auftreten

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unabhängig von der Beziehung zu Studienmedikamenten (Cidofovir oder Probenecid) oder dem Schweregrad sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Die folgende zusätzliche Liste unerwünschter Ereignisse / interkurrenter Erkrankungen wurde in klinischen Studien mit Cidofovir Heritage beobachtet und ist unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit Cidofovir Heritage nachstehend aufgeführt. Die Auswertung dieser Berichte war aufgrund der unterschiedlichen Manifestationen der Grunderkrankung und weil die meisten Patienten zahlreiche Begleitmedikamente erhielten, schwierig.

Körper als Ganzes

bauchschmerzen, versehentliche Verletzung, AIDS, allergische Reaktion, Rückenschmerzen, Katheter blockiert, Cellulitis, Brustschmerzen, Schüttelfrost und Fieber, Kryptokokkose, zyste, Tod, Gesichtsödem, grippeähnliches Syndrom, Hypothermie, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Schleimhautstörung, Nackenschmerzen, Überdosierung, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Sarkom, Sepsis

Kreislaufsystem

kardiomyopathie, Herz-Kreislauf-Störung, herzinsuffizienz, bluthochdruck, hypotonie, migräne, Blässe, periphere Gefäßerkrankung, Phlebitis, Haltungshypotonie, Schock, Synkope, Tachykardie, Gefäßerkrankung, Ödeme

Verdauungssystem

cholangitis, Colitis, Verstopfung, Ösophagitis, dyspepsie, dysphagie, Stuhlinkontinenz, blähungen, Gastritis, gastrointestinale Blutungen, Gingivitis, Hepatitis, Hepatomegalie, Hepatosplenomegalie, gelbsucht, Leberfunktionsstörungen, Leberschäden, Lebernekrose, Melena, Pankreatitis, Proktitis, rektale Störung, Stomatitis, aphthöse Stomatitis, Zungenverfärbung, Mundgeschwüre, Zahnkaries

Endokrine System

nebennierenrinde Insuffizienz

Hemic

hypochrome Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, lymphomartige Reaktion, Panzytopenie, Milzerkrankung, Splenomegalie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura

Metabolisch

kachexie, dehydratation, Ödeme, hyperkalzämie, hyperglykämie, hyperkaliämie, Hyperlipämie, hypokalzämie, hypoglykämie, hypoglykämische Reaktion, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, hypophosphatämie, hypoproteinämie, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte BRÖTCHEN, erhöhte Milchdehydrogenase, erhöhte SGOT, erhöhte SGPT, periphere Ödeme, Atemalkalose, Durst, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme

Muskel-Skelett-System

arthralgie, Arthrose, Knochennekrose, Knochenschmerzen, Gelenkerkrankungen, Beinkrämpfe, myalgie, myasthenie, pathologische Fraktur

Nervensystem

abnormale Träume, abnormaler Gang, akutes Gehirnsyndrom, Erregung, Amnesie, Angstzustände, Ataxie, zerebrovaskuläre Störung, Verwirrung, Krämpfe, Delirium, Demenz, Depression, Schwindel, Drogenabhängigkeit, trockener Mund, Enzephalopathie, Gesichtslähmung, Halluzinationen, Hemiplegie, Hyperästhesie, Hypertonie, Hypotonie, Koordinationsstörungen, erhöhte Libido, Schlaflosigkeit, Myoklonus, Nervosität, Neuropathie, Parästhesie, Persönlichkeitsstörung, Somnolenz, Sprachstörung, Tremor, Zucken, vasodilatation, Schwindel

Atemwege

asthma, bronchitis, epistaxis, hämoptyse, schluckauf, hyperventilation, hypoxie, erhöhter Auswurf, kehlkopfödem, lungenerkrankung, pharyngitis, pneumothorax, Rhinitis, Sinusitis

Haut

akne, angioödem, trockene haut, ekzem, exfoliative dermatitis, furunkulose, Herpes simplex, nagelstörung, juckreiz, hautausschlag, seborrhoe, hautverfärbung, hauterkrankung, hauthypertrophie, hautgeschwür, schwitzen, urtikaria

Besondere Sinne

abnorme vision, amblyopie, blindheit, katarakt, konjunktivitis, hornhaut läsion, hornhaut opazität, diplopie, trockene augen, ohr störung, ohr schmerzen, auge störung, augen schmerzen, hyperakusis, iritis, keratitis, miosis, otitis externa, otitis media, refraktion störung, netzhaut ablösung, netzhaut störung, geschmack perversion, tinnitus, uveitis, visuelle bereich defekt, hörverlust

Urogenitalsystem

verminderte Kreatinin-Clearance, Dysurie, Glykosurie, Hämaturie, Nierenstein, Mastitis, Metorrhagie, Nocturie, Polyurie, Prostatastörung, toxische Nephrophathie, Urethritis, Harnabdrücke, Harninkontinenz, Harnverhalt, Harnwegsinfektion

Tabelle 5. Alle klinischen unerwünschten Ereignisse, Laboranomalien oder interkurrenten Erkrankungen unabhängig vom Schweregrad, die bei > 15% der Patienten auftreten

Meldung von Nebenwirkungen

Malignome oder schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei Patienten auftreten, die Cidofovir Heritage erhalten haben, sollten Gilead schriftlich an den Direktor für klinische Forschung, Gilead Sciences, Inc., gemeldet werden., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 oder telefonisch unter + 1-800-GILEAD-5 (445-3235), oder FDA MedWatch 1 - 800-FDA-1088 - /fax-Nummer 1-800-FDA-0178.

Es wurden zwei Fälle von Cidofovir-Überdosierung berichtet. Diese Patienten erhielten Einzeldosen von Cidofovir Heritage bei 16,3 mg/kg bzw. 17,4 mg / kg bei gleichzeitiger oraler Probenecid-und intravenöser Hydratation. In beiden Fällen wurden die Patienten ins Krankenhaus eingeliefert und erhielten oral Probenecid (ein Gramm dreimal täglich) und kräftige intravenöse Hydratation mit normaler Kochsalzlösung für 3 bis 5 Tage. Signifikante Veränderungen der Nierenfunktion wurden bei beiden Patienten nicht beobachtet.

Cidofovir ® muss zusammen mit Probenecid verabreicht werden. Die Pharmakokinetik von Cidofovir, die sowohl ohne als auch mit Probenecid verabreicht wird, wird im Folgenden beschrieben.

Die Pharmakokinetik von Cidofovir ohne Probenecid wurde bei 27 HIV-infizierten Patienten mit oder ohne asymptomatische CMV-Infektion untersucht. Dosisunabhängige Pharmakokinetik wurde nach einer Stunde Infusionen von 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) und 10.0 (n = 8) mg/kg (Siehe Tabelle 2 pharmakokinetische Parameter). Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von Cidofovir nach 4 Wochen wiederholter Verabreichung von 3 mg / kg / Woche (n = 5) ohne Probenecid. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 80 bis 100% der Cidofoviren-Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin wiederhergestellt (n = 27). Die renale Clearance von Cidofovir war größer als die Kreatinin-Clearance, was darauf hinweist, dass die renale tubuläre Sekretion zur Elimination von Cidofovir beiträgt

Die Pharmakokinetik von Cidofovir, das mit Probenecid verabreicht wurde, wurde bei 12 HIV-infizierten Patienten mit oder ohne asymptomatische CMV-Infektion und 10 Patienten mit rezidivierender CMV-Retinitis untersucht. Dosisunabhängige Pharmakokinetik wurde für Cidofovir beobachtet, verabreicht mit Probenecid, nach einer Stunde Infusionen von 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6) und 7.5 (n = 4) mg/kg (Siehe Tabelle 2). Ungefähr 70 bis 85% der Cidofoviren-Dosis, die mit begleitendem Probenecid verabreicht wurde, wurden innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden. Wenn Cidofovir Heritage mit Probenecid verabreicht wurde, wurde die renale Clearance von Cidofovir auf ein Niveau reduziert, das mit der Kreatinin-Clearance übereinstimmt, was darauf hindeutet, dass Probenecid die aktive renale tubuläre Sekretion von Cidofovir blockiert

Tabelle 2. Cidofovir Pharmakokinetische Parameter Nach 3,0 und 5,0 mg / kg Infusionen, ohne und mit Probenecid*

In-vitro - - Cidofovir war über den Cidofovir-Konzentrationsbereich von 0,25 bis 25 µg/ml zu weniger als 6% an Plasma-oder Serumproteine gebunden. CSF-Konzentrationen von Cidofovir nach intravenöser Infusion von Cidofovir von 5 mg/kg mit gleichzeitiger Probenecid-und intravenöser Hydratation waren 15 Minuten nach Ende einer 1-stündigen Infusion bei einem Patienten, dessen entsprechende Serumkonzentration 8,7 µg/ml betrug, nicht nachweisbar (< 0,1 µg / ml, Assay-Nachweisschwelle).