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Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 26.06.2023
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Cidofovir ist zur Behandlung von CMV-retinitis bei Patienten mit erworbenem immunschwächesyndrom (AIDS) indiziert. Die SICHERHEIT und WIRKSAMKEIT von Cidofovir WURDE NICHT für die BEHANDLUNG ANDERER CMV-INFEKTIONEN (wie PNEUMONITIS ODER GASTROENTERITIS), ANGEBORENER oder NEUGEBORENER CMV-ERKRANKUNGEN oder CMV-ERKRANKUNGEN bei NICHT HIV-INFIZIERTEN PERSONEN NACHGEWIESEN.
Cidofovir DARF nicht durch INTRAOKULARE INJEKTION VERABREICHT werden.
Dosierung
DIE EMPFOHLENE DOSIERUNG, HÄUFIGKEIT ODER INFUSIONSRATE DARF NICHT ÜBERSCHRITTEN WERDEN. Cidofovir MUSS vor der VERABREICHUNG in 100 MILLILITER 0,9% (NORMALE) KOCHSALZLÖSUNG VERDÜNNT werden. UM die POTENZIELLE NEPHROTOXIZITÄT zu MINIMIEREN, muss PROBENECID UND INTRAVENÖSE KOCHSALZLÖSUNG MIT JEDER cidofovir-INFUSION VERABREICHT werden.
Induktionsbehandlung
Die empfohlene induktionsdosis von Cidofovir für Patienten mit einem serumkreatinin von ≤ 1.5 mg / dL, eine berechnete Kreatinin-clearance > 55 mL / min und ein urinprotein < 100 mg/dL (entspricht < 2 + Proteinurie) beträgt 5 mg / kg Körpergewicht (als intravenöse infusion mit einer Konstanten rate über 1 Stunde verabreicht), die einmal wöchentlich für zwei aufeinanderfolgende Wochen verabreicht wird. Da serumkreatinin bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS und CMV-retinitis möglicherweise kein vollständiges Bild des zugrunde liegenden nierenstatus des Patienten liefert, ist es wichtig, die Cockcroft-Gault-Formel zu verwenden, um die Kreatinin-clearance (CrCl) genauer abzuschätzen). Da die Kreatinin-clearance vom serumkreatinin und dem patientengewicht abhängt, muss die clearance vor Beginn der Anwendung von Cidofovir berechnet werden. CrCl (mL/min) sollte nach folgender Formel berechnet werden:
| Kreatinin clearance for males = | [140-age (years)] × [body wt (kg)] |
| 72 × [serum Creatinin (mg/dL)] |
erhaltungsbehandlung
Die empfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir beträgt 5 mg / kg Körpergewicht (als intravenöse infusion mit einer Konstanten rate über 1 Stunde verabreicht), einmal alle 2 Wochen verabreicht.
Dosisanpassung
Veränderungen der Nierenfunktion Während Der cidofovir-Therapie
Die Erhaltungsdosis von Cidofovir muss von 5 mg/kg auf 3 mg/kg reduziert werden, um das serumkreatinin um 0, 3 zu erhöhen – 0,4 mg/dL über dem Ausgangswert. Die cidofovir-Therapie muss abgebrochen werden, wenn das serumkreatinin um ≥ 0, 5 mg/dL über dem Ausgangswert oder der Entwicklung von ≥ 3+ Proteinurie ansteigt.
Vorbestehende Nierenfunktionsstörung
Cidofovir ist bei Patienten mit einer serumkreatinin-Konzentration kontraindiziert > 1.5 mg/dL, eine berechnete Kreatinin-clearance ≤ 55 mL/min, oder ein urinprotein ≥ 100 mg / dL (entspricht ≥ 2+ Proteinurie).
Probenecid
Probenecid muss oral mit jeder cidofovir-Dosis verabreicht werden. Zwei Gramm müssen 3 Stunden vor Der cidofovir-Dosis und ein Gramm nach 2 und erneut nach 8 Stunden nach Abschluss der 1-stündigen cidofovir-infusion (insgesamt 4 Gramm) verabreicht werden.
Die Einnahme von Nahrungsmitteln vor jeder Dosis probenecid kann arzneimittelbedingte übelkeit und Erbrechen reduzieren. Die Verabreichung eines antiemetikums kann das mit der Einnahme von probenecid verbundene übelkeitsrisiko verringern. Bei Patienten, die allergische oder überempfindlichkeitssymptome gegen probenecid entwickeln, sollte die Anwendung eines geeigneten prophylaktischen oder therapeutischen antihistaminikums und/oder Paracetamols in Betracht gezogen werden (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Flüssigkeitszufuhr
Die Patienten müssen mindestens einen liter 0,9% ige (normale) Kochsalzlösung intravenös mit jeder infusion von Cidofovir erhalten. Die Kochsalzlösung sollte über eine 1 infundiert werden–2-Stunden-Zeitraum unmittelbar vor der Cidofovir-infusion. Patienten, die die zusätzliche flüssigkeitsbelastung vertragen können, sollten einen zweiten liter erhalten. Bei Verabreichung sollte der zweite liter Kochsalzlösung entweder zu Beginn der cidofovir-infusion oder unmittelbar danach eingeleitet und über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden infundiert werden.
Zubereitungs - und Verabreichungsverfahren
Überprüfen Sie die Fläschchen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden, sollte die Durchstechflasche nicht verwendet werden. Extrahieren Sie mit einer Spritze das entsprechende Volumen Cidofovir aus der Durchstechflasche und geben Sie die Dosis in einen Infusionsbeutel mit 100 mL 0, 9% (normaler) Kochsalzlösung. Infundieren Sie das gesamte Volumen intravenös in den Patienten mit einer Konstanten rate über einen Zeitraum von 1 Stunde. Die Verwendung einer standardinfusionspumpe zur Verabreichung wird empfohlen.
Es wird empfohlen, cidofovir-infusionsbeimischungen innerhalb von 24 Stunden nach der Zubereitung zu verabreichen und diese 24-Stunden-Grenze nicht mit kühl-oder Gefriergeräten zu verlängern.
Wenn Beimischungen nicht zur sofortigen Verwendung bestimmt sind, können Sie unter Kühlung gelagert werden (2–8° C) für nicht mehr als 24 Stunden. Gekühlte Beimischungen sollten vor Gebrauch auf Raumtemperatur ausgeglichen werden.
Die Chemische Stabilität von Cidofovir-Beimischungen wurde in polyvinylchloridzusammensetzung und Ethylen/Propylen-copolymerzusammensetzung in Infusionsbeuteln und in Glasflaschen nachgewiesen. es liegen Keine Daten vor, die die Zugabe anderer Arzneimittel oder Ergänzungen zur cidofovir-Beimischung zur gleichzeitigen Verabreichung unterstützen.
Cidofovir wird in Einwegflaschen geliefert. Teilweise verwendete Fläschchen sollten verworfen werden (siehe Handhabung und Entsorgung).
die Verträglichkeit mit Ringer-Lösung, Laktierter Ringer-Lösung oder bakteriostatischen infusionsflüssigkeiten wurde nicht bewertet.
Handhabung und Entsorgung
Aufgrund der mutagenen Eigenschaften von cidofovir werden angemessene Vorsichtsmaßnahmen einschließlich der Verwendung geeigneter Sicherheitsausrüstung für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von Cidofovir empfohlen. Die National Institutes of Health empfiehlt derzeit, dass solche Mittel in einem laminaren biologischen Sicherheitsschrank der Klasse II hergestellt werden und dass das Personal, das Arzneimittel dieser Klasse zubereitet, operationshandschuhe und ein geschlossenes vorderes chirurgisches Kleid mit strickmanschetten trägt. Wenn Cidofovir die Haut berührt, Membranen waschen und gründlich mit Wasser Spülen. Überschüssiges Cidofovir und alle anderen Materialien, die für die Zubereitung und Verabreichung der Beimischung verwendet werden, sollten in einen auslaufsicheren, durchstoßfesten Behälter gegeben werden. Die empfohlene entsorgungsmethode ist die Hochtemperaturverbrennung.
Patientenüberwachung
Serumkreatinin und urinprotein müssen innerhalb von 48 Stunden vor jeder Dosis überwacht werden. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen mit differential sollte vor jeder Dosis überwacht werden. Bei Patienten mit Proteinurie sollte eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr verabreicht und der test wiederholt werden. Augeninnendruck, Sehschärfe und Augensymptome sollten regelmäßig überwacht werden.
Die Einleitung der Therapie mit Cidofovir ist bei Patienten mit serumkreatinin kontraindiziert > 1.5 mg/dL, eine berechnete Kreatinin-clearance ≤ 55 mL/min, oder ein urinprotein ≥ 100 mg / dL (entspricht ≥ 2+ Proteinurie).
Cidofovir ist bei Patienten kontraindiziert, die Mittel mit nephrotoxischem Potenzial erhalten. Solche Mittel müssen mindestens sieben Tage vor Beginn der Therapie mit Cidofovir abgesetzt werden.
Cidofovir ist bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen cidofovir kontraindiziert.
Cidofovir ist bei Patienten mit klinisch schwerer überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen probenecid oder andere sulfa-haltige Medikamente kontraindiziert.
Die direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ist kontraindiziert; die direkte Injektion von cidofovir wurde mit iritis, okulärer Hypotonie und permanenter Sehstörung in Verbindung gebracht.
WARNHINWEISE
Nephrotoxizität
Dosisabhängige nephrotoxizität ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität im Zusammenhang mit der Verabreichung von Cidofovir. Fälle von akutem Nierenversagen, die zu einer Dialyse führten und/oder zum Tod beitrugen, traten mit nur einer oder zwei Dosen Cidofovir auf. Die Nierenfunktion (serumkreatinin und urinprotein) muss innerhalb von 48 Stunden vor jeder cidofovir-Dosis überwacht werden. Dosisanpassung oder absetzen ist erforderlich für Veränderungen der Nierenfunktion (serumkreatinin und/oder urinprotein) während der Therapie. Proteinurie, gemessen durch Urinanalyse in einem klinischen Labor, kann ein früher Indikator für Cidofovir-bedingte nephrotoxizität sein. Die fortgesetzte Verabreichung von Cidofovir kann zu einer zusätzlichen proximalen tubulären zellverletzung führen, die zu glykosurie, Abnahme von serumphosphat, Harnsäure und Bikarbonat, Erhöhung des serumkreatinin und/oder akutem Nierenversagen führen kann in einigen Fällen, was zur Notwendigkeit einer Dialyse führt. Patienten mit diesen unerwünschten Ereignissen, die gleichzeitig auftreten und ein Kriterium des Fanconi-Syndroms erfüllen, wurden berichtet. Nierenfunktion, die nach absetzen des Arzneimittels nicht zum Ausgangswert zurückkehrte, wurde in klinischen Studien mit Cidofovir beobachtet.
Intravenöse normale kochsalzhydratation und orale probenecid müssen jede cidofovir-infusion begleiten. Probenecid interagiert bekanntermaßen mit dem Stoffwechsel oder der renalen tubulären Ausscheidung vieler Arzneimittel (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN). Die Sicherheit von Cidofovir wurde bei Patienten, die andere bekannte potenziell nephrotoxische Mittel wie intravenöse Aminoglykoside (Z. B. tobramycin, gentamicin und amikacin), amphotericin B, foscarnet, intravenöses pentamidin, vancomycin und nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel erhielten, nicht untersucht (siehe Dosierung und VERABREICHUNG).
Vorbestehende Nierenfunktionsstörung
Der Beginn der Therapie mit Cidofovir ist bei Patienten mit einem baseline-serumkreatinin kontraindiziert > 1,5 mg/dL, eine Kreatinin-clearance ≤ 55 mL/min, oder ein urinprotein ≥ 100 mg / dL (entspricht ≥ 2+ Proteinurie).
Hämatologische Toxizität
Neutropenie kann während Der cidofovir-Therapie auftreten. Die neutrophilenzahl sollte während Der cidofovir-Therapie überwacht werden.
Verminderter Augeninnendruck / Augenhypotonie
Während Der cidofovir-Therapie kann ein verminderter Augeninnendruck auftreten und wurde in einigen Fällen mit einer verminderten Sehschärfe in Verbindung gebracht. Der Augeninnendruck sollte während Der cidofovir-Therapie überwacht werden.
Metabolische Azidose
Bei Patienten, die Cidofovir erhielten, wurde über eine Abnahme des serumbicarbonats im Zusammenhang mit einer Verletzung des proximalen Tubulus und einem nierenverschwendungssyndrom (einschließlich des Fanconi-Syndroms) berichtet (siehe NEBENWIRKUNGEN). Fälle von metabolischer Azidose in Verbindung mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis, die zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die Cidofovir erhielten.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Aufgrund des Potenzials einer erhöhten nephrotoxizität dürfen Dosen, die über der empfohlenen Dosis liegen, nicht verabreicht werden und die Häufigkeit oder Geschwindigkeit der Verabreichung darf nicht überschritten werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Cidofovir ist nur zur intravenösen infusion formuliert und darf nicht durch intraokulare Injektion verabreicht werden. Die Verabreichung von Cidofovir durch infusion muss mit einer oralen probenecid-und intravenösen salzprähydratation einhergehen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
Uveitis /Iritis
Uveitis oder iritis wurde in klinischen Studien und während des postmarketing bei Patienten berichtet, die Eine cidofovir-Therapie erhielten. Die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oder ohne topische zykloplegische Mittel sollte in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten während Der cidofovir-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer uveitis/iritis überwacht werden.
Karzinogenese, Mutagenese, & Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Chronische, zweijährige karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden nicht durchgeführt, um das Karzinogene Potenzial von cidofovir zu bewerten. Eine 26-wöchige toxikologische Studie, in der einmal wöchentlich subskapuläre subkutane Injektionen von cidofovir bei Ratten untersucht wurden, wurde jedoch nach 19 Wochen abgebrochen, da bei Frauen tastbare Massen induziert wurden, von denen die erste nach sechs Dosen nachgewiesen wurde. Die Massen wurden als brustadenokarzinome diagnostiziert, die sich in Dosen von nur 0,6 mg/kg/Woche entwickelten, was dem 0,04-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen intravenösen cidofovir-Dosis auf der Grundlage von AUC-vergleichen entsprach.
In einer 26-wöchigen intravenösen toxikologischen Studie, in der Ratten einmal wöchentlich 0,6, 3 oder 15 mg/kg cidofovir erhielten, wurde ein signifikanter Anstieg der brustadenokarzinome bei weiblichen Ratten sowie eine signifikante Inzidenz von Zymbal-drüsenkarzinomen bei männlichen und weiblichen Ratten bei der hohen Dosis, jedoch nicht bei den unteren beiden Dosen beobachtet. Die hohe Dosis entsprach dem 1,1-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen cidofovir-Dosis, basierend auf vergleichen von AUC-Messungen. Angesichts der Ergebnisse dieser Studien sollte cidofovir sowohl als Karzinogen bei Ratten als auch als potenzielles Karzinogen beim Menschen angesehen werden.
Cynomolgus-Affen erhielten intravenöses cidofovir allein und in Verbindung mit gleichzeitiger oraler probenecid einmal wöchentlich 52 Wochen lang intravenös in Dosen, was zu einer Exposition von etwa dem 0, 7-fachen der systemischen Exposition des Menschen bei der empfohlenen cidofovir-Dosis führte. Es wurden keine Tumore festgestellt. Die Studie wurde jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Tieren bei jeder Dosis und der kurzen Behandlungsdauer nicht als karzinogenitätsstudie konzipiert.
Bei mikrobiellen mutagenitätstests mit Salmonella typhimurium (Ames) und Escherichia coli in Gegenwart und Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung wurde kein mutagenes ansprechen beobachtet. Ein Anstieg der mikronukleären polychromatischen Erythrozyten in vivo wurde bei Mäusen beobachtet, die ≥ 2000 mg/kg erhielten, eine Dosierung, die ungefähr 65-Fach höher war als die maximal empfohlene klinische intravenöse Cidofovir-Dosis basierend auf Schätzungen der Körperoberfläche. Cidofovir induzierte chromosomenaberrationen in menschlichen peripheren blutlymphozyten in vitro ohne metabolische Aktivierung. Bei den 4 getesteten cidofovir-spiegeln stieg der Prozentsatz der beschädigten metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle konzentrationsabhängig an.
Studien zeigten, dass cidofovir bei Ratten und Affen eine Hemmung der Spermatogenese verursachte. Es wurden jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzung nach einmal wöchentlichen intravenösen Injektionen von cidofovir bei männlichen Ratten über 13 aufeinanderfolgende Wochen in Dosen von bis zu 15 mg/kg/Woche (entspricht 1.1-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf auc-vergleichen). Weibliche Ratten einmal wöchentlich intravenös dosiert bei 1.2 mg/kg/Woche (entspricht 0.09-fache der empfohlenen humandosis basierend auf AUC) oder höher, für bis zu 6 Wochen vor der Paarung und für 2 Wochen nach der Paarung hatte die Wurfgröße und die Lebendgeburten pro Wurf abgenommen und die frühen resorptionen pro Wurf erhöht. Peri - und postnatale Entwicklungsstudien, in denen weibliche Ratten einmal täglich subkutane Injektionen von cidofovir in Dosen von bis zu 1 erhielten.0 mg / kg / Tag vom 7. Tag der Schwangerschaft bis zum 21. Tag nach der Geburt (ungefähr 5 Wochen) führten zu keinen nachteiligen Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit, das Wachstum, das Verhalten, die sexuelle Reifung oder die Fortpflanzungsfähigkeit der Nachkommen.
Schwangerschaft
Kategorie C
Cidofovir war embryotoxisch (reduziertes Körpergewicht des Fötus) bei Ratten bei 1.5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen bei 1.0 mg / kg / Tag, Dosen, die auch mütterlich toxisch waren, nach täglicher intravenöser Dosierung während der Organogenese. Die no-observable-effect-Werte für die embryotoxizität bei Ratten (0.5 mg/kg/Tag) und bei Kaninchen (0.25 mg / kg / Tag) waren ungefähr 0.04 und 0.05-fache der klinischen Dosis (5 mg/kg jede zweite Woche) basierend auf AUC. Eine erhöhte Inzidenz von fetalen äußeren, Weichteil-und skelettanomalien (meningozele, kurze Schnauze und kurze Kieferknochen) trat bei Kaninchen in der hohen Dosis auf (1.0 mg / kg / Tag), die auch mütterlich toxisch war. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Cidofovir sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob cidofovir in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des in Tierversuchen für cidofovir nachgewiesenen nachteiligen reaktionspotentials sowie des tumorigenitätspotentials, sollte cidofovir stillenden Müttern nicht verabreicht werden. Die US public Health Service Centers for Disease Control and Prevention rät HIV-infizierten Frauen, nicht zu stillen, um eine postnatale übertragung von HIV auf ein Kind zu vermeiden, das möglicherweise noch nicht infiziert ist.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht. Die Anwendung von Cidofovir bei Kindern mit AIDS erfordert aufgrund des Risikos einer langfristigen Karzinogenität und reproduktionstoxizität äußerste Vorsicht. Die Verabreichung von Cidofovir an Kinder sollte nur nach sorgfältiger Abwägung und nur dann erfolgen, wenn der potenzielle nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.
Geriatrische Anwendung
Es wurden keine Studien zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Cidofovir bei Patienten über 60 Jahren durchgeführt. Da ältere Personen Häufig eine verminderte glomeruläre filtration aufweisen, sollte besonders auf die Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Verabreichung von Cidofovir geachtet werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
- Nephrotoxizität: Nierentoxizität, manifestiert durch = 2 + Proteinurie, serumkreatinin-Erhöhungen von = 0.4 mg / dL oder eine verringerte Kreatinin-clearance = 55 mL / min traten bei 79 von 135 (59%) Patienten auf, die Cidofovir jede zweite Woche in einer Erhaltungsdosis von 5 mg/kg erhielten. Erhaltungsdosisreduktionen von 5 mg/kg auf 3 mg/kg aufgrund von Proteinurie oder serumkreatinin-Erhöhungen wurden bei 12 von 41 (29%) Patienten ohne Vorherige Therapie bei CMV-retinitis (Studie 106) und bei 19 von 74 (26%) Patienten ohne Vorherige Therapie bei CMV-retinitis (Studie 107). Die Vorherige Anwendung von foscarnet war mit einem erhöhten Risiko für nephrotoxizität verbunden; daher müssen solche Patienten genau überwacht werden (sieheKONTRAINDIKATIONEN ,WARNUNGEN , DOSIERUNG und VERABREICHUNG).
- Neutropenie: in klinischen Studien trat bei der Erhaltungsdosis von 5 mg/kg bei 24% der Patienten eine Abnahme der absoluten neutrophilenzahl auf = 500 Zellen/mm3 auf. Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (GCSF) wurde bei 39% der Patienten verwendet.
- Verminderter Augeninnendruck / Augenhypotonie: Unter der Untergruppe der Patienten, die auf augeninnendruckänderungen überwacht wurden, wurde bei 17 von 70 (24%) Patienten bei der Erhaltungsdosis von 5 mg/kg eine Abnahme des Augeninnendrucks gegenüber dem Ausgangswert berichtet.. Schwere Hypotonie (Augeninnendruck von 0–1 mm Hg) wurde berichtet, in 3 Patienten. Das Risiko einer okulären Hypotonie kann bei Patienten mit bereits bestehendem diabetes mellitus erhöht sein.
- Uveitis Anterior/Iritis: Uveitis oder iritis wurde in klinischen Studien und während des postmarketing bei Patienten berichtet, die Eine cidofovir-Therapie erhielten. Uveitis oder iritis wurde bei 15 von 135 (11%) Patienten berichtet, die 5 mg/kg erhaltungsdosierung erhielten. Die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mit oder ohne topische zykloplegische Mittel kann in Betracht gezogen werden. Patienten sollten während Der cidofovir-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer uveitis/iritis überwacht werden.
- Metabolische Azidose: eine Diagnose des Fanconi-Syndroms, die sich in mehreren Anomalien der proximalen Nierenfunktion äußert, wurde bei 1% der Patienten berichtet. Bei 16% der mit cidofovir behandelten Patienten trat eine Abnahme des serumbicarbonats auf = 16 mEq/L auf. Fälle von metabolischer Azidose in Verbindung mit Leberfunktionsstörungen und Pankreatitis, die zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die Cidofovir erhielten.
In klinischen Studien wurde Cidofovir aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 39% der Patienten, die jede zweite Woche als Erhaltungstherapie mit 5 mg/kg behandelt wurden, abgesetzt.
Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die in drei kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit CMV-retinitis unabhängig von der vermuteten Beziehung zum Arzneimittel als schwerwiegend eingestuft wurden, ist in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4.max.0 mg/dL)
| Kreatinin clearance for females = | [140-age (years)] &Zeiten; [Körpergewicht (kg)] &Zeiten; 0,85 | |
| 72 &Zeiten; [serumkreatinin (mg/DL)] | ||
| 16 | (12) | |
| Lungenentzündung | 12 | (9) |
| Dyspnoe | 11 | (8) |
| Übelkeit mit Erbrechen | 10 | (7) |
| *Patienten, die in den Studien 105, 106 und 107 ein erhaltungsschema von 5 mg/kg erhielten. & dagger;definiert als verminderter Augeninnendruck (IOP) auf ≤ 50% als zu Studienbeginn. Basierend auf 70 Patienten, die eine Erhaltungsdosis von 5 mg/kg erhielten (Studien 105, 106 und 107), für die Basis-und follow-up-IOP-Bestimmungen aufgezeichnet wurden. |
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unabhängig von der Beziehung zu studienmedikamenten (cidofovir oder probenecid) oder dem Schweregrad sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Die folgende zusätzliche Liste unerwünschter Ereignisse / interkurrenter Erkrankungen wurde in klinischen Studien mit Cidofovir beobachtet und ist unabhängig vom ursächlichen Zusammenhang mit Cidofovir nachstehend aufgeführt. Die Auswertung dieser Berichte war aufgrund der unterschiedlichen Manifestationen der Grunderkrankung und weil die meisten Patienten zahlreiche begleitmedikamente erhielten, schwierig.
Körper Als Ganzes
Bauchschmerzen, versehentliche Verletzung, AIDS, allergische Reaktion, Rückenschmerzen, katheterblockade, cellulitis, Brustschmerzen, Schüttelfrost und Fieber, kryptokokkose, Zyste, Tod, gesichtsödem, grippeähnliches Syndrom, Hypothermie, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, schleimhautstörung, Nackenschmerzen, überdosierung, lichtempfindlichkeitsreaktion, Sarkom, sepsis
Herz-Kreislauf-System
Kardiomyopathie, Herz-Kreislauf-Störung, Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, Hypotonie, Migräne, Blässe, periphere Gefäßerkrankung, phlebitis, haltungshypotonie, Schock, Synkope, Tachykardie, Gefäßerkrankung, ödem
Verdauungssystem
cholangitis, colitis, Verstopfung, ösophagitis, Dyspepsie, Dysphagie, Stuhlinkontinenz, Blähungen, gastritis, gastrointestinale Blutungen, gingivitis, hepatitis, Hepatomegalie, hepatosplenomegalie, Gelbsucht, Leberfunktionsstörungen, Leberschäden, lebernekrose, melena, Pankreatitis, Proktitis, rektale Störung, stomatitis, aphthöse stomatitis, Zungenverfärbung, Mundgeschwüre, Zahnkaries
Endokrines System
Nebennierenrinde-Insuffizienz
Hemic & Lymphsystem
hypochrome Anämie, Leukozytose, Leukopenie, Lymphadenopathie, lymphomartige Reaktion, Panzytopenie, milzerkrankung, Splenomegalie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische purpura
Metabolisch & Ernährungssystem
Kachexie, dehydration, ödeme, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, hyperkaliämie, hyperlipämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, hypoglykämische Reaktion, Hypokaliämie, hypomagnesiämie, Hyponatriämie, hypophosphatämie, hypoproteinämie, erhöhte alkalische phosphatase, erhöhte BRÖTCHEN, erhöhte milchdehydrogenase, erhöhte SGOT, erhöhte SGPT, periphere ödeme, atemalkalose, Durst, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme
Muskel-Skelett-System
Arthralgie, Arthrose, knochennekrose, Knochenschmerzen, Gelenkerkrankungen, beinkrämpfe, Myalgie, Myasthenie, pathologische Fraktur
Nervensystem
abnormale Träume, abnormaler Gang, akutes gehirnsyndrom, Erregung, Amnesie, Angstzustände, Ataxie, zerebrovaskuläre Störung, Verwirrung, Krämpfe, delirium, Demenz, depression, Schwindel, Drogenabhängigkeit, trockener Mund, Enzephalopathie, Gesichtslähmung, Halluzinationen, Hemiplegie, Hyperästhesie, Hypertonie, Hypotonie, Koordinationsstörungen, erhöhte libido, Schlaflosigkeit, Myoklonus, Nervosität, Neuropathie, parästhesie, Persönlichkeitsstörung, Somnolenz, Sprachstörung, tremor, zucken, Vasodilatation, Schwindel
Atemwege
asthma, bronchitis, epistaxis, hämoptyse, Schluckauf, hyperventilation, Hypoxie, erhöhter Auswurf, kehlkopfödem, Lungenerkrankung, pharyngitis, pneumothorax, rhinitis, sinusitis
Haut & Anhängsel
Akne, Angioödem, trockene Haut, Ekzem, exfoliative dermatitis, Furunkulose, herpes simplex, nagelstörung, Juckreiz, Hautausschlag, Seborrhoe, Hautverfärbung, Hauterkrankung, hauthypertrophie, hautgeschwür, Schwitzen, Urtikaria
Besondere Sinne
Sehstörungen, Amblyopie, Blindheit, Katarakt, Konjunktivitis, hornhautläsion, hornhauttrübung, Diplopie, trockene Augen, ohrenstörung, Ohrenschmerzen, augenstörung, Augenschmerzen, Hyperakusis, iritis, keratitis, miosis, otitis externa, Mittelohrentzündung, refraktionsstörung, Netzhautablösung, netzhautstörung, geschmacksperversion, tinnitus, uveitis, gesichtsfelddefekt, Hörverlust
Urogenitalsystem
verminderte Kreatinin-clearance, Dysurie, glykosurie, Hämaturie, Nierenstein, mastitis, metorrhagie, nocturie, Polyurie, prostatastörung, toxische nephrophathie, urethritis, harnabdrücke, Harninkontinenz, Harnverhalt, Harnwegsinfektion
Tabelle 5.max.5 mg/dL) 28 (24) Anämie 28 (24) Anorexie 26 (23) Dyspnoe 26 (23) Schüttelfrost 25 (22) erhöhter Husten 22 (19) orale Moniliasis 21 (18) *Patienten, die 5 mg/kg erhaltungsschema in den Studien 106 und 107.
Meldung Von Nebenwirkungen
Malignome oder schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei Patienten auftreten, die Cidofovir erhalten haben, sollten Gilead schriftlich an den Direktor für Klinische Forschung, Gilead Sciences, Inc., gemeldet werden., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 oder telefonisch unter + 1-800-GILEAD-5 (445-3235), oder die FDA MedWatch 1 - 800-FDA-1088/fax unter 1-800-FDA-0178.
es wurden Zwei Fälle von cidofovir-überdosierung berichtet. Diese Patienten erhielten Einzeldosen von Cidofovir bei 16,3 mg/kg bzw. 17,4 mg / kg bei gleichzeitiger oraler probenecid-und intravenöser Hydratation. In beiden Fällen wurden die Patienten ins Krankenhaus eingeliefert und erhielten oral probenecid (ein Gramm dreimal täglich) und kräftige intravenöse Hydratation mit normaler Kochsalzlösung für 3 bis 5 Tage. Signifikante Veränderungen der Nierenfunktion wurden bei beiden Patienten nicht beobachtet.
Cidofovir muss zusammen mit probenecid verabreicht werden. Die Pharmakokinetik von cidofovir, die sowohl ohne als auch mit probenecid verabreicht wird, wird im folgenden beschrieben.
Die Pharmakokinetik von cidofovir ohne probenecid wurde bei 27 HIV-infizierten Patienten mit oder ohne asymptomatische CMV-Infektion untersucht. Dosisunabhängige Pharmakokinetik wurde nach einer Stunde Infusionen von 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) und 10.0 (n = 8) mg/kg (Siehe Tabelle 2 pharmakokinetische Parameter). Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation von cidofovir nach 4 Wochen wiederholter Verabreichung von 3 mg / kg / Woche (n = 5) ohne probenecid. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden etwa 80 bis 100% Der cidofovir-Dosis innerhalb von 24 Stunden unverändert im Urin wiederhergestellt (n = 27). Die renale clearance von cidofovir war größer als die Kreatinin-clearance, was darauf hinweist, dass die renale tubuläre Sekretion zur elimination von cidofovir beiträgt.
Die Pharmakokinetik von cidofovir, das mit probenecid verabreicht wurde, wurde bei 12 HIV-infizierten Patienten mit oder ohne asymptomatische CMV-Infektion und 10 Patienten mit rezidivierender CMV-retinitis untersucht. Dosisunabhängige Pharmakokinetik wurde für cidofovir beobachtet, verabreicht mit probenecid, nach einer Stunde Infusionen von 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6), und 7.5 (n = 4) mg/kg (Siehe Tabelle 2). Ungefähr 70 bis 85% der cidofovir-Dosis, die zusammen mit probenecid verabreicht wurde, wurden innerhalb von 24 Stunden als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden. Wenn Cidofovir mit probenecid verabreicht wurde, wurde die renale clearance von cidofovir auf ein Niveau reduziert, das mit der Kreatinin-clearance übereinstimmt, was darauf hindeutet, dass probenecid die aktive renale tubuläre Sekretion von cidofovir blockiert.
Tabelle 2. Cidofovir Pharmakokinetische Parameter Nach 3.0 und 5.0 mg/kg Infusionen, ohne und mit Probenecid*
| Parameter | cidofovir ohne PROBENECID VERABREICHT | Cidofovir mit PROBENECID verabreicht | |||
| 3 mg/kg (n = 10) | 5 mg/kg (n = 2) | 3 mg/kg | kg (N = 12) | 5 mg/kg (N = 6) | |
| auc (&MU;G·HR/ml) | 20.0 ± 2.3 | 28.3 | 25.7 ± 8.5 | 40.8 ± 9.0 | |
| Cmax (Ende der infusion) (μg/mL) | 7.3 ± 1.4 | 11.5 | 9.8 ± 3.7 | 19.6 ± 7.2 | |
| Vdss (mL/kg) | 537 ± 126 (n = 12) | 410 ± 102 (n = 18) | |||
| Abstand (mL/min/1.73 m2) | 179 ± 23.1 (n = 12) | 148 ± 38.8 (n = 18) | |||
| Renalen Clearance von (mL/min/1.73 m2) | 150 ± 26.9 (n = 12) | 98.6 ± 27.9 (n = 11) | |||
| Siehe DOSIERUNG UND Anwendung |
in vitro war cidofovir über den cidofovir-Konzentrationsbereich von 0,25 bis 25 μg/mL zu weniger als 6% an plasma-oder serumproteine gebunden. CSF-Konzentrationen von cidofovir nach intravenöser infusion von Cidofovir 5 mg / kg mit begleitendem probenecid und intravenöser Hydratation waren nicht nachweisbar (< 0,1 μg/mL, assay-nachweisschwelle) bei 15 Minuten nach Ende einer 1-stündigen infusion bei einem Patienten, dessen entsprechende serumkonzentration 8,7 μg / mL Betrug.
