Capecitabin Teva

Capecitabin Teva Accord ist zur Behandlung von:

-zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach einer Operation ein Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes Stadium C).

- metastasierender Darmkrebs.

- first-Line-Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs in Kombination mit einem platinbasierten Regime.

in Kombination mit docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen der zytotoxischen Chemotherapie. Frühere Therapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen von Taxanen und einem anthracyclinhaltigen Chemotherapieschema oder für die eine weitere Anthracyclintherapie nicht indiziert ist.

Capecitabin Teva ist zur Behandlung von:

-zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach einer Operation ein Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes Stadium C).

- metastasierender Darmkrebs.

- first-Line-Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs in Kombination mit einem platinbasierten Regime.

in Kombination mit docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen der zytotoxischen Chemotherapie. Frühere Therapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben.

als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen von Taxanen und einem anthracyclinhaltigen Chemotherapieschema oder für die eine weitere Anthracyclintherapie nicht indiziert ist.

Darmkrebs

• Capecitabin Teva ist als einzelnes Mittel zur adjuvanten Behandlung bei Patienten mit Dukes' C-Darmkrebs indiziert, die sich einer vollständigen Resektion des Primärtumors unterzogen haben, wenn die Behandlung mit Fluoropyrimidin-Therapie allein bevorzugt tritt. Capecitabin Teva war 5-Fluorouracil und Leucovorin (5-FU/LV) für das krankheitsfreie Überleben (DFS) nicht unterlegen. Ärzte sollten Ergebnisse von Kombinationschemotherapie-Studien berücksichtigen, die eine Verbesserung von DFS und OS gezeigt haben, wenn sie Single-Agent Capecitabin Teva bei der adjuvanten Behandlung von Dukes' C-Darmkrebs verschreiben.
• Capecitabin Teva ist indiziert als Erstbehandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, wenn die Behandlung mit Fluoropyrimidin-Therapie allein bevorzugt tritt. Kombinationschemotherapie hat einen Überlebensvorteil im Vergleich zu 5-FU/LV allein gezeigt. Ein Überlebensvorteil über 5-FU / LV wurde mit Capecitabin Teva-Monotherapie nicht nachgewiesen. Sterben Verwendung von Capecitabin Teva anstelle von 5-FU / LV in Kombinationen wurde nicht ausreichend untersucht, um die Sicherheit oder Erhaltung des Überlebensvorteils zu gewährleisten.

Brustkrebs

• Capecitabin Teva in Kombination mit Docetaxel ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer früheren Anthracyclin-haltigen Chemotherapie.
• Sterben Capecitabin Teva-Monotherapie ist auch zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Brustkrebs indiziert, die sowohl gegen Paclitaxel als auch gegen ein Anthracyclin-haltiges Chemotherapieschema resistent oder gegen Paclitaxel-resistente sind und für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht indiziert ist (z. B. Patienten, die kumulative Dosen von 400 mg/m erhalten haben).² von doxorubicin oder doxorubicin-äquivalente). Resistenz ist definiert als fortschreitende Erkrankung während der Behandlung mit oder ohne anfängliches Ansprechen oder Rückfall innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit einem Anthracyclin-haltigen Adjuvans.

Capecitabin Teva Accord sollte nur von einem qualifizierten Arzt verschrieben werden, der Erfahrung mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln hat. Eine sorgfältige Überwachung während des ersten Behandlungszyklus wird allen Patienten empfohlen.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn eine fortschreitende Erkrankung oder eine unerträgliche Toxizität beobachtet wird. Standard - und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für Anfangsdosen von Capecitabin Teva Übereinstimmung von 1250 mg / m² und 1000 mg/m² sind in den Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.

Posologie

Empfohlene Posologie

Monotherapie

Dickdarm -, Darm-und Brustkrebs

In Form einer Monotherapie beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis für Capecitabin Teva bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs, bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m² zweimal täglich verabreicht (morgens und abends, entsprechend 2500 mg / m² tägliche Gesamtdosis) für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit. Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Dickdarm -, Darm-und Magenkrebs

In der Kombinationsbehandlung sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin Teva auf 800-1000 mg/m reduziert werden² bei zweimal täglicher Verabreichung für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit oder bis zu 625 mg / m² zweimal täglich bei kontinuierlicher Verabreichung. Für die Kombination mit Irinotecan beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis 800 mg / m² bei Verabreichung von zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit in Kombination mit irinotecan 200 mg/m² am 1. Tag. Sterben Aufnahme von Bevacizumab in ein Kombinationsschema hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Capecitabin Teva. Sterben Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr und Antiemese gemäß der Cisplatin-Zusammenfassung der Produktmerkmale sollte vor der Verabreichung von Cisplatin bei Patienten begonnen werden, die die Capecitabin-Teva-plus-Cisplatin-Kombination erhalten. Sterben Prämedikation mit Antiemetika gemäß der Oxaliplatin-Zusammenfassung der Produkteigenschaften wird für Patienten empfohlen, die die Capecitabin-Teva und Oxaliplatin-Kombination erhalten.

Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für eine Dauer von 6 Wochen empfohlen.

Brustkrebs

In Kombination mit Docetaxel beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin Teva zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs 1250 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit, kombiniert mit docetaxel 75 mg/m² als 1 Stunde ruhe Für alle 3 Wochen. Sterben Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason gemäß der Docetaxel-Zusammenfassung der Produktmerkmale sollte vor der Verabreichung von Docetaxel bei Patienten begonnen werden, die die Capecitabin-Teva plus Docetaxel-Kombination erhalten.

Capecitabin Teva Accord-Dosis-Berechnungen

Tabelle 1 Standard-und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Capecitabin Teva von 1250 mg / m².

Tabelle 2 Standard-und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Capecitabin Teva von 1000 mg / m²

Dosierung Anpassungen während der Behandlung

Allgemein

Toxizität aufgrund der Verabreichung von Capecitabin Teva kann durch symptomatische Behandlung und/oder Änderung der Dosis (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion) behandelt werden). Sobald die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht erhöht werden. Für diejenigen Toxizitäten, die vom behandelnden Arzt als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie schwerwiegend oder lebensbedrohlich werden, e.g. alopezie, veränderter Geschmack, Nagelveränderungen, die Behandlung kann in der gleichen Dosis ohne Reduktion oder Unterbrechung fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin-Teva einnehmen, sollten über die Notwendigkeit informiert werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn eine mittelschwere oder schwere Toxizität auftritt. Dosen von Capecitabin Teva, die wegen Toxizität weggelassen wurden, werden nicht ersetzt. Im Folgenden sind die empfohlenen Dosisänderungen für die Toxizität aufgeführt:

Capecitabin Teva Accord 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tabelle 3 Capecitabin Teva Dosisreduktion Zeitplan (3-wöchigen Zyklus oder kontinuierliche Behandlung).

Capecitabin Teva Accord 300 mg Filmtabletten

Tabelle 4 Capecitabin Teva Dosisreduktion bei-Spiel (3-weeklycycle oder kontinuierliche Behandlung).

*Nach Angaben des National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) oder die Gemeinsame Terminologie-Kriterien für Unerwünschte Ereignisse (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, version 4.0.

Hämatologie

Patienten mit baseline neutrophilenzahl von <1,5 x 10⁹/L und / oder Thrombozytenzahlen von <100 x 10⁹/L sollte nicht mit Capecitabin-Teva behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus zeigen, dass die Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10 fällt⁹/ L oder dass die Thrombozytenzahl unter 75 x 10 fällt⁹/ L sollte die Behandlung mit Capecitabin-Teva unterbrochen werden.

Dosisänderungen zur Toxizität, wenn Capecitabin Teva als 3-wöchiger Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird

Dosisänderungen hinsichtlich der Toxizität, wenn Capecitabin Teva als 3-wöchiger Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sollten gemäß Tabelle 3 für Capecitabin-Teva und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produkteigenschaften für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Behandlungszyklus eine Behandlungsverzögerung für Capecitabin Teva oder die anderen Arzneimittel angezeigt ist, sollte die Verabreichung der gesamten Therapie verzögert werden, bis die Anforderungen für den Neustart aller Arzneimittel erfüllt sind.

Während eines Behandlungszyklus für solche Toxizitäten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes nicht mit Capecitabin Teva zusammenhängen, sollte Capecitabin Teva fortgesetzt und die Dosis des anderen Arzneimittels entsprechend den entsprechenden Verschreibungsinformationen angepasst werden.

Wenn die anderen Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden müssen, kann die Behandlung mit Capecitabin Teva wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen für einen Neustart von Capecitabin Teva erfüllt sind.

Dieser Hinweis Vergoldung für alle Indikationen und für alle speziellen Populationen.

Dosisänderungen auf Toxizität, wenn Capecitabin Teva kontinuierlich in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird

Dosisänderungen hinsichtlich der Toxizität, wenn Capecitabin Teva kontinuierlich in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sollten gemäß Tabelle 3 für Capecitabin-Teva und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produkteigenschaften für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Dosierung Anpassungen für spezielle Populationen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen unzureichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung zu geben. Es liegen keine Informationen zu Leberfunktionsstörungen aufgrund von Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Capecitabin Teva ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min [Cockcroft und Gault] zu Studienbeginn). Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen des Noten 3 oder 4 bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min zu Studienbeginn) tritt im Vergleich zur Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn eine Dosisreduktion auf 75% bei einer Anfangsdosis von 1250 mg / m² wird empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn tritt für eine Anfangsdosis von 1000 mg/m keine Dosisreduktion erforderlich² Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min zu Studienbeginn) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und eine sofortige Unterbrechung der Behandlung wird empfohlen, wenn der Patient während der Behandlung und der anschließenden Dosisanpassung ein unerwünschtes Ereignis des Typen 2, 3 oder 4 entwickelt, wie in Tabelle 3 oben beschrieben. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung auf einen Wert unter 30 ml/min abnimmt, sollte Capecitabin Teva Accord abgesetzt werden. Diese Dosisanpassungsempfehlungen für Nierenfunktionsstörungen gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationsanwendung (siehe auch Abschnitt “Elderly” unten)

Ältere

Während der Capecitabin-Teva-Monotherapie ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 waren jedoch häufiger bei Patienten >60 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Wenn Capecitabin Teva in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde, traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten Nebenwirkungen des Klassenstufen 3 und 4 auf, einschließlich solcher, die zum Absetzen führten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten >60 Jahren ist ratsam.

- In Kombination mit docetaxel: bei Patienten ab 60 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen des Jahrgangsstufen 3 oder 4 und von behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Für Patienten ab 60 Jahren eine Anfangsdosisreduktion von Capecitabin Teva auf 75% (950 mg/m² zweimal täglich) wird empfohlen. Wenn bei Patienten >60 Jahren, die mit einer reduzierten Anfangsdosis von Capecitabin Teva in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, keine Toxizität beobachtet wird, kann die Dosis von Capecitabin Teva vorsichtig auf 1250 mg/m erhöht werden² zweimal täglich.

Pädiatrische Bevölkerung

Es gibt keine relevante Anwendung von Capecitabin Teva in der pädiatrischen Bevölkerung in den Indikationen Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs.

Art der Vereinbarung

Capecitabin Teva Accord Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.

Capecitabin-Teva sollte nur von einem qualifizierten Arzt verschrieben werden, der Erfahrung mit der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln hat. Eine sorgfältige Überwachung während des ersten Behandlungszyklus wird allen Patienten empfohlen.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn eine fortschreitende Erkrankung oder eine unerträgliche Toxizität beobachtet wird. Standard - und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für Anfangsdosen von Capecitabin Teva von 1250 mg / m² und 1000 mg/m² sind in den Tabellen 1 bzw. 2 angegeben.

Posologie

Empfohlene Posologie

Monotherapie

Dickdarm -, Darm-und Brustkrebs

In Form einer Monotherapie beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis für Capecitabin bei der adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs, bei der Behandlung von metastasiertem Darmkrebs oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs 1250 mg / m² zweimal täglich verabreicht (morgens und abends, entsprechend 2500 mg / m² tägliche Gesamtdosis) für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit. Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für insgesamt 6 Monate empfohlen.

Kombinationstherapie

Dickdarm -, Darm-und Magenkrebs

In der Kombinationsbehandlung sollte die empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin auf 800-1000 mg/m reduziert werden² bei zweimal täglicher Verabreichung für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit oder bis zu 625 mg / m² zweimal täglich bei kontinuierlicher Verabreichung. Für die Kombination mit Irinotecan beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis 800 mg / m² bei Verabreichung von zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit in Kombination mit irinotecan 200 mg/m² am 1. Tag. Sterben Aufnahme von Bevacizumab in ein Kombinationsschema hat keinen Einfluss auf die Anfangsdosis von Capecitabin. Sterben Prämedikation zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr und Antiemese gemäß der Cisplatin-Zusammenfassung der Produktmerkmale sollte vor der Verabreichung von Cisplatin bei Patienten begonnen werden, die die Kombination Capecitabin plus Cisplatin erhalten. Sterben Prämedikation mit Antiemetika gemäß der Oxaliplatin-Zusammenfassung der Produkteigenschaften wird für Patienten empfohlen, die die Kombination Capecitabin plus Oxaliplatin erhalten.

Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III wird für eine Dauer von 6 Wochen empfohlen.

Brustkrebs

In Kombination mit Docetaxel beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis von Capecitabin zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs 1250 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit, kombiniert mit docetaxel 75 mg/m² als 1 Stunde ruhe Für alle 3 Wochen. Sterben Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason gemäß der Docetaxel-Zusammenfassung der Produktmerkmale sollte vor der Verabreichung von Docetaxel bei Patienten begonnen werden, die die Capecitabin plus Docetaxel-Kombination erhalten.

Capecitabin Teva-Dosis-Berechnungen

Tabelle 1 Standard-und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Capecitabin von 1250 mg / m².

Tabelle 2 Standard-und reduzierte Dosisberechnungen nach Körperoberfläche für eine Anfangsdosis von Capecitabin von 1000 mg / m²

Dosierung Anpassungen während der Behandlung

Allgemein

Sterben Toxizität aufgrund der Verabreichung von Capecitabin kann durch symptomatische Behandlung und/oder Änderung der Dosis (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduktion) behandelt werden). Sobald die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht erhöht werden. Für diejenigen Toxizitäten, die vom behandelnden Arzt als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie schwerwiegend oder lebensbedrohlich werden, e.g. alopezie, veränderter Geschmack, Nagelveränderungen, die Behandlung kann in der gleichen Dosis ohne Reduktion oder Unterbrechung fortgesetzt werden. Patienten, die Capecitabin einnehmen, sollten über die Notwendigkeit informiert werden, die Behandlung sofort zu unterbrechen, wenn eine mittelschwere oder schwere Toxizität auftritt. Dosen von Capecitabin, die wegen Toxizität weggelassen wurden, werden nicht ersetzt. Im Folgenden sind die empfohlenen Dosisänderungen für die Toxizität aufgeführt:

Capecitabin Teva 150 mg und 500 mg Filmtabletten

Tabelle 3 Capecitabin-Dosisreduktion (3-wöchiger Zyklus oder kontinuierliche Behandlung).

Capecitabin-Teva 300 mg Filmtabletten

Tabelle 4 Capecitabin Dosisreduktion bei-Spiel (3-weeklycycle oder kontinuierliche Behandlung).

*Nach Angaben des National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version 1) oder die Gemeinsame Terminologie-Kriterien für Unerwünschte Ereignisse (CTCAE) des Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, version 4.0.

Hämatologie

Patienten mit baseline neutrophilenzahl von <1,5 x 10⁹/L und / oder Thrombozytenzahlen von <100 x 10⁹/L sollte nicht mit Capecitabin behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus zeigen, dass die Neutrophilenzahl unter 1,0 x 10 fällt⁹/ L oder dass die Thrombozytenzahl unter 75 x 10 fällt⁹/ L sollte die Behandlung mit Capecitabin unterbrochen werden.

Dosisänderungen für Toxizität, wenn Capecitabin als 3-wöchiger Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird

Dosisänderungen hinsichtlich der Toxizität, wenn Capecitabin als 3-wöchiger Zyklus in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sollten gemäß Tabelle 3 für Capecitabin und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produktmerkmale für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Wenn zu Beginn eines Behandlungszyklus eine Behandlungsverzögerung für Capecitabin oder die anderen Arzneimittel angezeigt ist, sollte die Verabreichung der gesamten Therapie verzögert werden, bis die Anforderungen für den Neustart aller Arzneimittel erfüllt sind.

Während eines Behandlungszyklus für diejenigen Toxizitäten, von denen der behandelnde Arzt annimmt, dass sie nicht mit Capecitabin zusammenhängen, sollte Capecitabin fortgesetzt und die Dosis des anderen Arzneimittels entsprechend den entsprechenden Verschreibungsinformationen angepasst werden.

Wenn die anderen Arzneimittel dauerhaft abgesetzt werden müssen, kann die Behandlung mit Capecitabin wieder aufgenommen werden, wenn die Voraussetzungen für einen Neustart mit Capecitabin erfüllt sind.

Dieser Hinweis Vergoldung für alle Indikationen und für alle speziellen Populationen.

Dosisänderungen zur Toxizität bei kontinuierlicher Anwendung von Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln

Dosisänderungen hinsichtlich der Toxizität, wenn Capecitabin kontinuierlich in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, sollten gemäß Tabelle 3 für Capecitabin und gemäß der entsprechenden Zusammenfassung der Produktmerkmale für die anderen Arzneimittel vorgenommen werden.

Dosierung Anpassungen für spezielle Populationen

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung liegen unzureichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor, um eine Empfehlung zur Dosisanpassung zu geben. Es liegen keine Informationen zu Leberfunktionsstörungen aufgrund von Zirrhose oder Hepatitis vor.

Nierenfunktionsstörung

Capecitabin ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min [Cockcroft und Gault] zu Studienbeginn). Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen des Noten 3 oder 4 bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min zu Studienbeginn) tritt im Vergleich zur Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn eine Dosisreduktion auf 75% bei einer Anfangsdosis von 1250 mg / m² wird empfohlen. Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn tritt für eine Anfangsdosis von 1000 mg/m keine Dosisreduktion erforderlich² Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 51-80 ml/min zu Studienbeginn) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und eine sofortige Unterbrechung der Behandlung wird empfohlen, wenn der Patient während der Behandlung und der anschließenden Dosisanpassung ein unerwünschtes Ereignis des Typen 2, 3 oder 4 entwickelt, wie in Tabelle 3 oben beschrieben. Wenn die berechnete Kreatinin-Clearance während der Behandlung auf einen Wert unter 30 ml/min abnimmt, sollte Capecitabin Teva abgesetzt werden. Diese Dosisanpassungsempfehlungen für Nierenfunktionsstörungen gelten sowohl für die Monotherapie als auch für die Kombinationsanwendung (siehe auch Abschnitt “Elderly” unten)

Ältere

Während der Capecitabin-Monotherapie ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 waren jedoch häufiger bei Patienten >60 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Wenn Capecitabin in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet wurde, traten bei älteren Patienten (>65 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten Nebenwirkungen des Klassenstufen 3 und 4 auf, einschließlich solcher, die zum Absetzen führten. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten >60 Jahren ist ratsam.

- In Kombination mit docetaxel: bei Patienten ab 60 Jahren wurde eine erhöhte Inzidenz von behandlungsbedingten Nebenwirkungen des Jahrgangsstufen 3 oder 4 und von behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Für Patienten ab 60 Jahren eine Anfangsdosisreduktion von Capecitabin auf 75% (950 mg/m² zweimal täglich) wird empfohlen. Wenn bei Patienten >60 Jahren, die mit einer reduzierten Capecitabin-Anfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, keine Toxizität beobachtet wird, kann die Capecitabin-Dosis vorsichtig auf 1250 mg/m erhöht werden² zweimal täglich.

Pädiatrische Bevölkerung

Es gibt keine relevante Anwendung von Capecitabin in der pädiatrischen Bevölkerung in den Indikationen Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs.

Art der Vereinbarung

Capecitabin Teva Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt werden.

Capecitabin Teva Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit ganz mit Wasser geschluckt werden. Capecitabin Teva Tabletten nicht zerdrücken oder schneiden. Capecitabin Teva-Dosis wird nach Körperoberfläche berechnet.

Standard-Anfangsdosis

Monotherapie (metastasierender Darmkrebs, adjuvanter Darmkrebs, metastasierender Brustkrebs)

Sterben empfohlene Dosis von Capecitabin Teva beträgt 1250 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht (morgens und abends, entsprechend 2500 mg / m² tägliche Gesamtdosis) für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, die als 3-wöchige Zyklen angegeben wird (siehe Tabelle 1).

Eine adjuvante Behandlung bei Patienten mit Dukes ' C-Darmkrebs wird für insgesamt 6 Monate empfohlen [dh Capecitabin Teva 1250 mg / m² [zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchentlichen Ruhe, gegeben als 3-wöchige Zyklen für insgesamt 8 Wochen (24 Wochen)].

Tabelle 1 Capecitabin Teva dosisberechnung Nach Körperoberfläche

In Kombination Mit Docetaxel (Metastasierendem Brustkrebs)

In Kombination mit Docetaxel beträgt sterben empfohlene Dosis von Capecitabin Teva 1250 mg/m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, kombiniert mit Docetaxel bei 75 mg / m² als 1-stündige lösung für alle 3 Wochen. Gemäß der Docetaxel-Kennzeichnung sollte die Vormedikation vor der Verabreichung von Docetaxel bei Patienten begonnen werden, die die Capecitabin-Teva plus Docetaxel-Kombination erhalten. Tabelle 1 zeigt sterben tägliche Gesamtdosis von Capecitabin Teva nach Körperoberfläche und die Anzahl der Tabletten, die bei jeder Dosis einzunehmen sind.

Leitlinien für das Dosismanagement

Allgemein

Sterben Dosierung von Capecitabin Teva muss möglicherweise individualisiert werden, um das Patientenmanagement zu optimieren. Sterben Patienten sollten sorgfältig auf Toxizität überwacht werden, und die Dosen von Capecitabin Teva sollten nach Bedarf modifiziert werden, um der individuellen Verträglichkeit des Patienten gegenüber der Behandlung Rechnung zu tragen. Toxizität aufgrund der Verabreichung von Capecitabin Teva kann durch symptomatische Behandlung, Dosisunterbrechungen und Anpassung der Capecitabin-Teva-Dosis behandelt werden. Sobald die Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Dosen von Capecitabin Teva, die wegen Toxizität weggelassen wurden, werden nicht ersetzt oder wiederhergestellt, stattdessen sollte der Patient sterben geplanten Behandlungszyklen fortsetzen

Die Dosis von Phenytoin und die Dosis von Cumarin-derivativen Antikoagulanzien müssen möglicherweise reduziert werden, wenn eines der Arzneimittel gleichzeitig mit Capecitabin Teva verabreicht wird.

Monotherapie (metastasierender Darmkrebs, adjuvanter Darmkrebs, metastasierender Brustkrebs)

Capecitabin Teva Dosisänderungsschema wie unten beschrieben (siehe Tabelle 2) wird für die Behandlung von Nebenwirkungen empfohlen.

Tabelle 2 Empfohlene Dosisänderungen von Capecitabin Teva

In Kombination Mit Docetaxel (Metastasierendem Brustkrebs)

Dosisänderungen von Capecitabin Teva auf Toxizität sollten gemäß Tabelle 2 für Capecitabin Teva vorgenommen werden. Wenn zu Beginn eines Behandlungszyklus eine Behandlungsverzögerung für Capecitabin Teva oder Docetaxel angezeigt ist, sollte die Verabreichung beider Wirkstoffe verzögert werden, bis die Anforderungen für den Neustart beider Arzneimittel erfüllt sind.

Der Dosisreduktionsplan für Docetaxel in Kombination mit Capecitabin-Teva zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs ist in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3 Docetaxel Dosisreduktion Zeitplan in Kombination mit Capecitabin Teva

Anpassung Der Anfangsdosis In Speziellen Populationen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine Anpassung der Anfangsdosis von Capecitabin Teva empfohlen (Kreatinin-Clearance = 51 bis 80 ml/min [Kakerlake und Gault, wie unten gezeigt]). Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Baseline-Kreatinin-Clearance = 30 bis 50 ml / min) eine Dosisreduktion auf 75% der Anfangsdosis von Capecitabin Teva in Monotherapie oder in Kombination mit Docetaxel (ab 1250 mg / m² 950 mg/m² zweimal täglich) wird empfohlen. Eine nachfolgende Dosisanpassung wird gemäß Tabelle 2 und Tabelle 3 (abhängig vom Bereich) empfohlen, wenn ein Patient ein unerwünschtes Ereignis der Klassen 2 bis 4 entwickelt. Sterben Empfehlungen zur Anpassung der Anfangsdosis für Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung gelten sowohl für die Monotherapie mit Capecitabin Teva als auch für Capecitabin Teva in Kombination mit Docetaxel.

Kakerlaken - und Gault-Millau-Gleichung:

Geriatrie

Ärzte sollten bei der Überwachung der Wirkungen von Capecitabin Teva bei älteren Menschen Vorsicht walten lassen. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung vor.

Dosisbegrenzende Toxizitäten

Dosislimitierende Toxizitäten umfassen Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Entzündung der Mundschleimhaut und der Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein dauerhaftes Absetzen der Therapie, obwohl sterben Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.

Diarrhöe

Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht und durch Flüssigkeits-und Elektrolytersatz ersetzt werden, wenn sie dehydriert werden. Standard - antidiarrhoeale Behandlungen (z. B. Loperamid) können verwendet werden. NCIC CTC Grad 2 Durchfall ist definiert als eine Zunahme von 4 bis 6 Stuhl/Tag oder nächtlichen Stuhl, Grad 3 Durchfall als eine Zunahme von 7 bis 9 Stuhl/Tag oder Inkontinenz und Malabsorption. Durchfall Grad 4 ist ein Anstieg von >10 Stuhlgängen / Tag oder grob blutiger Durchfall oder die Notwendigkeit einer parenteralen Unterstützung. Dosisreduktion sollte nach Bedarf angewendet werden.

Austrocken

Dehydration sollte zu Beginn verhindert oder korrigiert werden. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydriert werden. Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder wenn Capecitabin Teva gleichzeitig mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird. Akutes Nierenversagen infolge Dehydratation kann möglicherweise tödlich sein. Wenn eine Dehydratation des Klasse 2 (oder höher) auftritt, sollte die Behandlung mit Capecitabin-Teva sofort unterbrochen und die Dehydratation korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und alle auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Dosisänderungen sollten bei Bedarf für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden

Hand-Fuß-Syndrom

Hand - Fuß-Syndrom, auch bekannt als Hand-Fuß-Hautreaktion oder Palmar-Plantare-Erythrodysästhesie oder Chemotherapie induziertes akrales Erythem.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 1 ist definiert als Taubheit, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die normalen Aktivitäten des Patienten nicht stören.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist ein schmerzhaftes Erythem und eine Schwellung der Hände und/oder Füße und / oder Beschwerden, die sich auf die täglichen Lebensaktivitäten des Patienten auswirken.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist feuchte Abschuppung, Ulzeration, Blasenbildung und starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und/oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens ausführen kann. Anhaltendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kann schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was sich auf die Patientenidentifikation auswirken kann. Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom des Typen 2 oder 3 auftritt, sollte die Verabreichung von Capecitabin-Teva unterbrochen werden, bis das Ereignis aufgelöst ist oder die Intensität auf Grad 1 abnimmt. Nach dem Hand-Fuß-Syndrom 3. Noten sollten sterben nachfolgenden Dosen von Capecitabin Teva verringert werden. Wenn Capecitabin-Teva und Cisplatin in Kombination angewendet werden, wird die Verwendung von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundären prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms aufgrund veröffentlichter Berichte, die die Wirksamkeit von Cisplatin verringern können, nicht empfohlen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Dexpanthenol bei Patienten, die mit Capecitabin Teva Accord behandelt wurden, zur Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms wirksam ist

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität wurde mit der Fluoropyrimidintherapie in Verbindung gebracht, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Dysrhythmien, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiographischen Veränderungen (einschließlich sehr seltener Fälle von QT-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, torsade de pointes und Bradykardie), angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie wurden berichtet bei Patienten, die Capecitabin Teva.

Bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Hypo - oder Hyperkalzämie

Hypo-oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit Capecitabin-Teva berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo-oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten.

Erkrankung des zentralen oder peripheren Nervensystems

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten.

Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen

Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen ist Vorsicht geboten, da diese während der Behandlung mit Capecitabin Teva verschlimmert werden können.

Cumarin-Derivat Antikoagulation

In einer Wechselwirkungsstudie mit Einzeldosis-Warfarin-Verabreichung gab es einen signifikanten Anstieg der mittleren AUC ( 57%) von S-Warfarin. Diese Ergebnisse deuten auf eine Wechselwirkung hin, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzymsystems durch Capecitabin Teva. Bei Patienten, die gleichzeitig Capecitabin-Teva und eine orale Cumarin-Derivat Antikoagulanzientherapie erhalten, sollte das gerinnungshemmende Ansprechen (INR-oder Prothrombinzeit) genau überwacht und die gerinnungshemmende Dosis entsprechend angepasst werden.

Leberfunktionsstörung

In Ermangelung von Sicherheits-und Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Anwendung von Capecitabin Teva bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen sorgfältig überwacht werden. Sterben Verabreichung von Capecitabin Teva sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen von Bilirubin von >3,0 x ULN oder behandlungsbedingte Erhöhungen von Leberaminotransferasen (ALT, AST) von >2,5 x ULN auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin Teva-Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn Bilirubin sinkt auf ≤3,0 x ULN oder hepatische Aminotransferasen Abnahme auf ≤ 2,5 x ULN

Nierenfunktionsstörung

Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen des Noten 3 oder 4 bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist im Vergleich zur Gesamtbevölkerung erhöht.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) - Mangel

Selten wurde eine unerwartete, schwere Toxizität (z. B. Stomatitis, Durchfall, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) im Zusammenhang mit 5-FU auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt.

Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem Enzym, das am Fluorouracil-Abbau beteiligt ist, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten zusammengesetzten heterozygoten Mutationen in der DPYD genlocus, die eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit von DPD-enzymatischer Aktivität verursachen können (wie aus Laboruntersuchungen bestimmt), haben das höchste Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und sollten nicht mit Capecitabin Teva Accord behandelt werden. Es wurde keine Dosis für Patienten mit vollständiger Abwesenheit von DPD-Aktivität nachgewiesen.

Für Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie solche mit heterozygoten Mutationen in der DPYD gen) und wo die Vorteile von Capecitabin Teva Accord als die Risiken überwiegen (unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen chemotherapeutischen Regime ohne Fluoropyrimidin), müssen diese Patienten mit äußerster Vorsicht und häufiger Überwachung mit Dosisabstimmung entsprechend Toxizität behandelt werden.Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität zu empfehlen, gemessen durch einen spezifischen Test.

Bei Patienten mit nicht erkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabin-Teva behandelt wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich als akute Überdosierung manifestieren. Bei akuter Toxizität des Klassenstufen 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Ein dauerhaftes Absetzen sollte aufgrund der klinischen Beurteilung des Beginnt, der Dauer und des Schweregrads der beobachteten Toxizitäten in Betracht gezogen werden.

Ophthalmologische Komplikationen

Patienten sollten sorgfältig auf ophthalmologische Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen überwacht werden, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Augenerkrankungen aufgetreten sind. Die Behandlung von Augenerkrankungen sollte klinisch angemessen eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Capecitabin Teva kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse auslösen. Capecitabin Teva sollte bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine schwere Hautreaktion auftritt, dauerhaft abgesetzt werden.

Hilfsstoffe

Da dieses Arzneimittel wasserfreie Laktose als Hilfsstoff enthält, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dosisbegrenzende Toxizitäten

Dosislimitierende Toxizitäten umfassen Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Entzündung der Mundschleimhaut und der Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie). Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und erfordern kein dauerhaftes Absetzen der Therapie, obwohl sterben Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.

Diarrhöe

Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht und durch Flüssigkeits-und Elektrolytersatz ersetzt werden, wenn sie dehydriert werden. Standard - antidiarrhoeale Behandlungen (z. B. Loperamid) können verwendet werden. NCIC CTC Grad 2 Durchfall ist definiert als eine Zunahme von 4 bis 6 Stuhl/Tag oder nächtlichen Stuhl, Grad 3 Durchfall als eine Zunahme von 7 bis 9 Stuhl/Tag oder Inkontinenz und Malabsorption. Durchfall Grad 4 ist ein Anstieg von >10 Stuhlgängen / Tag oder grob blutiger Durchfall oder die Notwendigkeit einer parenteralen Unterstützung. Dosisreduktion sollte nach Bedarf angewendet werden.

Austrocken

Dehydration sollte zu Beginn verhindert oder korrigiert werden. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydriert werden. Dehydrierung kann zu akutem Nierenversagen führen, insbesondere bei Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder wenn Capecitabin gleichzeitig mit bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird. Akutes Nierenversagen infolge Dehydratation kann möglicherweise tödlich sein. Wenn eine Dehydratation des Klasse 2 (oder höher) auftritt, sollte die Capecitabinbehandlung sofort unterbrochen und die Dehydratation korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und alle auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Dosisänderungen sollten bei Bedarf für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden

Hand-Fuß-Syndrom

Hand - Fuß-Syndrom, auch bekannt als Hand-Fuß-Hautreaktion oder Palmar-Plantare-Erythrodysästhesie oder Chemotherapie induziertes akrales Erythem.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 1 ist definiert als Taubheit, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die normalen Aktivitäten des Patienten nicht stören.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist ein schmerzhaftes Erythem und eine Schwellung der Hände und/oder Füße und / oder Beschwerden, die sich auf die täglichen Lebensaktivitäten des Patienten auswirken.

Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist feuchte Abschuppung, Ulzeration, Blasenbildung und starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und/oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens ausführen kann. Anhaltendes oder schweres Hand-Fuß-Syndrom (Grad 2 und höher) kann schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen, was sich auf die Patientenidentifikation auswirken kann. Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom des Typen 2 oder 3 auftritt, sollte die Verabreichung von Capecitabin unterbrochen werden, bis das Ereignis aufgelöst ist oder die Intensität auf Grad 1 abnimmt. Nach dem Hand-Fuß-Syndrom 3. Sterben sollten nachfolgende Dosen von Capecitabin vermindert werden. Wenn Capecitabin und Cisplatin in Kombination angewendet werden, wird die Verwendung von Vitamin B6 (Pyridoxin) zur symptomatischen oder sekundären prophylaktischen Behandlung des Hand-Fuß-Syndroms aufgrund veröffentlichter Berichte, die die Wirksamkeit von Cisplatin verringern können, nicht empfohlen. Es gibt einige Hinweise darauf, dass Dexpanthenol bei Patienten, die mit Capecitabin-Teva behandelt wurden, zur Prophylaxe des Hand-Fuß-Syndroms wirksam ist

Kardiotoxizität

Kardiotoxizität wurde mit der Fluoropyrimidintherapie in Verbindung gebracht, einschließlich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Dysrhythmien, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiographischen Veränderungen (einschließlich sehr seltener Fälle von QT-Verlängerung). Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit häufiger auftreten. Herzrhythmusstörungen (einschließlich Kammerflimmern, torsade de pointes und Bradykardie), angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie wurden berichtet bei Patienten, die capecitabin.

Bei Patienten mit signifikanten Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris in der Anamnese ist Vorsicht geboten.

Hypo - oder Hyperkalzämie

Hypo-oder Hyperkalzämie wurde während der Capecitabin-Behandlung berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo-oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten.

Erkrankung des zentralen oder peripheren Nervensystems

Bei Patienten mit Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten.

Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen

Bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Elektrolytstörungen ist Vorsicht geboten, da diese während der Behandlung mit Capecitabin verschlimmert werden können.

Cumarin-Derivat Antikoagulation

In einer Wechselwirkungsstudie mit Einzeldosis-Warfarin-Verabreichung gab es einen signifikanten Anstieg der mittleren AUC ( 57%) von S-Warfarin. Diese Ergebnisse deuten auf eine Wechselwirkung hin, wahrscheinlich aufgrund einer Hemmung des Cytochrom-P450-2C9-Isoenzymsystems durch Capecitabin. Patienten, die eine gleichzeitige Capecitabin-und eine orale Cumarin-Derivat Antikoagulanzientherapie erhalten, sollten ihr Antikoagulans-Ansprechen (INR-oder Prothrombin-Zeit) genau überwachen und die Antikoagulans-Dosis entsprechend anpassen lassen.

Leberfunktionsstörung

In Ermangelung von Sicherheits-und Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung sollte die Anwendung von Capecitabin bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung unabhängig vom Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen sorgfältig überwacht werden. Sterben Verabreichung von Capecitabin sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte Erhöhungen von Bilirubin von >3,0 x ULN oder behandlungsbedingte Erhöhungen von Leberaminotransferasen (ALT, AST) von >2,5 x ULN auftreten. Die Behandlung mit Capecitabin-Monotherapie kann wieder aufgenommen werden, wenn Bilirubin auf ≤3,0 x ULN oder hepatische Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnimmt

Nierenfunktionsstörung

Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen des Noten 3 oder 4 bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) ist im Vergleich zur Gesamtbevölkerung erhöht.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) - Mangel

Selten wurde eine unerwartete, schwere Toxizität (z. B. Stomatitis, Durchfall, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) im Zusammenhang mit 5-FU auf einen Mangel an DPD-Aktivität zurückgeführt.

Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem Enzym, das am Fluorouracil-Abbau beteiligt ist, haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten zusammengesetzten heterozygoten Mutationen in der DPYD genlocus, die eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit von DPD-enzymatischer Aktivität verursachen können (wie aus Laboruntersuchungen bestimmt), haben das höchste Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und sollten nicht mit Capecitabin-Teva behandelt werden. Es wurde keine Dosis für Patienten mit vollständiger Abwesenheit von DPD-Aktivität nachgewiesen.

Für Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie solche mit heterozygoten Mutationen in der DPYD gen) und wo die Vorteile von Capecitabin Teva als die Risiken überwiegen (unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen chemotherapeutischen Regime ohne Fluoropyrimidin), müssen diese Patienten mit äußerster Vorsicht und häufiger Überwachung mit Dosisabstimmung entsprechend Toxizität behandelt werden.Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität zu empfehlen, gemessen durch einen spezifischen Test.

Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit Capecitabin behandelt wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich als akute Überdosierung manifestieren. Bei akuter Toxizität des Klassenstufen 2-4 muss die Behandlung sofort abgebrochen werden. Ein dauerhaftes Absetzen sollte aufgrund der klinischen Beurteilung des Beginnt, der Dauer und des Schweregrads der beobachteten Toxizitäten in Betracht gezogen werden.

Ophthalmologische Komplikationen

Patienten sollten sorgfältig auf ophthalmologische Komplikationen wie Keratitis und Hornhautstörungen überwacht werden, insbesondere wenn in der Vorgeschichte Augenerkrankungen aufgetreten sind. Die Behandlung von Augenerkrankungen sollte klinisch angemessen eingeleitet werden.

Schwere Hautreaktionen

Capecitabin kann schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse auslösen. Capecitabin sollte bei Patienten, bei denen während der Behandlung eine schwere Hautreaktion auftritt, dauerhaft abgesetzt werden.

Hilfsstoffe

Da dieses Arzneimittel wasserfreie Laktose als Hilfsstoff enthält, sollten Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der "VORKEHRUNG" Abschnitt

VORKEHRUNG

Allgemein

Patienten, die eine Therapie mit Capecitabin Teva erhalten, sollten von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung mit Krebschemotherapeutika hat. Die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und müssen nicht zum Absetzen führen, obwohl sterben Dosen möglicherweise zurückgehalten oder reduziert werden müssen.

Koagulopathie

Patienten, die eine gleichzeitige Capecitabin-und eine orale Cumarin-Derivat Antikoagulanzientherapie erhalten, sollten ihr Antikoagulans-Ansprechen (INR-oder Prothrombin-Zeit) engmaschig mit großer Häufigkeit überwachen lassen und die Antikoagulans-Dosis entsprechend anpassen.

Durchfall

Capecitabin Teva kann Durchfall auslösen, manchmal schwer. Patienten mit schwerem Durchfall sollten sorgfältig überwacht und mit Flüssigkeits-und Elektrolytersatz behandelt werden, wenn sie dehydriert werden. Bei 875 Patienten mit metastasiertem Brust - oder Darmkrebs, die eine Capecitabin Teva-Monotherapie erhielten, betrug sterben mittlere Zeit bis zum ersten Auftreten von Durchfall des Typen 2 bis 4 34 Tage (Bereich von 1 bis 369 Tagen). Sterben mittlere Dauer von Durchfall der Klassen 3 bis 4 betrug 5 Tage. National Cancer Institute of Canada (NCIC) Durchfall Grad 2 ist definiert als ein Anstieg von 4 bis 6 Stuhlgängen / Tag oder nächtlichem Stuhlgang, Durchfall Grad 3 als Anstieg von 7 bis 9 Stuhlgängen / Tag oder Inkontinenz und Malabsorption und Durchfall Grad 4 als Anstieg von =10 Stuhlgängen / Tag oder grob blutigem Durchfall oder die Notwendigkeit einer parenteralen Unterstützung. Wenn Durchfall 2., 3. oder 4. Der auftritt, sollte die Reichweite von Capecitabin-Teva sofort unterbrechen werden, bis sich der Durchfall löst oder die Intensität auf Grad 1 abnimmt. Standard-antidiarrhoische Behandlungen (z. B. Loperamid) werden empfohlen

Nekrotisierende Enterokolitis (typhlitis) wurde berichtet.

Kardiotoxizität

Die mit Capecitabin Teva beobachtete Kardiotoxizität umfasst Myokardinfarkt / Ischämie, Angina pectoris, Dysrhythmien, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, plötzlichen Tod, elektrokardiographische Veränderungen und Kardiomyopathie. Diese Nebenwirkungen können bei Patienten mit einer Vorgeschichte einer koronaren Herzkrankheit häufiger auftreten.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel

Basierend auf Postmarketing-Berichten besteht bei Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten heterozygoten Mutationen im DPD-Gen, die zu einer vollständigen oder nahezu vollständigen Abwesenheit der DPD-Aktivität führen, ein erhöhtes Risiko für akute früh einsetzende Toxizität und schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Capecitabin Teva verursacht werden (z. B. Mukositis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität). Patienten mit partieller DPD-Aktivität können auch ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen haben, die durch Capecitabin Teva verursacht werden.

Capecitabin Teva zurückzuhalten oder dauerhaft abzubrechen, basierend auf der klinischen Beurteilung des Beginnt, der Dauer und des Schweregrads der beobachteten Toxizitäten bei Patienten mit Anzeichen einer akuten früh einsetzenden oder ungewöhnlich schweren Toxizität, die auf eine nahezu vollständige oder vollständige Abwesenheit von DPD-Aktivität hinweisen können. Es wurde keine Capecitabin Teva-Dosis für Patienten mit vollständiger Abwesenheit von DPD-Aktivität nachgewiesen. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität zu empfehlen, wie sie durch einen bestimmten Test gemessen wird

Dehydration Und Nierenversagen

Dehydration wurde beobachtet und kann zu akutem Nierenversagen führen, das tödlich sein kann. Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Nierenfunktion oder die gleichzeitig Capecitabin Teva mit bekannten nephrotoxischen Mitteln erhalten, sind einem höheren Risiko ausgesetzt. Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können schnell dehydrieren. Überwachen Sie Patienten, wenn Capecitabin Teva verabreicht wird, um eine Austrocknung zu Beginn zu verhindern und zu korrigieren. Wenn eine Dehydratation des Klasse 2 (oder höher) auftritt, sollte die Behandlung mit Capecitabin-Teva sofort unterbrochen und die Dehydratation korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und alle auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden. Dosisänderungen sollten bei Bedarf für das auslösende unerwünschte Ereignis angewendet werden

Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn benötigen eine Dosisreduktion. Patienten mit leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Eine sofortige Unterbrechung der Therapie mit anschließenden Dosisanpassungen wird empfohlen, wenn ein Patient ein unerwünschtes Ereignis der Klassen 2 bis 4 entwickelt, wie in Tabelle 2 beschrieben.

Schwangerschaft

Capecitabin Teva kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Capecitabin verursachte Embryolethalie und Teratogenität bei Mäusen und Embryolethalie bei Affen, wenn es während der Organogenese verabreicht wurde. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Einnahme von Capecitabin Teva schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Mukokutane Und dermatologische Toxizität

Schwere mukokutane Reaktionen, einige mit tödlichem Ausgang, wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), können bei Patienten auftreten, die mit Capecitabin-Teva behandelt werden. Capecitabin Teva sollte bei Patienten, bei denen eine schwere mukokutane Reaktion auftritt, die möglicherweise auf die Behandlung mit Capecitabin Teva zurückzuführen ist, dauerhaft abgesetzt werden.

Hand-und-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie oder Chemotherapie-induziertes akrales Erythem) ist eine kutane Toxizität. Sterben mediane Zeit bis zum Beginn betrug 79 Tage (Bereich von 11 bis 360 Tagen) mit einem Schweregradbereich von Grad 1 bis 3 für Patienten, die eine Capecitabin Teva-Monotherapie im metastasierten Umfeld erhielten. Grad 1 ist durch eines der folgenden Symptome gekennzeichnet: Taubheit, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellung oder Erythem der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, die die normalen Aktivitäten nicht stören. Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 2 ist definiert als schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und / oder Füße und / oder Beschwerden, die sich auf die täglichen Lebensaktivitäten des Patienten auswirken. Das Hand-Fuß-Syndrom Grad 3 ist definiert als feuchte Abschuppung, Ulzeration, Blasenbildung oder starke Schmerzen der Hände und / oder Füße und/oder starke Beschwerden, die dazu führen, dass der Patient nicht arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens ausführen kann. Wenn ein Hand-Fuß-Syndrom des Typen 2 oder 3 auftritt, sollte die Verabreichung von Capecitabin-Teva unterbrochen werden, bis das Ereignis aufgelöst ist oder die Intensität auf Grad 1 abnimmt. Nach dem Hand-Fuß-Syndrom 3. Noten sollten nachfolgende Dosen von Capecitabin Teva verringert werden

Hyperbilirubinämie

Bei 875 Patienten mit metastasiertem Brust - oder Darmkrebs, die mindestens eine Dosis Capecitabin Teva 1250 mg/m erhielten² zweimal täglich als Monotherapie für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, Grad 3 (1.5-3 Ã-ULN) trat Hyperbilirubinämie bei 15 auf.2% (n=133) der Patienten und Grad 4 (>3 × ULN) Hyperbilirubinämie traten bei 3 auf.9% (n=34) der Patienten, die. Von 566 Patienten mit Lebermetastasen zu Studienbeginn und 309 Patienten ohne Lebermetastasen zu Studienbeginn trat bei 22 eine Hyperbilirubinämie des Noten 3 oder 4 auf.8% und 12.3%, bzw. Von den 167 Patienten mit Hyperbilirubinämie Grad 3 oder 4, 18.6% (n=31) hatten auch Postbaseline-Erhöhungen (Grad 1 bis 4, ohne Erhöhungen zu Studienbeginn) in alkalischer Phosphatase und 27.5% (n=46) hatten zu jeder Zeit (nicht notwendigerweise gleichzeitig) Postbaseline-Erhöhungen in Transaminasen). Die Mehrheit dieser Patienten, 64.5% (n=20) und 71.7% (n=33), hatten Lebermetastasen zu Studienbeginn. Darüber hinaus 57.5% (n=96) und 35.3% (n=59) der 167 Patienten hatten Erhöhungen (Grad 1 bis 4) sowohl bei Prebaseline als auch bei Postbaseline in alkalischer Phosphatase bzw. Nur 7.8% (n=13) und 3.0% (n=5) hatten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase oder des Transaminasen Grad 3 oder 4

Bei den 596 Patienten, die mit Capecitabin Teva als Erstlinientherapie bei metastasiertem Kolorektalkarzinom behandelt wurden, ähnelte sterben Inzidenz einer Hyperbilirubinämie des Noten 3 oder 4 der gesamten Sicherheitsdatenbank für klinische Studien der Capecitabin Teva-Monotherapie. Sterben mediane Zeit bis zum Beginn der Hyperbilirubinämie des Noten 3 oder 4 in der kolorektalen Krebspopulation betrug 64 Tage und das mediane Gesamtbilirubin stieg von 8 µm/L zu Studienbeginn auf 13 µm/L während der Behandlung mit Capecitabin Teva. Von den 136 Darmkrebspatienten mit Hyperbilirubinämie Grad 3 oder 4 hatten 49 Patienten als letzten Messwert eine Hyperbilirubinämie Grad 3 oder 4, von denen 46 zu Studienbeginn hatten Lebermetastasen

Bei 251 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Kombination aus Capecitabin-Teva und Docetaxel erhielten, trat eine Hyperbilirubinämie des Noten 3 (1,5 bis 3 × ULN) und 7% (n=17) und Grad 4 (>3 × ULN) auf.

Wenn arzneimittelbedingte Erhöhungen des Bilirubingrades 3 bis 4 auftreten, sollte die Verabreichung von Capecitabin-Teva sofort unterbrochen werden, bis die Hyperbilirubinämie auf =3,0 × ULN abnimmt.

Hämatologisch

Bei 875 Patienten mit metastasiertem Brust - oder Darmkrebs, die eine Dosis von 1250 mg/m erhielten² zweimal täglich als Monotherapie für 2 Wochen verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, 3,2%, 1,7% und 2,4% der Patienten hatten Neutropenie Grad 3 oder 4, Thrombozytopenie oder Abnahme des Hämoglobins. Bei 251 Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, die eine Dosis Capecitabin Teva in Kombination mit Docetaxel erhielten, hatten 68% eine Neutropenie des Noten 3 oder 4, 2, 8% eine Thrombozytopenie des Jahrgangsstufen 3 oder 4 und 9, 6% eine Anämie des Grades 3 oder 4.

Patienten mit Neutrophilenzahlen zu Studienbeginn von <1,5 Ã-10 / l und /oder Thrombozytenwerten von <100 × 10 / l sollten nicht mit Capecitabin-Teva behandelt werden. Wenn außerplanmäßige Laboruntersuchungen während eines Behandlungszyklus eine hämatologische Toxizität des Noten 3 oder 4 zeigen, sollte die Behandlung mit Capecitabin-Teva unterbrochen werden.

Geriatrische Patienten

Bei Patienten =80 Jahre kann eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen des Noten 3 oder 4 auftreten. Bei 875 Patienten mit metastasiertem Brust-oder Darmkrebs, die eine Capecitabin Teva-Monotherapie erhielten, erlebten 62% der 21 Patienten =80 Jahre, die mit Capecitabin-Teva behandelt wurden, ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis des Noten 3 oder 4: Durchfall bei 6 (28.6%), übelkeit in 3 (14.3%), Hand-und-Fuß-Syndrom bei 3 (14.3%), und Erbrechen in 2 (9.5%) Patienten. Unter den 10 Patienten, die 70 Jahre und älter waren (keine Patienten waren >80 Jahre alt), die mit Capecitabin-Teva in Kombination mit Docetaxel behandelt wurden, erlebten 30% (3 von 10) der Patienten Durchfall und Stomatitis des Jahrgangsstufen 3 oder 4 und 40% (4 von 10) ein Hand-und Fußsyndrom des Klassenstufen 3

Unter den 67 Patienten =60 Jahren, die Capecitabin Teva in Kombination mit Docetaxel erhielten, war die Inzidenz von Nebenwirkungen des Noten 3 oder 4 im Zusammenhang mit der Behandlung, behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen, Entnahmen aufgrund von Nebenwirkungen, Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüchen innerhalb der ersten beiden Behandlungszyklen höher als in der Patientengruppe <60 Jahre.

Bei 995 Patienten, die Capecitabin Teva als adjuvante Therapie für Dukes' C-Darmkrebs nach Resektion des Primärtumors erhielten, erlebten 41% der 398 Patienten =65 Jahre, die mit Capecitabin-Teva behandelt wurden, ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis des Noten 3 oder 4: Hand-und-Fuß-Syndrom in 75 (18.8%), Durchfall in 52 (13.1%), stomatitis in 12 (3.0%), Neutropenie / Granulozytopenie in 11 (2.8%), Erbrechen 6 (1.5%) und übelkeit in 5 (1.3%) Patienten. Bei Patienten =65 Jahre (alle randomisierte Bevölkerung, Capecitabin 188 Patienten, bei 5-FU/LV 208 Patienten), die nach Resektion des Primärtumors wegen Dukes' C-Dickdarmkrebs behandelt wurden, waren sterben Gefahrenverhältnisse für das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben für Capecitabin Teva im Vergleich zu 5-FU/LV 1.01 (95% C.Ich. 0.80 – 1.27) und 1.04 (95% C.Ich. 0.79 – 1.37), bzw

Leberinsuffizienz

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen sollten sorgfältig überwacht werden, wenn Capecitabin Teva verabreicht wird. Sterben Wirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Disposition von Capecitabin Teva ist nicht bekannt.

Kombination mit Anderen Medikamenten

Verwendung von Capecitabin Teva in Kombination mit irinotecan wurde nicht ausreichend untersucht.

Informationen zur Patientenberatung

Informationen für Patienten (siehe FDA-zugelassene Patientenbeschreibung)

Patienten und Pflegepersonal sollten über die erwarteten Nebenwirkungen von Capecitabin Teva, insbesondere Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Hand-und-Fuß-Syndrom, informiert werden und darauf hingewiesen werden, dass patientenspezifische Dosisanpassungen während der Therapie erwartet und erforderlich sind. Wie unten beschrieben, sollten Patienten, die Capecitabin Teva einnehmen, über die Notwendigkeit informiert werden, die Behandlung zu unterbrechen und ihren Arzt sofort anzurufen, wenn eine mittelschwere oder schwere Toxizität auftritt. Patienten sollten ermutigt werden, die mit der Behandlung mit Capecitabin Teva verbundenen allgemeinen Toxizitäten des Klasse 2 zu erkennen, siehe FDA-zugelassene Patientenmarkierung (Patienteninformationen)

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel

Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie einen bekannten DPD-Mangel haben. Beraten Sie Patienten, wenn sie eine vollständige oder nahezu vollständige Abwesenheit von DPD-Aktivität haben Sie haben ein erhöhtes Risiko für akute früh einsetzende Toxizität und schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Capecitabin Teva verursacht werden (z. B. Mukositis, Durchfall, Neutropenie und Neurotoxizität).

Durchfall

Patienten mit Durchfall Grad 2 (ein Anstieg von 4 bis 6 Stuhlgängen / Tag oder nächtlichem Stuhlgang) oder mehr oder schwerem blutigem Durchfall mit starken Bauchschmerzen und Fieber sollten angewiesen werden, die Einnahme von Capecitabin Teva abzubrechen und sofort ihren Arzt anzurufen. Standard-antidiarrhoische Behandlungen (z. B. Loperamid) werden empfohlen.

Austrocken

Patienten mit Dehydratation Grad 2 oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Capecitabin-Teva sofort abzubrechen und die Dehydratation zu korrigieren. Die Behandlung sollte erst wieder aufgenommen werden, wenn der Patient rehydriert ist und alle auslösenden Ursachen korrigiert oder kontrolliert wurden.

Übelkeit

Patienten mit Übelkeit Grad 2 (Nahrungsaufnahme signifikant verringert, aber in der Lage, intermittierend zu essen) oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Capecitabin-Teva sofort abzubrechen. Sterben Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Erbrechen

Patienten mit Erbrechen Grad 2 (2 bis 5 Episoden in einem Zeitraum von 24 Stunden) oder mehr sollten angewiesen werden, die Einnahme von Capecitabin-Teva sofort abzubrechen. Sterben Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Hand-Und-Fuß-Syndrom

Patienten mit einem Hand-Fuß-Syndrom 2. Noten (schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die die täglichen Lebensaktivitäten der Patienten beeinträchtigen) oder höher sollten angewiesen werden, die Einnahme von Capecitabin-Teva sofort abzubrechen. Sterben Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Stomatitis

Patienten mit Stomatitis Grad 2 (schmerzhaftes Erythem, Ödem oder Geschwüre des Mundes oder der Zunge, die jedoch essen können) oder mehr sollten angewiesen werden, die Einnahme von Capecitabin-Teva sofort abzubrechen und ihren Arzt anzurufen. Sterben Einleitung einer symptomatischen Behandlung wird empfohlen.

Fieber Und Neutropenie

Patienten, die ein Fieber von 100,5°F oder mehr oder andere Anzeichen einer möglichen Infektion entwickeln, sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort anzurufen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinflussung Der Fruchtbarkeit

Angemessene Studien zur Untersuchung des krebserzeugenden Potenzials von Capecitabin Teva wurden nicht durchgeführt. Capecitabin war nicht mutagen in-vitro - - - - bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (chinesischer Hamster V79/HPRT-Gen-Mutation Assay). Capecitabin und Clastogen in-vitro - - - - zu menschlichen peripheren Blutlymphozyten, jedoch nicht clastogen in vivo zum Mausknochenmark (Mikronukleustest). Fluorouracil verursacht Mutationen in Bakterien und Hefe. Fluorouracil verursacht auch Chromosomenanomalien im Maus-Mikronukleustest in vivo.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In Studien zur Fertilität und allgemeinen Fortpflanzungsfähigkeit bei weiblichen Mäusen wurden orale Capecitabin-Dosen von 760 mg/kg/Tag (etwa 2300 mg / m² / tag) gestörter Östrus und verursachte folglich eine Abnahme der Fruchtbarkeit. Bei Mäusen, die Schwangeren wurden, überlebten keine Feten diese Dosis. Sterben Störung im Östrus Krieg reversibel. Bei Männern verursachte diese Dosis degenerativen Veränderungen in den Hoden, einschließlich einer Abnahme der Anzahl der Spermatozyten und Spermatiden. In separaten pharmakokinetischen Studien erzeugte diese Dosis bei Mäusen 5 ' - DFUR-AUC-Werte, etwa das 0,7-fache der entsprechenden Werte bei Patienten, bei denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde.

Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Kategorie D

Capecitabin Teva kann fötalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Capecitabin in Dosen von 198 mg/kg/Tag während der Organogenese verursachte Missbildungen und Embryotod bei Mäusen. In separaten pharmakokinetischen Studien erzeugte diese Dosis bei Mäusen 5 ' - DFUR-AUC-Werte von etwa 0.2-fache der entsprechenden Werte bei Patienten, bei denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Zu den Fehlbildungen bei Mäusen gehörten Gaumenspalte, Anophthalmie, Mikrophthalmie, Oligodaktylie, Polydaktylie, Syndaktylie, verworrener Schwanz und Erweiterung der Hirnventrikel. In Dosen von 90 mg/kg/Tag verursachte Capecitabin, das schwangeren Affen während der Organogenese verabreicht wurde, den Tod des Fötus. Diese Dosis erzeugte 5 ' - NUR AUC-Werte über 0.6-fache der entsprechenden Werte bei Patienten, bei denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien von Capecitabin Teva bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Einnahme von Capecitabin Teva schwanger wird, sollte die Patientin über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Capecitabin Teva nicht schwanger zu werden.

Stillende Mütter

Stillende Mäuse, denen eine orale Einzeldosis Capecitabin verabreicht wurde, setzten signifikante Mengen einer Capecitabin-Metaboliten in die Milch ein. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Capecitabin eine Entscheidung getroffen werden sollte, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Capecitabin Teva bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. In zwei einarmigen Studien mit pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten Hirnstammgliomen und hochgradigen Gliomen wurde kein klinischer Nutzen nachgewiesen. In beiden Studien erhielten pädiatrische Patienten eine untersuchende pädiatrische Formulierung von Capecitabin gleichzeitig mit und nach Abschluss der Strahlentherapie (Gesamtdosis von 5580 cGy in 180 cGy-Fraktionen). Die relative Bioverfügbarkeit der Untersuchungsformulierung zu Capecitabin Teva Krieg ähnlich.

Die erste Studie wurde ein 22 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 8 Jahre, Bereich 5-17 Jahre) mit neu diagnostizierten nicht disseminierten diffusen intrinsischen Hirnstammgliomen und hochgradigen Gliomen durchgeführt. Im dosisfindenden Teil der Studie erhielten sterben Patienten Capecitabin mit gleichzeitiger Strahlentherapie in Dosen von 500 mg / m² 850 mg/m² alle 12 Stunden für bis zu 9 Wochen. Nach einer 2-wöchigen Pause erhielten sterben Patienten 1250 mg/m² Capecitabin alle 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus für bis zu 3 Zyklen. Sterben, sterben maximale tolerierte Dosis (MTD) von Capecitabin, die gleichzeitig mit der Strahlentherapie verabreicht wurde, betrug 650 mg / m² alle 12 Stunden. Die wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten waren Palmar-Plantar-Erythrodysklerose und Alanin-Aminotransferase (ALT) - Erhöhung.

Die zweite Studie wurde ein 34 weiteren pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten nicht disseminierten diffusen intrinsischen Hirnstammgliomen (mittleres Alter 7 Jahre, Bereich 3-16 Jahre) und 10 pädiatrischen Patienten durchgeführt, die die MTD von Capecitabin in der Dosisfindungsstudie erhielten und die Zulassungskriterien für diese Studie erfüllten. Alle Patienten erhielten 650 mg/m² Capecitabin alle 12 Stunden mit begleitender Strahlentherapie für bis zu 9 Wochen. Nach einer 2-wöchigen Pause erhielten sterben Patienten 1250 mg/m² Capecitabin alle 12 Stunden an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus für bis zu 3 Zyklen.

Es gab keine Verbesserung der einjährigen progressionsfreien Überlebensrate und der einjährigen Gesamtüberlebensrate bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostizierten intrinsischen Hirnstammgliomen, die Capecitabin erhielten, im Vergleich zu einer ähnlichen Bevölkerung von pädiatrischen Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnahmen.

Das Nebenwirkungsprofil von Capecitabin stimmte mit dem bekannten Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen überein, mit Ausnahme von Laboranomalien, die häufiger bei pädiatrischen Patienten auftraten. Die am häufigsten berichteten Laboranomalien (Inzidenz pro Patient =40%) waren erhöhte ALT (75%), Lymphozytopenie (73%), Leukopenie (73%), Hypokaliämie (68%), Thrombozytopenie (57%), Hypoalbuminämie (55%), Neutropenie (50%), niedriger Hämatokrit (50%), Hypokalzämie (48%), Hypophosphatämie (45%) und Hyponatriämie (45%).

Geriatrische Verwendung

Ärzte sollten besonders auf die Überwachung der Nebenwirkungen von Capecitabin Teva bei älteren Menschen achten.

Leberinsuffizienz

Seien Sie vorsichtig, wenn Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen mit Capecitabin-Teva behandelt werden. Sterben Wirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf Capecitabin Teva ist nicht bekannt.

Niereninsuffizienz

Patienten mit mäßiger (Kreatinin-clearance = 30 bis 50 mL/min) und schwerer (Kreatinin-clearance <30 mL/min) Nierenfunktionsstörung zeigten höhere Exposition für capecitabin, 5-DFUR und FBAL als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Capecitabin Teva hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Capecitabin Teva kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

Capecitabin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Fähigkeit, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Capecitabin kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin Teva basiert auf Daten von über 3000 Patienten, die mit Capecitabin Teva als Monotherapie oder Capecitabin Teva in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen.

Die am häufigsten berichteten und / oder klinisch relevanten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (UAW) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

ADRs, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder aus der Ferne mit der Verabreichung von Capecitabin Teva zusammenhängen, sind in Tabelle 5 für Capecitabin Teva als Monotherapie und in Tabelle 6 für Capecitabin Teva in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen aufgeführt. Die folgenden Überschriften werden verwendet, um die UAW nach Häufigkeit zu ordnen: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000) und sehr selten (< 1/10. 000). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden ADRs in der Reihenfolge abnehmender Ernsthaftigkeit dargestellt

Capecitabin Teva-Monotherapie

Tabelle 5 aufgelistet UAW im Zusammenhang mit der Anwendung der Capecitabin Teva-Monotherapie auf, die auf einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien mit über 1900 Patienten basieren (Studien M66001, SO14695 und SO14796). ADRs werden der entsprechenden Frequenzgruppierung entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse hinzugefügt.

Tabelle 5 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie behandelt wurden

** Basierend auf den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen kann das anhaltende oder schwere Palmar-Plantare-Erythrodysästhesie-Syndrom, das schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen

Capecitabin Teva in Kombinationstherapie

Tabelle 6 aufgelistet ADRs auf, die mit der Anwendung von Capecitabin Teva in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen verbunden sind, basierend auf den Sicherheitsdaten von mehr als 3000 Patienten. ADRs werden der entsprechenden Frequenzgruppe (sehr häufig oder häufig) entsprechend der höchsten Inzidenz hinzugefügt, die in einer der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde, und werden nur hinzugefügt, wenn sie gesehen wurden neben diejenigen, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie gesehen oder gesehen wurden eine höhere Frequenzgruppe im Vergleich zur Capecitabin Teva-Monotherapie (siehe Tabelle 5). Ungewöhnliche UAW, die für Capecitabin Teva in Kombinationstherapie berichtet wurden, stimmen mit den ADR-überein, die für die Capecitabin Teva-Monotherapie berichtet wurden, oder mit dem Kombinationsmedikament für die Monotherapie (in der Literatur und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Produktmerkmale).

Einige der ADRs sind Reaktionen, die häufig mit dem Kombinationspräparat beobachtet werden (z. B. periphere sensorische Neuropathie mit Docetaxel oder Oxaliplatin, Hypertonie mit Bevacizumab), eine Verschlimmerung durch Capecitabin-Teva-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin Teva in Kombinationsbehandlung behandelt wurden neben diejenigen, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie gesehen oder gesehen wurden eine höhere Frequenzgruppe im Vergleich zur Capecitabin Teva-Monotherapie

Für jeden Begriff basierte sterben Frequenzzählung auf ADRs aller Klassen. Für Begriffe, die mit einem “ †gekennzeichnet sind, basierte sterben Frequenzzählung auf Grad 3-4 ADRs. ADRs werden entsprechend der höchsten Inzidenz hinzugefügt, die in einer der Hauptkombinationsstudien beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Für die Capecitabin-Teva-Dosis von 1250 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde im Capecitabin Teva-Monotherapie-Studien (bestehend aus Studien zur adjuvanten Therapie bei Dickdarmkrebs, zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs und zur Behandlung von Brustkrebs) eine Häufigkeit von 53% bis 60% des HFS aller Klassen beobachtet 63% wurde im Capecitabin-Teva/Docetaxel-Arm zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beobachtet. Für die Capecitabin-Teva-Dosis von 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3Wochen wurde in der Capecitabin-Teva-Kombinationstherapie eine Häufigkeit von 22% bis 30% aller HFS beobachtet.

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie oder Capecitabin Teva in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass HFS (alle Grade) bei 2066 (43%) Patienten nach einer medianen Zeit von 239 [95% CI 201, 288] Tagen nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin Teva. In allen kombinierten Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS assoziiert: Erhöhung der Anfangsdosis von Capecitabin Teva (Gramm), Verringerung der kumulativen Capecitabin Teva-Dosis (0.1 * kg), Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen, Verlängerung der Studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Ändert (in Schritten von 10 Jahren), weibliches Geschlecht und guter ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn (0 vs. >1)

Diarrhöe

Capecitabin Teva kann das Auftreten von Durchfall auslösen, der bei bis zu 50% der Patienten beobachtet wurde.

Sterben Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Teva behandelt wurden, zeigten, dass bei allen kombinierten Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für Diarrhö assoziiert waren: Erhöhung der Anfangsdosis von Capecitabin Teva (Gramm), Verlängerung der Studienbehandlung (Wochen), zunehmendes Alter (um die 10-Jahres-Inkremente) und weibliches Geschlecht (Gramm). Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem verringerten Risiko für Diarrhö assoziiert: Erhöhung der kumulativen Capecitabin Teva-Dosis (0.1 * kg) und Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen

Kardiotoxizität

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen Verfahren waren die folgenden ADRs mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% mit der Anwendung der Capecitabin Teva-Monotherapie assoziiert, die auf einer gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2 klinische Phase-III-und 5 klinische Phase-II-Studien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom und metastasiertem Brustkrebs) beruhten: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen Verfahren und auf der Grundlage der oben gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien war die Enzephalopathie auch mit der Anwendung der Capecitabin Teva-Monotherapie mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% verbunden.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten > 60 Jahren, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie behandelt wurden, und eine Analyse von Patienten, die mit Capecitabin plus Docetaxel Teva-Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Klassenstufen 3 und 4 und der behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 60 Jahren. Patienten > 60 Jahre, die mit Capecitabin plus Docetaxel Teva behandelt wurden, zogen sich aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 60 Jahre früher aus der Behandlung zurück.

Sterben Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Teva behandelt wurden, zeigten, dass in allen Studien zusammen ein zunehmendes Alter (in Schritten von 10 Jahren) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für Neutropenie verbunden Krieg.

Geschlecht

Sterben Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin Teva behandelten Patienten zeigten, dass das weibliche Geschlecht in allen Studien zusammen statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für Neutropenie assoziiert Krieg.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung :

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie (Darmkrebs) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn behandelt wurden, zeigte einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Klassenstufen 3 und 4 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung n=268, vs. 41% bei mildem n=257 bzw. 54% bei größem n=59). Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Dosisreduktion (44%). 33% und 32% bei Patienten mit keiner oder leichten Nierenfunktionsstörung und einer Zunahme der frühen Entnahmen aus der Behandlung (21% Entnahmen während der ersten beiden Zyklen) vs. 5% und 8% bei Patienten ohne oder leichter Nierenfunktionsstörung

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Gelben Karte Schema zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Capecitabin basiert auf Daten von über 3.000 Patienten, die mit Capecitabin als Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen behandelt wurden.

Die am häufigsten berichteten und / oder klinisch relevanten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (UAW) waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Hand-Fuß-Syndrom (Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie), Müdigkeit, Asthenie, Anorexie, Kardiotoxizität, erhöhte Nierenfunktionsstörung bei Patienten mit bereits bestehender eingeschränkter Nierenfunktion und Thrombose/Embolie.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

ADRs, die vom Prüfer als möglicherweise, wahrscheinlich oder aus der Ferne mit der Verabreichung von Capecitabin in Verbindung gebracht angesehen werden, sind in Tabelle 5 für Capecitabin als Monotherapie und in Tabelle 6 für Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen aufgeführt. Die folgenden Überschriften werden verwendet, um die UAW nach Häufigkeit zu ordnen: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10) gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10. 000 bis < 1/1. 000) und sehr selten (< 1/10. 000). Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden ADRs in der Reihenfolge abnehmender Ernsthaftigkeit dargestellt

Capecitabin-Monotherapie

Tabelle 5 aufgelistet UAW im Zusammenhang mit der Anwendung der Capecitabin-Monotherapie auf, die auf einer gepoolten Analyse von Sicherheitsdaten aus drei Hauptstudien mit über 1900 Patienten basieren (Studien M66001, SO14695 und SO14796). ADRs werden der entsprechenden Frequenzgruppierung entsprechend der Gesamtinzidenz aus der gepoolten Analyse hinzugefügt.

Tabelle 5 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin-Monotherapie behandelt wurden

** Basierend auf den Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen kann das anhaltende oder schwere Palmar-Plantare-Erythrodysästhesie-Syndrom, das schließlich zum Verlust von Fingerabdrücken führen

Capecitabin in der Kombinationstherapie

Tabelle 6 aufgelistet ADRs auf, die mit der Anwendung von Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata in mehreren Indikationen verbunden sind, basierend auf den Sicherheitsdaten von mehr als 3000 Patienten. ADRs werden der entsprechenden Frequenzgruppe (sehr häufig oder häufig) entsprechend der höchsten Inzidenz hinzugefügt, die in einer der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde, und werden nur hinzugefügt, wenn sie gesehen wurden neben diejenigen, die mit Capecitabin-Monotherapie gesehen oder gesehen wurden bei eine höhere Frequenzgruppe im Vergleich zur Capecitabin-Monotherapie (siehe Tabelle 5). Ungewöhnliche UAW, die für Capecitabin in Kombinationstherapie berichtet wurden, stimmen mit den ADR-überein, die für die Capecitabin-Monotherapie berichtet wurden, oder mit dem Kombinationsmedikament für die Monotherapie (in der Literatur und/oder in der jeweiligen Zusammenfassung der Produktmerkmale).

Einige der ADRs sind Reaktionen, die häufig mit dem Kombinationspräparat beobachtet werden (z. B. periphere sensorische Neuropathie mit Docetaxel oder Oxaliplatin, Hypertonie mit Bevacizumab), eine Verschlimmerung durch Capecitabin-Therapie kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Tabelle 6 Zusammenfassung verwandter ADRs, die bei Patienten berichtet wurden, die mit Capecitabin in Kombinationsbehandlung behandelt wurden neben diejenigen, die mit Capecitabin-Monotherapie gesehen oder gesehen wurden bei eine höhere Frequenzgruppe im Vergleich zur Capecitabin-Monotherapie

Für jeden Begriff basierte sterben Frequenzzählung auf ADRs aller Klassen. Für Begriffe, die mit einem “ †gekennzeichnet sind, basierte sterben Frequenzzählung auf Grad 3-4 ADRs. ADRs werden entsprechend der höchsten Inzidenz hinzugefügt, die in einer der Hauptkombinationsstudien beobachtet wurde.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hand-Fuß-Syndrom (HFS)

Für die capecitabin-Dosis von 1250 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3 Wochen wurde in der Capecitabin-Monotherapie-Studien (bestehend aus Studien zur adjuvanten Therapie bei Dickdarmkrebs, zur Behandlung von metastasiertem Darmkrebs und zur Behandlung von Brustkrebs) eine Häufigkeit von 53% bis 60% des HFS aller Klassen beobachtet 63% wurde im Capecitabin/Docetaxel-Arm zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs beobachtet. Für die capecitabin-Dosis von 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 alle 3Wochen wurde in der Capecitabin-Kombinationstherapie eine Häufigkeit von 22% bis 30% aller HFS beobachtet.

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass HFS (alle Grade) bei 2066 (43%) Patienten nach einer medianen Zeit von 239 [95% CI 201, 288] Tagen nach Beginn der Behandlung mit Capecitabin. In allen kombinierten Studien waren die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS assoziiert: Erhöhung der Capecitabin-Anfangsdosis (Gramm), Verringerung der kumulativen Capecitabin-Dosis (0.1 * kg), Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen, Verlängerung der Studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Ändert (in Schritten von 10 Jahren), weibliches Geschlecht und guter ECOG-Leistungsstatus zu Studienbeginn (0 vs. >1)

Diarrhöe

Capecitabin kann das Auftreten von Durchfall auslösen, der bei bis zu 50% der Patienten beobachtet wurde.

Sterben Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass bei allen kombinierten Studien die folgenden Kovariaten statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für Diarrhö assoziiert waren: Erhöhung der Anfangsdosis von Capecitabin (Gramm), Verlängerung der Studienbehandlung (Wochen), Erhöhung des Ändert (um 10-Jahres-Inkremente) und weibliches Geschlecht. Die folgenden Kovariaten waren statistisch signifikant mit einem verringerten Durchfallrisiko verbunden: Erhöhung der kumulativen Capecitabin-Dosis (0,1*kg) und Erhöhung der relativen Dosisintensität in den ersten sechs Wochen

Kardiotoxizität

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen Verfahren waren die folgenden ADRs mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% mit der Anwendung der Capecitabin-Monotherapie verbunden, die auf einer gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien mit 949 Patienten (2 Phase-III-und 5 Phase-II klinische Studien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom und metastasiertem Brustkrebs) beruhten: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod und ventrikuläre Extrasystolen.

Enzephalopathie

Zusätzlich zu den in den Tabellen 4 und 5 beschriebenen Verfahren und auf der Grundlage der oben gepoolten Analyse aus klinischen Sicherheitsdaten aus 7 klinischen Studien war die Enzephalopathie auch mit der Anwendung einer Capecitabin-Monotherapie mit einer Inzidenz von weniger als 0, 1% verbunden.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten > 60 Jahren, die mit Capecitabin-Monotherapie behandelt wurden, und eine Analyse von Patienten, die mit Capecitabin plus Docetaxel-Kombinationstherapie behandelt wurden, zeigten einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Behandlungsgrades 3 und 4 und der behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 60 Jahren. Patienten > 60 Jahre, die mit Capecitabin plus Docetaxel behandelt wurden, zogen sich aufgrund von Nebenwirkungen im Vergleich zu Patienten < 60 Jahre früher aus der Behandlung zurück.

Sterben Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass in allen Studien zusammen ein zunehmendes Alter (um die 10-Jahres-Schritten) statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von HFS und Durchfall und mit einem verringerten Risiko für die Entwicklung von Neutropenie verbunden Krieg.

Geschlecht

Sterben Ergebnisse einer Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von über 4700 mit Capecitabin behandelten Patienten zeigten, dass das weibliche Geschlecht in allen Studien zusammen statistisch signifikant mit einem erhöhten Risiko für HFS und Durchfall und einem verringerten Risiko für Neutropenie assoziiert Krieg.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung :

Eine Analyse der Sicherheitsdaten bei Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie (Darmkrebs) mit Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn behandelt wurden, zeigte einen Anstieg der Inzidenz von Nebenwirkungen des Klassenstufen 3 und 4 im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (36% bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung n=268, vs. 41% bei mildem n=257 bzw. 54% bei größem n=59). Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Dosisreduktion (44%). 33% und 32% bei Patienten mit keiner oder leichten Nierenfunktionsstörung und einer Zunahme der frühen Entnahmen aus der Behandlung (21% Entnahmen während der ersten beiden Zyklen) vs. 5% und 8% bei Patienten ohne oder leichter Nierenfunktionsstörung

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über die Website des Gelben Karte Schema zu melden: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Adjuvanter Darmkrebs

Tabelle 4 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Dukes' C-Darmkrebs auftraten, die mindestens eine Dosis Studienmedikamente erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung hatten. Insgesamt wurden 995 Patienten mit 1250 mg/m behandelt² zweimal täglich wurde Capecitabin Teva 2 Wochen lang verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, und 974 Patienten wurden 5-FU und Leucovorin (20 mg/m) verabreicht² leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m² IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5 alle 28 Tage). Sterben mediane Behandlungsdauer betrug 164 Tage für mit Capecitabin behandelte Patienten und 145 Tage für mit 5-FU/LV behandelte Patienten. Insgesamt 112 (11%) und 73 (7%) mit Capecitabin und 5-FU/LV behandelte Patienten haben die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen. Insgesamt 18 Todesfälle aufgrund aller Ursachen traten entweder in der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt des Studienarzneimittels auf: 8 (0, 8%) Patienten randomisiert zu Capecitabin-Teva und 10 (1, 0%) randomisiert zu 5-FU/LV.

Tabelle 5 zeigt Laboranomalien des Klassenstufen 3/4, die bei =1% der Patienten aus einer Phase-3-Studie bei Patienten mit Dukes' C-Darmkrebs auftraten, die mindestens eine Dosis Studienmedikamente erhielten und mindestens eine Sicherheitsbewertung hatten.

Tabelle 4 Prozent Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei =5% mit der Capecitabin-Teva oder 5-FU/LV behandelten Patienten bei Dickdarmkrebs im adjuvanten Umfeld (Sicherheitspopulation) berichtet wurden)

Tabelle 5 Prozent Inzidenz von Laboranomalien des Klassenstufen 3/4, die bei =1% der Patienten berichtet wurden, die eine Capecitabin-Teva-Monotherapie zur adjuvanten Behandlung von Dickdarmkrebs erhielten (Sicherheitspopulation)

Metastasierender Darmkrebs

Monotherapie

Tabelle 6 zeigt die Nebenwirkungen, die bei =5% der Patienten aus der Bündelung der beiden Phase-3-Studien bei metastasiertem Darmkrebs der ersten Linie auftraten. Insgesamt wurden 596 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit 1250 mg/m behandelt² zweimal täglich wurde Capecitabin Teva 2 Wochen lang verabreicht, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit, und 593 Patienten wurden 5-FU und Leucovorin im Mayo-Regime (20 mg/m) verabreicht² leucovorin IV, gefolgt von 425 mg/m² IV bolus 5-FU an den Tagen 1-5, alle 28 Tage). In der gepoolten kolorektalen Datenbank betrug sterben mediane Behandlungsdauer 139 Tage für mit Capecitabin behandelte Patienten und 140 Tage für mit 5-FU/LV behandelte Patienten. Insgesamt 78 (13%) und 63 (11%) mit Capecitabin bzw. 5-FU/LV behandelte Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen/interkurrenten Erkrankungen ab. Insgesamt 82 Todesfälle aufgrund aller Ursachen traten entweder in der Studie oder innerhalb von 28 Tagen nach Erhalt des Studienarzneimittels auf: 50 (8, 4%) Patienten randomisiert zu Capecitabin-Teva und 32 (5, 4%) randomisiert zu 5-FU/LV.

Tabelle 6 Gepoolte Phase-3-kolorektale Studien: Prozentuale Inzidenz von Nebenwirkungen bei =5% der Patienten

Brustkrebs

In Kombination Mit Docetaxel

Die folgenden Daten werden für die Kombinationsstudie mit Capecitabin-Teva und Docetaxel bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs in Tabelle 7 und Tabelle 8 gezeigt. In der Capecitabin-Teva und Docetaxel-Kombination-Arm die Behandlung Krieg Capecitabin Teva oral verabreicht 1250 mg/m² zweimal täglich als intermittierende Therapie (2 Wochen Behandlung, gefolgt von 1 Woche ohne Behandlung) für mindestens 6 Wochen und Docetaxel als 1 - stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 75 mg/m verabreicht² am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 Wochen. In der Monotherapie wurde Docetaxel als 1-stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 100 mg/m verabreicht² am ersten Tag jedes 3-wöchigen Zyklus für mindestens 6 Wochen. Sterben mittlere Behandlungsdauer betrug 129 Tage im Kombinationsarm und 98 Tage im Monotherapie-Arm. Insgesamt zogen sich 66 Patienten (26%) im Kombinationsarm und 49 (19%) im Monotherapie-Arm aufgrund von Nebenwirkungen aus der Studie zurück. Der Prozentsatz der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen eine Dosisreduktion benötigten, betrug 65% im Kombinationsarm und 36% im Monotherapiearm. Der prozentuale Anteil der Patienten, die aufgrund von Nebenwirkungen im Kombinationsarm Behandlungsunterbrechungen benötigt, betrug 79%. Behandlungsunterbrechungen waren Teil des Dosisänderungsschemas für den Kombinationstherapie, jedoch nicht für die mit Docetaxel-Monotherapie behandelten Patienten

Tabelle 7 Prozentuale Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die als mit der Behandlung verbunden oder nicht verwandt angesehen werden, bei =5% der Patienten, die an der Capecitabin Teva-und Docetaxel-Kombination gegen Docetaxel-Monotherapie-Studie teilnahmen

Tabelle 8 Prozent der Patienten mit Laboranomalien, die an der Capecitabin Teva-und Docetaxel-Kombination gegen Docetaxel-Monotherapie-Studie teilnehmen

Monotherapie

Die folgenden Daten werden für die Studie bei Brustkrebspatientinnen im Stadium IV gezeigt, die eine Dosis von 1250 erhielten

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidinanaloga, ATC-Code: L01BC06

Capecitabin Teva ist ein nicht-zytotoxisches Fluorpyrimidincarbamat, das als oral verabreichter Vorläufer des zytotoxischen Mo-5-Fluorouracil (5-FU) fungiert. Capecitabin-Teva wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert. Das Enzym, das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU, Thymidinphosphorylase (ThyPase), beteiligt ist, findet sich in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist in niedrigeren Konzentrationen. In Human Cancer Xenograft-Modellen zeigte Capecitabin Teva eine synergistische Wirkung in Kombination mit Docetaxel, die mit der Hochregulierung der Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zusammenhängen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg sterben Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure auf Thymidylsäure blockiert und dadurch sterben Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zur Hemmung der RNA - und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum essentiell sind, kann der Effekt von 5-FU darin bestehen, einen Thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgewogenes Wachstum und den Tod einer Zelle hervorruft. Sterben Auswirkungen von DNA - und RNA-Entzug sind am ausgeprägtesten auf diejenigen Zellen, die sich schneller vermehren und 5-FU schneller metabolisieren

Darm-und Darmkrebs

Monotherapie mit Capecitabin Teva bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin Teva (1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Klinik-Diät: 20 mg / m² leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m² intravenöser Bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage für 24 Wochen). Capecitabin Teva Krieg mindestens gleichbedeutend mit intravenösem 5-FU / LV im krankheitsfreien Überleben pro Protokollpopulation (Hazard ratio 0.92, 95% CI 0.80-1.06). In der randomisierten Gesamtpopulation zeigten Tests auf Differenz von Capecitabin Teva gegenüber 5-FU/LV im krankheitsfreien und Gesamtüberleben Gefahrenverhältnisse von 0.88 (95% ) 0.77 - 1.01, p = 0,,,.068) und 0.86 (95%) 0.74 - 1.01, p = 0,,,.060) bzw. Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Analyse betrug 6.9 Jahre. In einer vorplanten multivariaten Cox-Analyse wurde die Überlegenheit von Capecitabin Teva im Vergleich zu Bolus 5-FU/LV nachgewiesen. Die folgenden Faktoren wurden im statistischen Analyseplan für die Aufnahme in das Modell vorab festgelegt: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Spiegel zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der randomisierten Gesamtpopulation zeigte sich, dass Capecitabin Teva dem 5-FU/LV für das krankheitsfreie Überleben überlegen war (Hazard ratio 0.849, 95% CI 0.739 - 0.976, p = 0,,,.0212) sowie für das Gesamtüberleben (hazard ratio 0.828, 95% CI 0.705 - 0.971, p = 0,,,.0203)

Kombinationstherapie bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie einen Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (NO16968-Studie). In dieser Studie wurden 944 Patienten 24 Wochen lang randomisiert auf 3-Wochen-Zyklen mit Capecitabin Teva (1000 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg / m² intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) wurden 942 Patienten randomisiert einer Bolus-5-FU und Leucovorin. In der Primäranalyse für DFS in der ITT-Population zeigte sich, dass XELOX 5-FU/LV signifikant überlegen war (HR=0.80, 95% CI=[0.69, 0.93], p=0,,,.0045). Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 71% für XELOX gegenüber 67% für 5-FU / LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt von RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0.78 (95%)=[0.67, 0.92], p=0,,,.0024) für XELOX vs.. 5-FU/LV. XELOX zeigte einen Trend zu Überlegen OS mit einer HR von 0.87 (95%) = [0.72, 1.05], p=0,,,.1486), wurde zu einer Verminderung des Todesrisikos um 13% führt. Sterben 5-Jahres-OS-Rate betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU / LV. Sterben Wirksamkeitsdaten basieren auf einer mittleren Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Wochen für DFS. Sterben Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im XELOX-Kombinationstherapiearm (21 %) höher als im 5-FU/LV-Monotherapiearm (9 %) in der ITT-Population

Monotherapie mit Capecitabin Teva bei metastasiertem Darmkrebs

Daten aus zwei identisch gestalteten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (SO14695, SO14796) unterstützen sterben Verwendung von Capecitabin Teva zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin Teva (1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert mit 5-FU und Leucovorin behandelt (Mayo-Therapie: 20 mg / m² leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m² intravenöse bolus-5-FU an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Sterben Gesamtantworten in der randomisierten Population (Investigator Assessment) betrug 25,7% (Capecitabin Teva) vs. 16,7% (Mayo-Schema); p <0,0002. Sterben mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 140 Tage (Capecitabin Teva) vs. 144 Tagen (Mayo-Schema). Das mediane Überleben betrug 392 Tage (Capecitabin Teva) vs. 391 Tagen (Mayo-Schema). Derzeit liegen keine Vergleichsdaten zur Capecitabin Teva-Monotherapie bei Darmkrebs im Vergleich zu Kombinationsschemata der ersten Linie vor.

Kombinationstherapie bei der Erstbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966) stützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. Sterben Studie umfasste zwei Teile: einen anfänglichen 2-Arm-Teil, in dem 634 Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX oder FOLFOX-4, und einen nachfolgenden 2x2-faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus Bevacizumab. Siehe Tabelle 7 für Behandlungsschemata

Tabelle 7 Behandlungsschemata in der Studie NO16966 (metastasiertem CRC)

Sterben Nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme im Vergleich zu den FOLFOX-4-haltigen Armen im Gesamtvergleich wurde hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der berechtigten Patientenpopulation und der Intent-to-Treat-Population nachgewiesen (siehe Tabelle 8). Sterben Ergebnisse zeigen, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 8). Ein Vergleich von XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab war eine vorab spezifizierte explorative Analyse. In diesem Behandlungsuntergruppenvergleich Krieg XELOX plus Bevacizumab im Vergleich zu FOLFOX-4 plus Bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio 1.01, 97.5% CI 0.84 - 1.22). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population war 1.5 jahre, Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen Follow-up von 1 Jahr sind ebenfalls in Tabelle 8 enthalten. Sterben-treatment-PFS-Analyse bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der allgemeinen PFS - und OS-Analyse: Das Gefahrenverhältnis von XELOX gegenüber FOLFOX-4 betrug 1.24 mit 97.5% CI 1.07 - 1.44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass sich Unterschiede in den Regimeplänen und dem Zeitpunkt der Tumorbewertungen auf die PFS-Analyse während der Behandlung auswirken, wurde keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden

Tabelle 8 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NR. 16966

* EVP=berechtigte Patientenpopulation, * * ITT=Intent-to-Treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) zeigte sich die Wirkung der Anwendung von Capecitabin Teva bei einer Anfangsdosis von 1000 mg / m² für 2 Wochen wurde alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs untersucht. 820 Patienten erhielten randomisiert entweder eine sequentielle Behandlung (n=410) oder eine Kombinationsbehandlung (n=410). Sequentielle Behandlung Bestand in Erster Linie Capecitabin Teva (1250 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage), die zweite-line irinotecan (350 mg/m² am Tag 1) und der dritten Linie Kombination von Capecitabin Teva (1000 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage) mit oxaliplatin (130 mg/m² am Tag 1). Kombination die Behandlung Bestand in Erster Linie Capecitabin Teva (1000 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage) in Kombination mit irinotecan (250 mg /m² am Tag 1) (XELIRI) und Capecitabin Teva der zweiten Linie (1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Abständen von 3 Wochen verabreicht. In der Erstbehandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Population 5,8 Monate (95% - KI 5,1 - 6,2 Monate) für die Capecitabin - Teva-Monotherapie und 7,8 Monate (95% CI 7,0-8,3 Monate; p=0,0002) für XELIRI. Stirbt Krieg jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der Erstlinienbehandlung mit XELIRI verbunden (26% bzw.

Das XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Sterben XELIRI-Therapien umfassen Capecitabin Teva 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit irinotecan 250 mg/m² am Tag1. In der größten Studie (BICC-C) erhielten sterben Patienten randomisiert entweder Open-Label FOLFIRI (n=144), Bolus 5-FU (mIFL) (n=145) oder XELIRI (n=141) und erhielten zusätzlich randomisiert entweder Doppelblindbehandlung mit Celecoxib oder Placebo. Median: Krieg 7.6 Monate für FOLFIRI, 5.9 Monate für mIFL (p=0,,.004) für den Vergleich mit FOLFIRI), und 5,8 Monate für XELIRI (p=0,,.015). Median OS Krieges 23.1 Monate für FOLFIRI, 17.6 Monate für mIFL (p=0,,.09), und 18.9 Monate für XELIRI (p=0,,.27). Patienten, die mit XELIRI behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu FOLFIRI eine übermäßige gastrointestinale Toxizität auf (Diarrhoe 48% bzw.)

In der EORTC-Studie erhielten sterben Patienten randomisiert entweder Open-Label FOLFIRI (n=41) oder XELIRI (n=44) mit zusätzlicher Randomisierung zur Doppelblindbehandlung mit Celecoxib oder Placebo. Sterben mediane PFS-und Gesamtüberlebenszeit (OS) der Krieg für XELIRI versus FOLFIRI kürzer (PFS 5,9 vs. 9,6 Monate und OS 14,8 vs. 19,9 Monate), zusätzlich wurden bei Patienten, die das XELIRI-Regime erhielten, übermäßige Diarrhoe-Raten berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie erhielten sterben Patienten randomisiert entweder FOLFIRI oder XELIRI.

Sterben Gesamtantwortrate betrug 49% im XELIRI und 48% im FOLFIRI-Arm (p=0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI und 26% der Patienten im FOLFIRI-Arm ohne Anzeichen der Krankheit (p=0, 56). Toxcity Krieg zwischen den Behandlungen mit Ausnahme der Neutropenie ähnlich, sterben häufiger bei Patienten berichtet wurde, die mit FOLFIRI behandelt wurden.

Montagnani et al. verwendeten sterben Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse randomisierter Studien zum Vergleich von FOLFIRI-und XELIRI-Behandlungsschemata bei der Behandlung von metastasiertem CRC zu liefern. Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos Krieg mit FOLFIRI assoziiert (HR 0,76, 95% CI, 0,62-0,95, P <0,01), ein Ergebnis, das teilweise auf eine schlechte Toleranz gegenüber den verwendeten XELIRI-Therapien zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der Bevacizumab FOLFIRI mit XELIRI Bevacizumab verglichen wurde, zeigten keine signifikanten Unterschiede im PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Sterben sterben Patienten wurden randomisiert entweder FOLFIRI plus bevacizumab (Arm A, n=167) oder XELIRI plus bevacizumab (Arm B, n-166). Für Arm B verwendete das XELIRI-Regime Capecitabin Teva 1000 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage irinotecan 250 mg/m² am 1. Tag. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,0 und 8,9 Monate, p=0,64, das Gesamtüberleben und 25,7 27,5 Monate, p=0,55 und die Ansprechraten 45,5 und 39,8%, p=0,32 für FOLFIRI-Bev-bzw. Patienten, die mit XELIRI mit Bevacizumab behandelt wurden, berichteten über eine signifikant höhere Inzidenz von Durchfall, fieberhafter Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit Bevacizumab FOLFIRI behandelt wurden, mit signifikant erhöhten Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva in einer Anfangsdosis von 800 mg / m² für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. 120 Patienten wurden randomisiert zu einem modifizierten XELIRI-Regime mit Capecitabin-Teva 800 mg / m² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), irinotecan (200 mg/m² als 30-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30-bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) wurden 127 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin Teva (1000 mg / m² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30-bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen). Nach einer mittleren Follow-up-Dauer für die Studienpopulation von 26,2 Wochen waren sterben Reaktionen auf die Behandlung wie folgt:

Tabelle 9 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse der AIO-KRK-Studie

Kombinationstherapie bei der Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967) stützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva in Kombination mit Oxaliplatin zur Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit Irinotecan in Kombination mit einem Fluorpyrimidin-Regime als Erstlinientherapie behandelt wurden, randomisiert zur Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4. Das Dosierungsschema von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zusatz von Placebo oder Bevacizumab) finden Sie in Tabelle 7. XELOX Krieg nachweislich FOLFOX-4 in Bezug auf das progressionsfreie Überleben in der Pro-Protokoll-Population und der Intent-to-Treat-Population nicht unterlegen (siehe Tabelle 10). Sterben Ergebnisse zeigen, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 10). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population war 2.1 jahre, Daten aus Analysen nach zusätzlichen 6 Wochen Follow-up sind ebenfalls in Tabelle 10 enthalten

Tabelle 10 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NR. 16967

*PPP=Pro-Protokoll-Population, * * ITT=Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin Teva (1000 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit) und cisplatin (80 mg/m² als 2-stündige (alle 3 Wochen). Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU (800 mg/m² pro Tag, kontinuierliche Infusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m² als 2-stündige infusion am Tag 1, alle 3 Wochen). Capecitabin Teva in Kombination mit Cisplatin war 5-FU in Kombination mit Cisplatin hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der Pro-Protokoll-Analyse nicht unterlegen (Hazard Ratio 0.81, 95% CI 0.63 - 1.04). Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5.6 Monate (Capecitabin Teva cisplatin) versus 5.0 Monate (5-FU cisplatin). Das Gefahrenverhältnis für die Dauer des Überlebens (Gesamtüberleben) Krieg ähnlich dem Gefahrenverhältnis für das progressionsfreie Überleben (Gefahrenverhältnis 0.85, 95% CI 0.64 - 1.13). Sterben mittlere Überlebensdauer betrug 10.5 Monate (Capecitabin Teva cisplatin) versus 9.3 Monate (5-FU cisplatin)

Daten aus einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin Teva mit 5-FU und Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen sterben Verwendung von Capecitabin Teva zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2x2-faktoriellen Design sterben ein einen der folgenden 4 Arme randomisiert:

- ECF: epirubicin (50 mg/ m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m² als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine zentrale Leitung gegeben).

- ECX: epirubicin (50 mg/m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m² als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Capecitabin Teva (625 mg/m² zweimal täglich, kontinuierlich).

- EOF: epirubicin (50 mg/m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und 5-FU (200 mg/m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine zentrale Leitung gegeben).

- EOX: epirubicin (50 mg/m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und Capecitabin Teva (625 mg/m² zweimal täglich, kontinuierlich).

Sterben primären Wirksamkeitsanalysen in der Pro-Protokoll-Population zeigten eine Nicht-Minderwertigkeit im Gesamtüberleben für Capecitabin Teva-vs. 5-FU-basierte Therapien (Hazard Ratio 0.86, 95% CI 0.8 - 0.99) und für Oxaliplatin - vs Cisplatin-basierte Therapien (Hazard Ratio 0.92, 95% CI 0.80 - 1.1). Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,9 Monate im Capecitabin Teva-basierten Therapien und 9,6 Monate in 5-FU-basierten Therapien. Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,0 Monate in Cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate im Oxaliplatin-basierten Therapien.

Capecitabin Teva wurde auch in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs eingesetzt. Studien mit Capecitabin-Teva-Monotherapie zeigen, dass Capecitabin Teva Aktivität bei fortgeschrittenem Magenkrebs hat.

Dickdarm -, Darm-und vorgeschrittener Magenkrebs: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt Capecitabin Teva als Ersatz für 5-FU bei Mono-und Kombinationstherapie bei Magen-Darm-Krebs. Sterben gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit Capecitabin Teva-haltigen Therapien behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Sterben mediane Gesamtlebenszeit betrug 703 Tage (95%): 671.745) bei Patienten, die mit Capecitabin Teva-haltigen Therapien behandelt wurden, und 683 Tage( 95% CI: 646.715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Sterben Gefährdungsquote für das Gesamtüberleben betrug 0.94 (95% ): 0.89, 1.00, p=0,,,.0489), Krieg darauf hinweist, dass Capecitabin Teva-haltige Therapien 5-FU-haltigen Therapien nicht unterlegen sind

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit Capecitabin-Teva und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie stützen sterben Anwendung von Capecitabin Teva in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich eines Anthracyclins. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin Teva (1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Ruhezeit und docetaxel 75 mg/m² als 1 Stunde ruhe (alle 3 Wochen). 256 Patienten wurden randomisiert zur Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg / m² als 1 Stunde entspannung Für alle 3 Wochen). Das Überleben war im Capecitabin Docetaxel Teva-Kombinationsarm überlegen (p=0,0126). Mediane überleben Betrug 442 Tage (Capecitabin Teva docetaxel) gegenüber 352 Tagen (docetaxel allein). Das übergeordnete Ziel response-raten in der randomisierten population (investigator assessment) wurden 41.6% (Capecitabin docetaxel Teva) vs. 29.7% (docetaxel allein); p = 0.0058. Die Zeit bis zur fortschreitenden Erkrankung war im Capecitabin Docetaxel Teva-Kombinationsarm überlegen (p<0,0001). Sterben mittlere Zeit bis zum Fortschreiten betrug 186 Tage (Capecitabin Docetaxel Teva) vs. 128 Tagen (Docetaxel allein)

Eine Monotherapie mit Capecitabin Teva nach Versagen der Taxane, anthrazyklin-haltigen Chemotherapie und für die eine anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen Phase-II-Studien unterstützen sterben Anwendung der Capecitabin-Teva-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von Taxanen und eines Anthracyclin-haltigen Chemotherapieschemas oder für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht indiziert ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit Capecitabin Teva (1250 mg/m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Ruhezeit). Sterbengesamtzielantworten (Investigator Assessment) betrug 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Sterben mittlere Zeit bis zum Fortschreiten betrug 93 und 98 Tage. Das mittlere Überleben betrug 384 und 373 Tage.

Alle Angaben

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit Capecitabin Teva-Monotherapie oder Capecitabin Teva in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass Patienten mit Capecitabin Teva, die ein Hand-Fuß-Syndrom (HFS) entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein HFS entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007,1200) vs 691 Tage (95% CI 638,754) mit einem Gefahrenverhältnis von 0,61 (95% CI 0,56, 0,66).

Pädiatrische Bevölkerung

Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidinanaloga, ATC-Code: L01BC06

Capecitabin ist ein nicht zytotoxisches Fluorpyrimidincarbamat, das als oral verabreichter Vorläufer des zytotoxischen Arzneimittels 5-Fluorouracil (5-FU) fungiert. Capecitabin wird über mehrere enzymatische Schritte aktiviert. Das Enzym, das an der endgültigen Umwandlung in 5-FU, Thymidinphosphorylase (ThyPase), beteiligt ist, findet sich in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist in niedrigeren Konzentrationen. In menschlichen Krebs-Xenotransplantat-Modellen zeigte Capecitabin eine synergistische Wirkung in Kombination mit Docetaxel, die mit der Hochregulation von Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zusammenhängen kann

Es gibt Hinweise darauf, dass der Metabolismus von 5-FU im anabolen Weg sterben Methylierungsreaktion von Desoxyuridylsäure auf Thymidylsäure blockiert und dadurch sterben Synthese von Desoxyribonukleinsäure (DNA) stört. Der Einbau von 5-FU führt auch zur Hemmung der RNA - und Proteinsynthese. Da DNA und RNA für die Zellteilung und das Zellwachstum essentiell sind, kann der Effekt von 5-FU darin bestehen, einen Thymidinmangel zu erzeugen, der ein unausgewogenes Wachstum und den Tod einer Zelle hervorruft. Sterben Auswirkungen von DNA - und RNA-Entzug sind am ausgeprägtesten auf diejenigen Zellen, die sich schneller vermehren und 5-FU schneller metabolisieren

Darm-und Darmkrebs

Monotherapie mit Capecitabin bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (XACT-Studie, M66001). In dieser Studie wurden 1987 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin (1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen für 24 Wochen) oder 5-FU und Leucovorin (Mayo-Klinik-Diät: 20 mg / m² leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m² intravenöser Bolus 5-FU an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage für 24 Wochen). Capecitabin Krieg mindestens gleichbedeutend mit intravenösem 5-FU / LV beim krankheitsfreien Überleben pro Protokollpopulation (Hazard ratio 0.92, 95% CI 0.80-1.06). In der randomisierten Gesamtpopulation zeigten Tests auf Differenz von Capecitabin gegenüber 5-FU/LV bei krankheitsfreiem und Gesamtüberleben Gefahrenverhältnisse von 0.88 (95% ) 0.77 - 1.01, p = 0,,,.068) und 0.86 (95%) 0.74 - 1.01, p = 0,,,.060) bzw. Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Analyse betrug 6.9 Jahre. In einer vorplanten multivariaten Cox-Analyse wurde die Überlegenheit von Capecitabin im Vergleich zu Bolus 5-FU/LV nachgewiesen. Die folgenden Faktoren wurden im statistischen Analyseplan für die Aufnahme in das Modell vorab festgelegt: Alter, Zeit von der Operation bis zur Randomisierung, Geschlecht, CEA-Spiegel zu Studienbeginn, Lymphknoten zu Studienbeginn und Land. In der randomisierten Population Krieg Capecitabin nachweislich von 5-FU/LV für das krankheitsfreie Überleben überlegen (Hazard-ratio 0.849, 95% CI 0.739 - 0.976, p = 0,,,.0212) sowie für das Gesamtüberleben (hazard ratio 0.828, 95% CI 0.705 - 0.971, p = 0,,,.0203)

Kombinationstherapie bei adjuvantem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-3-Studie einen Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III (Dukes C) unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin (XELOX) zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit Dickdarmkrebs (NO16968-Studie). In dieser Studie wurden 944 Patienten 24 Wochen lang randomisiert auf 3-Wochen-Zyklen mit Capecitabin (1000 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Ruhezeit) in Kombination mit Oxaliplatin (130 mg / m² intravenöse Infusion über 2 Stunden am Tag 1 alle 3 Wochen) wurden 942 Patienten randomisiert einer Bolus-5-FU und Leucovorin. In der Primäranalyse für DFS in der ITT-Population zeigte sich, dass XELOX 5-FU/LV signifikant überlegen war (HR=0.80, 95% CI=[0.69, 0.93], p=0,,,.0045). Die 3-Jahres-DFS-Rate betrug 71% für XELOX gegenüber 67% für 5-FU / LV. Die Analyse für den sekundären Endpunkt von RFS unterstützt diese Ergebnisse mit einer HR von 0.78 (95%)=[0.67, 0.92], p=0,,,.0024) für XELOX vs.. 5-FU/LV. XELOX zeigte einen Trend zu Überlegen OS mit einer HR von 0.87 (95%) = [0.72, 1.05], p=0,,,.1486), wurde zu einer Verminderung des Todesrisikos um 13% führt. Sterben 5-Jahres-OS-Rate betrug 78% für XELOX gegenüber 74% für 5-FU / LV. Sterben Wirksamkeitsdaten basieren auf einer mittleren Beobachtungszeit von 59 Monaten für OS und 57 Wochen für DFS. Sterben Entzugsrate aufgrund unerwünschter Ereignisse war im XELOX-Kombinationstherapiearm (21 %) höher als im 5-FU/LV-Monotherapiearm (9 %) in der ITT-Population

Monotherapie mit Capecitabin bei metastasiertem Darmkrebs

Daten aus zwei identisch gestalteten, multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien (SO14695, SO14796) unterstützen sterben Verwendung von Capecitabin zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin (1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Ruhezeit und als 3-wöchige Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert mit 5-FU und Leucovorin behandelt (Mayo-Therapie: 20 mg / m² leucovorin intravenös, gefolgt von 425 mg/m² intravenöse bolus-5-FU an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage). Sterben Gesamtzielantwortraten in der randomisierten Population (Investigator Assessment) betrugen 25,7% (Capecitabin) vs. 16,7% (Mayo-Schema); p <0,0002. Sterben mediane Zeit bis zum Fortschreiten betrug 140 Tage (Capecitabin) vs. 144 Tagen (Mayo-Schema). Das mediane Überleben betrug 392 Tage (Capecitabin) vs. 391 Tagen (Mayo-Schema). Derzeit liegen keine Vergleichsdaten zur Capecitabin-Monotherapie bei Darmkrebs im Vergleich zu First-Line-Kombinationsschemata vor.

Kombinationstherapie bei der Erstbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16966) stützen sterben Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. Sterben Studie umfasste zwei Teile: einen anfänglichen 2-Arm-Teil, in dem 634 Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX oder FOLFOX-4, und einen nachfolgenden 2x2-faktoriellen Teil, in dem 1401 Patienten in vier verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden, einschließlich XELOX plus Placebo, FOLFOX-4 plus Placebo, XELOX plus Bevacizumab und FOLFOX-4 plus Bevacizumab. Siehe Tabelle 7 für Behandlungsschemata

Tabelle 7 Behandlungsschemata in der Studie NO16966 (metastasiertem CRC)

Sterben Nichtunterlegenheit der XELOX-haltigen Arme im Vergleich zu den FOLFOX-4-haltigen Armen im Gesamtvergleich wurde hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in der berechtigten Patientenpopulation und der Intent-to-Treat-Population nachgewiesen (siehe Tabelle 8). Sterben Ergebnisse zeigen, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 8). Ein Vergleich von XELOX plus Bevacizumab mit FOLFOX-4 plus Bevacizumab war eine vorab spezifizierte explorative Analyse. In diesem Behandlungsuntergruppenvergleich Krieg XELOX plus Bevacizumab im Vergleich zu FOLFOX-4 plus Bevacizumab hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens ähnlich (Hazard Ratio 1.01, 97.5% CI 0.84 - 1.22). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population war 1.5 jahre, Daten aus Analysen nach einem zusätzlichen Follow-up von 1 Jahr sind ebenfalls in Tabelle 8 enthalten. Sterben-treatment-PFS-Analyse bestätigte jedoch nicht die Ergebnisse der allgemeinen PFS - und OS-Analyse: Das Gefahrenverhältnis von XELOX gegenüber FOLFOX-4 betrug 1.24 mit 97.5% CI 1.07 - 1.44. Obwohl Sensitivitätsanalysen zeigen, dass sich Unterschiede in den Regimeplänen und dem Zeitpunkt der Tumorbewertungen auf die PFS-Analyse während der Behandlung auswirken, wurde keine vollständige Erklärung für dieses Ergebnis gefunden

Tabelle 8 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NR. 16966

* EVP=berechtigte Patientenpopulation, * * ITT=Intent-to-Treat-Population.

In einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) wurde die Wirkung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 1000 mg/m untersucht² für 2 Wochen wurde alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs untersucht. 820 Patienten erhielten randomisiert entweder eine sequentielle Behandlung (n=410) oder eine Kombinationsbehandlung (n=410). Sequentielle Behandlung bestand aus der First-Line-Capecitabin (1250 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage), die zweite-line irinotecan (350 mg/m² am Tag 1) und der dritten Linie Kombination von Capecitabin (1000 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage) mit oxaliplatin (130 mg/m² am Tag 1). Sterben Kombinationsbehandlung bestand aus Capecitabin erster Linie (1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage) in Kombination mit irinotecan (250 mg /m² am Tag 1) (XELIRI) und Capecitabin der zweiten Linie (1000 mg / m² zweimal täglich für 14 Tage) plus oxaliplatin (130 mg/m2 an Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in Abständen von 3 Wochen verabreicht. In der Erstbehandlung betrug das mediane progressionsfreie Überleben in der Intention-to-Treat-Population 5,8 Monate (95% - KI 5,1 - 6,2 Monate) für die Capecitabin - Monotherapie und 7,8 Monate (95% CI 7,0-8,3 Monate; p=0,0002) für XELIRI. Stirbt Krieg jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von gastrointestinaler Toxizität und Neutropenie während der Erstlinienbehandlung mit XELIRI verbunden (26% bzw.

Das XELIRI wurde in drei randomisierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit 5-FU + Irinotecan (FOLFIRI) verglichen. Sterben XELIRI-Therapien umfassen Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich an den Tagen 1 bis 14 eines dreiwöchigen Zyklus, kombiniert mit irinotecan 250 mg/m² am Tag1. In der größten Studie (BICC-C) erhielten sterben Patienten randomisiert entweder Open-Label FOLFIRI (n=144), Bolus 5-FU (mIFL) (n=145) oder XELIRI (n=141) und erhielten zusätzlich randomisiert entweder Doppelblindbehandlung mit Celecoxib oder Placebo. Median: Krieg 7.6 Monate für FOLFIRI, 5.9 Monate für mIFL (p=0,,.004) für den Vergleich mit FOLFIRI), und 5,8 Monate für XELIRI (p=0,,.015). Median OS Krieges 23.1 Monate für FOLFIRI, 17.6 Monate für mIFL (p=0,,.09), und 18.9 Monate für XELIRI (p=0,,.27). Patienten, die mit XELIRI behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu FOLFIRI eine übermäßige gastrointestinale Toxizität auf (Diarrhoe 48% bzw.)

In der EORTC-Studie erhielten sterben Patienten randomisiert entweder Open-Label FOLFIRI (n=41) oder XELIRI (n=44) mit zusätzlicher Randomisierung zur Doppelblindbehandlung mit Celecoxib oder Placebo. Sterben mediane PFS-und Gesamtüberlebenszeit (OS) der Krieg für XELIRI versus FOLFIRI kürzer (PFS 5,9 vs. 9,6 Monate und OS 14,8 vs. 19,9 Monate), zusätzlich wurden bei Patienten, die das XELIRI-Regime erhielten, übermäßige Diarrhoe-Raten berichtet (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

In der von Skof et al. veröffentlichten Studie erhielten sterben Patienten randomisiert entweder FOLFIRI oder XELIRI.

Sterben Gesamtantwortrate betrug 49% im XELIRI und 48% im FOLFIRI-Arm (p=0,76). Am Ende der Behandlung waren 37% der Patienten im XELIRI und 26% der Patienten im FOLFIRI-Arm ohne Anzeichen der Krankheit (p=0, 56). Toxcity Krieg zwischen den Behandlungen mit Ausnahme der Neutropenie ähnlich, sterben häufiger bei Patienten berichtet wurde, die mit FOLFIRI behandelt wurden.

Montagnani et al. verwendeten sterben Ergebnisse der oben genannten drei Studien, um eine Gesamtanalyse randomisierter Studien zum Vergleich von FOLFIRI-und XELIRI-Behandlungsschemata bei der Behandlung von metastasiertem CRC zu liefern. Eine signifikante Verringerung des Progressionsrisikos Krieg mit FOLFIRI assoziiert (HR 0,76, 95% CI, 0,62-0,95, P <0,01), ein Ergebnis, das teilweise auf eine schlechte Toleranz gegenüber den verwendeten XELIRI-Therapien zurückzuführen ist.

Daten aus einer randomisierten klinischen Studie (Souglakos et al., 2012), in der Bevacizumab FOLFIRI mit XELIRI Bevacizumab verglichen wurde, zeigten keine signifikanten Unterschiede im PFS oder OS zwischen den Behandlungen. Sterben sterben Patienten wurden randomisiert entweder FOLFIRI plus bevacizumab (Arm A, n=167) oder XELIRI plus bevacizumab (Arm B, n-166). Für Arm B verwendete das XELIRI-Regime Capecitabin 1000 mg/m² zweimal täglich für 14 Tage irinotecan 250 mg/m² am 1. Tag. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 10,0 und 8,9 Monate, p=0,64, das Gesamtüberleben und 25,7 27,5 Monate, p=0,55 und die Ansprechraten 45,5 und 39,8%, p=0,32 für FOLFIRI-Bev-bzw. Patienten, die mit XELIRI mit Bevacizumab behandelt wurden, berichteten über eine signifikant höhere Inzidenz von Durchfall, fieberhafter Neutropenie und Hand-Fuß-Hautreaktionen als Patienten, die mit Bevacizumab FOLFIRI behandelt wurden, mit signifikant erhöhten Behandlungsverzögerungen, Dosisreduktionen und Behandlungsabbrüchen.

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin in einer Anfangsdosis von 800 mg / m² für 2 Wochen alle 3 Wochen in Kombination mit Irinotecan und Bevacizumab zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs. 120 Patienten wurden randomisiert zu einem modifizierten XELIRI-Regime mit Capecitabin 800 mg / m² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), irinotecan (200 mg/m² als 30-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30-bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) wurden 127 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin (1000 mg / m² zweimal täglich für zwei Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit), oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und Bevacizumab (7,5 mg/kg als 30-bis 90-minütige Infusion am Tag 1 alle 3 Wochen). Nach einer mittleren Follow-up-Dauer für die Studienpopulation von 26,2 Wochen waren sterben Reaktionen auf die Behandlung wie folgt:

Tabelle 9 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse der AIO-KRK-Studie

Kombinationstherapie bei der Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (NO16967) stützen sterben Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin zur Zweitlinienbehandlung von metastasiertem Darmkrebs. In dieser Studie wurden 627 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die zuvor mit Irinotecan in Kombination mit einem Fluorpyrimidin-Regime als Erstlinientherapie behandelt wurden, randomisiert zur Behandlung mit XELOX oder FOLFOX-4. Das Dosierungsschema von XELOX und FOLFOX-4 (ohne Zusatz von Placebo oder Bevacizumab) finden Sie in Tabelle 7. XELOX Krieg nachweislich FOLFOX-4 in Bezug auf das progressionsfreie Überleben in der Pro-Protokoll-Population und der Intent-to-Treat-Population nicht unterlegen (siehe Tabelle 10). Sterben Ergebnisse zeigen, dass XELOX ist äquivalent zu FOLFOX-4 in Bezug auf das Gesamtüberleben (siehe Tabelle 10). Das mediane Follow-up zum Zeitpunkt der Primäranalysen in der Intent-to-Treat-Population war 2.1 jahre, Daten aus Analysen nach zusätzlichen 6 Wochen Follow-up sind ebenfalls in Tabelle 10 enthalten

Tabelle 10 Wichtige Wirksamkeitsergebnisse für die Nicht-Minderwertigkeitsanalyse der Studie NR. 16967

*PPP=Pro-Protokoll-Population, * * ITT=Intent-to-Treat-Population.

Fortgeschrittener Magenkrebs:

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen sterben Anwendung von Capecitabin zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (ML17032). In dieser Studie wurden 160 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin (1000 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhezeit) und cisplatin (80 mg/m² als 2-stündige (alle 3 Wochen). Insgesamt 156 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit 5-FU (800 mg/m² pro Tag, kontinuierliche Infusion an den Tagen 1 bis 5 alle 3 Wochen) und Cisplatin (80 mg/m² als 2-stündige infusion am Tag 1, alle 3 Wochen). Capecitabin in Kombination mit Cisplatin war 5-FU in Kombination mit Cisplatin in Bezug auf das progressionsfreie Überleben in der Pro-Protokoll-Analyse nicht unterlegen (Hazard Ratio 0,81; 95% CI 0,63 - 1,04). Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,6 Monate (Capecitabin Cisplatin) gegenüber 5,0 Wochen (5-FU Cisplatin). Das Gefahrenverhältnis für die Dauer des Überlebens (Gesamtüberleben) Krieg ähnlich dem Gefahrenverhältnis für das progressionsfreie Überleben (Gefahrenverhältnis 0,85, 95% CI 0,64-1,13). Sterben mittlere Überlebensdauer betrug 10,5 Monate (Capecitabin Cisplatin) gegenüber 9,3 Wochen (5-FU Cisplatin)

Daten aus einer randomisierten multizentrischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Capecitabin mit 5-FU und Oxaliplatin mit Cisplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs unterstützen sterben Verwendung von Capecitabin zur Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs (REAL-2). In dieser Studie wurden 1002 Patienten in einem 2x2-faktoriellen Design sterben ein einen der folgenden 4 Arme randomisiert:

- ECF: epirubicin (50 mg/ m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m² als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und 5-FU (200 mg/m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine zentrale Leitung gegeben).

- ECX: epirubicin (50 mg/m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), cisplatin (60 mg/m² als zweistündige infusion am Tag 1 alle 3 Wochen) und capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich, kontinuierlich).

- EOF: epirubicin (50 mg/m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und 5-FU (200 mg/m² täglich durch kontinuierliche Infusion über eine zentrale Leitung gegeben).

- EOX: epirubicin (50 mg/m² als bolus am Tag 1 alle 3 Wochen), oxaliplatin (130 mg/m² als 2-stündige infusion am Tag 1 alle drei Wochen) und capecitabin (625 mg/m² zweimal täglich, kontinuierlich).

Sterben primären Wirksamkeitsanalysen in der Pro-Protokoll-Population zeigten eine Nicht-Minderwertigkeit im Gesamtüberleben für Capecitabin-vs. 5-FU-basierte Therapien (Hazard Ratio 0.86, 95% CI 0.8 - 0.99) und für Oxaliplatin - vs Cisplatin-basierte Therapien (Hazard Ratio 0.92, 95% CI 0.80 - 1.1). Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,9 Monate im Capecitabin-basierten Therapien und 9,6 Monate in 5-FU-basierten Therapien. Das mediane Gesamtüberleben betrug 10,0 Monate in Cisplatin-basierten Therapien und 10,4 Monate im Oxaliplatin-basierten Therapien.

Capecitabin wurde auch in Kombination mit Oxaliplatin zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs eingesetzt. Studien mit Capecitabin-Monotherapie zeigen, dass Capecitabin Aktivität bei fortgeschrittenem Magenkrebs hat.

Dickdarm -, Darm-und vorgeschrittener Magenkrebs: Metaanalyse

Eine Metaanalyse von sechs klinischen Studien (Studien SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) unterstützt Capecitabin, das 5-FU bei der Mono - und Kombinationstherapie bei Magen-Darm-Krebs ersetzt. Sterben gepoolte Analyse umfasst 3097 Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapien behandelt wurden, und 3074 Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Sterben mediane Gesamtlebenszeit betrug 703 Tage (95%): 671.745) bei Patienten, die mit Capecitabin-haltigen Therapien behandelt wurden, und 683 Tage( 95% CI: 646.715) bei Patienten, die mit 5-FU-haltigen Therapien behandelt wurden. Sterben Gefährdungsquote für das Gesamtüberleben betrug 0.94 (95% ): 0.89, 1.00, p=0,,,.0489), Krieg darauf hinweist, dass Capecitabin-haltige Therapien 5-FU-haltigen Therapien nicht unterlegen sind

Brustkrebs:

Kombinationstherapie mit Capecitabin und Docetaxel bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs

Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie stützen sterben Anwendung von Capecitabin in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie, einschließlich eines Anthracyclins. In dieser Studie wurden 255 Patienten randomisiert zur Behandlung mit Capecitabin (1250 mg / m² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Ruhezeit und docetaxel 75 mg/m² als 1 Stunde ruhe (alle 3 Wochen). 256 Patienten wurden randomisiert zur Behandlung mit Docetaxel allein (100 mg / m² als 1 Stunde ruhe (alle 3 Wochen). Das Überleben war im Docetaxel-Capecitabin-Kombinationsarm überlegen (p=0,0126). Das mediane Überleben betrug 442 Tage (Docetaxel-Capecitabin) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Sterben Gesamtantworten in der randomisierten Population (Investigator Assessment) betrug 41,6% (Docetaxel-Capecitabin) gegenüber 29,7% (Docetaxel allein), p = 0,0058. Die Zeit bis zur fortschreitenden Erkrankung war im Docetaxel-Capecitabin-Kombinationsarm überlegen (p<0,0001). Sterben mittlere Zeit bis zum Fortschreiten betrug 186 Tage (Docetaxel-Capecitabin) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).

Eine Monotherapie mit capecitabin nach Versagen der Taxane, anthrazyklin-haltigen Chemotherapie und für die eine anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist

Daten aus zwei multizentrischen klinischen Phase-II-Studien unterstützen sterben Anwendung der Capecitabin-Monotherapie zur Behandlung von Patienten nach Versagen von Taxanen und eines Anthracyclin-haltigen Chemotherapieschemas oder für die eine weitere Anthracyclin-Therapie nicht indiziert ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patienten mit Capecitabin (1250 mg/m) behandelt² zweimal täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Woche Ruhezeit). Sterbengesamtzielantworten (Investigator Assessment) betrug 20% (erste Studie) und 25% (zweite Studie). Sterben mittlere Zeit bis zum Fortschreiten betrug 93 und 98 Tage. Das mittlere Überleben betrug 384 und 373 Tage.

Alle Angaben

Eine Metaanalyse von 14 klinischen Studien mit Daten von mehr als 4700 Patienten, die mit Capecitabin-Monotherapie oder Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien, die in mehreren Indikationen (Dickdarm -, Darm -, Magen-und Brustkrebs) behandelt wurden, zeigte, dass Patienten mit Capecitabin, die ein Hand-Fuß-Syndrom (HFS) entwickelten, ein längeres Gesamtüberleben hatten als Patienten, die kein HFS entwickelten: medianes Gesamtüberleben 1100 Tage (95% CI 1007,1200) vs 691 Tage (95% CI 638,754) mit einem Gefahrenverhältnis von 0, 61 (95% CI 0,56, 0,66).

Pädiatrische Bevölkerung

).

Sterben Pharmakokinetik von Capecitabin Teva wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg/m bewertet²/Tag. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von Capecitabin Teva, 5'-desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren ähnlich. Sterben, sterben die AUC von 5-FU Krieg am Tag 14 um 30% bis 35% höher. Sterben Dosisreduktion von Capecitabin Teva verringert sterben systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nicht linearen Pharmakokinetik für den aktiven Metaboliten, der proportional zur Dosis.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Capecitabin Teva schnell und umfassend resorbiert, gefolgt von einer umfangreichen Umwandlung in die Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR. Sterben Verabreichung mit Nahrung verringert sterben-Rate der Capecitabin - Teva-Absorption, führt jedoch nur zu einer geringfügigen Wirkung auf die AUC von 5'-DFUR und auf die AUC des nachfolgenden Metaboliten von 5-FU. Bei der Dosis von 1250 mg/m² am Tag 14 mit der Verabreichung nach der Nahrungsaufnahme, die Spitzenplasmakonzentrationen (C_max in µg / ml) für Capecitabin Teva waren 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. Die Zeit bis zur Spitze der Plasmakonzentrationen (T_max in Stunden) waren, 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 und 3.34. Sterben AUC_0-∞ Werte in μg-h/ml wurden 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 und 36.3.

Verteilung

In-vitro - - - - Humanplasmastudien haben festgestellt, dass Capecitabin Teva, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU 54%, 10%, 62% und 10% Protein gebunden sind, hauptsächlich ein Albumin.

Biotransformation

Capecitabin-Teva wird zunächst durch hepatische Carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, die dann durch Cytidindeaminase, hauptsächlich in Leber-und Tumorgewebe, in 5' - DFUR umgewandelt wird. Eine weitere katalytische Aktivierung von 5' - DFUR erfolgt dann durch Thymidinphosphorylase (ThyPase). Sterben Enzyme, die an der katalytischen Aktivierung beteiligt sind, finden sich in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist auf niedrigeren Ebenen. Sterben sequentielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin Teva zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen im Tumorgewebe. Bei kolorektalen Tumoren scheint sterben 5-FU-Generation zu einem großen Teil in Tumorstromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin Teva einem Patienten mit Darmkrebs betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in Darmtumoren zu benachbarten Geweben 3.2 (reichte von 0.9 8.0). Das Verhältnis von 5-FU-Konzentration im Tumor zu Plasma betrug 21.4 (reichte von 3.9 bis 59.9, n=8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Geweben zu Plasma betrug 8.9 (reichte von 3.0 bis 25.8 n=8). Sterben Thymidinphosphorylaseaktivität wurde gemessen und war im primären Kolorektaltumor viermal höher als im angrenzenden normalen Gewebe. Laut immunhistochemischen Studien scheint sterben Thymidinphosphorylase zu einem großen Teil in Tumorstromazellen lokalisiert zu sein

5-FU wird weiter durch das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu dem viel weniger toxischen Dihydro-5-Fluorouracil (FU) katabolisiert₂). Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidinring, um-5-Fluor-Ureidopropionsäule (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet Î2-ureido-propionase FUPA zu Î2-fluor-Î2-alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) - Aktivität ist der Schritt zur Geschwindigkeitsbegrenzung. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin Teva führen.

Beseitigung

Sterbebegleitung (t_1/2 in Stunden) von Capecitabin Teva waren 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. Capecitabin-Teva und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden, 95,5% der verabreichten Capecitabin Teva-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Sterben fälkale Entscheidung ist minimal (2,6%). Der Hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, tritt FBAL, Krieg 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien zur Bewertung der Wirkung von Capecitabin-Teva auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt zeigten keine Wirkung von Capecitabin-Teva auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max AUC) und keine Wirkung von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5 ' - DFUR.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde nach Capecitabin-Teva-Behandlung von 505 Patienten mit Darmkrebs mit einer Dosierung von 1250 mg / m durchgeführt² zweimal täglich. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Laut einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin-Teva und die Exposition gegenüber 5-FU im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung zunehmen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keine Hinweise auf eine Wirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels und 5-FU. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance sterben systemische Exposition gegenüber 5' - DFUR (35% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt) und gegenüber FBAL (114% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt) beeinflusst. FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere: Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse, sterben Patienten mit einem breiten Altersspektrum (27 bis 86 Jahre) umfasste und 234 (46%) Patienten ab 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Sterben, sterben die AUC von FBAL nahm mit zunehmendem Alter zu (eine 20% Zunahme des Ändert, führt zu einem 15% Anstieg der AUC von FBAL). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m² Capecitabin Teva zweimal täglich für 14 Tage, der japanische Patienten (n=18) hatten etwa 36% niedriger C_max und 24% niedrigere AUC für Capecitabin Teva als kaukasische Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere C_max und 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

Sterben Pharmakokinetik von Capecitabin wurde über einen Dosisbereich von 502-3514 mg/m bewertet²/Tag. Die an den Tagen 1 und 14 gemessenen Parameter von Capecitabin, 5'-desoxy-5-Fluorocytidin (5'-DFCR) und 5'-desoxy-5-Fluorouridin (5'-DFUR) waren ähnlich. Sterben, sterben die AUC von 5-FU Krieg am Tag 14 um 30% bis 35% höher. Sterben Dosisreduktion von Capecitabin verringert sterben systemische Exposition gegenüber 5-FU aufgrund der nicht linearen Pharmakokinetik für den aktiven Metaboliten, der proportional zur Dosis.

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert, gefolgt von einer umfangreichen Umwandlung in die Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR. Sterben Verabreichung mit Nahrung verringert sterben-Rate der Capecitabinabsorption, führt jedoch nur zu einer geringfügigen Wirkung auf die AUC von 5'-DFUR und auf die AUC des nachfolgenden Metaboliten von 5-FU. Bei der Dosis von 1250 mg/m² am Tag 14 mit der Verabreichung nach der Nahrungsaufnahme, die Spitzenplasmakonzentrationen (C_max in µg / ml) für Capecitabin waren 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 bzw. Die Zeit bis zur Spitze der Plasmakonzentrationen (T_max in Stunden) waren, 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 und 3.34. Sterben AUC_0-∞ Werte in μg-h/ml wurden 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 und 36.3.

Verteilung

In-vitro - - - - Humanplasmastudien haben festgestellt, dass Capecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU 54%, 10%, 62% und 10% Protein gebunden sind, hauptsächlich ein Albumin.

Biotransformation

Capecitabin wird zuerst durch hepatische Carboxylesterase zu 5'-DFCR metabolisiert, die dann durch Cytidindeaminase, hauptsächlich in Leber-und Tumorgewebe, in 5'-DFUR umgewandelt wird. Eine weitere katalytische Aktivierung von 5' - DFUR erfolgt dann durch Thymidinphosphorylase (ThyPase). Sterben Enzyme, die an der katalytischen Aktivierung beteiligt sind, finden sich in Tumorgeweben, aber auch in normalen Geweben, wenn auch meist auf niedrigeren Ebenen. Sterben sequentielle enzymatische Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen im Tumorgewebe. Bei kolorektalen Tumoren scheint sterben 5-FU-Generation zu einem großen Teil in Tumorstromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin einem Patienten mit Darmkrebs betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration in Darmtumoren zu benachbarten Geweben 3.2 (reichte von 0.9 8.0). Das Verhältnis von 5-FU-Konzentration im Tumor zu Plasma betrug 21.4 (reichte von 3.9 bis 59.9, n=8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Geweben zu Plasma betrug 8.9 (reichte von 3.0 bis 25.8 n=8). Sterben Thymidinphosphorylaseaktivität wurde gemessen und war im primären Kolorektaltumor viermal höher als im angrenzenden normalen Gewebe. Laut immunhistochemischen Studien scheint sterben Thymidinphosphorylase zu einem großen Teil in Tumorstromazellen lokalisiert zu sein

5-FU wird weiter durch das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) zu dem viel weniger toxischen Dihydro-5-Fluorouracil (FU) katabolisiert₂). Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidinring, um-5-Fluor-Ureidopropionsäule (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet Î2-ureido-propionase FUPA zu Î2-fluor-Î2-alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird. Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) - Aktivität ist der Schritt zur Geschwindigkeitsbegrenzung. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen.

Beseitigung

Sterbebegleitung (t_1/2 in Stunden) von Capecitabin waren 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU und FBAL 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 bzw. Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden, 95,5% der verabreichten Capecitabin-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Sterben fälkale Entscheidung ist minimal (2,6%). Der Hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, tritt FBAL, Krieg 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden

Kombinationstherapie

Phase-I-Studien zur Bewertung der Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt zeigten keine Wirkung von Capecitabin auf die Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (C_max AUC) und keine Wirkung von Docetaxel oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5 ' - DFUR.

Pharmakokinetik bei speziellen Populationen

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde nach Capecitabin-Behandlung von 505 Patienten mit Darmkrebs mit einer Dosierung von 1250 mg / m durchgeführt² zweimal täglich. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von Lebermetastasen zu Studienbeginn, Karnofsky-Leistungsstatus, Gesamtbilirubin, Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Laut einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die Exposition gegenüber 5-FU im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung zunehmen. Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Basierend auf einer pharmakokinetischen Studie bei Krebspatienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keine Hinweise auf eine Wirkung der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels und 5-FU. Es wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance sterben systemische Exposition gegenüber 5' - DFUR (35% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt) und gegenüber FBAL (114% iger Anstieg der AUC, wenn die Kreatinin-Clearance um 50% abnimmt) beeinflusst. FBAL ist ein Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.

Ältere: Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse, sterben Patienten mit einem breiten Altersspektrum (27 bis 86 Jahre) umfasste und 234 (46%) Patienten ab 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU. Sterben, sterben die AUC von FBAL nahm mit zunehmendem Alter zu (eine 20% Zunahme des Ändert, führt zu einem 15% Anstieg der AUC von FBAL). Dieser Anstieg ist wahrscheinlich auf eine Veränderung der Nierenfunktion zurückzuführen.

Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m² Capecitabin zweimal täglich für 14 Tage, der japanische Patienten (n=18) hatten etwa 36% niedriger C_max und 24% niedrigere AUC für capecitabin als kaukasische Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere C_max und 34% niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten. Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

Absorption

Nach oraler Verabreichung von 1255 mg / m² Im Vergleich zu Krebspatienten erreichte Capecitabin in etwa 1,5 Stunden (Tmax) einen Spitzenblutspiegel, wobei sterben Spitzenwerte für 5-FU etwas später, nach 2 Stunden, auftraten. Lebensmittel reduzierten sowohl die Rate als auch das Ausmaß der Absorption von Capecitabin mit mittlerem C und AUC verringerten sich um 60% bzw. Sterben Cmax und AUC0-8 von 5-FU wurden ebenfalls durch Lebensmittel um 43% bzw. Essen verzögerte Tmax von Eltern und 5-FU um 1,5 Stunden.

Sterben Pharmakokinetik von Capecitabin-Teva und seinen Metaboliten wurde bei etwa 200 Krebspatienten über einen Dosisbereich von 500 bis 3500 mg/m untersucht² /Tag. In diesem Bereich war die Pharmakokinetik von Capecitabin-Teva und seinem Metaboliten 5'-DFCR dosisproportional und änderte sich im Laufe der Zeit nicht. Sterben Anstiege der AUCs von 5 ' - DFUR und 5-FU waren jedoch größer als proportional zur Dosiserhöhung und die AUC von 5-FU Krieg am Tag 14 um 34% höher als am Tag 1. Sterben interpatient Variabilität in der Cmax und AUC von 5-FU Krieg größer als 85%.

Verteilung

Sterben Plasmaproteinbindung von Capecitabin und seinen Metaboliten beträgt weniger als 60% und ist nicht konzentrationsabhängig. Capecitabin Krieg hauptsächlich eine Humanalbumin gebunden (etwa 35%). Capecitabin Teva hat ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen im Zusammenhang mit der Plasmaproteinbindung.

Bioaktivierung und Stoffwechsel

Capecitabin wird umgehend enzymatisch zu 5-FU metabolisiert. In der Leber hydrolysiert eine 60 kDa Carboxylesterase einen Großteil der Verbindung zu 5' - Desoxy-5-fluorocytidin (5' - DFCR). Cytidindeaminase, ein Enzym, das in den meisten Geweben, einschließlich Tumoren, vorkommt, wandelt anschließend 5'-DFCR in 5'-DFUR um - -. Das Enzym Thymidinphosphorylase (dThdPase) hydrolysiert dann 5' - NUR zum Wirkstoff 5-FU. Viele Gewebe im ganzen Körper exprimieren Thymidinphosphorylase. Einige menschliche Karzinome exprimieren dieses Enzym in höheren Konzentrationen als umgebendes normales Gewebe. Nach oraler Verabreichung von Capecitabin Teva 7 Tage vor der Operation bei Patienten mit Darmkrebs betrug das mittlere Verhältnis der 5-FU-Konzentration in Darmtumoren zu benachbarten Geweben 2.9 (Bereich von 0.9 8.0). Diese Verhältnisse wurden bei Brustkrebspatientinnen nicht bewertet oder mit einer 5-FU-Infusion verglichen

Stoffwechselweg von capecitabin zu 5-FU

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase hydriert 5-FU, das Produkt des Capecitabinstoffwechsels, zu dem viel weniger toxischen 5-Fluor-5, 6-dihydro-Fluorouracil (FU₂). Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidinring, um-5-Fluor-Ureido-Propionsäure (FUPA) zu ergeben. Schließlich spaltet sterben β-Ureidopropionase FUPA zu a-Fluor-β-Alanin (FBAL), das im Urin gereinigt wird.

In-vitro - - - - enzymatische Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Capecitabin und seine Metaboliten (5'-DFUR, 5'-DFCR, 5-FU und FBAL) den Metabolismus von Testsubstraten durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 3A4, 2C19, 2D6 und 2E1 nicht hemmten.

Entscheidung

Capecitabin und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden, 95,5% der verabreichten Capecitabin-Dosis werden im Urin zurückgewonnen. Sterben fälkale Entscheidung ist minimal (2,6%) zu. Der Hauptmetabolit, der im Urin ausgeschieden wird, tritt FBAL, Krieg 57% der verabreichten Dosis entspricht. Etwa 3% der verabreichten Dosis werden als unverändertes Arzneimittel mit dem Urin ausgeschieden. Sterben Eliminationshalbwertszeit von Eltern-Capecitabin und 5-FU betrug etwa 0,75 Stunden.

Wirkung Von Alter, Geschlecht Und Rasse Auf Die Pharmakokinetik Von Capecitabin

Eine Populationsanalyse gepoolter Daten aus den beiden großen kontrollierten Studien bei Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (n=505), denen Capecitabin Teva mit 1250 mg/m verabreicht wurde² zweimal täglich zeigten Geschlecht (202 Frauen und 303 Männer) und Rasse (455 weiße/kaukasische Patienten, 22 schwarze Patienten und 28 Patienten anderer Rasse) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR, 5-FU und FBAL. Das Alter hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von 5'-DFUR und 5-FU im Bereich von 27 bis 86 Jahren. Ein Anstieg des Verändert um 20% führt zu einem Anstieg der AUC von FBAL um 15%.

Nach oraler Gabe von 825 mg/m² Capecitabin zweimal täglich für 14 Tage hatten japanische Patienten (n=18) etwa 36% niedrigere Cmax und 24% niedrigere AUC für Capecitabin als die kaukasischen Patienten (n=22). Japanische Patienten hatten auch etwa 25% niedrigere Cmax und 34% niedrigere AUC für FBAL als die kaukasischen Patienten. Die klinische Bedeutung dieser Unterschiede ist unbekannt. Bei der Exposition gegenüber anderen Metaboliten (5'-DFCR, 5'-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.

Wirkung Von Leberinsuffizienz

Capecitabin Teva wurde bei 13 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen untersucht, die durch einen zusammengesetzten Score definiert sind, einschließlich Bilirubin, AST/ALT und alkalischer Phosphatase nach einer Einzeldosis von 1255 mg / m² Die Dosis von Capecitabin Teva. Sowohl AUC0-8 als auch Cmax von Capecitabin erhöhten sich bei Patienten mit Leberfunktionsstörung um 60% im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=14). Sterben AUC0-8 und Cmax von 5-FU waren nicht betroffen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung aufgrund von Lebermetastasen ist Vorsicht geboten, wenn Capecitabin Teva verabreicht wird. Sterben Wirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf Capecitabin Teva ist nicht bekannt.

Wirkung Von Niereninsuffizienz

Nach oraler Verabreichung von 1250 mg / m² Capecitabin zweimal täglich bei Krebspatienten mit unterschiedlicher Nierenfunktionsstörung, Patienten mit mäßiger (Kreatinin-Clearance = 30 bis 50 ml/min) und schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) Nierenfunktionsstörung zeigte 85% und 258% höhere systemische Exposition gegenüber FBAL am Tag 1 im Vergleich zu normalen Nierenfunktionspatienten (Kreatinin-Clearance >80 ml/min). Sterben systemische Exposition gegenüber 5 ' - DFUR Krieg bei Patienten mit mäßiger bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung um 42% bzw. 71% höher als bei normalen Patienten. Sterben systemische Exposition gegenüber Capecitabin Krieg bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um etwa 25% höher

Effekt Von Capecitabin Auf Die Pharmakokinetik Von Warfarin

Bei vier Krebspatienten chronische Verabreichung von Capecitabin (1250 mg / m² 2) mit einer Einzeldosis von 20 mg Warfarin erhöhte sich die mittlere AUC von S-Warfarin um 57% und verringerte seine Clearance um 37%. Sterben Baseline-korrigierte AUC der INR bei diesen 4 Patienten erhöhte sich um das 2,8-fache, und der maximale beobachtete mittlere INR-Wert wurde um 91% erhöht.

Wirkung Von Antazida Auf Die Pharmakokinetik Von Capecitabin

Wenn Maalox® (20 mL), ein Aluminiumhydroxid - und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazida verabreicht wurde sofort nach Capecitabin Teva (1250 mg/m² , n=12 Krebspatienten), von AUC und Cmax bei Capecitabin um 16% bzw. 35% bzw. bei 5'-DFCR um 18% bzw. Kein Effekt beobachtet wurde, auf die anderen drei hauptmetaboliten (5'-DFUR, 5-FU, FBAL) von Capecitabin Teva.

Wirkung Von Capecitabin Auf Die Pharmakokinetik Von Docetaxel Und Umgekehrt

Eine Phase-1-Studie untersuchte sterben Wirkung von Capecitabin-Teva auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Taxotere®) und die Wirkung von Docetaxel auf die Pharmakokinetik von Capecitabin Teva wurde bei 26 Patienten mit soliden Tumoren durchgeführt. Es wurde festgestellt, dass Capecitabin Teva keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel (Cmax und AUC) hat, und Docetaxel hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und den 5-FU - Vorläufer 5' - DFUR.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung führte zu sterben tägliche orale Verabreichung von Capecitabin Teva ein Cynomolgus-Affen und-mäuse zu toxischen Wirkungen auf das gastrointestinale, lymphoide und hämopoetische System, die typisch für Fluorpyrimidine sind. Diese Toxizitäten waren reversibel. Bei Capecitabin Teva wurde eine Hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet ist. Capecitabin Teva Krieg frei von Leber-und ZNS-Toxizitäten. Kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR - und QT-Intervallverlängerung) Krieg bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg/kg), jedoch nicht nach wiederholter oraler Dosierung (1379 mg/m) nachweisbar²/Tag).

Eine zweijährige Maus-Karzinogenitätsstudie ergab keine Hinweise auf Karzinogenität durch Capecitabin Teva.

Während Standard-Fruchtbarkeitsstudien wurde bei weiblichen Mäusen, die Capecitabin Teva erhielten, eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet, dieser Effekt Krieg jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel. Darüber hinaus traten während einer 13-wöchigen Studie atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse auf, diese Effekte waren jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel.

In Embryotoxizitäts-und Teratogenitätsstudien ein Mäusen wurden dosisbezogene Erhöhungen der fetalen Resorption und Teratogenität beobachtet. Bei Affen wurden Abtreibung und Embryolethalie in hohen Dosen beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Capecitabin Teva war nicht mutagen in-vitro - - - - bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (chinesischer Hamster V79/HPRT-Gen-Mutation Assay). Ähnlich wie bei anderen Nukleosidanaloga (dh 5-FU) Krieg Capecitabin Teva jedoch in menschlichen Lymphozyten clastogen (in-vitro - - - -) und ein positiver Trend trat bei Mäuseknochenmark-Mikronukleustests auf (in vivo).

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung führte zu sterben tägliche orale Verabreichung von Capecitabin eines Cynomolgus-Affen und-mäuse zu toxischen Wirkungen auf das gastrointestinale, lymphoide und hämopoetische System, die typisch für Fluorpyrimidine sind. Diese Toxizitäten waren reversibel. Bei Capecitabin wurde eine Hauttoxizität beobachtet, die durch degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet ist. Capecitabin Krieg frei von Leber-und ZNS-Toxizitäten. Kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR - und QT-Intervallverlängerung) Krieg bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Verabreichung (100 mg/kg), jedoch nicht nach wiederholter oraler Dosierung (1379 mg/m) nachweisbar²/Tag).

Eine zweijährige Maus-Karzinogenitätsstudie ergab keine Hinweise auf Karzinogenität durch Capecitabin.

Während Standard-Fruchtbarkeitsstudien wurde bei weiblichen Mäusen, die Capecitabin erhielten, eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit beobachtet, dieser Effekt Krieg jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel. Darüber hinaus traten während einer 13-wöchigen Studie atrophische und degenerative Veränderungen in den Fortpflanzungsorganen männlicher Mäuse auf, diese Effekte waren jedoch nach einer arzneimittelfreien Periode reversibel.

In Embryotoxizitäts-und Teratogenitätsstudien ein Mäusen wurden dosisbezogene Erhöhungen der fetalen Resorption und Teratogenität beobachtet. Bei Affen wurden Abtreibung und Embryolethalie in hohen Dosen beobachtet, es gab jedoch keine Hinweise auf Teratogenität.

Capecitabin war nicht mutagen in-vitro - - - - bakterien (Ames-Test) oder Säugetierzellen (chinesischer Hamster V79/HPRT-Gen-Mutation Assay). Ähnlich wie bei anderen Nukleosidanaloga (dh 5-FU) Krieg Capecitabin jedoch in menschlichen Lymphozyten clastogen (in-vitro - - - -) und ein positiver Trend trat bei Mäuseknochenmark-Mikronukleustests auf (in vivo).