Artheget

Artheget

Artemether, Lumefantrin

Artheget ist indiziert für die Behandlung von akuten unkompliziert Plasmodium falciparum malaria bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen ab 5 kg.

Es sollten offizielle Leitlinien für den geeigneten Einsatz von Malariamitteln berücksichtigt werden.

Posologie

Erwachsene und Kinder ab 35 kg Gewicht

Bei Patienten ab 12 Jahren und 35 kg Körpergewicht umfasst eine Behandlung sechs Dosen von vier Tabletten, d. h. insgesamt 24 Tabletten, die über einen Zeitraum von 60 Stunden wie folgt verabreicht werden: Auf die erste Dosis von vier Tabletten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verabreicht wurde, sollten danach fünf weitere Dosen von vier Tabletten zu 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden folgen.

Kinder und Kleinkinder mit einem Gewicht von 5 kg bis weniger als 35 kg

Je nach Körpergewicht wird ein Sechs-Dosen-Schema mit 1 bis 3 Tabletten pro Dosis empfohlen:

5 bis weniger als 15 kg Körpergewicht: Auf die erste Dosis einer Tablette zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollten fünf weitere Dosen einer Tablette nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden folgen.

15 bis weniger als 25 kg Körpergewicht: Auf die erste Dosis von zwei Tabletten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollten fünf weitere Dosen von zwei Tabletten nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden folgen.

25 bis weniger als 35 kg Körpergewicht: Auf die erste Dosis von drei Tabletten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollten fünf weitere Dosen von drei Tabletten nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden folgen.

Art der Vereinbarung

Tabletten zur oralen Verabreichung.

Um die Absorption zu erhöhen, sollte Artheget mit Nahrung oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Wenn Patienten keine Nahrung vertragen, sollte Artheget mit Wasser verabreicht werden, die systemische Exposition kann jedoch verringert werden. Patienten, die sich innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme des Medikaments übergeben, sollten die Dosis wiederholen.

Zur Verabreichung an kleine Kinder und Säuglinge kann die Tablette/en zerkleinert werden.

Artheget ist kontraindiziert in:

- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.

- Patienten mit schwerer malaria nach WHO-definition*.

- patienten, die ein Medikament einnehmen, das durch das Cytochromenzym CYP2D6 metabolisiert wird (z. B. Metoprolol, Imipramin, Amitryptylin, Clomipramin).

- patienten mit einer Familienanamnese mit plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls auf Elektrokardiogrammen oder mit einer anderen klinischen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängert.

- patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (proarrythmisch). Diese Medikamente umfassen:

- Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

- neuroleptika, Antidepressiva,

- bestimmte Antibiotika, einschließlich einiger Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol und Triazol Antimykotika,

- bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, astemizol),

- cisaprid.

- flecainid

- Patienten mit symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte oder mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit kongestiver Herzinsuffizienz, begleitet von einer reduzierten Ejektionsfraktion des linken Ventrikels.

- patienten mit Störungen des Elektrolythaushalts, z. B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

- patienten, die Medikamente einnehmen, die starke Induktoren von CYP3A4 sind, wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum).

(*Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden klinischen oder Labormerkmale:

Klinische Manifestation: Niederwerfung, Bewusstseinsstörungen oder unverträgliches Koma, Futterversagen, tiefe Atmung, Atemnot( azidotische Atmung), multiple Krämpfe, Kreislaufkollaps oder Schock, Lungenödem( radiologisch), abnormale Blutungen, klinische Gelbsucht, Hämoglobinurie

Labortest: Schwere normozytische Anämie, Hämoglobinurie, Hypoglykämie, metabolische Azidose, Nierenfunktionsstörung, Hyperlaktatämie, Hyperparasitämie)

Artheget darf im ersten Schwangerschaftstrimester nicht in Situationen angewendet werden, in denen andere geeignete und wirksame Malariamittel verfügbar sind.

Artheget wurde nicht zur Behandlung von schwerer Malaria, einschließlich Fällen von zerebraler Malaria oder anderen schweren Manifestationen wie Lungenödemen oder Nierenversagen, untersucht.

Aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sollte Artheget nicht gleichzeitig mit einem anderen Malariamittel verabreicht werden, es sei denn, es gibt keine andere Behandlungsoption.

Wenn sich ein Patient während der Einnahme von Artheget verschlechtert, sollte unverzüglich mit einer alternativen Malariabehandlung begonnen werden. In solchen Fällen wird eine Überwachung des EKG empfohlen und es sollten Schritte unternommen werden, um Elektrolytstörungen zu korrigieren.

Die lange Eliminationshalbwertszeit von Lumefantrin muss bei der Verabreichung von Chinin bei Patienten berücksichtigt werden, die zuvor mit Artheget behandelt wurden.

Wenn Chinin nach Artheget verabreicht wird, wird eine genaue Überwachung des EKG empfohlen.

Wenn Artheget nach Mefloquin verabreicht wird, wird eine genaue Überwachung der Nahrungsaufnahme empfohlen.

Bei Patienten, die zuvor mit Halofantrin behandelt wurden, sollte Artheget nicht früher als einen Monat nach der letzten Halofantrin-Dosis verabreicht werden.

Artheget ist nicht indiziert und wurde nicht zur Malariaprophylaxe untersucht.

Artheget sollte bei Patienten mit antiretroviralen Arzneimitteln (ARTs) vorsichtig angewendet werden, da eine verminderte Artemether -, DHA-und/oder Lumefantrinkonzentration zu einer Abnahme der Antimalariawirksamkeit von Artheget führen kann.

Wie andere Malariamittel (z. B. Halofantrin, Chinin und Chinidin) hat Artheget das Potenzial, eine QT-Verlängerung zu verursachen.

Vorsicht wird empfohlen, wenn Artheget mit Arzneimitteln kombiniert wird, die variable Hemmungsmuster, mäßige Induktion oder Konkurrenz für CYP3A4 aufweisen, da die therapeutischen Wirkungen einiger Arzneimittel verändert werden können. Arzneimittel, die eine gemischte hemmende/induktive Wirkung auf CYP3A4 haben, insbesondere antiretrovirale Arzneimittel wie HIV-Proteaseinhibitoren und Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, sollten bei Patienten, die Artheget einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht wird empfohlen, wenn Artheget mit hormonellen Kontrazeptiva kombiniert wird. Artheget kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Daher sollten Patienten, die orale, transdermale Pflaster oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva verwenden, geraten werden, eine zusätzliche nicht-hormonelle Methode der Geburtenkontrolle für etwa einen Monat zu verwenden.

Patienten, die während der Behandlung gegenüber Nahrungsmitteln abgeneigt bleiben, sollten engmaschig überwacht werden, da das Risiko eines erneuten Auftretens größer sein kann.

Nierenfunktionsstörung

Bei dieser Patientengruppe wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Es gibt keine signifikante renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin in Studien, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, und die klinische Erfahrung ist begrenzt. Es wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Artheget bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Artheget an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten wird eine EKG-und Blutkaliumüberwachung empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Bei dieser Patientengruppe wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder ihren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei der Dosierung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine EKG-und Blutkaliumüberwachung empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Menschen

Es gibt keine Informationen, die darauf hindeuten, dass die Dosierung bei Patienten über 65 Jahren anders sein sollte als bei jüngeren Erwachsenen.

Neue Infektionen

Daten für eine begrenzte Anzahl von Patienten in einem Malaria-Endemiegebiet zeigen, dass Neuinfektionen mit einem zweiten Artheget-Kurs behandelt werden können. In Ermangelung von Daten zur Karzinogenitätsstudie und aufgrund fehlender klinischer Erfahrung können nicht mehr als zwei Artheget-Kurse empfohlen werden.

Patienten, die Artheget erhalten, sollten gewarnt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit/Asthenie auftreten können, in diesem Fall sollten sie keine Maschinen fahren oder benutzen.

Die Sicherheit von Artheget wurde in 20 klinischen Studien mit mehr als 3500 Patienten bewertet. Insgesamt haben 1810 Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren sowie 1788 Säuglinge und Kinder unter 12 Jahren Artheget in klinischen Studien erhalten.

Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden, sind im Folgenden nach Systemorganklasse aufgeführt.

Nebenwirkungen werden unter den Rubriken der Häufigkeit unter Verwendung der MedDRA Frequency Convention eingestuft:

Sehr Häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1,000 bis <1/100)

Selten (>1/10,000 bis <1/1,000)

Sehr selten (<1/10,000)

Nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 1 Häufigkeit unerwünschter Wirkungen

* : Diese Nebenwirkungen wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Da diese spontan gemeldeten Ereignisse aus einer Population unsicherer Größe stammen, ist es schwierig, ihre Häufigkeit abzuschätzen.

Meldung von vermuteten Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Bei Verdacht auf eine Überdosierung sollte gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden, die eine EKG-und Blutkaliumüberwachung umfassen sollte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel, Blutschizontozid, ATC-Code: P01 BF01.

Pharmakodynamische Wirkungen

Artheget umfasst ein festes Verhältnis von 1: 6 Teilen Artemether bzw.. Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist die Nahrungsvakuole des Malariaparasiten, wo angenommen wird, dass sie die Umwandlung von Haem, einem toxischen Zwischenprodukt, das beim Hämoglobinabbau entsteht, in das ungiftige Hämozoin, Malariapigment, stören. Es wird angenommen, dass Lumefantrin den Polymerisationsprozess stört, während Artemether aufgrund der Wechselwirkung zwischen seiner Peroxidbrücke und Hämeisen reaktive Metaboliten erzeugt. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Wirkung, die die Hemmung der Nukleinsäure - und Proteinsynthese innerhalb des Malariaparasiten beinhaltet.

Die Behandlung der Akuten Unkomplizierten P. falciparum-Malaria

Die Wirksamkeit von Artheget-Tabletten wurde zur Behandlung von akuter, unkomplizierter Malaria (definiert als symptomatische P. falciparum-Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Anzeichen einer Funktionsstörung lebenswichtiger Organe) in fünf 6-Dosisstudien und einer Studie untersucht, in der das 6-Dosisschema mit dem 4-Dosisschema verglichen wurde. Baseline Parasitendichte reichte von 500 / μL-200.000 / μL (0,01% bis 4% Parasitämie) bei der Mehrheit der Patienten. Studien wurden an ansonsten gesunden, teilweise immunisierten oder nicht immunisierten Erwachsenen und Kindern (>5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, Afrika südlich der Sahara, Europa und Südamerika durchgeführt.

Wirksamkeitsendpunkte bestanden aus:

- 28-Tage-Heilungsrate, Anteil der Patienten mit Clearance von asexuellen Parasiten innerhalb von 7 Tagen ohne Rekonvaleszenz am Tag 28

- parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten totalen und fortgesetzten Verschwinden des asexuellen Parasiten, der weitere 48 Stunden andauert

- fieberclearance Time (FCT), definiert als Zeit von der ersten Dosis bis zur ersten Körpertemperatur unter 37,5°C fiel und blieb unter 37,5°C für mindestens weitere 48 Stunden (nur für Patienten mit Temperatur >37,5°C zu Studienbeginn)

Die modifizierte Intent to Treat (mITT) - Population umfasst alle Patienten mit Malaria-Diagnosebestätigung, die mindestens eine Dosis des Arzneimittels erhalten haben. Auswertbare Patienten sind im Allgemeinen alle Patienten, die eine parasitologische Untersuchung am Tag 7 und am Tag 28 durchgeführt haben oder an Tag 28 ein Behandlungsversagen erlitten haben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle 2 Ergebnisse der klinischen Wirksamkeit

¹ Wirksamkeit Heilungsrate basierend auf Blutabstrichmikroskopie

² mITT Bevölkerung

³ Für Patienten mit einer Körpertemperatur >37,5°C nur zu Studienbeginn

⁴Es werden nur die 6-Dosisregime über 60 Stunden Gruppendaten präsentiert

^CT - Artheget Tabletten als zerkleinerte Tabletten verabreicht

^DT - Artheget Dispergierbare Tabletten

Artheget ist nicht indiziert für die Behandlung von Malaria aufgrund von P. vivax, P. malariae oder P. ovale, obwohl einige Patienten in klinischen Studien eine Koinfektion mit P. falciparum und P. vivax bei der baseline. Artheget ist gegen Blutstadien von Plasmodium vivax, ist aber nicht gegen Hypnozoiten aktiv.

Pädiatrische Bevölkerung

Zwei Studien wurden durchgeführt,

Die Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahren mit einem Gewicht von 5 kg bis 25 kg und einer Achseltemperatur von >37, 5°C durchgeführt Ergebnisse der 28-tägigen Heilungsrate (PCR-korrigiert), der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieberclearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 3 unten angegeben.

Die Studie B2303 wurde in Afrika bei 452 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren mit einem Gewicht von 5 kg bis <35 kg mit Fieber (>37, 5°C Achselhöhle oder >38°C rektal) oder Fieber in der Vorgeschichte in den vorangegangenen 24 Stunden durchgeführt. In dieser Studie wurden zerkleinerte Tabletten und dispergierbare Tabletten verglichen. Die Ergebnisse der 28-tägigen Heilungsrate (PCR-korrigiert), der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) für zerkleinerte Tabletten sind in Tabelle 3 unten angegeben.

Tabelle 3 Klinische Wirksamkeit nach Gewicht für pädiatrische Studien

¹ mITT Bevölkerung

2 Wirksamkeit Heilungsrate basierend auf Blutabstrichmikroskopie

^CT Artheget Tabletten als zerkleinerte Tabletten verabreicht

QT/QTc-Verlängerung:

Erwachsene und Kinder mit malaria

Informationen zum Risiko von QT/

Gesunde Erwachsene

In einer gesunden erwachsenen freiwilligen Parallelgruppenstudie, die eine Placebo-und Moxifloxacin-Kontrollgruppe umfasste (n=42 pro Gruppe), war die Verabreichung des Sechs-Dosisregimes von Artheget mit einer Verlängerung von QTcF verbunden. Die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei 68, 72, 96 und 108 Stunden nach der ersten Dosis waren 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 MS, bzw.. Bei 156 und 168 Stunden nach der ersten Dosis hatten die Änderungen gegenüber dem Ausgangswert für QTcF keinen Unterschied von Null. Kein Subjekt hatte einen Anstieg von >30 msec gegenüber dem Ausgangswert noch einen absoluten Anstieg auf >500 msec. Moxifloxacin-Kontrolle war mit einem QTcF-Anstieg im Vergleich zu Placebo für 12 Stunden nach der Einzeldosis mit einer maximalen Änderung bei 1 Stunde nach Dosis von 14 verbunden.1 MS

In der erwachsenen / jugendlichen Bevölkerung, die in klinische Studien einbezogen wurde, erlebten 8 Patienten (0, 8%), die Artheget erhielten, eine QTcB >500 msec und 3 Patienten (0, 4%) eine QTcF >500 msec. Bei 36% der Patienten wurde eine Verlängerung des QTcF-Intervalls >30 msec beobachtet.

In klinischen Studien, die an Kindern mit dem 6-Dosisschema durchgeführt wurden,hatte kein Patient QTcF >500 msec nach dem Ausgangswert, während 29,4% einen QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert >30 msec und 5,1% >60 msec aufwiesen. In klinischen Studien, die bei Erwachsenen und Jugendlichen mit dem 6-Dosisschema durchgeführt wurden,wurde bei 0, 2% der Patienten eine QTcF-Verlängerung nach Studienbeginn von >500 msec berichtet, während bei 33, 9% ein QTcF-Anstieg gegenüber dem Studienbeginn >30 msec und bei 6, 2% ein Anstieg von >60 msec beobachtet wurde von Patienten.

In der Säuglings - / Kinderpopulation, die in klinische Studien einbezogen wurde, erlebten 3 Patienten (0, 2%) eine QTcB >500 msec. Kein patient hatte QTcF >500 msec. Eine Verlängerung der QTcF-Intervalle >30 msec wurde bei 34% der Kinder mit einem Gewicht von 5-10 kg, 31% der Kinder mit einem Gewicht von 10-15 kg und 24% der Kinder mit einem Gewicht von 15-25 kg und 32% der Kinder mit einem Gewicht von 25-35 kg beobachtet.

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Artheget ist durch das Fehlen einer intravenösen Formulierung und die sehr hohe inter-und intra-Subjektvariabilität der Artemether-und Lumefantrinplasmakonzentrationen und der daraus abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax) begrenzt.

Absorption

Artemether wird ziemlich schnell resorbiert und Dihydroartemisinin, der aktive Metabolit von Artemether, erscheint schnell im systemischen Kreislauf, wobei die Plasmakonzentrationen beider Verbindungen etwa 2 Stunden nach der Dosierung erreicht werden. Mittlere Cmax - und AUC-Werte von Artemether lagen zwischen 60.0-104 ng/ml und 146-338 ng·h / ml bei gefütterten gesunden Erwachsenen nach einer Einzeldosis Artheget, 80 mg Artemether/480 mg Lumefantrin. Mittlere Cmax - und AUC-Werte von Dihydroartemisinin lagen zwischen 49.7-104 ng/ml bzw. 169-308 ng·h / ml. Die Resorption von Lumefantrin, einer stark lipophilen Verbindung, beginnt nach einer Verzögerungszeit von bis zu 2 Stunden mit einer Spitzenplasmakonzentration (Mittelwert zwischen 5.10-9.80 µg/mL) etwa 6-8 Stunden nach der Dosierung. Die mittleren AUC-Werte von Lumefantrin lagen zwischen 108 und 243 µg·h / ml. Nahrung erhöht die Absorption von Artemether und Lumefantrin: Bei gesunden Probanden war die relative Bioverfügbarkeit von Artemether mehr als zweifach erhöht, und die von Lumefantrin sechzehnfach im Vergleich zu Fasten Bedingungen, wenn Artheget nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde

Es wurde auch gezeigt, dass Lebensmittel die Absorption von Lumefantrin bei Patienten mit Malaria erhöhen, wenn auch in geringerem Maße (etwa zweifach), höchstwahrscheinlich aufgrund des geringeren Fettgehalts der von akut kranken Patienten aufgenommenen Nahrung. Die Daten zur Lebensmittelinteraktion zeigen, dass die Absorption von Lumefantrin unter nüchternen Bedingungen sehr schlecht ist (unter der Annahme einer 100% igen Absorption nach einer fettreichen Mahlzeit würde die unter nüchternen Bedingungen absorbierte Menge <10% der Dosis betragen). Patienten sollten daher ermutigt werden, das Medikament mit einer normalen Diät einzunehmen, sobald Nahrung vertragen werden kann.

Verteilung

Artemether und Lumefantrin sind beide stark an menschliche Serumproteine gebunden in-vitro - - (95,4% bzw. 99,7%). Dihydroartemisinin ist auch an menschliche Serumproteine gebunden (47-76%).

Biotransformation

Artemether wird schnell und umfassend metabolisiert (substanzieller First-Pass-Metabolismus). in-vitro - - und beim Menschen. Menschliche Lebermikrosomen metabolisieren Artemether zu dem biologisch aktiven Hauptmetaboliten Dihydroartemisinin (Demethylierung), vorwiegend über das Isoenzym CYP3A4/5. Dieser Metabolit wurde auch beim Menschen nachgewiesen in vivo.

Dihydroartemisinin wird weiter in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Die Pharmakokinetik von artemether bei Erwachsenen ist zeitabhängig.

Lumefantrine ist N-debutyliert, hauptsächlich durch CYP3A4, in menschlichen Lebermikrosomen. In vivo bei Tieren (Hunden und Ratten) findet die Glucuronidierung von Lumefantrin direkt und nach oxidativer Biotransformation statt. Beim Menschen nimmt die Exposition gegenüber Lumefantrin mit wiederholter Verabreichung von Artheget über den 3-tägigen Behandlungszeitraum zu, was mit der langsamen Elimination der Verbindung übereinstimmt. Systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten Desbutyl-Lumefantrin, für den die in-vitro - - antiparasitäre Wirkung ist 5-bis 8-Fach höher als die für lumefantrin, war weniger als 1% der Exposition der muttersubstanz. Desbutyl-lumefantrine Daten sind nicht speziell für eine afrikanische Bevölkerung verfügbar. In-vitro - -, lumefantrin hemmt signifikant die Aktivität von CYP2D6 bei therapeutischen Plasmakonzentrationen.

Beseitigung

Artemether und Dihydroartemisinin werden mit einer terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden schnell aus dem Plasma entfernt. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer Eliminationshalbwertszeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demografische Merkmale wie Geschlecht und Gewicht scheinen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Artheget zu haben.

Begrenzte Harnausscheidungsdaten sind für den Menschen verfügbar. Bei 16 gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Artheget weder Lumefantrin noch Artemether im Urin gefunden, und es wurden nur Spuren von Dihydroartemisinin nachgewiesen (die Ausscheidung von Dihydroartemisinin im Urin betrug weniger als 0, 01% der Artemether-Dosis).

Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde aufgrund seines schnellen und ausgedehnten First-Pass-Metabolismus kein unverändertes Artemether in Kot und Urin nachgewiesen, aber zahlreiche Metaboliten (teilweise identifiziert) wurden in Kot, Galle und Urin nachgewiesen. Lumefantrine wurde unverändert im Kot und mit Spuren nur im Urin ausgeschieden. Metaboliten von Lumefantrin wurden in Galle/Kot eliminiert.

Die Dosis-Proportionalität

Es wurden keine spezifischen Dosisproportionalitätsstudien durchgeführt. Begrenzte Daten deuten auf eine dosisproportionale Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Lumefantrin bei Verdoppelung der Artheget-Dosis hin. Für Artemether liegen keine schlüssigen Daten vor.

Bioverfügbarkeits - / Bioäquivalenzstudien

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin war nach Verabreichung von Artheget ähnlich wie dispergierbare Tabletten und zerkleinerte Tabletten bei gesunden Erwachsenen.

Die systemische Exposition gegenüber Lumefantrin war nach Verabreichung von dispergierbaren Artheget-Tabletten und intakten Tabletten bei gesunden Erwachsenen ähnlich. Die Exposition gegenüber Artemether und Dihydroartemisinin war jedoch signifikant niedriger (um 20-35%) für das Dispergierbare als für die intakte Tablette. Diese Befunde gelten nicht als klinisch relevant für die Anwendung der dispergierbaren Tabletten in der pädiatrischen Population, da in dieser Population eine ausreichende Wirksamkeit der dispergierbaren Artheget-Tabletten nachgewiesen wurde. Die dispergierbare Tablette wird nicht für Erwachsene empfohlen.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Es gibt jedoch keine Informationen, die darauf hindeuten, dass die Dosierung bei Patienten über 65 Jahren anders sein sollte als bei jüngeren Erwachsenen.

Pädiatrische Bevölkerung

Bei pädiatrischen Malariapatienten betrug die mittlere Cmax (CV%) von Artemether (beobachtet nach der ersten Artheget-Dosis) 223 (139%), 198 (90%) und 174 ng / ml (83%) für die Körpergewichtsgruppen 5 - <15, 15-<25 bzw. 25-<35 kg im Vergleich zu 186 ng / ml (67%) bei erwachsenen Malariapatienten. Die assoziierten mittleren Cmax von DHA waren 54.7 (108%), 79.8 (101%) und 65.3 ng/ml (36%) im Vergleich zu 101 ng / ml (57%) bei erwachsenen Malariapatienten. Die AUC von Lumefantrine (Populationsmittel für die sechs Dosen von Artheget) betrug 577, 699 und 1150 µg-h/ml für pädiatrische Malariapatienten in den Körpergewichtsgruppen 5-<15, 15-<25 und 25-<35 kg im Vergleich zu einer durchschnittlichen AUC von 758 µg-h / ml (87%) bei erwachsenen Malariapatienten. Die Eliminationshalbwertszeiten von Artemether und Lumefantrin bei Kindern sind unbekannt

Leber-und Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz oder älteren Patienten durchgeführt. Der primäre Clearance-Mechanismus von Artemether und Lumefantrin kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen betroffen sein. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition gegenüber Artemether und Lumefantrin und/oder ihren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei der Dosierung von Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei 16 gesunden Probanden, die keine oder nur geringe renale Ausscheidung von Lumefantrin, Artemether und Dihydroartemisinin zeigten, wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Artheget bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen

malariamittel, Blutschizontozid, ATC-Code: P01 BF01.

Allgemeine Toxizität

Die Hauptveränderungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Dosis beobachtet wurden, waren mit der erwarteten pharmakologischen Wirkung auf Erythrozyten verbunden, begleitet von einer reaktiven sekundären Hämatopoese.

Neurotoxizität

Studien an Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von Artemether zu Hirnläsionen führten. Veränderungen, die hauptsächlich in Hirnstammkernen beobachtet wurden, umfassten Chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische Granulation, Sphäroide, Apoptose und dunkle Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, die mindestens 7 Tage lang und Hunde mindestens 8 Tage lang dosiert waren, aber Läsionen wurden nach kürzeren intramuskulären Behandlungszyklen oder nach oraler Dosierung nicht beobachtet. Die geschätzte Artemether 24 h AUC nach 7 Tagen Dosierung bei der no observed effect Ebene ist etwa 7-fach größer oder mehr als die geschätzte Artemether 24 h AUC beim Menschen. Die Hörschwelle wurde bei 20 dB durch orale Artemether-Verabreichung an Hunde in einer Dosis von etwa dem 29-fachen der höchsten klinischen Artemether-Dosis (160 mg/Tag) basierend auf der Körperoberfläche beeinflusst.. Die meisten unerwünschten Ereignisse bei Störungen des Nervensystems in den Studien des 6-Dosen-Regimes waren von geringer Intensität und lösten sich am Ende der Studie auf

Mutagenität

Artemether und Lumefantrin waren nicht genotoxisch / clastogen basierend auf in-vitro - - und in vivo Test.

Karzinogenitätsstudien

Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Embryotoxizität wurde in Studien zur Reproduktionstoxizität von Ratten und Kaninchen beobachtet, die mit Artemether, einem Derivat von Artemisinin, durchgeführt wurden. Es ist bekannt, dass Artemisinine embryotoxisch sind. Lumefantrine allein verursachte keine Anzeichen von Fortpflanzungs-oder Entwicklungstoxizität bei Dosen bis zu 1,000 mg / kg / Tag bei Ratten und Kaninchen, Dosen, die mindestens 10-mal höher sind als die tägliche menschliche Dosis basierend auf Körperoberflächenvergleichen.

Studien zur Reproduktionstoxizität, die mit der Artemether:Lumefantrin-Kombination durchgeführt wurden, verursachten bei Ratten und Kaninchen eine mütterliche Toxizität und einen erhöhten Verlust nach der Implantation.

Artemether verursachte bei Ratten und Kaninchen einen Anstieg des Postimplantationsverlusts und der Teratogenität (gekennzeichnet durch eine geringe Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Missbildungen). Die embryotoxische Artemether-Dosis in der Ratte ergibt eine Artemether - und Dihydroartemisinin-Exposition ähnlich der beim Menschen auf der Grundlage der AUC erzielten.

Fruchtbarkeit

Artemether-Lumefantrine Verabreichung ergab veränderte Spermienmotilität, abnorme Spermien, reduzierte Nebenhoden Spermienzahl, erhöhtes Hodengewicht und Embryotoxizität, andere reproduktive Effekte (verminderte Implantate und lebensfähige Embryonen, erhöhter Präimplantationsverlust) wurden ebenfalls beobachtet. Das Niveau ohne nachteilige Wirkung für die Fruchtbarkeit betrug 300 mg/kg / Tag. Die Relevanz für diesen Befund beim Menschen ist unbekannt.

Studien zur juvenilen Toxizität

Eine Studie untersuchte die Neurotoxizität von oralem Artemether bei jugendlichen Ratten. Mortalität, klinische Anzeichen und Verringerung der Körpergewichtsparameter traten vor allem bei jüngeren Ratten auf. Trotz der festgestellten systemischen Toxizität gab es keine Auswirkungen von Artemether auf einen der durchgeführten Funktionstests und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung bei jugendlichen Ratten.

Sehr junge Tiere reagieren empfindlicher auf die toxische Wirkung von Artemether als erwachsene Tiere. Es gibt keinen Unterschied in der Empfindlichkeit bei etwas älteren Tieren im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Klinische Studien haben die Sicherheit der Verabreichung von Artemether und Lumefantrin bei Patienten mit einem Gewicht von 5 kg und mehr nachgewiesen.

Kardiovaskuläre Sicherheit Pharmakologie

In Toxizitätsstudien an Hunden in Dosen >600 mg / kg / Tag gab es einige Hinweise auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (Sicherheitsspanne von 1,3-fach bis 2,2-fach für Artemether unter Verwendung von berechneter freier Cmax) in höheren Dosen als für den Menschen bestimmt. In vitro-hERG-Assays zeigten eine Sicherheitsmarge von >100 für Artemether und Dihydroartemisinin. Die hERG-IC₅₀ war 8.1 µM für lumefantrine und 5.5 µM für seinen Desbutylmetaboliten.

Basierend auf den verfügbaren nichtklinischen Daten kann ein Potenzial für eine QTc-Verlängerung beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.4 und 5.1.

Nicht anwendbar.

Zur Behandlung von Kindern und Säuglingen sollte die 24-Tabletten-Packung verschrieben werden. Der verschreibende Arzt und Apotheker sollte den Elternteil oder Betreuer über die Dosierung für sein Kind unterrichten und dass eine variable Anzahl von Tabletten (abhängig vom Körpergewicht des Kindes) für die vollständige Behandlung angefordert wird. Daher darf die gesamte Packung nicht verwendet werden. Nach erfolgreicher Behandlung sollten die restlichen Tabletten verworfen oder an den Apotheker zurückgegeben werden.