Adither Plus

Adither Plus ist indiziert zur Behandlung von akuter unkomplizierter Plasmodium falciparum malaria bei Erwachsenen, Kindern und Säuglingen ab 5 kg.

die offiziellen Leitlinien für den geeigneten Einsatz von malariamitteln sollten Berücksichtigt werden.

Posologie

Erwachsene und Kinder ab 35 kg

Bei Patienten ab 12 Jahren und 35 kg Körpergewicht umfasst eine Behandlung sechs Dosen von vier Tabletten, D. H. insgesamt 24 Tabletten, die über einen Zeitraum von 60 Stunden wie folgt verabreicht werden: auf die erste Dosis von vier Tabletten, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnose verabreicht wurde, sollten danach fünf weitere Dosen von vier Tabletten zu 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden Folgen.

Kinder und Kleinkinder mit einem Gewicht von 5 kg bis unter 35 kg

Je nach Körpergewicht wird ein sechs-Dosen-Schema mit 1 bis 3 Tabletten pro Dosis empfohlen:

5 bis weniger als 15 kg Körpergewicht: auf die erste Dosis einer Tablette zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollten fünf weitere Dosen einer Tablette nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden Folgen.

15 bis weniger als 25 kg Körpergewicht: auf die erste Dosis von zwei Tabletten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollten fünf weitere Dosen von zwei Tabletten nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden Folgen.

25 bis weniger als 35 kg Körpergewicht: auf die erste Dosis von drei Tabletten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose sollten fünf weitere Dosen von drei Tabletten nach 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden Folgen.

Art der Anwendung

Tabletten zur oralen Verabreichung.

Um die absorption zu erhöhen, sollte Adither Plus mit Nahrung oder einem milchigen Getränk eingenommen werden. Wenn Patienten keine Nahrung vertragen, sollte Adither Plus mit Wasser verabreicht werden, die systemische Exposition kann jedoch verringert werden. Patienten, die sich innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme des Medikaments übergeben, sollten die Dosis wiederholen.

Zur Verabreichung an kleine Kinder und Säuglinge kann die Tablette/en zerkleinert werden.

Adither Plus ist kontraindiziert in:

- Patienten mit bekannter überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten Hilfsstoffe.

- Patienten mit schwerer malaria nach WHO-definition*.

- Patienten, die ein Medikament einnehmen, das durch das cytochromenzym CYP2D6 metabolisiert wird (Z. B. metoprolol, Imipramin, amitryptylin, Clomipramin).

- Patienten mit einer Familienanamnese mit plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls auf elektrokardiogrammen oder mit einer anderen klinischen Erkrankung, von der bekannt ist, dass Sie das QTc-Intervall verlängert.

- Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass Sie das QTc-Intervall verlängern (proarrythmisch). Diese Medikamente umfassen:

- Antiarrhythmika der Klassen IA und III,

- Neuroleptika, Antidepressiva,

- bestimmte Antibiotika, einschließlich einiger Wirkstoffe der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol und triazol Antimykotika,

- bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, astemizol),

- Cisaprid.

- flecainid

- Patienten mit symptomatischen Herzrhythmusstörungen in der Vorgeschichte oder mit klinisch relevanter Bradykardie oder mit kongestiver Herzinsuffizienz, begleitet von einer reduzierten Ejektionsfraktion des linken Ventrikels.

- Patienten mit Störungen des Elektrolythaushalts, Z. B. Hypokaliämie oder hypomagnesiämie.

- Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren einnehmen, wie rifampin, Carbamazepin, phenytoin, Johanniskraut (Hypericum perforatum).

(*Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden klinischen oder labormerkmale:

Klinische manifestation: Niederwerfung; Bewusstseinsstörungen oder unverträgliches Koma; futterversagen; Tiefe Atmung, Atemnot (azidotische Atmung); multiple Krämpfe; Kreislaufkollaps oder Schock; Lungenödem (radiologisch); abnormale Blutung; klinische Gelbsucht; hämoglobinurie

Labortest: Schwere normozytäre Anämie; hämoglobinurie; Hypoglykämie; metabolische Azidose; Nierenfunktionsstörung; hyperlaktatämie; hyperparasitämie)

Adither Plus darf im ersten Trimester der Schwangerschaft nicht in Situationen angewendet werden, in denen andere geeignete und wirksame Malariamittel verfügbar sind.

Adither Plus wurde nicht zur Behandlung von schwerer malaria, einschließlich Fällen von zerebraler malaria oder anderen schweren Manifestationen wie lungenödemen oder Nierenversagen, untersucht.

Aufgrund begrenzter Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit sollte Adither Plus nicht gleichzeitig mit einem anderen Malariamittel verabreicht werden, es sei denn, es gibt keine andere Behandlungsoption.

Wenn sich ein patient während der Einnahme von Adither Plus verschlechtert, sollte unverzüglich mit einer alternativen Behandlung von malaria begonnen werden. In solchen Fällen wird eine überwachung des EKG empfohlen und es sollten Schritte unternommen werden, um Elektrolytstörungen zu korrigieren.

Die lange eliminationshalbwertszeit von lumefantrin muss bei der Verabreichung von Chinin bei Patienten berücksichtigt werden, die zuvor mit Adither Plus behandelt wurden.

Wenn Chinin nach Adither Plus verabreicht wird, wird eine genaue überwachung des EKG empfohlen.

Wenn Adither Plus nach mefloquin verabreicht wird, wird eine genaue überwachung der Nahrungsaufnahme empfohlen.

Bei Patienten, die zuvor mit halofantrin behandelt wurden, sollte Adither Plus nicht früher als einen Monat nach der letzten halofantrin-Dosis verabreicht werden.

Adither Plus ist nicht indiziert und wurde nicht zur Malariaprophylaxe untersucht.

Adither Plus sollte bei Patienten mit antiretroviralen Arzneimitteln (ARTs) vorsichtig angewendet werden, da eine verminderte artemether -, DHA-und/oder lumefantrinkonzentration zu einer Abnahme der antimalariawirksamkeit von Adither Plus führen kann.

Wie andere Malariamittel (Z. B. halofantrin, Chinin und Chinidin) hat Adither Plus das Potenzial, eine QT-Verlängerung zu verursachen.

Vorsicht wird empfohlen, wenn Adither Plus mit Arzneimitteln kombiniert Wird, die variable hemmungsmuster, mäßige Induktion oder Konkurrenz für CYP3A4 aufweisen, da die therapeutischen Wirkungen einiger Arzneimittel verändert werden können. Arzneimittel, die eine gemischte hemmende/induktive Wirkung auf CYP3A4 haben, insbesondere antiretrovirale Arzneimittel wie HIV-proteaseinhibitoren und nicht-Nukleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren, sollten bei Patienten, die Adither Plus einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht wird empfohlen, wenn Adither Plus mit hormonellen Kontrazeptiva kombiniert wird. Adither Plus kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern. Daher sollten Patienten, die orale, transdermale Pflaster oder andere systemische hormonelle Kontrazeptiva verwenden, geraten werden, eine zusätzliche nicht-hormonelle Methode der Geburtenkontrolle für etwa einen Monat zu verwenden.

Patienten, die während der Behandlung gegenüber Nahrungsmitteln abgeneigt bleiben, sollten engmaschig überwacht werden, da das Risiko eines erneuten Auftretens größer sein kann.

Nierenfunktionsstörung

Bei dieser Patientengruppe wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Es gibt keine signifikante renale Ausscheidung von lumefantrin, artemether und dihydroartemisinin in Studien, die an gesunden Freiwilligen durchgeführt wurden, und die klinische Erfahrung ist begrenzt. Es wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Adither Plus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Adither Plus an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten wird eine EKG-und blutkaliumüberwachung empfohlen.

leberfunktionsstörung

Bei dieser Patientengruppe wurden keine spezifischen Studien durchgeführt. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kann eine klinisch relevante Erhöhung der Exposition gegenüber artemether und lumefantrin und/oder Ihren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei der Dosierung von Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten wird eine EKG-und blutkaliumüberwachung empfohlen. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Ältere Menschen

Es gibt keine Informationen, die darauf hindeuten, dass die Dosierung bei Patienten über 65 Jahren anders sein sollte als bei jüngeren Erwachsenen.

Neuinfektionen

Daten für eine begrenzte Anzahl von Patienten in einem malaria-Endemiegebiet zeigen, dass Neuinfektionen mit einem zweiten Verlauf von Adither Plus behandelt werden können. In Ermangelung von Daten zur karzinogenitätsstudie und aufgrund fehlender klinischer Erfahrung können nicht mehr als zwei Kurse von Adither Plus empfohlen werden.

Patienten, die Adither Plus erhalten, sollten gewarnt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit/Asthenie auftreten können, in diesem Fall sollten Sie keine Maschinen fahren oder benutzen.

Die Sicherheit von Adither Plus wurde in 20 klinischen Studien mit mehr als 3500 Patienten bewertet. Insgesamt haben 1810 Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren sowie 1788 Säuglinge und Kinder unter 12 Jahren Adither Plus in klinischen Studien erhalten.

Nebenwirkungen, die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden, sind im folgenden nach systemorganklasse aufgeführt.

Nebenwirkungen werden unter den Rubriken der Häufigkeit unter Verwendung der MedDRA-frequenzkonvention eingestuft:

Sehr Häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1,000 -<1/100)

Selten (>1/10,000 -<1/1,000)

Sehr selten (<1/10,000)

Nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Tabelle 1 Häufigkeit Unerwünschter Wirkungen

* : Diese Nebenwirkungen wurden während der Erfahrung nach dem Inverkehrbringen berichtet. Da diese spontan gemeldeten Ereignisse aus einer population unsicherer Größe stammen, ist es schwierig, Ihre Häufigkeit abzuschätzen.

Meldung vermuteter Nebenwirkungen

Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche überwachung des nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Yellow Card-System zu melden (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

bei Verdacht auf eine überdosierung sollte gegebenenfalls eine symptomatische und unterstützende Therapie durchgeführt werden, die eine EKG-und blutkaliumüberwachung umfassen sollte.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Malariamittel, blutschizontozid, ATC-code: P01 BF01.

Pharmakodynamische Wirkungen

Adither Plus umfasst ein festes Verhältnis von 1: 6 teilen artemether und lumefantrin. Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist die nahrungsvakuole des Malariaparasiten, wo angenommen wird, dass Sie die Umwandlung von haem, einem toxischen Zwischenprodukt, das beim hämoglobinabbau entsteht, in das ungiftige hämozoin, malariapigment, stören. Es wird angenommen, dass lumefantrin den polymerisationsprozess stört, während artemether aufgrund der Wechselwirkung zwischen seiner peroxidbrücke und hämeisen reaktive Metaboliten erzeugt. Sowohl artemether als auch lumefantrin haben eine sekundäre Wirkung, die die Hemmung der Nukleinsäure - und Proteinsynthese innerhalb des Malariaparasiten beinhaltet.

Behandlung von Akuten, Unkomplizierten P. falciparum-Malaria

Die Wirksamkeit von Adither Plus-Tabletten wurde zur Behandlung von akuter, unkomplizierter malaria (definiert als symptomatischer P. falciparum-malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren malaria oder Anzeichen einer Funktionsstörung lebenswichtiger Organe) in fünf 6-dosisstudien und einer Studie zum Vergleich des 6-dosisschemas mit dem 4-dosisschema. Baseline parasitendichte reichte von 500 / μL-200,000 / μL (0.01% bis 4% parasitämie) bei der Mehrzahl der Patienten. Studien wurden an ansonsten gesunden, teilweise immunisierten oder nicht immunisierten Erwachsenen und Kindern (>5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter malaria in Thailand, Afrika südlich der Sahara, Europa und Südamerika durchgeführt.

Wirksamkeitsendpunkte bestanden aus:

- 28-Tage-Heilungsrate, Anteil der Patienten mit clearance von asexuellen Parasiten innerhalb von 7 Tagen ohne Rekonvaleszenz am Tag 28

- Parasiten-clearance-Zeit (PCT), definiert als Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten totalen und fortgesetzten verschwinden des asexuellen Parasiten, der weitere 48 Stunden andauert

- Fieber clearance time (FCT), definiert als Zeit von der ersten Dosis bis zum ersten mal Körpertemperatur unter 37,5°C fiel und blieb unter 37,5°C für mindestens weitere 48 Stunden (nur für Patienten mit Temperatur >37,5°C bei baseline)

Die modifizierte intent to treat (mITT) - population umfasst alle Patienten mit malaria-diagnosebestätigung, die mindestens eine Dosis des Arzneimittels erhalten haben. Auswertbare Patienten sind im Allgemeinen alle Patienten, die eine parasitologische Untersuchung am Tag 7 und am Tag 28 durchgeführt haben oder an Tag 28 ein behandlungsversagen erlitten haben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Tabelle 2 Ergebnisse der Klinischen Wirksamkeit

₁ Wirksamkeit Heilungsrate basierend auf blutabstrich Mikroskopie

₂ mITT Bevölkerung

₃ für Patienten mit Körpertemperatur >37,5°C nur bei baseline

₄Es werden nur die 6-Dosen-Therapie über 60 Stunden Gruppendaten angezeigt

_CT - Adither Plus Tabletten als zerkleinerte Tabletten verabreicht

_DT - Adither Plus Dispergierbare Tabletten

Adither Plus ist nicht indiziert für die Behandlung von malaria aufgrund von P. vivax, P. malariae oder P. ovale, obwohl einige Patienten in klinischen Studien zu Studienbeginn eine koinfektion mit P. falciparum und P. vivax hatten. Adither Plus ist gegen blutstufen von Plasmodium vivax aktiv,aber nicht gegen hypnozoiten.

Pädiatrische population

Zwei Studien wurden durchgeführt,

Die Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahren mit einem Gewicht von 5 kg bis 25 kg und einer achseltemperatur von >37, 5°C durchgeführt Ergebnisse der 28-tägigen Heilungsrate (PCR-korrigiert), der medianen Parasiten-clearance-Zeit (PCT) und der fieberclearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 3 unten angegeben.

Studie B2303 wurde in Afrika bei 452 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren mit einem Gewicht von 5 kg bis < 35 kg, mit Fieber (>37,5°C Achselhöhle oder >38°C rektal) oder Fieber in der Vorgeschichte in den vorangegangenen 24 Stunden. In dieser Studie wurden zerkleinerte Tabletten und dispergierbare Tabletten verglichen. Die Ergebnisse der 28-tägigen Heilungsrate (PCR-korrigiert), der medianen Parasiten-clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-clearance-Zeit (FCT) für zerkleinerte Tabletten sind in Tabelle 3 unten angegeben.

Tabelle 3 Klinische Wirksamkeit von Gewicht für Pädiatrische Studien

₁ mITT >

2 Wirksamkeit Heilungsrate basierend auf blutabstrichmikroskopie

_CT Adither Plus Tabletten als zerkleinerte Tabletten verabreicht

QT/QTc-Verlängerung:

Erwachsene und Kinder mit malaria

Für Informationen über das Risiko von QT /

Gesunde Erwachsene

In einer gesunden Freiwilligen parallelgruppenstudie an Erwachsenen, die eine placebo-und moxifloxacin-Kontrollgruppe umfasste (n=42 pro Gruppe), war die Verabreichung des sechs-Dosen-Regimes von Adither Plus mit einer Verlängerung von QTcF verbunden. Die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei 68, 72, 96 und 108 Stunden nach der ersten Dosis waren 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 MS, bzw.. Bei 156 und 168 Stunden nach der ersten Dosis hatten die änderungen gegenüber dem Ausgangswert für QTcF keinen Unterschied von null. Kein Thema hatte ein >30 msec Anstieg von baseline noch ein absoluter Anstieg auf >500 msec. Moxifloxacin-Kontrolle war mit einem QTcF-Anstieg im Vergleich zu placebo für 12 Stunden nach der Einzeldosis mit einer maximalen änderung bei 1 Stunde nach Dosis von 14 verbunden.1 msec.

In der Erwachsenen / Jugendlichen Bevölkerung, die an klinischen Studien teilnahm, erlebten 8 Patienten (0, 8%), die Adither Plus erhielten, eine QTcB > 500 msec und 3 Patienten (0,4%) ein QTcF >500 msec. Verlängerung des QTcF-Intervalls >30 msec wurde bei 36% der Patienten beobachtet.

In klinischen Studien, die an Kindern mit dem 6-dosisschema durchgeführt wurden, hatte kein patient QTcF nach dem Ausgangswert > 500 msec während 29,4% hatte QTcF Anstieg gegenüber dem Ausgangswert >30 msec und 5.1% >60 msec. In klinischen Studien, die bei Erwachsenen und Jugendlichen mit dem 6-dosisschema durchgeführt wurden, verlängerte QTcF nach dem Ausgangswert von > 500 msec wurde bei 0,2% der Patienten berichtet, während QTcF gegenüber dem Ausgangswert zunahm >30 msec wurde in 33,9% berichtet und >60 msec bei 6,2% der Patienten.

In der in klinischen Studien eingeschlossenen Säuglings - /kinderpopulation erlebten 3 Patienten (0, 2%) ein QTcB >500 msec. Kein patient hatte QTcF >500 msec. Verlängerung der QTcF-Intervalle > 30 msec wurde bei 34% der Kinder mit einem Gewicht von 5-10 kg, 31% der Kinder mit einem Gewicht von 10-15 kg und 24% der Kinder mit einem Gewicht von 15-25 kg und 32% der Kinder mit einem Gewicht von 25-35 kg beobachtet.

Die pharmakokinetische Charakterisierung von Adither Plus wird durch das fehlen einer intravenösen Formulierung und die sehr hohe inter-und intra-subjektvariabilität der artemether-und lumefantrinplasmakonzentrationen und der daraus abgeleiteten pharmakokinetischen Parameter (AUC, Cmax) begrenzt.

Absorption

Artemether wird ziemlich schnell resorbiert und dihydroartemisinin, der aktive Metabolit von artemether, erscheint schnell im systemischen Kreislauf, wobei die Plasmakonzentrationen beider verbindungen etwa 2 Stunden nach der Dosierung erreicht werden. Mittlere Cmax - und AUC-Werte von artemether Lagen zwischen 60.0-104 ng/mL und 146-338 ng·h / mL bei gefütterten gesunden Erwachsenen nach einer Einzeldosis von Adither Plus, 80 mg artemether/480 mg lumefantrin. Mittlere Cmax - und AUC-Werte von dihydroartemisinin Lagen zwischen 49.7-104 ng/mL bzw. 169-308 ng·h / mL. Die Resorption von lumefantrin, einer stark lipophilen Verbindung, beginnt nach einer Verzögerungszeit von bis zu 2 Stunden mit einer spitzenplasmakonzentration (Mittelwert zwischen 5.10-9.80 µg/mL) etwa 6-8 Stunden nach der Dosierung. Die mittleren AUC-Werte von lumefantrin Lagen zwischen 108 und 243 µg·h / mL. Nahrung erhöht die absorption von artemether und lumefantrin: bei gesunden Probanden war die relative Bioverfügbarkeit von artemether mehr als zweifach erhöht, und die von lumefantrin sechzehnfach im Vergleich zu Fasten Bedingungen, wenn Adither Plus nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wurde.

Es wurde auch gezeigt, dass Lebensmittel die absorption von lumefantrin bei Patienten mit malaria erhöhen, wenn auch in geringerem Maße (etwa zweifach), höchstwahrscheinlich aufgrund des geringeren Fettgehalts der von akut Kranken Patienten aufgenommenen Nahrung. Die Daten zur lebensmittelinteraktion zeigen, dass die absorption von lumefantrin unter nüchternen Bedingungen sehr schlecht ist (unter der Annahme einer 100% igen absorption nach einer fettreichen Mahlzeit wäre die unter nüchternen Bedingungen absorbierte Menge <10% der Dosis). Patienten sollten daher ermutigt werden, das Medikament mit einer normalen Diät einzunehmen, sobald Nahrung vertragen werden kann.

Verteilung

Artemether und lumefantrin sind beide stark an humane serumproteine in vitro gebunden(95,4% bzw. Dihydroartemisinin ist auch an menschliche serumproteine gebunden (47-76%).

Biotransformation

Artemether wird sowohl in vitro als auch beim Menschen schnell und umfassend metabolisiert (substanzieller first-pass-Metabolismus). Menschliche lebermikrosomen metabolisieren artemether zu dem biologisch aktiven hauptmetaboliten dihydroartemisinin (Demethylierung), vorwiegend über das Isoenzym CYP3A4/5. Dieser Metabolit wurde auch beim Menschen nachgewiesen in vivo.

Dihydroartemisinin wird weiter in inaktive Metaboliten umgewandelt.

Die Pharmakokinetik von artemether bei Erwachsenen ist zeitabhängig.

Lumefantrine ist N-debutyliert, hauptsächlich durch CYP3A4, in menschlichen lebermikrosomen. in vivo bei Tieren (Hunden und Ratten) findet die Glucuronidierung von lumefantrin direkt und nach oxidativer biotransformation statt. Beim Menschen nimmt die Exposition gegenüber lumefantrin mit wiederholter Verabreichung von Adither Plus über den 3-tägigen Behandlungszeitraum zu, was mit der langsamen elimination der Verbindung übereinstimmt. Die systemische Exposition gegenüber dem Metaboliten desbutyl-lumefantrin, bei dem die in vitro - antiparasitäre Wirkung 5-bis 8-Fach höher ist als bei lumefantrin, Betrug weniger als 1% der Exposition gegenüber dem mutterarzneimittel. Desbutyl-lumefantrine Daten sind nicht speziell für eine afrikanische Bevölkerung verfügbar. in vitro hemmt lumefantrin signifikant die Aktivität von CYP2D6 bei therapeutischen Plasmakonzentrationen.

Beseitigung

Artemether und dihydroartemisinin werden mit einer Terminalen Halbwertszeit von etwa 2 Stunden schnell aus dem plasma entfernt. Lumefantrin wird sehr langsam mit einer eliminationshalbwertszeit von 2 bis 6 Tagen eliminiert. Demografische Merkmale wie Geschlecht und Gewicht scheinen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Adither Plus zu haben.

Begrenzte harnausscheidungsdaten sind für den Menschen verfügbar. Bei 16 gesunden Probanden wurde nach Verabreichung von Adither Plus weder lumefantrin noch artemether im Urin gefunden, und es wurden nur Spuren von dihydroartemisinin nachgewiesen (die Ausscheidung von dihydroartemisinin im Urin Betrug weniger als 0, 01% der artemether-Dosis).

Bei Tieren (Ratten und Hunden) wurde aufgrund seines schnellen und ausgedehnten first-pass-Metabolismus kein unverändertes artemether in Kot und Urin nachgewiesen, aber zahlreiche Metaboliten (teilweise identifiziert) wurden in Kot, Galle und Urin nachgewiesen. Lumefantrine wurde unverändert im Kot und mit Spuren nur im Urin ausgeschieden. Metaboliten von lumefantrin wurden in Galle/Kot eliminiert.

Dosisproportionalität

Es wurden keine spezifischen dosisproportionalitätsstudien durchgeführt. Begrenzte Daten deuten auf eine dosisproportionale Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber lumefantrin bei Verdoppelung der Adither Plus-Dosis hin. Für artemether liegen keine schlüssigen Daten vor.

Bioverfügbarkeit / bioäquivalenzstudien

Die systemische Exposition gegenüber lumefantrin, artemether und dihydroartemisinin war nach Verabreichung von Adither Plus als dispergierbare Tabletten und zerkleinerte Tabletten bei gesunden Erwachsenen ähnlich.

Die systemische Exposition gegenüber lumefantrin war nach Verabreichung Von adither Plus dispergierbaren Tabletten und intakten Tabletten bei gesunden Erwachsenen ähnlich. Die Exposition gegenüber artemether und dihydroartemisinin war jedoch signifikant niedriger (um 20-35%) für das dispergierbare als für die intakte Tablette. Diese Befunde werden für die Anwendung der dispergierbaren Tabletten in der pädiatrischen population nicht als klinisch relevant angesehen, da in dieser population eine ausreichende Wirksamkeit von Adither Plus dispergierbaren Tabletten nachgewiesen wurde. Die dispergierbare Tablette wird nicht für Erwachsene empfohlen.

Ältere Menschen

Bei älteren Patienten wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien durchgeführt. Es gibt jedoch keine Informationen, die darauf hindeuten, dass die Dosierung bei Patienten über 65 Jahren anders sein sollte als bei jüngeren Erwachsenen.

Pädiatrische population

Bei pädiatrischen malariapatienten Betrug die mittlere CMAX (10%) von artemether (beobachtet nach der ersten Dosis von Adither Plus) 223 (139%), 198 (90%) und 174 ng / mL (83%) für körpergewichtsgruppen 5 -<15, 15-<25 und 25< 35 kg im Vergleich zu 186 ng / mL (67%) bei Erwachsenen malariapatienten. Die assoziierten mittleren Cmax von DHA waren 54.7 (108%), 79.8 (101%) und 65.3 ng/mL (36%) im Vergleich zu 101 ng / mL (57%) bei Erwachsenen malariapatienten. Auc von lumefantrine (populationsmittel, das die sechs Dosen von Adither Plus abdeckte) waren 577, 699 und 1150 µg-h / mL für Pädiatrische malariapatienten in körpergewichtsgruppen 5 -<15, 15-<25 und 25< 35 kg im Vergleich zu einer mittleren AUC von 758 µg-h / mL (87%) bei Erwachsenen malariapatienten. Die eliminationshalbwertszeiten von artemether und lumefantrin bei Kindern sind unbekannt.

Leber-Und Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leber-oder Niereninsuffizienz oder älteren Patienten durchgeführt. Der primäre clearance-Mechanismus von artemether und lumefantrin kann bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen betroffen sein. Bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung kann eine klinisch signifikante Erhöhung der Exposition gegenüber artemether und lumefantrin und/oder Ihren Metaboliten nicht ausgeschlossen werden. Daher ist bei der Dosierung von Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten bei 16 gesunden Probanden, die keine oder nur geringe renale Ausscheidung von lumefantrin, artemether und dihydroartemisinin zeigten, wird keine Dosisanpassung für die Anwendung von Adither Plus bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Allgemeine Toxizität

Die Hauptveränderungen, die in Studien zur Toxizität bei wiederholter Dosis beobachtet wurden, waren mit der erwarteten pharmakologischen Wirkung auf Erythrozyten verbunden, begleitet von einer reaktiven sekundären Hämatopoese.

Neurotoxizität

Studien an Hunden und Ratten haben gezeigt, dass intramuskuläre Injektionen von artemether zu hirnläsionen führten. Veränderungen, die hauptsächlich in hirnstammkernen beobachtet wurden, umfassten chromatolyse, eosinophile zytoplasmatische granulation, Sphäroide, Apoptose und dunkle Neuronen. Läsionen wurden bei Ratten beobachtet, die mindestens 7 Tage lang und Hunde mindestens 8 Tage lang dosiert waren, aber Läsionen wurden nach kürzeren intramuskulären Behandlungszyklen oder nach oraler Dosierung nicht beobachtet. Die geschätzte artemether 24 h AUC nach 7 Tagen Dosierung bei der no observed effect Ebene ist etwa 7-Fach größer oder mehr als die geschätzte artemether 24 h AUC beim Menschen. Die Hörschwelle wurde bei 20 dB durch orale artemether-Verabreichung an Hunde in einer Dosis von etwa dem 29-fachen der höchsten klinischen artemether-Dosis (160 mg/Tag) basierend auf der Körperoberfläche beeinflusst.. Die meisten unerwünschten Ereignisse bei Störungen des Nervensystems in den Studien des 6-Dosen-Regimes waren von geringer Intensität und lösten sich am Ende der Studie auf.

Mutagenität

Artemether und lumefantrin waren nicht genotoxisch / clastogen basierend aufin vitro undin vivo Tests.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt.

Studien zur Reproduktionstoxizität

Embryotoxizität wurde in Studien zur reproduktionstoxizität von Ratten und Kaninchen beobachtet, die mit artemether, einem Derivat von artemisinin, durchgeführt wurden. Es ist bekannt, dass artemisinine embryotoxisch sind. Lumefantrine allein verursachte keine Anzeichen von Fortpflanzungs-oder entwicklungstoxizität bei Dosen bis zu 1,000 mg / kg / Tag bei Ratten und Kaninchen, Dosen, die mindestens 10-mal höher sind als die tägliche menschliche Dosis basierend auf körperoberflächenvergleichen.

Studien zur reproduktionstoxizität, die mit der artemether:lumefantrin-Kombination durchgeführt wurden, verursachten bei Ratten und Kaninchen eine mütterliche Toxizität und einen erhöhten Verlust nach der implantation.

Artemether verursachte bei Ratten und Kaninchen einen Anstieg des postimplantationsverlusts und der Teratogenität (gekennzeichnet durch eine geringe Inzidenz kardiovaskulärer und skelettaler Missbildungen). Die embryotoxische artemether-Dosis in der Ratte ergibt eine artemether - und dihydroartemisinin-Exposition ähnlich der beim Menschen auf der Grundlage der AUC erzielten.

Fruchtbarkeit

Artemether-lumefantrine Verwaltung ergab veränderte Spermienmotilität, abnorme Spermien, verringerte Nebenhoden Spermienzahl, erhöhtes hodengewicht und embryotoxizität; andere reproduktive Effekte (verringerte Implantate und lebensfähige Embryonen, erhöhter präimplantationsverlust) wurden ebenfalls beobachtet. Das Niveau ohne nachteilige Wirkung für die Fruchtbarkeit Betrug 300 mg/kg / Tag. Die Relevanz für diesen Befund beim Menschen ist unbekannt.

Untersuchungen zur Juvenilen Toxizität

Eine Studie untersuchte die Neurotoxizität von oralem artemether bei Jugendlichen Ratten. Mortalität, klinische Anzeichen und Verringerung der körpergewichtsparameter traten vor allem bei jüngeren Ratten auf. Trotz der festgestellten systemischen Toxizität gab es keine Auswirkungen von artemether auf einen der durchgeführten Funktionstests und es gab keine Hinweise auf eine direkte neurotoxische Wirkung bei Jugendlichen Ratten.

Sehr junge Tiere reagieren empfindlicher auf die toxische Wirkung von artemether als Erwachsene Tiere. Es gibt keinen Unterschied in der Empfindlichkeit bei etwas älteren Tieren im Vergleich zu Erwachsenen Tieren. Klinische Studien haben die Sicherheit der Verabreichung von artemether und lumefantrin bei Patienten mit einem Gewicht von 5 kg und mehr nachgewiesen.

Kardiovaskuläre Sicherheit Pharmakologie

In toxizitätsstudien an Hunden in Dosen >600 mg / kg / Tag gab es einige Hinweise auf eine Verlängerung des QTc-Intervalls (Sicherheitsspanne von 1,3-Fach bis 2,2-Fach für artemether unter Verwendung von berechneter freier Cmax) in höheren Dosen als für den Menschen bestimmt. In vitro hERG assays zeigten eine Sicherheitsmarge von >100 für artemether und dihydroartemisinin. Der hERG-IC₅₀ war 8.1 µM für lumefantrin und 5.5 µM für seine desbutyl-Metaboliten.

Basierend auf den verfügbaren nichtklinischen Daten kann ein Potenzial für eine QTc-Verlängerung beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.4 und 5.1.

Nicht anwendbar.

Zur Behandlung von Kindern und Säuglingen sollte die 24-Tabletten-Packung verschrieben werden. Der verschreibende Arzt und Apotheker sollte den Elternteil oder Betreuer über die Dosierung für sein Kind unterrichten und dass eine variable Anzahl von Tabletten (abhängig vom Körpergewicht des Kindes) für die vollständige Behandlung angefordert wird. Daher darf die gesamte Packung nicht verwendet werden. Nach erfolgreicher Behandlung sollten die restlichen Tabletten verworfen oder an den Apotheker zurückgegeben werden.