Voriconazole-Canon

Vorikonazol-Canon geniş spektrumlu bir triazol antifungaldir ve yetişkinlerde ve 2 yaşından itibaren çocuklarda aşağıdaki gibi endikedir:

- İnvaziv aspergilloz tedavisi.

- Nötropenik olmayan hastalarda kandideminin tedavisi.

- Flukonazole dirençli şiddetli invaziv tedavisiCandida - enfeksiyonlar (dahil C. krusei).

- Şiddetli mantar enfeksiyonlarının tedavisi Scedosporium spp. ve Fusarium spp.

Vorikonazol kanonu öncelikle progresif, potansiyel olarak hayatı tehdit eden enfeksiyonları olan hastalara verilmelidir.

Allojenik hematopoietik kök hücre nakli (HSCT) olan yüksek riskli alıcılarda invaziv mantar enfeksiyonlarının profilaksisi.

Pozoloji

Vorikonazol tedavisi öncesinde ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları izlenmeli ve düzeltilmelidir.

Toz İnfüzyon çözeltisi için:

Vorikonazol kanonunun saatte maksimum 3 mg / kg oranında 1 ila 3 saat verilmesi önerilir.

Tedavi

Yetişkinler

Terapi, 1. günde kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için intravenöz veya oral vorikonazol kanonun belirtilen yükleme dozu programı ile başlatılmalıdır.) klinik olarak endike ise intravenöz ve oral uygulama arasında bir değişiklik uygundur.

Dozaj önerileri hakkında ayrıntılı bilgi aşağıdaki tabloda bulunabilir:

* Bu, 15 yaş ve üstü hastalar için de geçerlidir

Tedavi süresi

Hastanın klinik ve mikolojik yanıtına bağlı olarak tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. Vorikonazole 180 gün (6 ay) boyunca uzun süreli maruz kalma, fayda-risk dengesinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.

Doz ayarlaması (yetişkinler)

Hasta günde iki kez 4 mg / kg'da intravenöz tedaviyi tolere edemezse, dozu günde iki kez 3 mg / kg'a düşürün.

Hastanın tedaviye yanıtı yetersizse, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg'a çıkarılabilir. 40 kg'ın altındaki hastalarda oral doz günde iki kez 150 mg'a çıkarılabilir.

Hasta tedaviyi daha yüksek bir dozla tolere edemezse, oral dozu günde iki kez 200 mg idame dozuna 50 mg adım (veya 40 kg'ın altındaki hastalar için günde iki kez 100 mg) azaltın.

Profilaksi olarak kullanıldığında aşağıya bakın.

Çocuklar (2 ila <12 yaş) ve düşük vücut ağırlığına sahip genç ergenler (12 ila 14 yaş ve <50 kg)

Vorikonazol çocuk olarak dozlanmalıdır, çünkü bu genç ergenler vorikonazolü çocuklara yetişkinlerden daha benzer şekilde metabolize edebilir.

Önerilen doz programı aşağıdaki gibidir:

Not: 2 ila <12 yaş arası 112 immün sistemi baskılanmış pediatrik hastada ve 12 ila <17 yaş arası 26 immün sistemi baskılanmış ergende farmakokinetik popülasyon analizine dayanmaktadır.

İntravenöz rejim tedavisine başlanması tavsiye edilir ve oral rejim sadece önemli klinik iyileşme sağlandıktan sonra düşünülmelidir. 8 mg / kg'lık bir intravenöz dozun vorikonazol maruziyetinin 9 mg / kg'lık oral dozun yaklaşık iki katı olmasına izin verdiği unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri, vorikonazolün yutulması için süspansiyon için bir toz olarak uygulandığı çalışmalara dayanmaktadır. Yutma için süspansiyon tozu ile tabletler arasındaki biyoeşdeğerlik, pediatrik bir popülasyonda araştırılmamıştır. Pediatrik hastalarda varsayılan sınırlı gastroenter geçiş süresi göz önüne alındığında, pediatrik hastalarda tablet emilimi yetişkin hastalara göre değişebilir. Bu nedenle süspansiyon formülasyonunun 2 ila <12 yaş arası çocuklarda alınması tavsiye edilir.

Diğer tüm ergenler (12 ila 14 yaş ve> 50 kg; vücut ağırlığına bakılmaksızın 15 ila 17 yıl)

Vorikonazol yetişkin olarak dozlanmalıdır.

Doz ayarlaması (çocuklar [2 ila <12 yaş] ve vücut ağırlığı düşük [12 ila 14 yaş ve <50 kg] olan genç ergenler)

Hastanın tedaviye yanıtı yetersizse, doz 1 mg / kg artışlarla (veya başlangıçta maksimum 350 mg oral doz kullanılmışsa 50 mg artışlarla) arttırılabilir. Hasta tedaviyi tolere edemezse, dozu 1 mg / kg'lık adımlarla (veya başlangıçta maksimum 350 mg'lık oral doz kullanılmışsa 50 mg'lık adımlarla) azaltın.

Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan 2 ila <12 yaş arasındaki pediatrik hastalarda kullanım araştırılmamıştır.

Yetişkinlerde ve çocuklarda profilaksi

Profilaksi nakil gününde başlatılmalı ve 100 güne kadar uygulanabilir. Nötropeni veya immünosupresyon anlamında invaziv bir mantar enfeksiyonu (IFI) geliştirme riskine bağlı olarak profilaksi mümkün olduğunca kısa olmalıdır. İmmünsüpresyon veya greft-konakçı hastalık (GvHD) devam ederse, nakilden sadece 180 gün sonrasına kadar devam edebilir.

Dozaj

Önerilen profilaksi dozlama programı, ilgili yaş gruplarındaki tedavi ile aynıdır. Lütfen yukarıdaki tedavi tablolarına dikkat edin.

Profilaksi süresi

Vorikonazol kullanımının 180 günden fazla bir süre boyunca güvenliği ve etkinliği klinik çalışmalarda yeterince araştırılmamıştır.

Vorikonazolün 180 günden (6 ay) daha uzun bir süre boyunca profilaksi için kullanılması, fayda-risk dengesinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.

hem tedavi hem de profilaksi için aşağıdaki talimatlar geçerlidir

Doz ayarlaması

Profilaksi için, etkisizlik veya tedaviye bağlı yan etkiler durumunda doz ayarlaması önerilmez. Tedaviye bağlı advers olaylar durumunda, vorikonazolün kesilmesi ve alternatif antifungallerin kullanımı düşünülmelidir

Eşzamanlı kullanımla doz ayarlamaları

Vorikonazolün rifabutin ile kombinasyonundan kaçınılmalıdır. 5.

Vorikonazolün idame dozu 12 saatte bir 400 mg'a çıkarılırsa ve efavirenz dozu% 50 azaltılırsa efavirenz vorikonazol ile uygulanabilir, yani. günde bir kez 300 mg'a. Vorikonazol tedavisi kesilirse, efavirenz başlangıç dozu geri yüklenmelidir.

Daha yaşlı

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

Böbrek yetmezliği

Film kaplı tabletler ve yutulması için süspansiyon tozu:

Oral olarak uygulanan vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliğinden etkilenmez. Bu nedenle, hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda oral dozlama için herhangi bir ayarlama gerekli değildir.

Vorikonazol, 121 ml / dakika açıklık ile hemodiyaliz edilir. 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı, doz ayarlamasını haklı çıkarmak için yeterli vorikonazolü çıkarmaz.

Toz İnfüzyon çözeltisi için:

Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml / dak), intravenöz aracın birikimi, SBECD, görünüm. Hastaya risk yararının değerlendirilmesi intravenöz vorikonazol kullanımını haklı göstermedikçe bu hastalara oral vorikonazol uygulanmalıdır. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmeli ve oral vorikonazol tedavisindeki değişiklikler artış için düşünülmelidir.

Vorikonazol, 121 ml / dakika açıklık ile hemodiyaliz edilir. 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı, doz ayarlamasını haklı çıkarmak için yeterli vorikonazolü çıkarmaz.

İntravenöz araç SBECD, 55 ml / dakika açıklık ile hemodiyalize edilir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Vorikonazol alan hafif ila orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh A ve B) olan hastaların standart doz rejimlerini kullanmaları, ancak idame dozunu yarıya indirmeleri önerilir.

Vorikonazol, karaciğerin ciddi kronik sirozu olan hastalarda (Child-Pugh C) çalışılmamıştır.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin normalin üst sınırının 5 katı) olan hastalarda vorikonazol kanonunun güvenliği hakkında sınırlı veri bulunmaktadır.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerindeki artışlar ve sarılık gibi klinik karaciğer hasarı belirtileri ile ilişkilendirilmiştir ve sadece potansiyel risk kullanımdan ağır basarsa ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmalıdır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar ilaç toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir.

Pediatrik popülasyon

Vorikonazol kanonun 2 yaşın altındaki çocuklarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 Bununla birlikte, pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Uygulama şekli

Vorikonazol kanonu film kaplı tabletler yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır.

Vorikonazol kanonu İnfüzyon çözeltisi için toz intravenöz infüzyon olarak uygulamadan önce sulandırma ve seyreltme gerektirir. Bolus enjeksiyonu için değil.

Vorikonazol kanonu askıya almak yemekten en az bir saat önce veya iki saat sonra alınmalıdır.

CYP3A4 substratları, terfenadin, atemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulama, çünkü bu tıbbi ürünlerin artan plazma konsantrasyonları QTc uzamasına ve nadir torsades de pointes oluşumlarına yol açabilir.

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbital ile birlikte uygulama, çünkü bu ilaçların plazma vorikonazol konsantrasyonlarını önemli ölçüde azaltması muhtemeldir.

Standart vorikonazol dozlarının günde bir veya daha yüksek 400 mg efavirenz dozları ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü efavirenz bu dozlarda sağlıklı gönüllülerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürür. Vorikonazol ayrıca efavirenz plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde artırır.

Ritonavir, bu dozda sağlıklı gönüllülerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını önemli ölçüde düşürdüğü için yüksek doz ritonavir (günde 400 mg ve daha fazla) ile birlikte uygulama.

CYP3A4 substratları olan ana tahıl alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte uygulama, çünkü bu ilaçların artan plazma konsantrasyonları ergotizme yol açabilir.

Vorikonazolün sirolimus plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde artıracağı için sirolimus ile birlikte uygulama.

St. ile birlikte yaşama. John'un şarabı.

Aşırı duyarlılık

IV tedavi süresi

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan fazla olmamalıdır.

<

Vorikonazol, QTC aralık uzantısı ile ilişkilendirilmiştir. Vorikonazol geliri öyküsü olan hastalarda ve kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve muhtemelen eşlik eden ilaçlar gibi risk faktörleri olan hastalarda nadir torsades de pointes vakaları olmuştur. Vorikonazol, aşağıdakiler gibi potansiyel proaritmik hastalıkları olan hastalar olmalıdır

- Konjenital veya edinilmiş QTc uzantısı.

- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliğinde.

- Sinüs bradikardisi.

- Mevcut semptomatik aritmiler.

- QTc aralığını uzattığı bilinen eşlik eden tıbbi ürün. Vorikonazol tedavisi öncesinde ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları izlenmeli ve düzeltilmelidir. Sağlıklı gönüllülerde, tek doz vorikonazolün QTc aralığı üzerindeki normal günlük dozun 4 katına kadar etkilerini araştırmak için bir çalışma yapılmıştır. Hiçbir denek potansiyel olarak klinik olarak anlamlı 500 msn eşiğini aşan bir aralık yaşamamıştır.

infüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz formülasyonunun uygulanması sırasında ağırlıklı olarak durulama ve bulantı ile infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Şiddetli semptomlara bağlı olarak, tedavinin durdurulmasına dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalar, vorikonazol tedavisi sırasında şiddetli karaciğer reaksiyonları vakalarını göstermiştir (klinik hepatit, kolestaz ve ölümler dahil fulminan karaciğer yetmezliği dahil). Karaciğer reaksiyonu vakalarının esas olarak altta yatan ciddi hastalıkları olan hastalarda (ağırlıklı olarak hematolojik malignite) meydana geldiği bulunmuştur. Tanımlanabilir diğer risk faktörleri olmayan hastalarda hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları meydana gelmiştir. Karaciğer yetmezliği genellikle tedaviyi bıraktıktan sonra geri dönüşümlüdür.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi

Vorikonazol kanonu alan hastalar karaciğer toksisitesi açısından dikkatle izlenmelidir. Klinik yönetim, vorikonazol kanonu ile tedavinin başlangıcında ve tedavinin ilk ayı için en az haftada bir karaciğer fonksiyonunun (özellikle AST ve ALT) laboratuvar incelemesini içermelidir. Tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır; ancak, fayda-risk değerlendirmesine göre tedavi devam ederse, karaciğer fonksiyon testleri değişmezse izleme sıklığı aylık olarak azaltılabilir.

Karaciğer fonksiyon testleri önemli ölçüde artarsa, tedavinin risk-faydasının tıbbi değerlendirmesi daha fazla kullanımı haklı göstermedikçe vorikonazol kanonu kesilmelidir.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi hem çocuklarda hem de yetişkinlerde yapılmalıdır.

Ciddi dermatolojik yan etkiler

- Fototoksisite

Vorikonazol kanonu ayrıca ephelidler, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri gibi reaksiyonlar dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Çocuklar da dahil olmak üzere tüm hastaların vorikonazol kanonu ile tedavi sırasında doğrudan güneş ışığından kaçınmaları ve koruyucu giysiler ve yüksek güneş koruma faktörüne (SPF) sahip güneş kremleri gibi önlemleri kullanmaları önerilir.

- Cildin skuamöz hücreli karsinomu (SCC)

Bazıları daha önce fototoksik reaksiyonlar bildiren hastalarda cildin skuamöz hücreli karsinomu bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonlar meydana gelirse, multidisipliner tavsiye alınmalı, vorikonazol kesilmeli ve alternatif antifungallerin kullanımı düşünülmeli ve hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir. Bununla birlikte, vorikonazol kanonu devam ederse, premalign lezyonların erken saptanması ve tedavisi için dermatolojik inceleme sistematik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Önceki cilt lezyonları veya skuamöz hücreli karsinom bulunursa vorikonazol kanonu kesilmelidir (aşağıdaki uzun süreli tedavi altındaki bölüme bakın).

- eksfolyatif cilt reaksiyonları

Vorikonazol kanonu tedavisi sırasında Stevens-Johnson sendromu gibi reaksiyonlar gelişti. Bir hasta döküntü geliştirirse, yakından izlenmeli ve lezyonlar ilerlerse vorikonazol kırılabilir.

Uzun süreli tedavi

180 günden (6 ay) uzun süreli maruz kalma (tedavi veya profilaksi) risk-fayda dengesinin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir ve bu nedenle doktorlar vorikonazol kanonuna maruz kalmayı sınırlama ihtiyacını göz önünde bulundurmalıdır.

Cildin skuamöz hücreli karsinomu (SCC) vorikonazol kanonu ile uzun süreli tedavi ile bildirilmiştir.

Nakil hastalarında florür ve alkalin fosfataz düzeylerinde artış gösteren bulaşıcı olmayan periostit bildirilmiştir. Bir hasta periostit ile uyumlu iskelet ağrısı ve radyolojik bulgular geliştirirse, multidisipliner tavsiyeden sonra vorikonazol kanonunun kesilmesi düşünülmelidir.

Görsel yan etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papillo ödem gibi kalıcı görsel yan etkiler bildirilmiştir.

Böbreklerde yan etkiler

Vorikonazol kanon tedavisi gören ciddi hastalarda akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir. Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların aynı anda nefrotoksik ilaçlarla tedavi edilmesi muhtemeldir ve aynı zamanda böbrek fonksiyonlarının azalmasına neden olabilecek hastalıklara sahiptir.

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının gelişimi açısından izlenmelidir. Bu bir laboratuvar testini, özellikle serum kreatininini içermelidir.

Pankreas fonksiyonunun izlenmesi

Akut pankreatit için risk faktörleri olan hastalar, özellikle çocuklar (ör. son kemoterapi, hematopoietik kök hücre nakli [HSCT]) vorikonazol kanonu tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülebilir.

Pediatrik popülasyon

İki yaşın altındaki çocuklarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir. Vorikonazol, iki yaş ve üstü pediatrik hastalar için endikedir. Pediatrik popülasyonda daha yüksek karaciğer enzimi artışı görülmüştür. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, malabsorpsiyonlu ve yaşlılık için çok düşük vücut ağırlığına sahip 2 ila <12 yaş arası pediyatrik hastalarda bulunabilir. Bu durumda, intravenöz vorikonazol uygulanması önerilir.

- Ciddi dermatolojik yan etkiler (SCC dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının sıklığı daha yüksektir. SCC'ye yönelik bir gelişme bildirildiğinden, bu hasta popülasyonunda ışık koruması için katı önlemler haklı çıkar. Lentiginler veya ephelidler gibi hafif yaşlanan çocuklarda, tedavi durduktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik bakım önerilir.

Profilaksi

Tedaviye bağlı yan etkiler (hepatotoksisite, fototoksisite ve SCC dahil şiddetli cilt reaksiyonları, şiddetli veya kalıcı görme sorunları ve periostit) vorikonazolün kesilmesini ve alternatif antifungallerin kullanılmasını gerektirir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi)

Fenitoin vorikonazol ile uygulandığında fenitoin seviyelerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Kullanım riske ağır basmadıkça vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Efavirenz (CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substrat)

Vorikonazol efavirenz ile uygulandığında, vorikonazol dozu 12 saatte bir 400 mg'a ve efavirenz dozu 24 saatte bir 300 mg'a çıkarılmalıdır.

Rifabutin (Potent CYP450 indükleyicisi)

Tüm kan sayımının ve rifabutinin yan etkilerinin dikkatle izlenmesi (ör. üveit) rifabutin vorikonazol ile uygulandığında önerilir. Kullanım riske ağır basmadıkça vorikonazol ve rifabutin'in eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Ritonavir (güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substrat)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde iki kez 100 mg) birlikte uygulanmasından, hasta için yarar / riskin değerlendirilmesi vorikonazol kullanımını haklı göstermediği sürece kaçınılmalıdır.

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorikonazolün everolimus ile birlikte uygulanması önerilmez, çünkü vorikonazolün everolimus seviyelerini önemli ölçüde arttırması beklenir. Şu anda bu durumda dozlama önerilerini etkinleştirmek için yeterli veri mevcut değildir.

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında, vorikonazolün eşzamanlı uygulanmasından sonra metadon seviyesi yükseldiğinde, QTc uzaması da dahil olmak üzere metadon ile ilişkili yan etkiler ve toksisite için sık sık izleme önerilir. Metadonun dozunun azaltılması gerekebilir.

Kısa etkili opiatlar (CYP3A4 substratı)

Yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen alfentanil, fentanil ve diğer kısa etkili opiatların dozunda bir azalma (ör. sufentanil), vorikonazol ile uygulandığında dikkate alınmalıdır. Alfentanil vorikonazol ile kullanıldığında alfentanilin yarılanma ömrü 4 kat uzadığından ve bağımsız bir yayınlanmış çalışmada vorikonazolün fentanil ile eşzamanlı kullanımı ortalama EAA'da bir artışa yol açar_0-∞ fentanilin, opiatla ilişkili yan etkiler için sık sık izlenmesi (daha uzun bir solunum süresi dahil) gerekebilir.

Yavaş etkili opiatlar (CYP3A4 substratı)

CYP3A4 tarafından metabolize edilen oksikodon ve diğer uzun etkili opiatların dozunda bir azalma (ör. hidrokodon) vorikonazol ile uygulandığında dikkate alınmalıdır. Afyonla ilişkili yan etkiler için sık sık izleme gerekebilir.

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörleri)

Oral vorikonazol ve oral flukonazolün C'de önemli bir artışa birlikte uygulanması_Maks ve AUC sağlıklı gönüllülerde vorikonazol. Bu etkiyi ortadan kaldıracak düşük doz ve / veya vorikonazol ve flukonazol sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra sırayla kullanıldığında vorikonazol ile ilişkili yan etkilerin izlenmesi önerilir.

Vorikonazol-Canon tabletleri laktoz içerir ve nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalara uygulanmamalıdır.

Yutma için vorikonazol-Canon süspansiyonu sükroz içerir ve nadir kalıtsal fruktoz intoleransı, sükraz izomaltaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalara verilmemelidir.

Sodyum içeriği: İnfüzyon çözeltisi için vorikonazol-kanon tozu içeren her flakon 217.6 mg sodyum içerir. Kontrollü sodyum diyeti olan hastalarda bu dikkate alınmalıdır.

Vorikonazol-Canon, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede bir etkiye sahiptir. Bulanıklaştırma, değiştirilmiş / geliştirilmiş görsel algı ve / veya fotofobi dahil olmak üzere görüşte geçici ve geri dönüşümlü değişikliklere neden olabilir. Bu belirtiler ortaya çıkarken hastalar sürüş veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmalıdır.

Güvenlik profilinin özeti

Vorikonazolün yetişkinlerde güvenlik profili, 2.000'den fazla denek (terapötik çalışmalarda 1.603 yetişkin hasta dahil) ve profilaksi çalışmalarında 270 yetişkin daha entegre bir güvenlik veritabanına dayanmaktadır. Bu, hematolojik malignitesi olan hastaları, özofagus kandidiyazı ve refrakter mantar enfeksiyonları olan HIV ile enfekte hastaları, kandidaemi veya aspergillozlu nötropenik olmayan hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir popülasyondur.

En sık bildirilen yan etkiler görme sorunları, pireksi, döküntü, kusma, bulantı, ishal, baş ağrısı, periferik ödem, karaciğer fonksiyon bozukluğu, nefes darlığı ve karın ağrısıdır.

Ciddi yan etkiler genellikle hafif ila orta derecedeydi. Güvenlik verilerini yaşa, ırka veya cinsiyete göre analiz ederken klinik olarak anlamlı bir fark bulunmadı.

Tablo yan etkiler listesi

Aşağıdaki tablo, çoğu çalışma doğada açık olduğundan, sistem organ sınıfına göre toplanmış terapötik (1.603) ve profilaktik (270) çalışmalardan 1.873 yetişkinde tüm nedensellik yan etkilerini ve frekans kategorilerini listelemektedir.

Frekans kategorileri şu şekilde ifade edilir: Çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); Olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100); Nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1,000); Çok nadir (<1/1. 000); Bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Olumsuz etkiler, her frekans grubunda şiddetli azalma sırasına göre gösterilir.

Maks

Enfeksiyonlar ve paraziter hastalıklar

sinüzit

psödomembranöz kolit

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

skuamöz hücreli karsinom *

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Agranülositoz₁, Pansitopeni, trombositopeni₂, Lökopeni, anemi

kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili

yayılmış damar içi pıhtılaşma

Bağışıklık sistemi bozuklukları

aşırı duyarlılık

anafilaktoid reaksiyon

Endokrin bozuklukları

Adrenal yetmezlik, hipotiroidizm

Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

ödem periferik

Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik bozukluklar

depresyon, halüsinasyon, korku, uykusuzluk, huzursuzluk, karışıklık

Sinir sistemi bozuklukları

Baş ağrısı

Konvülsiyonlar, senkop, titreme, hipertansiyon₃, parestezi, uyku hali, baş dönmesi

Beyin ödemi, ensefalopati₄ekstrapiramidal bozukluk₅periferik nöropati, ataksi, hipestezi, disgeusi

hepatik ensefalopati, Guillain-Barre sendromu, nistagmus

Göz bozuklukları

Görme bozukluğu₆

retina kanaması

optik sinir bozukluğu₇, papillo ödemi₈, okülogirik kriz, diplopi, sklerit, blefarit

optik atrofi, kornea opaklığı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

hipoakus, baş dönmesi, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Supraventriküler, taşikardi, bradikardi kardiyak aritmileri

Ventriküler ekstrasistoller, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogram QT uzun süreli, supraventriküler taşikardi

torsades de pointes, AV bloğu, tam, dal bloğu, düğüm ritmi

Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon, flebit

tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Nefes darlığı₉

akut solunum sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

İshal, kusma, karın ağrısı, bulantı

keilit, hazımsızlık, kabızlık, diş eti iltihabı

peritonit, pankreatit, şişmiş dil, duodenit, gastroenterit, glossit

Karaciğer ve biliyer hastalıklar

karaciğer fonksiyon testi anormal

Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit₁₀

Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü

dermatit eksfolyatif, alopesi, makülopapüler döküntü, kaşıntı, eritem

Stevens-Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzama

toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz *, psödoporfiri eritema multiforme, sedef hastalığı, ilaç salgını

kutanöz lupus eritematozus *, efelidler *, lentigo *

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Sırt ağrısı

periostit *

Böbrek ve idrar hastalıkları

Akut böbrek yetmezliği, hematüri

renal tübüler nekroz, proteinüri, nefrit

Genel hastalıklar ve uygulama bölgesinin koşulları

Ateş

Göğüs ağrısı, yüz ödemi₁₁, Asteni, titreme

infüzyon bölgesi reaksiyonu, grip benzeri hastalık

Soruşturmalar

artmış serum kreatinin

Kan üre arttı, kan kolesterolü arttı

* ADR pazarlama sonrası tanımlamaktadır

₁ Ateşli nötropeni ve nötropeni içerir.

₂ İmmünohrombositopenik purpura içerir.

₃ Boyun sertliği ve tetani içerir.

₄ Hipoksik-iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati içerir.

₅ Akatizi ve parkinsonizmi içerir.

₇ piyasaya sürüldükten sonra uzun süreli optik nörit bildirilmiştir.

₉ Dispne ve dispne içerir.

₁₀ İlaca bağlı karaciğer yaralanmaları, hepatit toksik, hepatoselüler yaralanmalar ve hepatotoksisite içerir.

₁₁ Ağızda periorbital ödem, dudak ödemi ve ödem içerir.

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Değişen tat algısı

Oral süspansiyon formülasyonu için toz ile yapılan üç biyoeşdeğerlik çalışmasından elde edilen özet verilerde, tat bozuklukları ile bağlantılı tedavi hastaların 12'sine (% 14) dahil edilmiştir.

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda görme bozuklukları (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, halo görme, gece körlüğü, osilopsi, fotopsi, sintilasyon skotomu, görme keskinliği azalması, görme parlaklığı, görme alanı defekti, vitreus ve ksantostopsi) çok yaygındı. Bu görme bozuklukları geçici ve tamamen geri dönüşümlüdür, çoğunluğu 60 dakika içinde kendiliğinden düzelir ve klinik olarak anlamlı uzun süreli görsel etkiler gözlenmez. Tekrarlanan vorikonazol dozlarında zayıflama olduğuna dair kanıtlar vardı. Görme bozuklukları genellikle hafifti, nadiren sütten kesilmeye yol açtı ve uzun vadeli sonuçlarla ilişkili değildi. Görme bozuklukları daha yüksek plazma konsantrasyonları ve / veya dozları ile ilişkili olabilir.

Eylem mekanizması bilinmemektedir, ancak eylemin yeri büyük olasılıkla retinadadır. Vorikonazolün retina fonksiyonu üzerindeki etkisini inceleyen sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada vorikonazol, elektroretinogramın (ERG) dalga formu genliğinde bir azalmaya neden oldu. ERG, retinadaki elektrik akımlarını ölçer. ERG değişiklikleri 29 tedavi günü boyunca gelişmedi ve vorikonazol geri çekildiğinde tamamen geri dönüşümlüdür.

Piyasaya sürüldükten sonra sürekli görsel advers olayların raporları olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda vorikonazol ile tedavi edilen hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındı, ancak bu hastalarda ciddi altta yatan hastalıklar vardı ve eşlik eden birkaç ilaç aldı. Çoğu döküntü hafif ila orta şiddettedir. Hastalar vorikonazol kanonu ile tedavi sırasında Stevens-Johnson sendromu (nadir), toksik epidermal nekroliz (nadir) ve eritema multiforme (nadir) dahil olmak üzere ciddi cilt reaksiyonları geliştirdiler.

Bir hasta döküntü geliştirirse, yakından izlenmeli ve lezyonlar ilerledikçe vorikonazol kanonu kesilmelidir. Ephelide, lentigo ve aktinik keratoz gibi ışığa duyarlılık reaksiyonları özellikle uzun süreli tedavi sırasında bildirilmiştir.

Vorikonazol kanonu ile tedavi edilen hastalarda cildin skuamöz hücreli karsinomu daha uzun süredir bildirilmiştir; mekanizma oluşturulmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri

Vorikonazol sahtekarlığının klinik programında transaminaz insidansı> 3 xULN (mutlaka olumsuz bir olay değildir) yetişkinlerde% 18.0 (319 / 1.768) ve havuzlanmış terapötik için vorikonazol alan pediatrik hastalarda% 25.8 (73/283) artar. ve profilaktik kullanım. Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri, daha yüksek plazma konsantrasyonları ve / veya dozları ile ilişkili olabilir. Anormal karaciğer fonksiyon testlerinin çoğu, doz ayarlaması yapılmadan tedavi sırasında veya tedavinin kesilmesi de dahil olmak üzere doz ayarlamasından sonra çözüldü.

Vorikonazol, altta yatan diğer ciddi hastalıkları olan hastalarda ciddi karaciğer toksisitesi vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. Bunlar ölüme yol açan sarılık, hepatit ve karaciğer yetmezliği vakalarını içerir.

infüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Sağlıklı gönüllülerde intravenöz vorikonazol formülasyonunun infüzyonu sırasında, durulama, ateş, terleme, taşikardi, göğüs sıkışması, dispne, bayılma, bulantı, kaşıntı ve döküntü gibi anafilaktoid reaksiyonlar meydana geldi. Semptomlar infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıktı.

Profilaksi

Daha önce kanıtlanmış veya muhtemel IFI'ları olmayan yetişkinlerde ve ergenlerde allojenik hsct alıcılarında vorikonazol ve itrakonazolü birincil profilaksi olarak karşılaştıran açık, çok merkezli karşılaştırmalı bir çalışmada, AE'lere bağlı vorikonazolün kalıcı olarak kesilmesi, deneklerin% 39.3'ünde bildirilmiştir. itrakonazol. Tedaviye bağlı hepatik AE'ler, vorikonazol ile tedavi edilen 50 kişide (% 21.4) ve itrakonazol ile tedavi edilen 18 kişide (% 7.1) çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden oldu.

Pediatrik popülasyon

Vorikonazolün güvenliği, profilaksi (183) için vorikonazol (183) ve klinik çalışmalarda terapötik kullanım (105) alan 2 ila <12 yaş (169) ve 12 ila <18 yaş (119) 288 pediatrik hastada elde edilmiştir. Vorikonazolün güvenliği, şefkatli kullanım programlarında 2 ila <12 yaş arası diğer 158 pediatrik hastada da bulunmuştur. Genel olarak, pediatrik popülasyondaki vorikonazolün güvenlik profili yetişkinlerinkine benzerdi. Bununla birlikte, pediatrik hastalarda, klinik çalışmalarda advers olaylar olarak bildirilen daha yüksek karaciğer enzimi artış sıklığına doğru bir eğilim gözlenmiştir (pediatride% 14.2 transaminaz, yetişkinlerde% 5.3'e kıyasla artmıştır). Pazarlama sonrası veriler, pediatrik popülasyonda cilt reaksiyonlarının (özellikle eritem) yetişkinlere göre daha yaygın olabileceğini göstermektedir. Vorikonazol alan 2 yaşın altındaki 22 hastada aşağıdaki yan etkiler (vorikonazol ile bir ilişki göz ardı edilemedi) bildirilmiştir: ışığa duyarlılık reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubin arttı (1), karaciğer enzimleri (1),. Pediatrik hastalarda pazarlama sonrası pankreatit raporları vardır.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar.

Birleşik Krallık

Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir

İrlanda

Sağlık çalışanları, HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: [email protected].

Klinik çalışmalarda 3 kazara aşırı doz vakası olmuştur. Hepsi önerilen intravenöz vorikonazol dozunu beş defaya kadar alan pediatrik hastalarda meydana geldi. Tek bir 10 dakikalık fotofobi advers reaksiyonu bildirilmiştir.

vorikonazole karşı hiçbir antidot bilinmemektedir.

Vorikonazol, 121 ml / dakika açıklık ile hemodiyaliz edilir. İntravenöz araç SBECD, 55 ml / dakika açıklık ile hemodiyalize edilir. Doz aşımı durumunda, hemodiyaliz vorikonazol ve SBECD'nin vücuttan çıkarılmasını destekleyebilir.

Farmakoterapötik grup: sistemik kullanım için antifungaller, triazol türevleri, ATC kodu: J02 AC03

Etki şekli

Vorikonazol bir triazol antifungaldir. Vorikonazolün birincil etki şekli, mantar ergosterol biyosentezinde önemli bir adım olan mantar sitokrom P450 aracılı 14-alfa-lanosterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metilsterol birikimi, mantar zarında sonraki ergosterol kaybı ile ilişkilidir ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün mantar sitokrom P-450 enzimleri için çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemlerine göre daha seçici olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki

10 terapötik çalışmada, 2425 ng / ml (çeyrekler arası aralık 1193 ila 4380 ng / ml) çalışmalarında tek tek deneklerde ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonları için medyan dolandırıcılık veya. Ortalama, maksimum veya minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile terapötik çalışmalarda etkinlik arasında pozitif bir ilişki bulunamamıştır ve bu ilişki profilaksi çalışmalarında araştırılmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizleri, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ve görme bozuklukları arasındaki pozitif ilişkileri tanımlamıştır. Profilaksi çalışmalarında doz ayarlamaları araştırılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlik

IN vitro Vorikonazol, antifungal etkinliği olan çok çeşitli antifungal aktiviteye karşı çıkıyor Candida - Türler (flukonazole dayanıklı - C. krusei ve dirençli kabileler C. glabrata ve C. albicans) ve test edilen herkese karşı fungisidal aktivite Aspergillus - türler. Ek olarak, vorikonazol, aşağıdakiler de dahil olmak üzere ortaya çıkan mantar patojenlerine karşı fungisidal aktivite gösterir Scedosporium veya Fusariummevcut antifungallere sınırlı duyarlılığa sahip olanlar.

Kısmi veya tam yanıt olarak tanımlanan klinik etkinlik içindi Aspergillus spp. kanıtlanmış. Nasıl A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. , onların arasında Albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis ve C. tropicalis; ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C. inconsspicua ve C. guilliermondii, Scedosporium spp. Nasıl S. apiospermum, S. prolificans; ve Fusarium spp.

Diğer tedavi edilen mantar enfeksiyonları (kısmi veya tam reaksiyon ile yaygın) izole vakaları içermiştir Alternaria spp., Blastomyces dermatidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. Nasıl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve Trichosporon spp. Nasıl T. beigelii Enfeksiyonlar.

in vitro Klinik izolatlara karşı aktivite idi Akremonyum spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. ve Histoplazma capsulatum, çoğu suş, 0.05 ila 2 Î1⁄4g / ml aralığında vorikonazol konsantrasyonları ile inhibe edilir.

in vitro Aşağıdaki patojenlere karşı aktivite gösterilmiştir, ancak klinik önemi bilinmemektedir: Curvularia spp. ve Sporothrix spp.

Kesme noktaları

Mantar kültürleri ve diğer ilgili laboratuvar testleri (seroloji, histopatoloji) için numuneler, bunlara neden olan organizmaları izole etmek ve tanımlamak için tedaviden önce alınmalıdır. Terapi, kültürlerin sonuçları ve diğer laboratuvar çalışmaları bilinmeden başlatılabilir; ancak, bu sonuçlar elde edilir edilmez, anti-enfeksiyöz tedavi buna göre ayarlanmalıdır.

İnsan enfeksiyonlarında en sık yer alan türler şunlardır Albicans, C. parapsilosis, C. tropicis, C. glabrata ve C. kruseibunların tümü normal olarak vorikonazol için 1 mg / L'den daha düşük bir minimum inhibitör konsantrasyonuna (MIC) sahiptir.

in vitro - vorikonazolün aktivitesi Candida - Ancak, türler tek tip değildir. Özellikle C. glabrata vardır flukonazole dirençli izolatlar için vorikonazol mikrofonları, flukonazole eğilimli izolatlarınkinden orantılı olarak daha yüksektir. Bu nedenle, her girişimde bulunulmalıdır Candida tür düzeyinde tanımlamak. Antifungal duyarlılık testleri mevcutsa, MIC sonuçları Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) tarafından belirlenen kırılma noktası kriterleri temelinde yorumlanabilir.

EUCAST sınır değerleri

Klinik deneyim

Bu bölümdeki başarılı sonuç, tam veya kısmi bir cevap olarak tanımlanır.

Aspergillus Enfeksiyonlar - prognozu zayıf olan aspergilloz hastalarında etkinlik

Vorikonazol vardır in vitro Mantar öldürücü aktivite Aspergillus spp.. Akut invaziv aspergillozun birincil tedavisinde vorikonazolün konvansiyonel amfoterisin B'ye karşı etkinliği ve sağkalım yararı, 12 hafta boyunca tedavi edilen 277 immün sistemi baskılanmış hastada yapılan açık, randomize çok merkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat boyunca her 12 saatte bir 6 mg / kg'lık bir yükleme dozu ile intravenöz olarak uygulandı, ardından en az 7 gün boyunca her 12 saatte bir 4 mg / kg'lık bir idame dozu uygulandı. Daha sonra tedavi, her 12 saatte bir 200 mg'lık bir dozda oral formülasyona geçirilebilir. IV vorikonazol tedavisinin ortalama süresi 10 gündü (aralık 2-85 gün). IV vorikonazol tedavisine göre, oral vorikonazol tedavisinin ortalama süresi 76 gündü (aralık 2-232 gün).

Karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastaların% 31'ine kıyasla vorikonazol ile tedavi edilen hastaların% 53'ünde (başlangıçta tüm atfedilebilir semptomların, işaretlerin, radyografik / bronkoskopik anormalliklerin tam veya kısmi çözünürlüğü) tatmin edici küresel yanıt gözlenmiştir. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırıcıdakinden istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksekti ve hem ölüm zamanı hem de toksisite nedeniyle sütten kesme süresi için vorikonazol lehine klinik ve istatistiksel olarak anlamlı bir fayda gösterildi.

Bu çalışma, greft-konakçı hastalık dahil olmak üzere kötü prognoz için risk faktörleri olan hastalarda ve özellikle serebral enfeksiyonlarda (genellikle neredeyse% 100 mortalite ile ilişkili) olumlu bir sonuç elde edilen daha önceki, prospektif bir çalışmanın sonuçlarını doğrulamıştır .

Çalışmalar kemik iliği ve katı organ nakli, hematolojik maligniteler, kanser ve AIDS hastalarında serebral, sinüs, akciğer ve yaygın aspergillozu içeriyordu

Nejtropenitscheski olmayan hastalarda kandidemi

Vorikonazolün amfoterisin B rejimine kıyasla etkinliği ve ardından kandieminin birincil tedavisinde flukonazol açık bir karşılaştırmalı çalışmada gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemi olan üç yüz yetmiş nötropenik olmayan hasta (12 yıldan fazla) çalışmaya dahil edildi ve bunların 248'i vorikonazol ile tedavi edildi. Vorikonazol grubundaki dokuz ve amfoterisin B'deki 5 denek, ardından flukonazol grubu da derin dokuda mikolojik olarak kanıtlanmış bir enfeksiyona sahipti. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışmadan çıkarıldı. Her iki düşük tedavide de ortalama tedavi dolandırıcılığı süresi 15 gündür. Birincil analizde, ilaç testi için kör olan bir Veri İnceleme Komitesi (DRC) tarafından değerlendirildiği gibi başarılı bir yanıt, eradikasyon enfeksiyonunun tüm klinik belirtilerinin ve semptomlarının çözümü / iyileştirilmesi olarak tanımlanmıştır Candida tedavinin bitiminden 12 hafta sonra kan ve enfekte derin doku siparişlerinden (EOT). EOT'den 12 hafta sonra değerlendirmesi olmayan hastalar hata olarak sayıldı. Bu analizde başarılı bir cevap olarak görülen hastaların% 41'i her iki terapi kolundaydı.

Son değerlendirilebilir zamanda (EOT veya 2, 6 veya 12 hafta sonra EOT) DRC değerlendirmelerini kullanan ikincil bir analizde, vorikonazol ve amfoterisin B rejimi, ardından flukonazol,% 65 ve başarılı yanıt oranlarına sahipti. Araştırmacının bu zamanların her birinde başarılı sonucu değerlendirmesi aşağıdaki tabloda gösterilmektedir.

Şiddetli refrakter Candida Enfeksiyonlar

Çalışmada ciddi refrakter sistemik hastaları olan 55 hasta yer aldı Candida - Özellikle flukonazol ile önceki antifungal tedavinin etkisiz olduğu enfeksiyonlar (adaylık, yaygın ve diğer invaziv kandidiyaz dahil). 24 hastada başarılı yanıt gözlendi (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dayanıklı değildiralbicans - Türler 3/3'te başarılı bir sonuçtu C. krusei (tam cevaplar) ve 6/8 C. glabrata (5 tam, 1 kısmi yanıt) enfeksiyon gözlendi. Klinik etkinlik verileri sınırlı duyarlılık verileri ile desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium Enfeksiyonlar

Vorikonazolün aşağıdaki nadir mantar patojenlerine karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Scedosporium spp.: 28 hastanın 16'sında (6 tam, 10 kısmi cevap) vorikonazol tedavisine başarılı bir yanıt görülmüştür S. apiospermum ve 7 hastanın 2'sinde (her ikisi de kısmi cevap) S. prolificans - Enfeksiyon gözlendi. Ek olarak, birden fazla organizmanın neden olduğu enfeksiyonları olan her 3 hastadan biri dahil edilmiştir Scedosporium spp., başarılı bir yanıt gözlendi.

Fusarium spp.: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi reaksiyon) vorikonazol ile başarıyla tedavi edildi. Bu 7 hastanın 3'ünde bir göz, 1 sinüs ve 3'ünde yayılmış enfeksiyon vardı. Fusariose olan diğer dört hastada birkaç organizmanın neden olduğu bir enfeksiyon vardı; 2 kişiniz başarılı bir sonuç aldınız.

Yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonları tedavi etmek için vorikonazol alan hastaların çoğu, önceki antifungal tedaviye karşı hoşgörüsüz veya refrakterdi.

Birincil profilaksi Daha önce kanıtlanmış veya muhtemel IFI'lar olmadan HSCT alıcılarında invaziv mantar enfeksiyonlarının etkinliği

Vorikonazol, daha önce kanıtlanmış veya muhtemel IFI'leri itrakonazol ile primer profilaksi olarak olmayan yetişkinlerde ve ergenlerde allojenik hsct alıcılarında yapılan açık, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada karşılaştırılmıştır. Başarı yetenek olarak tanımlandı, HSCT'den sonra 100 gün boyunca ilaç profilaksisine devam etmek (14 gün boyunca durmadan) ve HSCT'den sonra 180 gün boyunca kanıtlanmış veya muhtemel IFI olmadan hayatta kalır. Değiştirilmiş tedavi amacı (ORTA) - Grupta AML hastalarının% 45'i olan 465 allojenik HSCT alıcısı vardı. Tüm hastaların% 58'i miyeloablatif koşullara maruz kaldı.. İlaçla profilaksi HSCT'den hemen sonra başladı: 224 vorikonazol ve 241 itrakonazol aldı. Çalışma ilacı profilaksisinin ortalama süresi vorikonazol için 96 gün ve MITT grubunda itrakonazol için 68 gündü.

Başarı oranları ve diğer ikincil sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

* Çalışmanın birincil son noktası

** Rasgeleleştirme ayarlamasından sonra oranlarda,% 95 CI ve p değerlerinde fark elde edin

AML'li hastalar için 180. güne kadar çığır açan IFI oranı ve 180. günde ulaşılan çalışmanın birincil son noktası. miyeloablatif koşullandırma şemaları aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

AML

* Çalışmanın birincil son noktası

** Aşağılık,% 5'lik bir marjla gösterilmiştir

*** Oranlardaki fark, randomizasyon ayarlamasından sonra% 95 CI alındı

Miyeloablatif şartlandırma rejimleri

* Çalışmanın birincil son noktası

** Aşağılık,% 5'lik bir marjla gösterilmiştir

*** Oranlardaki fark, randomizasyon ayarlamasından sonra% 95 CI alındı

Daha önce kanıtlanmış veya muhtemel IFI'leri olan hsct alıcılarında ifi etkinliğinin ikincil profilaksisi

Vorikonazol, daha önce tespit edilmiş veya muhtemel IFI'ları olan allojenik hsct alıcılarının yetişkinlerinde açık, karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli bir çalışmada ikincil profilaksi olarak çalışılmıştır. Birincil sonlanım noktası, HSCT'den sonraki ilk yıl içinde kanıtlanmış ve olası IFI'lerin ortaya çıkma oranıdır. MITT grubu, 31'i aspergilloz, 5'i kandidiyaz ve 4'ü diğer IFI'lar dahil olmak üzere önceki IFI'ları olan 40 hastayı içeriyordu. MITT grubunda 95.5 gün çalışma ilacı profilaksi sahtekarlığının ortanca süresi.

Kandidemi, skedosporiosis (önceki IFI'lerin her iki nüksü) ve sigomikoz dahil olmak üzere HSCT'den sonraki ilk yıl hastaların% 7.5'inde (3/40) kanıtlanmış veya muhtemel IFI'lar gelişmiştir. 180. günde hayatta kalma oranı% 80.0 (32/40) ve 1 yıl sonra% 70.0 (28/40).

Tedavi süresi

Klinik çalışmalarda 705 hasta 12 haftadan fazla vorikonazol tedavisi gördü, 164 hasta 6 ay boyunca vorikonazol aldı.

Pediatrik popülasyon

2 ila <18 yaş arası elli üç pediatrik hasta, iki prospektif, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli klinik çalışmada vorikonazol ile tedavi edildi. Bir çalışmada, 14'ü kanıtlanmış veya muhtemel IA VE olan olası, kanıtlanmış veya muhtemel invaziv aspergilloz (IA) olan 31 hasta etkinlik analizine dahil edilmiştir. İkinci çalışma, 17'si orta etkinlik analizine dahil edilen primer veya kurtarma tedavisi gerektiren adaylık (ICC) ve özofagus kandidiyazı (EC) dahil olmak üzere 22 invaziv kandidiyaz hastasını içermiştir. IA hastalarında, 6 hafta sonra toplam küresel yanıt% 64.3 (9/14), küresel yanıt oranı 2 ila <12 yaş arası hastalar için% 40 (2/5) ve hastalar için% 77.8 (7/9) idi. 12 ila <18 yaş arası. ICC sahtekarlığı olan hastalar için küresel yanıt oranı% 85.7 (6/7) ve EC sahtekarlığı olan hastalar için EOT% 70 (7/10) cinsinden küresel yanıt oranı. Toplam yanıt oranı (ICC ve EG birlikte) 2 ila <12 yaş için% 88.9 (8/9) ve 12 ila <18 yaş için% 62.5 (5/8) idi.

QTc aralığını araştırmak için klinik çalışmalar

Sağlıklı gönüllülerin QTc aralığı üzerindeki etkilerini değerlendirmek için plasebo kontrollü, randomize tek dozlu bir çapraz çalışma, üç oral vorikonazol ve ketokonazol dozu ile gerçekleştirildi. Plasebo ile ayarlanmış ortalama maksimum QTC, 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazolün 5.1, 4.8 ve sonrasında taban çizgisinden artar. 8,2 ms veya. Ketokonazol için 7.0 ms. 800 mg. Bir gruptaki hiçbir deneğin QTc'de taban çizgisine kıyasla> 60 msn'lik bir artış yoktu. Hiçbir denek potansiyel olarak klinik olarak anlamlı 500 msn eşiğini aşan bir aralık yaşamamıştır.

Genel farmakokinetik özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı gönüllüler, özel popülasyonlar ve hastalar ile karakterize edilmiştir. Aspergilloz riski olan hastalarda 14 gün boyunca günde iki kez 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında (esas olarak lenfatik veya hematopoietik dokunun malign neoplazmları olan hastalar) hızlı ve tutarlı emilimin gözlenen farmakokinetik özellikleri doğruydu, Birikim ve doğrusal olmayan farmakokinetik bunlarla eşleşir, sağlıklı gönüllülerde gözlemlenenler.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğu nedeniyle doğrusal değildir. Artan doz ile maruziyette oransaldan daha fazla bir artış gözlenir. Oral dozda günde iki kez 200 mg'dan günde iki kez 300 mg'a ortalama bir artışın maruziyette 2.5 kat artışa yol açtığı tahmin edilmektedir (AUC). 200 mg oral idame dozu (veya 40 kg'ın altındaki hastalar için 100 mg) 3 mg / kg IV'e benzer vorikonazol maruziyetine ulaşır. 300 mg oral idame dozu (veya 40 kg'ın altındaki hastalar için 150 mg) 4 mg / kg IV'e benzer bir maruziyete ulaşır. Önerilen intravenöz veya oral yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozlamadan sonraki ilk 24 saat içinde ulaşılır. Yükleme dozu olmadan, birikim günde iki kez çift doz sırasında, 6.'ye kadar kararlı durum-plazma-vorikonazol konsantrasyonları ile gerçekleşir. Güne konuların çoğunluğu ile ulaşılabilir.

Emilim

Vorikonazol, oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonları (C_Maks) Dozlamadan 1-2 saat sonra. Oral uygulamadan sonra vorikonazolün mutlak biyoyararlanımının% 96 olduğu tahmin edilmektedir. Yüksek yağlı yemeklerle çoklu dozlarda vorikonazol uygulandığında, C_Maks ve AUC % 34 artırılır veya. Vorikonazol emilimi mide pH'ındaki değişikliklerden etkilenmez

Süspansiyon için toz alın

Vorikonazol, oral uygulamadan sonra maksimum plazma konsantrasyonları (C_Maks) Dozlamadan 1-2 saat sonra. Oral uygulamadan sonra vorikonazolün mutlak biyoyararlanımının% 96 olduğu tahmin edilmektedir.

200 mg'lık bir doz olarak uygulandığında, 200 mg tablet ile 40 mg / ml'lik yutulma süspansiyonu arasında bir biyoeşdeğerlik bulundu. Yüksek yağlı yemeklerle çoklu dozlarda vorikonazol uygulandığında, C_Maks ve AUC % 58 artırılır veya. Vorikonazol emilimi mide pH'ındaki değişikliklerden etkilenmez

Dağıtım

Vorikonazol için kararlı durum dağılım hacminin 4.6 L / kg olduğu tahmin edilmektedir, bu da dokuda geniş bir dağılım olduğunu gösterir. Plazma proteinlerine bağlanma% 58 olarak tahmin edilmektedir. Şefkatli bir programda sekiz hastadan alınan serebrospinal sıvı örnekleri, tüm hastalarda saptanabilir vorikonazol konsantrasyonları gösterdi.

Biyotransformasyon

in vitro Çalışmalar vorikonazolün hepatik sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazolün farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

in vivo Çalışmalar CYP2C19'un vorikonazol metabolizmasında önemli ölçüde rol oynadığını gösterdi. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asya nüfusunun% 15-20'sinin zayıf metabolizörler olması beklenebilir. Kafkasyalılar ve siyahlar için zayıf metabolizörlerin prevalansı% 3-5'tir. Kafkas ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizörlerin ortalama dört kat daha yüksek vorikonazol maruziyetine (AUC) homozigot geniş metabolik meslektaşlarınız olarak. Heterozigot geniş metabolizörler olan insanlar, homozigot geniş metabolizör muadillerine göre ortalama 2 kat daha yüksek vorikonazol maruziyetine sahiptir.

Vorikonazolün ana metaboliti, plazmada dolaşan radyoaktif metabolitlerin% 72'sini oluşturan N-OXID'dir. Bu metabolit minimal antifungal aktiviteye sahiptir ve vorikonazolün genel etkinliğine katkıda bulunmaz.

Eliminasyon

Vorikonazol karaciğer metabolizması ile elimine edilir, dozun% 2'sinden azı değişmeden idrarla atılır.

Radyoaktif işaretli bir vorikonazol dozunun uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık% 80'i idrarda tekrarlanan intravenöz dozlamadan sonra ve tekrarlanan oral dozlamadan sonra idrarda% 83 geri yüklenir. Toplam radyoaktivitenin çoğunluğu (>% 94) oral ve intravenöz dozlamadan sonraki ilk 96 saat içinde atılır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg'da (oral) yaklaşık 6 saattir. Doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle, terminal yarılanma ömrü vorikonazolün birikimini veya eliminasyonunu tahmin etmede yararlı değildir.

Özel hasta gruplarında farmakokinetik

Cinsiyet

Oral çoklu doz çalışmasında C_Maks ve AUC sağlıklı genç kadınlar için% 83 veya. Sağlıklı erkek erkeklerden (18-45 yaş)% 113 daha yüksek. Aynı çalışmada C'de önemli bir fark yoktu_Maks ve AUC sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (> 65 yaş) arasında gözlenmiştir.

Klinik programda cinsiyete göre doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadın hastalarda gözlenen güvenlik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdi. Bu nedenle, cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmez.

Daha yaşlı

Oral çoklu doz çalışmasında C_Maks ve AUC sağlıklı yaşlı erkeklerde (> 65 yaş)% 61 veya idi. Sağlıklı erkek erkeklerden (18-45 yaş)% 86 daha yüksek. C'de önemli bir fark yok_Maks ve AUC sağlıklı yaşlı kadınlar (> 65 yaş) ve sağlıklı erkekler arasında kadınlar (18-45 yaş) gözlenmiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa göre doz ayarlaması yapılmamıştır. Plazma konsantrasyonları ile yaş arasında bir ilişki gözlenmiştir. Vorikonazolün erkeklerde ve yaşlılarda güvenlik profili benzerdi ve bu nedenle yaşlılar için doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklar Nüfus

Çocuklarda ve ergenlerde önerilen dozlar, 2 ila <12 yaş arası 112 immün sistemi baskılanmış pediatrik hasta ve 12 ila <17 yaş arası 26 immün sistemi baskılanmış ergen hastadan elde edilen verilerin farmakokinetik popülasyon analizine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg / kg'lık birkaç intravenöz doz ve günde iki kez 4 mg / kg, 6 mg / kg ve 200 mg'lık birkaç oral doz (yutmak için süspansiyon için toz kullanılarak) 3 pediatrik farmakokinetikte idi. çalışmalar incelenmiştir. Ergenlerde yapılan bir farmakokinetik çalışmada, günde iki kez 6 mg / kg IV intravenöz dozlar, ardından günde iki kez 4 mg / kg intravenöz doz ve günde iki kez almak için 300 mg tabletler incelenmiştir. Pediatrik hastalarda yetişkinlere göre denekler arasında daha büyük bir değişkenlik gözlenmiştir.

Pediatrik ve yetişkin popülasyonun farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması, tahmini toplam maruziyetin (AUC) 9 mg / kg IV yükleme dozunun uygulanmasından sonraki çocuklarda, 6 mg / kg IV yükleme dozundan sonra yetişkinlerle karşılaştırılabilir. Günde iki kez 4 ve 8 mg / kg IV idame dozlarından sonra çocuklarda tahmini toplam maruziyet, 3 veya sonrasında yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. Günde iki kez 4 mg / kg IV. Günde iki kez 9 mg / kg (maksimum 350 mg) oral idame dozundan sonra çocuklarda tahmini toplam maruziyet, günde iki kez 200 mg'dan sonra yetişkinlerle karşılaştırılabilirdi. 8 mg / kg'lık bir intravenöz doz, 9 mg / kg'lık bir oral dozdan yaklaşık 2 kat daha yüksek olan vorikonazol maruziyetine yol açar.

Pediatrik hastalarda yetişkinlere göre daha yüksek intravenöz idame dozu, daha yüksek karaciğer kitle-vücut kitle oranı nedeniyle pediatrik hastalarda daha yüksek eliminasyon kapasitesini yansıtmaktadır. Bununla birlikte, malabsorpsiyonu ve çok düşük vücut ağırlığı olan pediyatrik hastalarda oral biyoyararlanım yaşınız için sınırlı olabilir. Bu durumda, intravenöz vorikonazol uygulanması önerilir.

Ergen hastaların çoğunda vorikonazol maruziyeti, aynı doz rejimlerini alan yetişkinlerinkiyle karşılaştırılabilirdi. Bununla birlikte, vücut ağırlığı düşük olan bazı gençlerde yetişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyeti gözlenmiştir. Bu deneklerin çocuklarda vorikonazolü yetişkinlere göre daha benzer metabolize etmesi muhtemeldir. Farmakokinetik popülasyon analizine dayanarak, 50 kg'dan hafif 12 ila 14 yaş arası çocuklara çocuk dozları verilmelidir.

Böbrek yetmezliği

Film kaplı tabletler:

Normal böbrek fonksiyonu olan ve hafif (kreatinin klerensi 41-60 ml / dak) ila şiddetli (kreatinin klerensi <20 ml / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan tek bir oral doz çalışmasında (200 mg), vorikonazolün farmakokinetiği böbrek yetmezliği önemli ölçüde etkilenmez. Vorikonazol plazma proteinlerine bağlanma, farklı böbrek yetmezliği olan hastalarda benzerdi..

Toz İnfüzyon çözeltisi için:

Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (serum kreatinin seviyeleri> 2.5 mg / dl), intravenöz aracın birikimi, SBECD, görünüm..

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Tek bir oral dozdan (200 mg) sonra, karaciğerin hafif ila orta sirozu (Child-Pugh A ve B) olan hastalarda EAA normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre% 233 daha yüksekti. Vorikonazolün protein bağlanması, bozulmuş karaciğer fonksiyonundan etkilenmedi.

Oral çoklu doz çalışmasında AUC günde iki kez 100 mg idame dozu olan karaciğerin orta sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda ve günde iki kez 200 mg normal karaciğer fonksiyonuna sahip kişilerde benzerdi. Şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda (Child-Pugh C) farmakokinetik veri mevcut değildir.

Vorikonazol ile tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Hepatotoksisite, diğer antifungallerde olduğu gibi, insanlarda terapötik dozlarda elde edilenlere benzer plazma maruziyetlerinde meydana geldi. Vorikonazol ayrıca sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde minimal adrenal değişikliklere neden oldu. Güvenlik farmakolojisi, genotoksisite veya kanserojen potansiyel üzerine yapılan geleneksel çalışmalar insanlar için özel bir risk oluşturmamıştır.

Üreme çalışmaları, vorikonazolün sıçanlarda teratojenik olduğunu ve terapötik dozları olan insanlarda karşılık gelen sistemik maruziyetlerde tavşanlarda embriyotoksik olduğunu göstermiştir. Terapötik dozları olan insanlara göre daha düşük maruziyette sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında vorikonazol, hamilelik ve doğum süresini uzattı ve sonuçta ortaya çıkan maternal mortalite ve yavruların perinatal sağkalımının azalmasıyla distosiye yol açtı. Doğum üzerindeki etkilere, estradiol seviyelerini azaltan ve diğer azol antifungalleri ile gözlemlenenlerle tutarlı olan türe özgü mekanizmalar aracılık eder. Vorikonazol uygulaması, terapötik dozlarda insandakine benzer maruziyetlerde sıçanlarda erkek veya dişi doğurganlığını etkilememiştir.

Toz İnfüzyon çözeltisi için:

İntravenöz araç SBECD hakkındaki klinik öncesi veriler, ana etkilerin idrar yolunun epitelinin vakumlanması ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında karaciğer ve akciğerlerde makrofajların aktivasyonu olduğunu göstermiştir. GPMT (kobay maksimizasyon testi) sonucu pozitif olduğundan, reçete yazan doktorlar intravenöz formülasyonun aşırı duyarlılık potansiyelinin farkında olmalıdır. Yardımcı SBECD ile yapılan standart genotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir. SBECD ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır. SBECD'de bulunan bir safsızlığın, kemirgenlerde kanserojenlik kanıtı olan alkilleyici bir mutajenik ajan olduğu gösterilmiştir. Bu kontaminasyon insanlarda kanserojen potansiyeli olan bir madde olarak görülmelidir. Bu veriler göz önüne alındığında, intravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan fazla olmamalıdır.

Film kaplı tabletler:

Uygulanamaz

Toz İnfüzyon çözeltisi için:

Vorikonazol topu, diğer intravenöz ürünlerle aynı zamanda aynı hatta veya kanül içine verilmemelidir. İnfüzyonun tamamlandığından emin olmak için torba kontrol edilmelidir. Vorikonazol kanon infüzyonu tamamlandığında, hat diğer intravenöz ürünleri uygulamak için kullanılabilirKullanılmak.

İnfüzyon çözeltisi için toz ve çözücü:

Vorikonazol topu, diğer intravenöz ürünlerle aynı zamanda aynı hatta veya kanül içine verilmemelidir. İnfüzyonun tamamlandığından emin olmak için torba kontrol edilmelidir. Vorikonazol kanon infüzyonu tamamlandığında, hat diğer intravenöz ürünleri uygulamak için kullanılabilirKullanılmak.

İnfüzyon çözeltisi için toz ve infüzyon çözeltisi için çözücü:

Kan ürünleri ve konsantre elektrolit çözeltilerinin kısa süreli infüzyonu:

Vorikonazol tedavisine başlamadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir. Vorikonazol kanonu, iki infüzyon ayrı hatlarda olsa bile, bir kan ürünü veya kısa süreli konsantre elektrolit çözeltileri infüzyonu ile aynı anda uygulanmamalıdır.

parenteral beslenme Toplam:

Toplam parenteral beslenme (TPN) ihtiyacı vardır Değil gerekirse vorikonazol kanonu ile ayarlanmalıdır, ancak ayrı bir çizgi ile infüze edilmelidir. TPN bir kateter yoluyla birkaç lümen ile infüze edilirse, vorikonazol kanonu için kullanılandan başka bir port üzerinden uygulanmalıdır. Vorikonazol kanonu% 4.2 sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlarla uyumluluk bilinmemektedir.

Süspansiyon tozu:

Film kaplı tabletler:

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Toz İnfüzyon çözeltisi için:

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Toz, enjeksiyonlar için 19 ml su veya 19 ml 9 mg / ml (0) ile sulandırılır. % 9) 10 mg / ml vorikonazol ile 20 ml berrak konsantre ekstrakte edilebilir bir hacim elde etmek için infüzyon için sodyum klorür. Seyreltici vakumla şişeye çekilmezse vorikonazol-kanon şişesini atın. Enjeksiyonlar için tam su miktarının (19.0 ml) veya infüzyon için sodyum klorürün (9 mg / ml [% 0.9]) serbest bırakılmasını sağlamak için 20 ml (otomatik olmayan) standart bir şırınga kullanılması tavsiye edilir. Bu ilaç sadece tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözeltiler atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, yeniden oluşturulmuş konsantrenin gerekli hacmi, 0.5-5 mg / ml'lik bir nihai vorikonazol çözeltisi elde etmek için önerilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (aşağıdaki tabloya bakın) eklenir.

Sulandırılmış çözelti aşağıdakilerle seyreltilebilir:

Sodyum klorür Enjeksiyon için 9 mg / ml (% 0.9) çözelti

Bileşik sodyum laktat intravenöz infüzyon

% 5 glikoz ve emzirilmiş Zil intravenöz infüzyonu

% 5 glikoz ve% 0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

% 5 glikoz intravenöz infüzyon

20 mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonda% 5 glikoz

% 0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon

% 5 glikoz ve% 0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

İnfüzyon çözeltisi için toz ve çözücü:

İnfüzyonu üretirken, infüzyon çözeltisi için sadece vorikonazol kanon tozu ve çözücü içeren kutuda bulunan maddeleri kullanın.

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Sulandırma ve kullanım talimatları:

- Bu ilaç sadece tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözeltiler atılmalıdır.

- Vorikonazol kanon şişesini sulandırmaya hazırlamak için, plastik kapağı şişeden çıkarın ve üst kısmı antiseptik bir çubukla silin. Flakon adaptörünü flakonun üzerinde tutun ve flakon yerine oturana kadar sıkıca bastırın. Şişe adaptörünün ucu şişeye nüfuz eder.

- Vorikonazol torbasını çıkarın - folyo enkazından infüzyon çözeltisi için bir çözücü (makas veya başka bir keskin alet kullanmayın). İnfüzyon torbasının mavi portunu açın.

- Vorikonazol-kanon tozu, infüzyon torbasının mavi portundan infüzyon çözeltisi (sodyum klorür (% 0, 9)) için 19 ml vorikonazol-kanon çözücüyü çıkarmak için özel olarak etiketlenmiş şırınga kullanılarak yeniden oluşturulur.

- İnfüzyon çözeltisi için çözücü vorikonazol kanonu daha sonra şırıngayı torbadan söküp yüzey adaptörüne bağlayıp içeriği şırıngadan şişeye boşaltarak şişeye yerleştirilir.

- Bu, 10 mg / ml vorikonazol ile 20 ml berrak konsantre ekstrakte edilebilir bir hacim sağlar. Bağlı şırınga ve flakon daha sonra vorikonazol kanon tozunun tamamen çözündüğünden ve partiküllerin görünmediğinden (sallamadığından) emin olmak için dikkatlice karıştırılır.

- Şişeyi, flakon adaptörünü ve şırınga düzenini dikkatlice seyreltmek ve gerekli hacim yeniden yapılandırılmış konsantrenin şırınga içinde (aşağıdaki tabloya bakınız). Sadece partikül içermeyen berrak çözeltiler kullanılmalıdır. hastaya bolus enjeksiyonu olarak vermeyin.

- Şırınga infüzyon torbasının mavi bağlantısına tekrar bağlanır bağlanmaz, içerikler 0.5-5 mg / ml'lik bir nihai preikonazol çözeltisi sağlamak için şırıngadan infüzyon torbasına boşaltılır.

- Şırınga daha sonra çıkarılabilir ve infüzyon torbasının içeriği torbayı birkaç kez çevirerek dikkatlice karıştırılır. Parçacık olmadığından emin olmak için torba dikkatlice kontrol edilmelidir. Şırınga, flakon ve yüzey adaptörü atılabilir.

Aşağıdaki tabloda açıklandığı gibi gerekli vorikonazol-kanon konsantresi hacmi, belirli bir vücut ağırlığı için uygun dozu sağlamak için birden fazla şişenin kullanılmasını gerektiriyorsa, birden fazla infüzyon kiti kullanılmalıdır. Her kitin sulandırılması, seyreltilmesi ve uygulanması için talimatlara uyulmalıdır. Her kit yalnızca tek kullanımlıktır.

Birden fazla flakon gerekiyorsa, kullanılan her flakon ayrı bir steril sodyum klorür torbası ile uygulanmalıdır.

Uygulama için, infüzyon torbasının altındaki büküm bağlantısı açılmalı ve infüzyon hattı bağlanmalı ve astarlanmalıdır. İnfüzyon torbasının içeriği artık hastaya infüzyon için hazırdır.

İnfüzyon torbası, özellikle diğer ilaçların sıralı infüzyonu için aynı intravenöz hat kullanılacaksa, torbanın tüm içeriğinin infüze edildiğinden emin olmak için kontrol edilmelidir. İnfüzyon torbasına başka katkı maddeleri dahil edilmemelidir.

Gerekli miktarlarda 10 mg / ml vorikonazol kanon konsantresi

Doktorlar veya sağlık profesyonelleri paket broşürünün sonunda daha fazla bilgi alacaktır.

Süspansiyon tozu:

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Anayasa talimatları :

1. Tozu serbest bırakmak için şişeye dokunun.

2. Toplam 46 ml hacim ekleyen 2 ölçüm kabı su ekleyin.

3. Kapalı şişeyi yaklaşık 1 dakika kuvvetlice çalkalayın.

4. Çocuk geçirmez kapağı çıkarın. Şişe adaptörünü şişe boynuna bastırın.

5. Kapağı değiştirin.

6. Oluşturulan süspansiyonun son kullanma tarihini şişe etiketine yazın (oluşturulan süspansiyonun dayanıklılığı 14 gündür).

Anayasaya göre, süspansiyonun hacmi 75 ml'dir, bu da 70 ml'lik kullanılabilir bir hacim ile sonuçlanır.

Kullanım talimatları :

Oluşturulan süspansiyonun kapalı şişesini her kullanımdan önce yaklaşık 10 saniye çalkalayın.

Oluşturulduktan sonra, yutma için vorikonazol kanon süspansiyonu sadece her paketle birlikte verilen oral şırınga ile uygulanmalıdır. Ayrıntılı kullanım talimatları hastanın paket ekinde bulunabilir.