Vfend

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır. Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3 e bakınız). Etkileşim tablosu Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez "QD" ile, günde iki kez "BID" ile, günde üç kez uygulama "TID" ile, belirlenmemiş ise "ND" ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (), altında () ya da üstünde (¬) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAt, EAAt ve EAA0-, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir. Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar. Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%) Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes e yol açabilir. Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır. Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efevirenz 400 mg QD Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama* Efavirenz Cmax¬ ¬%38 Efavirenz EAA¬ ¬%44 Vorikonazol Cmaks %61 Vorikonazol EAA %77 Efavirenz 600 mg QD ye kıyasla, Efavirenz Cmaks  Efavirenz EAA %17 Vorikonazol 200 mg BID e kıyasla, Vorikonazol Cmaks¬ -%23 Vorikonazol EAA %7 Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4). Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır. Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)* Vorikonazol Cmaks %69 Vorikonazol EAA %78 Vorikonazol 200 mg BID e kıyasla, Vorikonazol Cmaks %4 Vorikonazol EAA %32 Rifabutin Cmaks¬ -%195 Rifabutin EAA¬ -%331 Vorikonazol 200 mg BID e kıyasla, Vorikonazol Cmaks¬ -%104 Vorikonazol EAA -%87 Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg dan 200 mg oral BID e) olarak 200 mg dan 350 mg a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. uveit) dikkatlice izlenmesi önerilir. Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi] Vorikonazol Cmaks %93 Vorikonazol EAA %96 Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)* Ritonavir Cmaks ve EAAt  Vorikonazol Cmaks %66 Vorikonazol EAA %82 Ritonavir Cmaks %25 Ritonavir EAA%13 Vorikonazol Cmaks %24 Vorikonazol EAA %39 Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. St John s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0- %59 Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3) Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltme olasılığı vardır. Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4). Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü] Vorikonazol Cmaks¬ -%57 Vorikonazol EAA¬ -%79 Flukonazol Cmaks ND Flukonazol EAA ND Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)* Vorikonazol Cmaks %49 Vorikonazol EAA %69 Fenitoin Cmaks¬ ¬%67 Fenitoin EAA ¬%81 Vorikonazol 200 mg BID e kıyasla, Vorikonazol Cmaks¬ -%34 Vorikonazol EAA -%39 Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID e ya da 200 mg dan 400 mg oral BID e, (vücut ağırlığı 40 kg ın altında olan hastalarda 100 mg dan 200 mg oral BID e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2). Antikoagülanlar Warfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama)[CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir. Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır. Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. İmmünosupresanlar[CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında) Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks¬ ¬6.6 kat Sirolimus EAA0-¬ ¬11 kat Siklosporin Cmaks¬ -%13 Siklosporin EAA -%70 Takrolimus Cmaks¬ -%117 Takrolimus EAA -%221 Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks¬ ¬1.7 kat Oksikodon EAA0-¬ -3.6 kat Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir. Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] R-metadon (aktif) Cmaks¬ ¬%31 R- metadon (aktif) EAA¬ ¬%47 S-metadon Cmaks¬ -%65 S-metadon EAA ¬-%103 Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir. Steroid Dışı Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) S-İbuprofen Cmaks¬ -%20 S-İbuprofen EAA0- ¬%100 Diklofenak Cmaks¬ -%114 Diklofenak EAA0- -%78 NSAİİ ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ lerin dozunun azaltılması gerekebilir. Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı] Omeprazol Cmaks¬ -%116 Omeprazol EAA -%280 Vorikonazol Cmaks¬ %15 Vorikonazol EAAt¬ %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir. Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD) Etinilöstradiol Cmaks¬ -%36 Etinilöstradiol EAA¬ -%61 Noretisteron Cmaks¬ -%15 Noretisteron EAA¬ -%53 Vorikonazol Cmaks¬ -%14 Vorikonazol EAA -%46 Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Alfentanil (20 g/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 mg/kg tek doz) Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-¬ ¬6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-¬ ¬1.34 kat Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir. Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır. Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır. Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları] Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır. Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir. Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir. Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI ler) (örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri] Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI ler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir. Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaks¬ -%18 Vorikonazol EAA¬ -%23 Doz ayarlaması yok Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı] Digoksin Cmaks  Digoksin EAA  Doz ayarlaması yok İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Indinavir Cmaks  Indinavir EAA  Vorikonazol Cmaks  Vorikonazol EAA  Doz ayarlaması yok Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD) Vorikonazol Cmaks ve EAA  Vorikonazol Cmaks ve EAA  Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Doz ayarlaması yok Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı] Mikofenolik asit Cmaks  Mikofenolik asit EAA Doz ayarlaması yok Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] Prednizolon Cmaks¬ -%11 Prednizolon EAA0-¬ -%34 Doz ayarlaması yok Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] Vorikonazol Cmaksand EAA  Doz ayarlaması yok

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik-Triazol türevi ATC kodu: J02AC03 Etki mekanizması Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyoloji Vorikonazol in vitro olarak, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C. glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillustürlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir. Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporiumya da Fusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisid aktivite göstermektedir. A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalisve sınırlısayıda C. dubliniensis, C.inconspicua ve C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (çoğu kez kısmi veya tam yanıt, olarak tanımlanır) gösterilmiştir. Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomycesdermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus,Cryptococcus neoformans, Exserohilumrostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicilliumtürleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporon türleri. Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophoratürleri ve Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyük çoğunluğu 0.05-2 mcg/ml aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur. Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir. Sınır Değerler Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır. İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ve C. krusei dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L nin altındadır. Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için,flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleri flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılamıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir. EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler Candida Türleri MİK sınır değeri (mg/L) S (Duyarlı) >R (Dirençli) Candida albicans1 0.125 0.125 Candida tropicalis1 0.125 0.125 Candida parapsilosis1 0.125 0.125 Candida glabrata2 Yeteriz kanıt Candida krusei3 Yeteriz kanıt Diğer Candida spp.4 Yeteriz kanıt 1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. 2 Klinik çalışmalarda, C. glabrata enfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yanıt C. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis ekıyasla%21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıt ile yükselmiş MİK değerleri arasında korelasyon saptamamıştır. 3 Klinik çalışmalarda, C. krusei enfeksiyonlarında vorikonazole yanıt C. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis ebenzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcut olduğundan, C. krusei için klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir. 4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir. Klinik Deneyim Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır. Aspergillus enfeksiyonları-kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur. Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53 ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin, radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir. Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır. Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir. Non-nötropenik hastalarda kandidemi Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 370 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248 ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41 inde başarılı yanıt görülmüştür. DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla %65 ve %71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir. Zaman Vorikonazol (N=248) Amfoterisin B  flukonazol (N=122) TTS 178 (%72) 88 (%72) TTS den sonra 2. hafta 125 (%50) 62 (%51) TTS den sonra 6. hafta 104 (%42) 55 (%45) TTS den sonra 12. hafta 104 (%42) 51 (%42) Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. krusei enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir. Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Scedosporium türleri S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16 sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2 sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3 ünde başarılı yanıt elde edilmiştir. Fusarium türleri 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2 sinden başarılı sonuçlar alınmıştır. Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir. Tedavinin süresi Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir. Pediyatrik hastalarda deneyim Kesinleşmiş ya da yüksek olası invazif fungal enfeksiyonu bulunan, 9 ay-15 yaş arasındaki 61 pediyatrik hastaya vorikonazol tedavisi uygulanmıştır. Bu popülasyon, 2 ila 12 yaş arasında 34 hastayı ve 12 ila 15 yaş arasında 20 hastayı içermektedir. Hastaların çoğunluğunda daha önce uygulanan antifungal tedaviler başarısız olmuştur (57/61). Terapötik çalışmalar 12-15 yaş arasında 5 hastayı kapsamıştır. Kalan hastalar vorikonazolü insani amaçlı ilaca erken erişim programı kapsamında almışlardır. Bu hastalardaki altta yatan hastalıklar hematolojik malignite (27 hasta) ve kronik granülomatoz hastalığı (14 hasta) nı içermektedir. En yaygın olarak tedavi uygulanan fungal enfeksiyon aspergilloz olmuştur (43/61, %70). QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.