Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 14.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Tedavi uygun niteliklere sahip bir nakil uzmanı tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir.
Pozoloji
İlk tedavi (nakilden 2 ila 3 ay sonra)
Rui Pa Ming için olağan doz programı, nakilden sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanan 6 mg'lık tek bir oral dozdur, ardından ilacın terapötik izlenmesi sonuçları elde edilene kadar günde bir kez 2 mg'dır (bkz İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması). Rui Pa Ming dozu daha sonra tam kan oluğu seviyelerini 4 ila 12 ng / mL (kromatografik test) almak için kişiselleştirilmelidir. Rui Pa Ming Terapisi gençleştirici bir steroid ve siklosporin mikroemülsiyon rejimi ile optimize edilmelidir. Nakilden sonraki ilk 2-3 ay için önerilen siklosporin oluğu konsantrasyon aralıkları 150-400 ng / mL'dir (monoklonal test veya eşdeğer teknik) .
Değişkenliği en aza indirmek için Rui Pa Ming, siklosporin dozundan 4 saat sonra siklosporin ile eşzamanlı olarak ve sürekli olarak yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınmalıdır.
Bakım tedavisi
Siklosporin 4 ila 8 hafta boyunca kademeli olarak kesilmeli ve Rui Pa Ming dozu, 12 ila 20 ng / mL tam kan oluğu seviyelerini korumak için ayarlanmalıdır (kromatografik test; bkz İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması). Rui Pa Ming kortikosteroidlerle uygulanmalıdır. Başarısız olan veya siklosporin yoksunluğunu deneyemeyen hastalarda, siklosporin ve Rui Pa Ming kombinasyonu nakilden sonra 3 aydan daha uzun süre muhafaza edilmemelidir. Bu gibi hastalarda, klinik olarak uygunsa Rui Pa Ming kesilmeli ve alternatif bir immünosüpresif rejim başlatılmalıdır.
İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması
Aşağıdaki popülasyonlarda tam kan sirolimus seviyeleri yakından izlenmelidir:
(1) karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda
(2) CYP3A4'ün indükleyicileri veya inhibitörleri aynı anda ve kesildikten sonra ve / veya uygulanırsa
(3) siklosporin dozu önemli ölçüde azalırsa veya durdurulursa, bu popülasyonların büyük olasılıkla özel dozlama gereksinimleri olacaktır.
İlacın terapötik izlenmesi, sirolimus tedavisini uyarlamak için tek temel olmamalıdır. Klinik belirtiler / semptomlar, doku biyopsileri ve laboratuvar parametreleri dikkatle düşünülmelidir.
Siklosporinden 4 saat sonra 2 mg Rui Pa Ming alan hastaların çoğunda, hedef aralıkta 4 ila 12 ng / mL (kromatografik test değerleri olarak ifade edilir) içinde tam kan oluğu sirolimus konsantrasyonları vardı. Optimal tedavi, tüm hastalarda ilacın terapötik konsantrasyon izlemesini gerektirir.
İdeal olarak, Rui Pa Ming dozunun ayarlanması, önceki doz değişikliğinden 5 günden fazla bir süre sonra elde edilen birden fazla oluğa dayanmalıdır.
Hastalar Rui Pa Ming'in oral çözeltisinden mg / mg'a göre tablet formülasyonuna geçirilebilir. Teknenin konsantrasyonunun önerilen hedef aralıkta olduğunu doğrulamak için formülasyonları veya tablet gücünü değiştirdikten 1 veya 2 hafta sonra bir oluk konsantrasyonu alınması önerilir.
Siklosporin tedavisinin kesilmesinden sonra, 12 ila 20 ng / mL (kromatografik test) hedef çavdar aralığı önerilir. Siklosporin sirolimus metabolizmasını inhibe eder ve sonuç olarak sirolimus dozu artmadıkça siklosporin kesildiğinde sirolimus seviyeleri azalır. Ortalama olarak, hem farmakokinetik etkileşim eksikliğini (2 kat artış) hem de siklosporin yokluğunda artan immünosüpresif ihtiyacı (2 kat artış) dikkate almak için sirolimus dozu 4 kat daha yüksek olmalıdır. Sirolimus dozunun artma hızı, siklosporin eliminasyon hızına karşılık gelmelidir.
Bakım tedavisi sırasında (siklosporinin kesilmesinden sonra) daha fazla doz ayarlaması gerekiyorsa, bu ayarlamalar çoğu hastada basit bir orana dayanabilir: yeni Rui Pa Ming dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / akım konsantrasyonu). Sirolimus oluğu konsantrasyonlarını önemli ölçüde arttırmak gerekirse, yeni bir idame dozuna ek olarak bir yükleme dozu düşünülmelidir: Rui Pa Ming yükleme dozu = 3 x (yeni idame dozu-akım idame dozu). Bir günde uygulanan maksimum Rui Pa Ming dozu 40 mg'ı geçmemelidir. Yükleme dozunun eklenmesi nedeniyle tahmini günlük doz 40 mg'ı aşarsa, yükleme dozu 2 gün boyunca uygulanmalıdır. Sirolimus oluğu konsantrasyonları, bir yükleme dozundan / dozlarından en az 3 ila 4 gün sonra izlenmelidir.
Sirolimus için önerilen 24 saatlik oluk konsantrasyon aralıkları kromatografik yöntemlere dayanmaktadır. Sirolimusun tüm kan konsantrasyonlarını ölçmek için çeşitli test yöntemleri kullanılmıştır. Klinik uygulamada, sirolimus tam kan konsantrasyonları şu anda hem kromatografik hem de immünoanaliz yöntemleri kullanılarak ölçülmektedir. Bu farklı yöntemlerle elde edilen konsantrasyon değerleri birbirinin yerine kullanılamaz. Ürün özelliklerinin bu özetinde bildirilen tüm sirolimus konsantrasyonları ya kromatografik yöntemler kullanılarak ölçülmüş ya da eşdeğer kromatografik yöntemlere dönüştürülmüştür. Hedef alandaki ayarlamalar, sirolimus oluğu konsantrasyonlarını belirlemek için kullanılan tahlile göre yapılmalıdır. Sonuçlar test ve laboratuvara bağlı olduğundan ve sonuçlar zaman içinde değişebileceğinden, hedeflenen terapötik alana adaptasyon, kullanılan sahaya özgü test hakkında ayrıntılı bilgi ile gerçekleştirilmelidir. Bu nedenle doktorlar, sirolimus konsantrasyonunu belirlemek için yerel olarak kullanılan yöntemin uygulanması hakkında yerel laboratuvarlarının sorumlu temsilcileri tarafından bilgilendirilmelidir.
özel popülasyonlar
Siyah nüfus
Siyah böbrek nakli alıcılarının (çoğunlukla Afrikalı Amerikalılar) siyah olmayan hastalarla aynı etkinliği elde etmek için daha yüksek dozlara ve sirolimus seviyelerine ihtiyaç duyduklarını gösteren sınırlı bilgi bulunmaktadır. Etkinlik ve güvenlik verileri şu anda siyah alıcılarda sirolimus kullanımı için özel önerilere izin vermek için çok sınırlıdır.
Yaşlı insanlar
Rui Pa Ming'in oral çözeltisi ile yapılan klinik çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaşın üzerindeki yeterli sayıda hastayı içermiyordu.
Böbrek yetmezliği
Doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus klerensi azaltılabilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, Rui Pa Ming'in idame dozunun yaklaşık yarıya indirilmesi önerilir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus tam kan oluğu seviyelerinin yakından izlenmesi önerilir (bkz İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması). Rui Pa Ming ladedozunu değiştirmek gerekli değildir.
Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ardışık 3 oluk seviyesi doz ayarlamasından sonra veya egzersizden sonra uzun yarılanma ömrü nedeniyle sabit duruma ulaşmada gecikme nedeniyle sabit sirolimus konsantrasyonları gösterene kadar her 5 ila 7 günde bir izleme yapılmalıdır.
Pediatrik popülasyon
Rui Pa Ming'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.1 ve 5.2, ancak bir pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.
Uygulama şekli
Rui Pa Ming sadece oral kullanım içindir.
Biyoyararlanım, ezildikten, çiğnendikten veya bölündükten sonra tabletler için belirlenmemiştir ve bu nedenle bu önerilemez.
Değişkenliği en aza indirmek için Rui Pa Ming, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz olarak sürekli olarak alınmalıdır.
Greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.
0.5 mg'lık bir tabletin katları, 1 mg'lık tabletin veya diğer güçlendirmenin yerine kullanılmamalıdır.
Rui Pa Ming, yüksek immünolojik riski olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır, bu nedenle bu hasta grubunda kullanılması önerilmez.
Gecikmiş greft fonksiyonu olan hastalarda sirolimus böbrek fonksiyonunun restorasyonunu geciktirebilir.
aşırı duyarlılık reaksiyonları
Anafilaktik / anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfolyatif dermatit ve aşırı duyarlılık vasküliti gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları sirolimus uygulamasıyla ilişkilendirilmiştir.
Eşlik eden terapi
İmmünsüpresanlar
Klinik çalışmalarda sirolimus aşağıdaki aktif maddelerle eşzamanlı olarak uygulanmıştır: takrolimus, siklosporin, azatiyoprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar. Sirolimus, diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.
Rui Pa Ming ve siklosporin uygulanırken böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Serum kreatinin düzeyleri yüksek olan hastalarda immünosupresyon rejiminin uygun şekilde ayarlanması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonuna zararlı olduğu bilinen diğer ajanlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Siklosporin ve Rui Pa Ming ile 3 ay tedavi edilen hastalarda, siklosporin ve plasebo veya azatiyoprin kontrolleri ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha yüksek serum kreatinin seviyeleri ve daha düşük hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranları görülmüştür. Siklosporinden başarıyla çekilen hastalarda, siklosporin alan hastalara kıyasla daha düşük serum kreatinin seviyeleri ve daha yüksek hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranları ve daha düşük malignite insidansı vardı. Bakım tedavisi olarak siklosporin ve Rui Pa Ming'in aynı anda kullanılması önerilemez.
Sonraki klinik çalışmalardan elde edilen bilgilere dayanarak, Rui Pa Ming, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerin Il-2 reseptör antikorları (IL2R Ab) ile kombinasyon halinde kullanımı - indüksiyon de novo Böbrek nakli önerilmez.
İdrarda protein atılımının düzenli kantitatif izlenmesi önerilir. Bakım nakli hastalarında kalsinörin inhibitörlerinin Rui Pa Ming'e dönüşümünü değerlendiren bir çalışmada, Rui Pa Ming'e dönüşümden 6 ila 24 ay sonra idrarda artan protein atılımı sıklıkla gözlenmiştir. Çalışmadaki hastaların% 2'sinde yeni nefroz (nefrotik sendrom) da bildirilmiştir. Açık etiketli randomize bir çalışmadan elde edilen bilgilere dayanarak, bakım böbrek nakli hastalarında kalsinörin inhibitörü takrolimustan Rui Pa Ming'e dönüşüm, hiçbir etkinliği olmayan olumsuz bir güvenlik profili ile ilişkilendirilmiştir ve bu nedenle önerilemez.
Rui Pa Ming'in bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte uygulanması, kalsinörin inhibitörü tarafından indüklenen hemolitik üremik sendrom / trombotik trombositopaenik purpura / trombotik mikroanjiyopati (HUS / TTP / TMA) riskini artırabilir.
HMG-CoA redüktaz inhibitörü
Klinik çalışmalarda, Rui Pa Ming ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin ve / veya fibratların eşzamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. CsA ile veya CsA olmadan Rui-Pa-Ming tedavisi sırasında, hastalar artmış lipitler açısından izlenmelidir, ve bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve / veya fibrat verilen hastalar, bu ajanların ürün özelliklerinin ilgili özetinde açıklandığı gibi rabdomiyoliz ve diğer yan etkilerin olası gelişimi açısından izlenmelidir.
Sitokrom P450 izozimleri
Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte kullanılması önerilmez.
Anjiyoödem
Rui Pa Ming ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin birlikte uygulanması anjiyonörotik ödem reaksiyonlarına yol açmıştır. Örneğin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ACE inhibitörleri ile birlikte / eşlik etmeden) bir etkileşim nedeniyle artan sirolimus seviyeleri de anjiyoödemi tetikleyebilir. Bazı durumlarda, anjiyoödem, Rui Pa Ming'in kesilmesinden veya dozunun azaltılmasından sonra çözülmüştür.
Sirolimus ACE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, akut ret (BCAR) ile artmış biyopsi oranları gözlenmiştir. Sirolimus alan hastalar, ACE inhibitörleri aynı anda alındığında yakından izlenmelidir.
Aşılama
İmmünsüpresanlar aşılamaya yanıtı etkileyebilir. Aşılama, Rui Pa Ming dahil olmak üzere immünosüpresanlarla tedavi sırasında daha az etkili olabilir. Rui Pa Ming ile tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.
Malignancy
Enfeksiyona karşı artan duyarlılık ve lenfomaların ve diğer malignitelerin, özellikle cildin olası gelişimi immünosupresyona bağlanabilir. Cilt kanseri riski yüksek olan hastalarda yaygın olduğu gibi, güneş ışığına ve ultraviyole (UV) ışığa maruz kalma, koruyucu giysiler giyerek ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanılarak sınırlandırılmalıdır.
Enfeksiyonlar
Aşırı bağışıklık sistemi supresyonu, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteri, mantar, viral ve protozoan enfeksiyonları), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis dahil olmak üzere enfeksiyonlara duyarlılığı da artırabilir.
Bu durumlar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bulunur. Bu enfeksiyonlar genellikle yüksek total immünosüpresif stresle ilişkilidir ve böbrek fonksiyonlarını kötüleştiren veya nörolojik semptomları olan immünosüpresif hastalarda doktorların diferansiyel tanısı alırken dikkate alması gereken ciddi veya ölümcül koşullara yol açabilir.
Olguları Pneumocystis carinii Antimikrobiyal profilaksi almayan hastalarda pnömoni bildirilmiştir. Bu nedenle, antimikrobiyal profilaksisi Pneumocystis carinii Pnömoni nakilden sonraki ilk 12 ay içinde uygulanabilir.
Sitomegalovirüs (CMV) profilaksisi, nakilden sonra 3 ay boyunca, özellikle CMV hastalıkları riski yüksek olan hastalar için önerilir.
karaciğer fonksiyon bozukluğu
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sirolimus tam kan oluğu seviyelerinin yakından izlenmesi önerilir. Klerensin azalması nedeniyle ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda idame dozunun yarıya indirilmesi önerilir. Bu hastalarda yarılanma ömrü uzadığından, ilacın terapötik izlenmesi, bir dozdan veya doz değişiminden sonra stabil konsantrasyonlara ulaşılana kadar daha uzun bir süre boyunca yapılmalıdır.
Akciğer ve karaciğer nakli popülasyonları
Rui Pa Ming'in immünosüpresif tedavi olarak güvenliği ve etkinliği karaciğer veya akciğer nakli hastalarında gösterilmemiştir, bu nedenle bu tür bir kullanım önerilmez.
İki klinik çalışmadade novo karaciğer nakli hastaları, genellikle greft veya ölüm kaybına yol açan karaciğer arterlerinin trombozunda bir artışla sirolimus artı siklosporin veya takrolimus kullanımı ile ilişkilendirildi.
Karaciğer nakli 6-144 ay sonra CNI bazlı bir rejimin devam etmesine kıyasla, bir kalsinörin inhibitörü (CNI) bazlı rejimin sirolimus bazlı bir rejime dönüştürülmesine randomize edilen karaciğer nakli hastalarında yapılan klinik bir çalışma, üstünlük olarak değerlendirilemedi. 12 ay sonra taban çizgisine göre ayarlanmış GFR'de.). Çalışma ayrıca CNI devam grubuna kıyasla kombine greft kaybı, hayatta kalma verisi eksikliği veya sirolimus dönüşüm grubu için ölüm oranında aşağılık bulamadı. Sirolimus dönüşüm grubundaki ölüm oranı CNI devam grubundan daha yüksekti, ancak oranlar önemli ölçüde farklı değildi. Çalışmanın erken kesilme oranları, genel advers olaylar (ve özellikle enfeksiyonlar) ve 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akut karaciğer nakli reddi, sirolimus dönüşüm grubunda CNI devam grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti.
En ölümcül olan bronşiyal anastomotik dehiscence vakaları bildirilmiştir de novo akciğer nakli hastaları, sirolimusun immünosüpresif rejimin bir parçası olarak kullanıldığını bildirmiştir.
Sistemik etkiler
Rui Pa Ming alan hastalarda lenfoküler ve yara bozukluğu dahil olmak üzere yara iyileşmesinin bozulduğu veya geciktiği bildirilmiştir. Vücut kitle indeksi (VKİ) 30 kg / m'den fazla olan hastalar2 tıbbi literatürden elde edilen verilere dayanarak anormal yara iyileşmesi riski artabilir.
Rui Pa Ming alan hastalarda periferik ödem, lenf ödemi, plevral efüzyonlar ve perikardiyal efüzyon (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik olarak anlamlı efüzyon dahil) dahil olmak üzere sıvı tutulumu bildirilmiştir.
Böbrek nakli hastalarında Rui Pa Ming kullanımı, tedavi edilmesi gerekebilecek artmış serum kolesterolü ve trigliseritler ile ilişkiliydi. Rui Pa Ming verilen hastalar laboratuvar testleri kullanılarak hiperlipidemi açısından izlenmeli ve hiperlipidemi bulunursa, diyet, egzersiz ve lipit düşürücü ajanlar gibi sonraki prosedürler başlatılmalıdır. Rui Pa Ming dahil bir immünosüpresif rejime başlamadan önce kanıtlanmış hiperlipidemisi olan hastalarda risk (ler) dikkate alınmalıdır. Şiddetli refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda devam eden Rui Pa Ming tedavisinin riski / yararı da yeniden değerlendirilmelidir.
Sükroz ve laktoz
Sükroz
Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz izomaltaz yetmezliği problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Laktoz
Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu ile nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Etanol
Almak için Rui Pa Ming çözeltisi, hacimce% 2.5'e kadar etanol (alkol) içerir. 6 mg'lık bir yükleme dozu, 3 mL bira veya 1.25 mL şaraba karşılık gelen 150 mg'a kadar alkol içerir. Bu doz alkolikler için zararlı olabilir ve hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsili hastalar gibi yüksek riskli gruplarda düşünülmelidir.
4 mg veya daha az bakım dozları, zararlı olamayacak kadar düşük olması muhtemel az miktarda etanol (100 mg veya daha az) içerir.
Farmakoterapötik grup: immünosüpresanlar, seçici immünosüpresanlar,
ATC kodu: L04AA10.
Sirolimus, kalsiyuma bağımlı ve kalsiyuma bağlı hücre içi sinyal iletimini engelleyerek çoğu uyaran tarafından indüklenen T hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar, etkilerine siklosporin, takrolimus ve diğer immünosüpresanlardan farklı bir mekanizma aracılık ettiğini göstermiştir. Deneysel kanıtlar, sirolimusun spesifik sitosolik protein fkpb-12'ye bağlandığını ve DER fkpb 12-sirolimus kompleksinin, hücre döngüsü, ilerleme için kritik bir kinaz olan memeli rapamisin hedefinin (mTOR) aktivasyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. MTOR'un inhibisyonu, birkaç spesifik sinyal iletim yolunun bloke edilmesine yol açar. Net sonuç, immünosupresyona yol açan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.
Hayvanlarda sirolimusun T ve B hücresi aktivasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi vardır ve allogreft reddi gibi bağışıklık aracılı reaksiyonları baskılar.
Klinik çalışmalar
Düşük ila orta derecede immünolojik risk hastaları, bir ceset veya hayat vericisinden renal allojenik greft alan hastaları içeren faz 3 siklosporin eliminasyon Rui Pa ming idame çalışmasında incelenmiştir. Önceki greftleri nakilden en az 6 ay sonra hayatta kalan yeniden nakil alıcıları da dahil edildi. Diyalize bağımlı, 400 Î1⁄4mol / L'nin üzerinde serum kreatininine sahip olan veya siklosporin çekilmesini desteklemek için yetersiz böbrek fonksiyonu olan akut Banff derece 3 ret atakları olan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. İmmünolojik greft kaybı riski yüksek olan hastalar siklosporin eliminasyon-rui pa ming idame çalışmalarında yeterince çalışılmamıştır ve bu tedavi rejimi için önerilmemektedir.
12, 24 ve 36 ay sonra greft ve hasta sağkalımı her iki grup için de benzerdi. 48 ay sonra, siklosporin eliminasyon grubundan sonra Rui Pa Ming lehine nakil sağkalımında, siklosporin tedavi grubuyla Rui Pa Ming'e kıyasla (takip kaybı dahil ve içermeyen) istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanmış ret oranı, 12 aya kadar randomizasyondan sonraki dönemde siklosporin idame grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti (% 9.8'e karşı. % 4.2). Bundan sonra, iki grup arasındaki fark anlamlı değildi.
Siklosporin eliminasyonundan sonra Rui Pa Ming alan hastalarda, siklosporin tedavi grubundaki Rui Pa Ming hastalarına göre hesaplanan ortalama glomerüler filtrasyon oranı (GFR), 12, 24, 36, 48 ve 60 ay sonra anlamlı olarak daha yüksekti. 36 ay ve sonrası verilerin analizine dayanmaktadır, bu da siklosporin eliminasyon grubunda transplant sağkalımı ve böbrek fonksiyonunda artan bir fark ve ayrıca kan basıncında önemli ölçüde daha düşük olduğunu gösterdi, siklosporin grubu ile Rui Pa Ming'den konuların kesilmesine karar verildi. 60 ay sonra, siklosporini sürdüren kohortta deri dışı malignite insidansı, siklosporinin kesildiği kohorttan önemli ölçüde daha yüksekti (% 8.4'e karşı. Sırasıyla% 3.8.). Deri karsinomlarında, ilk ortaya çıkma süresi önemli ölçüde gecikti.
Bakım nakli hastalarında (nakilden 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinin Rui Pa Ming'e dönüşümünün güvenliği ve etkinliği, çalışmanın başlangıcında hesaplanan GFR ile tabakalandırılan randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. (20-40 mL / dak vs. 40 mL / dk'dan fazla). Eşlik eden immünosüpresanlar arasında mikofenolat mofetil, azatiyoprin ve kortikosteroidler vardı. Güvenlik olaylarındaki dengesizlik nedeniyle hesaplanan GFR tabanı 40 mL / dk'nın altında olan hasta vardiyasına kabul iptal edildi.
Altta yatan hesaplanmış GFR'si 40 mL / dk'nın üzerinde olan hasta vardiyasında, genel böbrek fonksiyonu düzelmedi. Akut ret, greft kaybı ve ölüm oranları 1 ve 2 yıl sonra benzerdi. Ortaya çıkan advers olayların tedavisi, Rui Pa Ming dönüşümünden sonraki ilk 6 ay içinde daha sık meydana geldi. Hesaplanmış bir GFR taban çizgisi 40 mL / dk'nın üzerinde olan tabakada, Rui-Pa-Ming dönüşüm grubunda proteinin idrardaki kreatininin ortalama ve ortalama oranı, 24 ay sonra kalsinörin inhibitörü devam grubundan önemli ölçüde daha yüksekti. Yeni nefroz (nefrotik sendrom) da bildirilmiştir.
2 yıl sonra, Rui-Pa-Ming dönüşüm grubundaki melanom olmayan cilt malignitelerinin oranı, kalsinörin inhibitörlerinin devam grubundan (% 1,% 8 ve% 6,% 9) önemli ölçüde düşüktü. 40 mL / dk'nın üzerinde bir başlangıç GFR'si ve idrarda normal protein atılımı olan bir çalışma alt grubunda, hesaplanan GFR, Rui Pa Ming'e dönüştürülen hastalarda, kalsinörin inhibitörü -Kontinüasyon hastalarının ilgili alt kümesine göre 1 ve 2 yıl sonra daha yüksekti. Akut ret, greft kaybı ve ölüm oranları benzerdi, ancak bu alt kümenin Rui Pa Ming kolunda idrar proteini atılımı arttı.
Böbrek nakli hastalarının takrolimus naklinden 3 ila 5 ay sonra sirolimusa dönüştürüldüğü veya takrolimusa kaldığı açık, randomize, karşılaştırmalı çok merkezli bir çalışmada, 2 yıl sonra böbrek fonksiyonunda anlamlı bir fark yoktu. Daha fazla olumsuz olay vardı (% 99.2'ye karşı. % 91.1, p = 0, .002 *) ve advers olaylara bağlı tedavinin daha fazla kesilmesi (% 26.7'ye karşı. Takrolimus grubuna kıyasla sirolimusa dönüştürülen grupta% 4.1, p <0.001 *). Biyopsi insidansı akut ret insidansı, sirolimus grubundaki hastalar (% 11,% 8.4) için takrolimus grubuna (% 2,% 1.6) göre 2 yıla göre daha yüksekti (p = 0.020 *); retlerin çoğu hafifti (9'dan 8'i [% 89] T hücresi BCAR, 2. Aynı biyopside hem antikor aracılı ret hem de T hücresi aracılı ret olan hastalar her kategori için bir kez sayıldı. Daha fazla hasta, sirolimusa dönüştürüldü, yeni bir diabetes mellitus geliştirdi, 30 gün veya daha uzun sürekli veya en az 25 gün kesintisiz olarak tanımlanır (boşluk olmadan) Randomizasyondan sonra diyabetik tedavinin kullanımı, açlık glikozu> 126 mg / dL veya hızlı olmayan glikoz> 200 mg / dL randomizasyondan sonra (% 18.3'e karşı. % 5.6, p = 0, .025 *). Sirolimus grubunda cildin skuamöz hücreli karsinom insidansında daha düşük gözlenmiştir (% 0'a karşı. % 4.9). * Not: p değerleri birden fazla test için kontrol edilmez.
İki çok merkezli klinik çalışmada de novo sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve bir IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen böbrek nakli hastaları, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, kortikosteroidler ve bir IL-2 reseptörü ile tedavi edilen hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek akut ret oranları ve sayısal olarak daha yüksek ölüm oranları . Böbrek fonksiyonu ile düşük tedavi vardı de novo kalsinörin inhibitörü olmayan sirolimus daha iyi değil. Çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daclizumab dozlama programı kullanılmıştır.
Randomize, kalsinörin inhibitörleri tarafından sirolimusa dönüştürülen böbrek nakli hastalarında proteinürinin önlenmesi için ramiprilin karşılaştırmalı değerlendirmesi, 52 hafta boyunca BCAR hasta sayısında bir fark gözlendi [13 (9, % 5) 5'e karşı (3, =% 2) s. 10 mg ramipril ile başlayan hastalar, 5 mg ramipril (% 5) ile başlayan hastalardan daha yüksek BCAR oranına (% 15) sahipti. Reddetmelerin çoğu dönüşümden sonraki ilk altı ay içinde meydana geldi ve şiddetlide hafifti; çalışma sırasında greft kaybı bildirilmemiştir.
Pediatrik popülasyon
Rui Pa Ming, 18 yaşın altındaki böbrek nakli hastalarını yüksek immünolojik riskle inceleyen 36 aylık kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir, bir veya daha fazla akut allogreft ret atak öyküsü ve / veya böbrek biyopsisinde kronik allogreft nefropatinin varlığı olarak tanımlanır. Deneklere bir kalsinörin inhibitörü ve kortikosteroidler veya Rui Pa Ming içermeyen kalsinörin inhibitörüne dayanan bir immünosupresyon ile kombinasyon halinde Rui Pa Ming (sirolimus hedef konsantrasyonları 5 ila 15 ng / mL) verildi. Rui Pa Ming grubu, akut ret, greft kaybı veya ölümü doğrulayan bir biyopsinin ilk ortaya çıkışı konusunda kontrol grubu üzerinde üstünlük gösteremedi. Her grupta bir ölüm meydana geldi. Rui Pa Ming'in kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanımı, böbrek fonksiyonlarını kötüleştirme riski, serum lipit anormallikleri (artmış serum trigliseritleri ve toplam kolesterol dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) ve idrar yolu enfeksiyonları ile ilişkiliydi.
Çocuklara ve ergenlere basiliksimab ve kortikosteroidli tam ölçülü kalsinörin inhibitörlerine ek olarak Rui Pa Ming verildiğinde, pediatrik klinik nakil çalışmasında kabul edilemez derecede yüksek bir PTLD sıklığı gözlenmiştir.
Siklosfofamid ve tüm vücut radyasyonu kullanılarak miyeloablatif kök hücre nakli yapılan hastalarda karaciğer veno-oklüzif hastalığın (VOD) retrospektif bir incelemesinde, özellikle metotreksat kullanıldığında Rui Pa Ming ile tedavi edilen hastalarda karaciğer VOD insidansında artış gözlenmiştir. aynı zamanda.
Ein Großteil der Allgemeinen pharmakokinetischen Informationen wurde mit der Rui Pa Ming Lösung zum einnehmen erhalten, die zuerst zusammengefasst wird. Informationen, die in direktem Zusammenhang mit der tablettenformulierung stehen, werden speziell im Abschnitt Orale Tabletten zusammengefasst.
Lösung zum Einnehmen
Nach Verabreichung der Rui Pa Ming Lösung zum einnehmen wird sirolimus schnell resorbiert, mit einer Zeit bis zur spitzenkonzentration von 1 Stunde bei gesunden Probanden, die Einzeldosen erhalten, und 2 Stunden bei Patienten mit stabilen renalen allografts, die mehrere Dosen erhalten. Die systemische Verfügbarkeit von sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem ciclosporin (Sandimune) beträgt ca.%. Bei wiederholter Verabreichung ist die Durchschnittliche blutkonzentration von sirolimus um das 3-fache erhöht. Die Terminale Halbwertszeit bei stabilen nierentransplantationspatienten nach mehreren oralen Dosen Betrug 62 ± 16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und mittlere steady-state-Konzentrationen wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt an, dass sirolimus weitgehend in gebildete blutelemente unterteilt ist.
Sirolimus ist ein Substrat für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein. Sirolimus wird weitgehend durch O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben hauptmetaboliten, einschließlich hydroxyl, demethyl und hydroxydemethyl, sind im Vollblut identifizierbar. Sirolimus ist die Hauptkomponente im menschlichen Vollblut und trägt zu mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität bei. Nach einer Einzeldosis von [14C] sirolimus bei gesunden Probanden wurde die Mehrzahl (91,1%) der Radioaktivität aus dem Kot gewonnen und nur eine geringe Menge (2,2%) im Urin ausgeschieden.
Klinische Studien mit Rui Pa Ming umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Sirolimus-trogkonzentrationsdaten bei 35 nierentransplantationspatienten über 65 Jahren ähnelten denen in der Erwachsenen Bevölkerung (n=822) im Alter von 18 bis 65 Jahren.
Bei Dialysepatienten (30% bis 50% Verringerung der glomerulären Filtrationsrate) im Alter von 5 bis 11 Jahren und 12 bis 18 Jahren war der mittlere gewichtsnormierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten (580 mL/h/kg) größer als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 mL/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 mL/h/kg). Es gab eine große Variabilität für Einzelpersonen innerhalb der Altersgruppen.
Sirolimus-Konzentrationen wurden in konzentrationskontrollierten Studien an pädiatrischen nierentransplantationspatienten gemessen, die auch ciclosporin und Kortikosteroide erhielten. Das Ziel für Trog-Konzentrationen wurde 10-20 ng/mL. Im steady-state, 8 Kinder im Alter von 6-11 Jahren erhielt Mittelwert± SD Dosen von 1.75± 0.71 mg/Tag (0.064± 0.018 mg/kg, 1.65± 0.43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von 12-18 Jahren erhielt Mittelwert± SD Dosen von 2.79 ± 1.25 mg/Tag (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86± 0.61 mg/m2). Die jüngeren Kinder hatten ein höheres Gewicht normalisierte CL/F (214 mL/h/kg) im Vergleich mit den Jugendlichen (136 mL/h/kg). Diese Daten zeigen, dass jüngere Kinder möglicherweise höhere an das Körpergewicht angepasste Dosen benötigen als Jugendliche und Erwachsene, um ähnliche zielkonzentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen dosierungsempfehlungen für Kinder erfordert jedoch, dass mehr Daten definitiv bestätigt werden.
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) waren die Mittelwerte für sirolimus AUC und t1/2 um 61% bzw. Bei schweren Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation C) waren die Mittelwerte für sirolimus AUC und t1/2 um 210% bzw. Die längeren Halbwertszeiten, die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachtet werden, verzögern das erreichen eines stationären Zustands.
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Beziehung
Die Pharmakokinetik von sirolimus war in verschiedenen Populationen ähnlich, wobei die Nierenfunktion von normal bis abwesend (Dialysepatienten) reichte.
Tablette zum Einnehmen
Die 0,5-mg-Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg, 2 mg und 5 mg Tabletten beim Vergleich von Cmax. Ein Vielfaches der 0,5 mg Tabletten sollte daher nicht als Ersatz für andere tablettenstärken verwendet werden.
Bei gesunden Probanden ist das mittlere Ausmaß der Bioverfügbarkeit von sirolimus nach einmaliger Verabreichung der tablettenformulierung im Vergleich zur Lösung zum einnehmen um etwa 27% höher. Der Mittelwert Cmax wurde um 35% und der Mittelwert tmax um 82% verringert%. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit war bei Stationärer Verabreichung an nierentransplantationsempfänger weniger ausgeprägt, und in einer randomisierten Studie mit 477 Patienten wurde eine therapeutische äquivalenz nachgewiesen. Beim Wechsel der Patienten zwischen Lösung zum einnehmen und tablettenformulierungen wird empfohlen, die gleiche Dosis zu verabreichen und die sirolimus-trogkonzentration 1 bis 2 Wochen später zu überprüfen, um sicherzustellen, dass Sie innerhalb der empfohlenen Zielbereiche bleibt. Auch beim Umschalten zwischen verschiedenen tablettenstärken wird eine überprüfung der trogkonzentrationen empfohlen.
Bei 24 gesunden Probanden, die Rui Pa Ming-Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten,zeigten Cmax, tmax und AUC einen Anstieg von 65%, 32% bzw. Um die Variabilität zu minimieren, sollten Rui Pa Ming Tabletten konsequent mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel und muss daher vermieden werden.
Sirolimus-Konzentrationen nach der Verabreichung von Rui Pa Ming-Tabletten (5 mg) an gesunde Probanden als Einzeldosen sind dosisproportional zwischen 5 und 40 mg.
Klinische Studien mit Rui Pa Ming umfassten keine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Rui Pa Ming-Tabletten, die 12 nierentransplantationspatienten über 65 Jahren verabreicht wurden, ergaben ähnliche Ergebnisse wie Erwachsene Patienten (n=167) im Alter von 18 bis 65 Jahren.
Ersttherapie (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): bei den meisten Patienten, die Rui Pa Ming-Tabletten mit einer beladungsdosis von 6 mg, gefolgt von einer anfänglichen Erhaltungsdosis von 2 mg, erhielten, erreichten die Vollblut-sirolimus-trogkonzentrationen schnell steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs (4 bis 12 ng / mL, chromatographischer Test). Pharmakokinetische Parameter von Sirolimus nach täglichen Dosen von 2 mg Rui Pa Ming-Tabletten, die in Kombination mit ciclosporin-Mikroemulsion (4 Stunden vor Rui Pa Ming-Tabletten) und Kortikosteroiden bei 13 nierentransplantationspatienten verabreicht wurden, basierend auf Daten, die in den Monaten 1 und 3 nach der transplantation gesammelt wurden, waren: Cmin, ss 7.39± 2.18 ng/mL; Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/mL; tmax,ss 3.46± 2.40 Stunden; AUCss 230± 67 ng.h/mL; CL/F/WT, 139± 63 mL/h/kg (Parameter, berechnet aus den LC-MS/MS-assay-Ergebnisse). Die entsprechenden Ergebnisse für die Lösung zum einnehmen in derselben klinischen Studie waren die Cmin,ss 5.40 ± 2.50 ng/mL, Cmax,ss 14.4 ± 5.3 ng/mL, tmax,ss 2.12 ± 0.84 Stunden, die AUCss 194± 78 ng.h/mL, CL/F/W 173± 50 mL/h/kg. Vollblut Trog sirolimus-Konzentrationen, gemessen mittels LC/MS/MS, waren signifikant korreliert (r2=0.85) mit AUCss.
Basierend auf der überwachung bei allen Patienten während der gleichzeitigen Therapie mit ciclosporin betrugen die mittleren (10th, 90th Perzentile) Tröge (ausgedrückt als chromatographische assay-Werte) und Tagesdosen 8,6 ± 3,0 ng/mL (5,0 bis 13 ng/mL) bzw.
Erhaltungstherapie: von Monat 3 bis Monat 12, nach absetzen von ciclosporin, mittlere (10th, 90th Perzentile) Tröge (ausgedrückt als chromatographische assay-Werte) und tägliche Dosen waren 19 ± 4.1 ng/mL (14 bis 24 ng/mL) und 8.2 ± 4.2 mg (3.6 bis 13.6 mg). Daher war die sirolimus-Dosis ungefähr 4-Fach höher, um sowohl das fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch den erhöhten immunsuppressiven Bedarf in Abwesenheit von ciclosporin (2-facher Anstieg) zu erklären.
Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.
Oral çözelti
Kullanım ve kullanım talimatları:
Dozlama şırıngası, belirtilen miktarda Rui Pa Ming'i şişeden çıkarmak için kullanılmalıdır. En az 60 mL su veya portakal suyu ile sadece bir cam veya plastik kaba doğru miktarda Rui Pa Ming'i boşaltın. Seyreltme için greyfurt suyu da dahil olmak üzere başka hiçbir sıvı kullanılmamalıdır. Şiddetle karıştırın ve hemen içirin. Kabı ilave bir hacim (en az 120 mL) su veya portakal suyu ile doldurun, kuvvetlice karıştırın ve hemen için.
However, we will provide data for each active ingredient