Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 15.03.2022
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Sirolimus wird durch das CYP3A4-isozym in Darmwand und Leber weitgehend metabolisiert. Sirolimus ist auch ein Substrat für die Multidrug-effluxpumpe, P-Glykoprotein (P-gp) im Dünndarm. Daher kann die absorption und die anschließende elimination von sirolimus durch Substanzen beeinflusst werden, die diese Proteine beeinflussen. Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, telithromycin oder clarithromycin) verringern den Metabolismus von sirolimus und erhöhen den sirolimus-Spiegel. Induktoren von CYP3A4 (wie rifampin oder rifabutin) erhöhen den Metabolismus von sirolimus und senken den sirolimus-Spiegel. Die gleichzeitige Verabreichung von sirolimus mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren wird nicht empfohlen.
Rifampicin (CYP3A4-Induktor)
Die Verabreichung mehrerer Rifampicin-Dosen verringerte die sirolimus-vollblutkonzentration nach einer Einzeldosis Rapamune-Lösung zum einnehmen von 10 mg. Rifampicin erhöhte die clearance von sirolimus um etwa das 5,5-fache und verringerte die AUC und Cmax um etwa 82% bzw. Die gleichzeitige Anwendung von sirolimus und rifampicin wird nicht empfohlen.
Ketoconazol (CYP3A4-inhibitor)
Die Verabreichung von Ketoconazol mit mehrfachdosis beeinflusste signifikant die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption sowie die sirolimus-Exposition aus Rapamune Lösung zum einnehmen, was sich in einem Anstieg von sirolimus Cmax, tmax und AUC von 4,4-Fach, 1,4-Fach bzw. Die gleichzeitige Verabreichung von sirolimus und Ketoconazol wird nicht empfohlen.
Voriconazol (CYP3A4-inhibitor)
Es wurde berichtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von sirolimus (2 mg Einzeldosis) mit Mehrfachgabe von oralem Voriconazol (400 mg alle 12 Stunden für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 Stunden für 8 Tage) bei gesunden Probanden die sirolimus Cmax und AUC um durchschnittlich das 7-fache bzw. das 11-fache erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von sirolimus und Voriconazol wird nicht empfohlen.
Diltiazem (CYP3A4-inhibitor)
Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Rapamune Lösung zum einnehmen und 120 mg diltiazem wirkte sich signifikant auf die Bioverfügbarkeit von sirolimus aus. Sirolimus Cmax, tmax und AUC wurden 1,4-Fach, 1,3-Fach und 1,6-Fach erhöht. Sirolimus beeinflusste weder die Pharmakokinetik von diltiazem noch seine Metaboliten desacetyldiltiazem und desmethyldiltiazem. Wenn diltiazem verabreicht wird, sollten die sirolimus-Blutspiegel überwacht und eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Verapamil (CYP3A4-inhibitor)
Die mehrfachdosierung von verapamil und sirolimus Lösung zum einnehmen wirkte sich signifikant auf die Resorptionsrate und das Ausmaß beider Arzneimittel aus. Vollblut-sirolimus Cmax, tmax und AUC wurden 2,3-Fach, 1,1-Fach und 2,2-Fach erhöht. Plasma S-(-) verapamil Cmax und die AUC waren beide erhöht das 1,5-fache, und tmax war, sank von 24%. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht und eine angemessene Dosisreduktion beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Erythromycin (CYP3A4-inhibitor)
Die mehrfachdosierung von erythromycin und sirolimus Lösung zum einnehmen erhöhte signifikant die Resorptionsrate und das Ausmaß beider Arzneimittel. Vollblut-sirolimus Cmax, tmax und AUC wurden 4,4-Fach, 1,4-Fach und 4,2-Fach erhöht. Die Cmax, tmax und AUC der plasma-erythromycin-base waren 1,6-Fach, 1,3-Fach und 1,7-Fach erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht und eine angemessene Dosisreduktion beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden.
Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)
Die rate und das Ausmaß der sirolimus-absorption wurde durch ciclosporin A (CsA) signifikant erhöht). Sirolimus, das gleichzeitig (5 mg) und nach 2 Stunden (5 mg) und 4 Stunden (10 mg) nach CsA (300 mg) verabreicht wurde, führte zu einer erhöhten sirolimus-AUC um etwa 183%, 141% bzw.. Die Wirkung von CsA spiegelte sich auch in Erhöhungen des sirolimus Cmax und tmaxwider. Wenn sirolimus Cmax 2 Stunden vor der Verabreichung von CsA verabreicht wurde, waren sirolimus C max und AUC nicht betroffen. Einzeldosis-sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von ciclosporin (Mikroemulsion) bei gesunden Probanden nicht, wenn es gleichzeitig oder im Abstand von 4 Stunden verabreicht wurde. Es wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach ciclosporin (Mikroemulsion) zu verabreichen).
Orale Kontrazeptiva
Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Rapamune Lösung zum einnehmen und 0, 3 mg norgestrel/0, 03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einzeldosis-wechselwirkungsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das fehlen einer pharmakokinetischen Wechselwirkung hindeuten, können die Ergebnisse die Möglichkeit von änderungen in der Pharmakokinetik nicht ausschließen, die die Wirksamkeit des oralen Kontrazeptivums während der Langzeitbehandlung mit Rapamune beeinträchtigen könnten.
Andere mögliche Wechselwirkungen
Inhibitoren von CYP3A4 können den Metabolismus von sirolimus verringern und den sirolimus-Blutspiegel erhöhen. Solche Inhibitoren umfassen bestimmte Antimykotika (Z. B. Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol), bestimmte Antibiotika (Z. B. trolandomycin, telithromycin, clarithromycin), bestimmte proteaseinhibitoren (Z. B. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), Nicardipin, Bromocriptin, Cimetidin und danazol.
Induktoren von CYP3A4 können den Metabolismus von sirolimus erhöhen und den sirolimus-Blutspiegel senken (Z. B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva: Carbamazepin, phenobarbital, phenytoin).
Obwohl sirolimus das mikrosomale Cytochrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Und CYP3A4/5 in vitro hemmt, wird nicht erwartet, dass der Wirkstoff die Aktivität dieser isozyme hemmt in vivo da die zur Herstellung der Hemmung erforderlichen sirolimus-Konzentrationen viel höher sind als bei Patienten, die therapeutische Rapamune-Dosen erhalten. Inhibitoren von P-gp können den Ausfluss von sirolimus aus Darmzellen verringern und den sirolimus-Spiegel erhöhen.
Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel und sollte daher vermieden werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen können mit gastrointestinalen prokinetika wie Cisaprid und Metoclopramid beobachtet werden.
Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen sirolimus und einer der folgenden Substanzen beobachtet: acyclovir, atorvastatin, digoxin, Glibenclamid, Methylprednisolon, Nifedipin, Prednisolon und trimethoprim/Sulfamethoxazol.
Pädiatrische population
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Farmakoterapötik grup: immünosüpresanlar, seçici immünosüpresanlar,
ATC kodu: L04AA10.
Sirolimus, kalsiyuma bağımlı ve kalsiyuma bağlı hücre içi sinyal iletimini engelleyerek çoğu uyaran tarafından indüklenen T hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar, etkilerine siklosporin, takrolimus ve diğer immünosüpresanlardan farklı bir mekanizma aracılık ettiğini göstermiştir. Deneysel kanıtlar, sirolimusun spesifik sitosolik protein fkpb-12'ye bağlandığını ve DER fkpb 12-sirolimus kompleksinin, hücre döngüsü, ilerleme için kritik bir kinaz olan memeli rapamisin hedefinin (mTOR) aktivasyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. MTOR'un inhibisyonu, birkaç spesifik sinyal iletim yolunun bloke edilmesine yol açar. Net sonuç, immünosupresyona yol açan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.
Hayvanlarda sirolimusun T ve B hücresi aktivasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi vardır ve allogreft reddi gibi bağışıklık aracılı reaksiyonları baskılar.
Klinik çalışmalar
Düşük ila orta immünolojik risk hastaları, ceset vericisinden veya yaşayan donörden renal allogreft alan hastaları içeren faz 3 siklosporin eliminasyon rapamune idame çalışmasında incelenmiştir. Önceki greftleri nakilden en az 6 ay sonra hayatta kalan yeniden nakil alıcıları da dahil edildi. Diyalize bağımlı, 400 Î1⁄4mol / L'nin üzerinde serum kreatininine sahip olan veya siklosporin çekilmesini desteklemek için yetersiz böbrek fonksiyonu olan akut Banff derece 3 ret atakları olan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. İmmünolojik greft kaybı riski yüksek olan hastalar siklosporin eliminasyon rapamun idame çalışmalarında yeterince çalışılmamıştır ve bu tedavi rejimi için önerilmez.
12, 24 ve 36 ay sonra greft ve hasta sağkalımı her iki grup için de benzerdi. 48 ay sonra siklosporin eliminasyon grubundan sonra nakil sağkalımında siklosporin tedavi grubuyla Rapamune'ye kıyasla (takip kaybı dahil ve içermeyen) Rapamune lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanmış ret oranı, 12 aya kadar randomizasyondan sonraki dönemde siklosporin idame grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti (% 9.8'e karşı. % 4.2). Bundan sonra, iki grup arasındaki fark anlamlı değildi.
Siklosporin eliminasyonundan sonra Rapamune alan hastalarda, siklosporin tedavi grubundaki Rapamune hastalarına göre hesaplanan ortalama glomerüler filtrasyon oranı (GFR), 12, 24, 36, 48 ve 60 ay sonra anlamlı olarak daha yüksekti. Nakil sağkalımı ve böbrek fonksiyonunda artan bir fark ve siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüde daha düşük kan basıncı gösteren 36 ay ve ötesindeki verilerin analizine dayanarak, Rapamune grubundan deneklerin siklosporin ile kesilmesine karar verildi. 60 ay sonra, siklosporini sürdüren kohortta deri dışı malignite insidansı, siklosporinin kesildiği kohorttan önemli ölçüde daha yüksekti (% 8.4'e karşı. Sırasıyla% 3.8.). Deri karsinomlarında, ilk ortaya çıkma süresi önemli ölçüde gecikti.
Bakım nakli hastalarında (nakilden 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinin Rapamune'ye dönüşümünün güvenliği ve etkinliği, başlangıçta hesaplanan GFR (20-40 mL / dak vs.) ile tabakalandırılan randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışmada incelenmiştir. . 40 mL / dk'dan fazla). Eşlik eden immünosüpresanlar arasında mikofenolat mofetil, azatiyoprin ve kortikosteroidler vardı. Güvenlik olaylarındaki dengesizlik nedeniyle hesaplanan GFR tabanı 40 mL / dk'nın altında olan hasta vardiyasına kabul iptal edildi.
Altta yatan hesaplanmış GFR'si 40 mL / dk'nın üzerinde olan hasta vardiyasında, genel böbrek fonksiyonu düzelmedi. Akut ret, greft kaybı ve ölüm oranları 1 ve 2 yıl sonra benzerdi. Ortaya çıkan advers olayların tedavisi, Rapamune dönüşümünden sonraki ilk 6 ay içinde daha sık meydana geldi. Çalışmanın başlangıcında 40 mL / dk'nın üzerinde hesaplanmış bir GFR'ye sahip tabakada, Rapamun dönüşüm grubunda proteinin idrardaki kreatininin ortalama ve ortalama oranı, 24 ay sonra kalsinörin inhibitörlerinin devam grubundan önemli ölçüde daha yüksekti. Yeni nefroz (nefrotik sendrom) da bildirilmiştir.
2 yıl sonra, Rapamun dönüşüm grubundaki melanom olmayan cilt malignitelerinin oranı, kalsinörin inhibitörlerinin devam grubundan (% 1, 8 ve% 6,% 9) önemli ölçüde düşüktü. 40 mL / dk'nın üzerinde bir başlangıç GFR'si ve idrarda normal protein atılımı olan bir çalışma alt grubunda, hesaplanan GFR, Rapamune'a dönüştürülen hastalarda, ilgili kalsinörin inhibitörü hastalarının alt kümesine göre 1 ve 2 yıl sonra daha yüksekti . Akut ret, greft kaybı ve ölüm oranları benzerdi, ancak bu alt kümenin tedavisinde Rapamune düşükte idrar proteini atılımı arttı.
Böbrek nakli hastalarının takrolimus naklinden 3 ila 5 ay sonra sirolimusa dönüştürüldüğü veya takrolimusa kaldığı açık, randomize, karşılaştırmalı çok merkezli bir çalışmada, 2 yıl sonra böbrek fonksiyonunda anlamlı bir fark yoktu. Daha fazla olumsuz olay vardı (% 99.2'ye karşı. % 91.1, p = 0, .002 *) ve advers olaylara bağlı tedavinin daha fazla kesilmesi (% 26.7'ye karşı. Takrolimus grubuna kıyasla sirolimusa dönüştürülen grupta% 4.1, p <0.001 *). Biyopsi insidansı akut ret insidansı, sirolimus grubundaki hastalar (% 11,% 8.4) için takrolimus grubuna (% 2,% 1.6) göre 2 yıla göre daha yüksekti (p = 0.020 *); retlerin çoğu hafifti (9'dan 8'i [% 89] T hücresi BCAR, 2. Aynı biyopside hem antikor aracılı ret hem de T hücresi aracılı ret olan hastalar her kategori için bir kez sayıldı. Daha fazla hasta, sirolimusa dönüştürüldü, yeni bir diabetes mellitus geliştirdi, 30 gün veya daha uzun sürekli veya en az 25 gün kesintisiz olarak tanımlanır (boşluk olmadan) Randomizasyondan sonra diyabetik tedavinin kullanımı, açlık glikozu> 126 mg / dL veya hızlı olmayan glikoz> 200 mg / dL randomizasyondan sonra (% 18.3'e karşı. % 5.6, p = 0, .025 *). Sirolimus grubunda cildin skuamöz hücreli karsinom insidansında daha düşük gözlenmiştir (% 0'a karşı. % 4.9). * Not: p değerleri birden fazla test için kontrol edilmez.
İki çok merkezli klinik çalışmada de novo sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve bir IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen böbrek nakli hastaları, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, kortikosteroidler ve bir IL-2 reseptörü ile tedavi edilen hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek akut ret oranları ve sayısal olarak daha yüksek ölüm oranları . Böbrek fonksiyonu ile düşük tedavi vardı de novo kalsinörin inhibitörü olmayan sirolimus daha iyi değil. Çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daclizumab dozlama programı kullanılmıştır.
Randomize, kalsinörin inhibitörleri tarafından sirolimusa dönüştürülen böbrek nakli hastalarında proteinürinin önlenmesi için ramiprilin karşılaştırmalı değerlendirmesi, 52 hafta boyunca BCAR hasta sayısında bir fark gözlendi [13 (9, % 5) 5'e karşı (3, =% 2) s. 10 mg ramipril ile başlayan hastalar, 5 mg ramipril (% 5) ile başlayan hastalardan daha yüksek BCAR oranına (% 15) sahipti. Reddetmelerin çoğu dönüşümden sonraki ilk altı ay içinde meydana geldi ve şiddetlide hafifti; çalışma sırasında greft kaybı bildirilmemiştir.
Pediatrik popülasyon
Rapamune, bir veya daha fazla akut allogreft ret atakları öyküsü ve / veya kronik allogreft nefropatisi varlığı olarak tanımlanan yüksek immünolojik riski olan 18 yaşın altındaki böbrek nakli hastalarını inceleyen 36 aylık kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir. böbrek biyopsisi. Deneklere bir kalsinörin inhibitörü ve kortikosteroidler veya Rapamune içermeyen kalsinörin inhibitörüne dayanan bir immünosupresyon ile kombinasyon halinde Rapamune (sirolimus hedef konsantrasyonları 5 ila 15 ng / mL) verildi. Rapamune grubu, akut ret, greft kaybı veya ölümü doğrulayan bir biyopsinin ilk ortaya çıkışı konusunda kontrol grubu üzerinde üstünlük gösteremedi. Her grupta bir ölüm meydana geldi. Rapamune'un kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanımı, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme riski, serum lipit anormallikleri (artmış serum trigliseritleri ve toplam kolesterol dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) ve idrar yolu enfeksiyonları ile ilişkiliydi.
Basiliksimab ve kortikosteroidli tam doz kalsinörin inhibitörlerine ek olarak çocuklara ve ergenlere Rapamune verildiğinde, pediatrik klinik nakil çalışmasında kabul edilemez derecede yüksek bir PTLD sıklığı gözlenmiştir.
Siklosfofamid ve tüm vücut radyasyonu kullanılarak miyeloablatif kök hücre nakli yapılan hastalarda karaciğer veno-oklüzif hastalığın (VOD) retrospektif bir incelemesinde, özellikle metotreksat aynı anda kullanıldığında Rapamune ile tedavi edilen hastalarda karaciğer VOD insidansında artış gözlenmiştir. saati.
Ein Großteil der Allgemeinen pharmakokinetischen Informationen wurde mit der Rapamune Lösung zum einnehmen erhalten, die zuerst zusammengefasst wird. Informationen, die in direktem Zusammenhang mit der tablettenformulierung stehen, werden speziell im Abschnitt Orale Tabletten zusammengefasst.
Lösung zum Einnehmen
Nach Verabreichung der Rapamune-Lösung zum einnehmen wird sirolimus schnell resorbiert, wobei die höchstkonzentration bei gesunden Probanden, die Einzeldosen erhalten, 1 Stunde und bei Patienten mit stabilen renalen allografts, die mehrere Dosen erhalten, 2 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem ciclosporin (Sandimune) beträgt ca.%. Bei wiederholter Verabreichung ist die Durchschnittliche blutkonzentration von sirolimus um das 3-fache erhöht. Die Terminale Halbwertszeit bei stabilen nierentransplantationspatienten nach mehreren oralen Dosen Betrug 62 ± 16 Stunden. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und mittlere steady-state-Konzentrationen wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt an, dass sirolimus weitgehend in gebildete blutelemente unterteilt ist.
Sirolimus ist ein Substrat für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) und P-Glykoprotein. Sirolimus wird weitgehend durch O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben hauptmetaboliten, einschließlich hydroxyl, demethyl und hydroxydemethyl, sind im Vollblut identifizierbar. Sirolimus ist die Hauptkomponente im menschlichen Vollblut und trägt zu mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität bei. Nach einer Einzeldosis von [14C] sirolimus bei gesunden Probanden wurde die Mehrzahl (91,1%) der Radioaktivität aus dem Kot gewonnen und nur eine geringe Menge (2,2%) im Urin ausgeschieden.
Klinische Studien mit Rapamune umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Sirolimus-trogkonzentrationsdaten bei 35 nierentransplantationspatienten über 65 Jahren ähnelten denen in der Erwachsenen Bevölkerung (n=822) im Alter von 18 bis 65 Jahren.
Bei Dialysepatienten (30% bis 50% Verringerung der glomerulären Filtrationsrate) im Alter von 5 bis 11 Jahren und 12 bis 18 Jahren war der mittlere gewichtsnormierte CL/F bei jüngeren pädiatrischen Patienten (580 mL/h/kg) größer als bei älteren pädiatrischen Patienten (450 mL/h/kg) im Vergleich zu Erwachsenen (287 mL/h/kg). Es gab eine große Variabilität für Einzelpersonen innerhalb der Altersgruppen.
Sirolimus-Konzentrationen wurden in konzentrationskontrollierten Studien an pädiatrischen nierentransplantationspatienten gemessen, die auch ciclosporin und Kortikosteroide erhielten. Das Ziel für Trog-Konzentrationen wurde 10-20 ng/mL. Im steady-state, 8 Kinder im Alter von 6-11 Jahren erhielt Mittelwert± SD Dosen von 1.75± 0.71 mg/Tag (0.064± 0.018 mg/kg, 1.65± 0.43 mg/m2), während 14 Jugendliche im Alter von 12-18 Jahren erhielt Mittelwert± SD Dosen von 2.79 ± 1.25 mg/Tag (0.053 ± 0.0150 mg/kg, 1.86± 0.61 mg/m2). Die jüngeren Kinder hatten ein höheres Gewicht normalisierte CL/F (214 mL/h/kg) im Vergleich mit den Jugendlichen (136 mL/h/kg). Diese Daten zeigen, dass jüngere Kinder möglicherweise höhere an das Körpergewicht angepasste Dosen benötigen als Jugendliche und Erwachsene, um ähnliche zielkonzentrationen zu erreichen. Die Entwicklung solcher speziellen dosierungsempfehlungen für Kinder erfordert jedoch, dass mehr Daten definitiv bestätigt werden.
Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation A oder B) waren die Mittelwerte für sirolimus AUC und t1/2 um 61% bzw. Bei schweren Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation C) waren die Mittelwerte für sirolimus AUC und t1/2 um 210% bzw. Die längeren Halbwertszeiten, die bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen beobachtet werden, verzögern das erreichen eines stationären Zustands.
Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Beziehung
Die Pharmakokinetik von sirolimus war in verschiedenen Populationen ähnlich, wobei die Nierenfunktion von normal bis abwesend (Dialysepatienten) reichte.
Tablette zum Einnehmen
Die 0,5-mg-Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg, 2 mg und 5 mg Tabletten beim Vergleich von Cmax. Ein Vielfaches der 0,5 mg Tabletten sollte daher nicht als Ersatz für andere tablettenstärken verwendet werden.
Bei gesunden Probanden ist das mittlere Ausmaß der Bioverfügbarkeit von sirolimus nach einmaliger Verabreichung der tablettenformulierung im Vergleich zur Lösung zum einnehmen um etwa 27% höher. Der Mittelwert Cmax wurde um 35% und der Mittelwert tmax um 82% verringert%. Der Unterschied in der Bioverfügbarkeit war bei Stationärer Verabreichung an nierentransplantationsempfänger weniger ausgeprägt, und in einer randomisierten Studie mit 477 Patienten wurde eine therapeutische äquivalenz nachgewiesen. Beim Wechsel der Patienten zwischen Lösung zum einnehmen und tablettenformulierungen wird empfohlen, die gleiche Dosis zu verabreichen und die sirolimus-trogkonzentration 1 bis 2 Wochen später zu überprüfen, um sicherzustellen, dass Sie innerhalb der empfohlenen Zielbereiche bleibt. Auch beim Umschalten zwischen verschiedenen tablettenstärken wird eine überprüfung der trogkonzentrationen empfohlen.
Bei 24 gesunden Probanden, die Rapamune-Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten,zeigten Cmax, tmax und AUC einen Anstieg von 65%, 32% bzw. Um die Variabilität zu minimieren, sollten Rapamune-Tabletten konsequent mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruitsaft beeinflusst den CYP3A4-vermittelten Stoffwechsel und muss daher vermieden werden.
Sirolimus-Konzentrationen nach der Verabreichung von Rapamune-Tabletten (5 mg) an gesunde Probanden als Einzeldosen sind dosisproportional zwischen 5 und 40 mg.
Klinische Studien mit Rapamune umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten über 65 Jahren, um festzustellen, ob Sie anders ansprechen als jüngere Patienten. Rapamune-Tabletten, die 12 nierentransplantationspatienten über 65 Jahren verabreicht wurden, ergaben ähnliche Ergebnisse wie Erwachsene Patienten (n=167) im Alter von 18 bis 65 Jahren.
Ersttherapie (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): bei den meisten Patienten, die Rapamune-Tabletten mit einer beladungsdosis von 6 mg, gefolgt von einer anfänglichen Erhaltungsdosis von 2 mg, erhielten, erreichten Vollblut-sirolimus-trogkonzentrationen schnell steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielbereichs (4 bis 12 ng / mL, chromatographischer assay). Pharmakokinetische Parameter von Sirolimus nach täglichen Dosen von 2 mg Rapamune-Tabletten, die in Kombination mit ciclosporin-Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune-Tabletten) und Kortikosteroiden bei 13 nierentransplantationspatienten verabreicht wurden, basierend auf Daten, die in den Monaten 1 und 3 nach der transplantation gesammelt wurden, waren: Cmin, ss 7.39± 2.18 ng/mL; Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/mL; tmax,ss 3.46± 2.40 Stunden; AUCss 230± 67 ng.h/mL; CL/F/WT, 139± 63 mL/h/kg (Parameter, berechnet aus den LC-MS/MS-assay-Ergebnisse). Die entsprechenden Ergebnisse für die Lösung zum einnehmen in derselben klinischen Studie waren die Cmin,ss 5.40 ± 2.50 ng/mL, Cmax,ss 14.4 ± 5.3 ng/mL, tmax,ss 2.12 ± 0.84 Stunden, die AUCss 194± 78 ng.h/mL, CL/F/W 173± 50 mL/h/kg. Vollblut Trog sirolimus-Konzentrationen, gemessen mittels LC/MS/MS, waren signifikant korreliert (r2=0.85) mit AUCss.
Basierend auf der überwachung bei allen Patienten während der gleichzeitigen Therapie mit ciclosporin betrugen die mittleren (10th, 90th Perzentile) Tröge (ausgedrückt als chromatographische assay-Werte) und Tagesdosen 8,6 ± 3,0 ng/mL (5,0 bis 13 ng/mL) bzw.
Erhaltungstherapie: von Monat 3 bis Monat 12, nach absetzen von ciclosporin, mittlere (10th, 90th Perzentile) Tröge (ausgedrückt als chromatographische assay-Werte) und tägliche Dosen waren 19 ± 4.1 ng/mL (14 bis 24 ng/mL) und 8.2 ± 4.2 mg (3.6 bis 13.6 mg). Daher war die sirolimus-Dosis ungefähr 4-Fach höher, um sowohl das fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit ciclosporin (2-facher Anstieg) als auch den erhöhten immunsuppressiven Bedarf in Abwesenheit von ciclosporin (2-facher Anstieg) zu erklären.
Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.
Oral çözelti
Kullanım ve kullanım talimatları:
Dozlama şırıngası, öngörülen miktarda Rapamune'u şişeden çıkarmak için kullanılmalıdır. Şırıngadan doğru miktarda Rapamune'yi en az 60 mL su veya portakal suyu içeren tek bir cam veya plastik kaba boşaltın. Seyreltme için greyfurt suyu da dahil olmak üzere başka hiçbir sıvı kullanılmamalıdır. Şiddetle karıştırın ve hemen içirin. Kabı ilave bir hacim (en az 120 mL) su veya portakal suyu ile doldurun, kuvvetlice karıştırın ve hemen için.
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