Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 05.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Nitel ve nicel bileşim
Her ml sinde 1 mg sirolimus içerir.
Therapeutic indications
RAPAMUNE, d?_?k ve orta d?zeyde imm?nolojik risk alt1ndaki b?brek nakli olan yeti_kin hastalarda organ rejeksiyonundan korunmada endikedir. RAPAMUNE nun ba_lang1?ta 2-3 aya kadar siklosporinin ve kortikosteroidlerle birlikte kullan1lmas1 ?nerilmektedir. Siklosporini kademeli olarak b1rak1labiliyorsa RAPAMUNE e kortikosteroidlerle idame tedavisi olarak devam edilebilir (bkz. B?l?m 4.2. ve 5.1)..
Kontrendikasyonlar
RAPAMUNE, sirolimus veya türevlerine veya içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir..
RAPAMUNE, soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya allerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.
Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Sirolimus CYP3A4 izoenzimleri tarafından büyük ölçüde bağırsak duvarı ve karaciğerde metabolize edilir. Sirolimus aynı zamanda çoklu ilaç efluks pompası olan ince bağırsaklardaki P-glikoprotein (p-gp) için bir substrattır. Bu sebeple sirolimusun absorpsiyonu ve bunu takiben eliminasyonu, bu proteinleri etkileyen maddelerden etkilenebilir. CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin gibi) sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyelerini artırır. CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) sirolimusun metabolizmasını artırarak sirolimus seviyelerini azaltır. Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri ya da CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz., Bölüm 4.4).
Rifampisin (CYP3A4 indükleyicisi)
Tek doz 10 mg RAPAMUNE oral solüsyon dozunun uygulanmasını takiben rifampisinin çoklu doz olarak uygulanması sirolimusun tam kan konsantrasyonunu düşürmüştür. Rifampisin sirolimus klirensini yaklaşık 5.5. kat artırmıştır ve EAA ve Cmaks ı sırası ile yaklaşık 82%ve 71%kadar düşürmüştür. Sirolimusun rifampisin ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz., Bölüm 4.4).
Ketokonazol (CYP3A4 inhibitörü)
Çoklu doz ketokonazol uygulanması, sirolimusun Cmaks, tmaks ve EAA sında sırası ile 4.4. kat, 1.4 kat ve 10.9 kat artış ile gösterildiği şekilde; absorpsiyon hız ve oranını ve RAPAMUNE oral solüsyonlarından sirolimus maruziyetini önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimusun ketokonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz., Bölüm 4.4).
Vorikonazol (CYP3A4 inhibitörü)
Sirolimusun (tek doz 2 mg) çoklu doz oral vorikonazol (1 gün için 12 saate bir 400 mg, daha sonra 8 gün için her 12 saate bir 100 mg) ile birlikte uygulandığı sağlıklı gönüllülerde sirolimus Cmaks ve EAA sında ortalama olarak sırasıyla 7 kat ve 11 kat artış bildirilmiştir. Sirolimusun vorikonazol ile birlikte uygulanması önerilmez (bkz., Bölüm 4.4).
Diltiazem (CYP3A4 inhibitörü)
10 mg RAPAMUNE oral solüsyonun 120 mg diltiazem ile eş zamanlı oral uygulanması sirolimusun biyoyararlanımını önemli ölçüde etkilemiştir. Sirolimus Cmaks, tmaks ve EAA değerleri sırası ile 1.4 kat, 1.3 kat ve 1.6 kat artmıştır. Sirolimus ne diltiazemin ne de metabolitleri olan desasetildiltiazem ve desmetildiltiazemin farmakokinetiklerini etkilemiştir. Eğer diltiazem uygulanacak ise sirolimus kan seviyeleri izlenmelidir ve bu durumda bir doz ayarlanmasına gerek duyulabilir.
Verapamil (CYP3A4 inhibitörü)
Verapamilin ve sirolimus oral solüsyonun çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde etkilemiştir. Tam kan sirolimus Cmaks, tmaksve EAA değerleri sırası ile 2.3 kat, 1.1 kat ve 2.2 kat artmıştır. Plazma S-(-) verapamil Cmaks ve EAA değerlerinin her ikisi 1.5 kat artmış, tmaks değeri 24%azalmıştır. İki ürünün birlikte uygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekilde doz azaltılması düşünülmelidir.
Eritromisin (CYP3A4 inhibitörü)
Eritromisinin ve sirolimus oral solüsyonun çoklu doz uygulamaları her iki tıbbi ürünün absorpsiyon hızını ve oranını önemli ölçüde etkilemiştir. Tam kan sirolimus Cmaks, tmaksve EAA değerleri sırası ile 4.4. kat, 1.4 kat ve 4.2. kat artmıştır. Plazma eritromisin Cmaks, tmaks ve EAA baz değerleri sırası ile 1.6 kat, 1.3 kat ve 1.7 kat artmıştır. İki ürünün birlikte uygulandığı durumlarda sirolimus seviyeleri izlenmeli ve her iki tıbbi ürün için uygun şekilde doz azaltılması düşünülmelidir.
Siklosporin (CYP3A4 substratı)
Siklosporin A (CsA), sirolimusun absorpsiyon hızını ve oranını önemli derecede artırmıştır. Sirolimusun (5 mg), CsA (300 mg) ile eş zamanlı uygulanması, CsA dan 2 saat sonrasında sirolimus (5 mg) uygulaması ve CsA dan 4 saat sonrasında sirolimus (10 mg) uygulaması, sirolimus EAA değerlerinde sırasıyla yaklaşık olarak %183, %141 ve %80 artışa sebep olmuştur. CsA nın etkisi ayrıca sirolimusun Cmaks ve tmaks değerlerindeki artışa da yansımıştır. CsA uygulamasından 2 saat önce verildiğinde sirolimusun Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Sağlıklı gönüllülere siklosporin ile eş zamanlı ya da 4 saat arayla uygulandığında, tek doz sirolimus siklosporinin farmakokinetiğini etkilememiştir. RAPAMUNE un siklosporin dozundan 4 saat sonra uygulanması önerilir.
Oral kontraseptifler
RAPAMUNE oral solüsyon ile 0.3 mg norgestrel/0.03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçlarında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamış olmasına rağmen; bulgular, uzun süreli RAPAMUNE tedavisi boyunca oral kontraseptiflerin etkililiğini etkileyebilecek farmakokinetik özelliklerdeki olası değişiklikleri göz ardı edebilecek nitelikte değildir.
Diğer olası etkileşimler
CYP3A4 inhibitörleri sirolimusun metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyelerini artırabilir. Bazı antifungaller (örneğin klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bazı antibiyotikler (örneğin troleandomisin, telitromisin, klaritromisin), bazı proteaz inhibitörleri (örneğin ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nikardipin, bromokriptin, simetidin ve danazol gibi ajanlar bu gruba dahildir.
CYP3A4 indükleyiciler sirolimus metabolizmasını arttırarak sirolimus kan seviyelerini azaltabilir (örneğin St. John s Wort (Hypericum perforatum), antikonvülsan ajanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin).
İnhibisyon oluşturmak için gerekli sirolimus konsantrasyonu RAPAMUNE un terapötik dozlarını alan hastalarda gözlenenden çok daha yüksek olduğundan dolayı, sirolimusunin vitro koşullarda insan karaciğer mikrozomal sitokrom P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5 i inhibe etmesine rağmen, aktif maddenin in vivo olarak bu izoenzimlerin aktivitelerini inhibe etmesi beklenmemektedir. P-gp inhibitörleri bağırsak hücrelerinden sirolimusun çıkışını azaltabilir ve sirolimus seviyelerini arttırabilir.
Greyfurt suyu CYP3A4-aracılı metabolizmayı etkiler. Bu nedenle greyfurt suyu tüketiminden kaçınılmalıdır.
Sisaprid ve metoklopramid gibi gastrointestinal prokinetik ajanlar ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşimler gözlenebilir.
Şu maddelerin herhangi birisi ile sirolimus arasında klinik açıdan önemli herhangi bir farmakokinetik etkileşim gözlemlenmemiştir: asiklovir, atorvastatin, digoksin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon ve trimetoprim/sülfametaksazol.
Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresanlar
ATC Kodu: L04AA10
Etki mekanizması
Sirolimus kalsiyum-bağımlı ve kalsiyumdan bağımsız intrasellüler sinyal transdüksiyonunu bloke ederek, çoğu uyaranın indüklediği T-hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar sirolimusun etkilerinin, siklosporin, takrolimus ve diğer immünosupresif ajanlardan farklı bir mekanizma aracılığı ile gerçekleştiğini göstermiştir. Deneysel sonuçlara göre sirolimus spesifik sitozolik protein FKPB-12 ye bağlanır ve bu FKPB-12-sirolimus kompleksi, hücre döngüsü progresyonu için kritik bir kinaz olan memeli "Target Of Rapamycin" i (mTOR) inhibe eder. mTOR un inhibisyonu çeşitli spesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajı ile sonuçlanır. Net sonuç immünosupresyon ile sonuçlanan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.
Sirolimusun hayvanlarda T-hücresi ve B-hücresi aktivasyonu üzerine, allograft rejeksiyonu gibi immün-aracılı reaksiyonları baskılamak gibi doğrudan bir etkisi vardır.
Klinik çalışmalar
Kadavra ya da canlı donörden renal allograft alan hastaların dahil edildiği siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi faz 3 araştırmasında düşük ve orta derece immünolojik riske sahip hastalar incelenmiştir. Ek olarak transplantasyon sonrası en az 6 ay boyunca bir önceki graftları dayanmış retransplantasyon hastaları da dahil edilmiştir. Diyalize bağlı hastalar, 400 mikromol/L den daha yüksek serum kreatinin seviyesine sahip olan hastalar ya da siklosporin kesilmesini destekleyecek renal fonksiyonun yetersiz olduğu, 3. derece Banff epizodları yaşayan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. Siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi araştırmalarına graft kaybetme riski immünolojik olarak yüksek olan yeterli sayıda hasta dahil edilememiştir. Bu hastalar için bu tedavi rejimi önerilmez.
12, 24 ve 36. aylarda graft ve hasta sağkalımları her iki grup için aynıdır. 48. ayda graft sağkalımlarında, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna kıyasla, siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunun lehinde istatistiksel açıdan önemli bir farklılık ortaya çıkmıştır (izleme kadar kayıpların dahil olduğu ve olmadığı). Randomizasyon sonrası dönemden 12. aya kadar olan periyot boyunca siklosporin idame grubuna kıyasla siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyon oranı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %4.2 e karşı %9.8). Bundan sonraki zamanlarda iki grup arasındaki fark anlamlı olmamıştır.
12, 24, 36, 48 ve 60. aylarda ortalama hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranı (GFR), siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunda, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna göre önemli ölçüde daha yüksektir. Graft sağkalımda ve renal fonksiyonda artan farkın yanı sıra, siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüde daha düşük kan basıncı olduğunu gösteren 36 ay ve daha sonraya ait verilerin analizlerine dayanarak; siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan gruptaki hastalarla devam etmeme kararı verilmiştir. 60. ayda siklosporini kesmiş olan kohorttaki hastalar ile kıyaslandığında, siklosporine devam eden kohortta cilt haricinde gelişen malignitelerin insidansı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %3.8 e karşı %8.4). Deri karsinomunun ilk oluşumu için ortanca (medyan) zaman önemli ölçüde geciktirilmiştir.
İdame tedavisindeki renal transplantasyon hastalarında (transplantasyondan 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE e geçişin güvenlilik ve etkililiği, bazalda hesaplanmış GFR ile gruplara ayrılmış (20-40 mL/dk ya karşı 40 mL dk üstü), randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Eş zamanlı immünosupresif ajanlar mikofenolat mofetil, azatioprin ve kortikosteroidlerdir. Güvenlilik olaylarındaki tutarsızlık sebebi ile hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk nın altında olan gruba hasta alımına devam edilmemiştir (bkz., Bölüm 4.8).
Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk nın üzerinde olan hasta grubunda renal fonksiyon tamamen düzelmemiştir. 1 ve 2. yılda akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Tedavi sonrası ortaya çıkan advers olaylar daha sıklıkla RAPAMUNE e geçildikten sonraki ilk 6 ay boyunca gözlemlenmiştir. Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk nın üzerinde olan kohortta 24 aydaki ortalama ve mediyan üriner proteinin kreatinin oranı, kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE e geçilen grupta önemli derecede daha yüksektir (bölüm 4.4 e bakınız). Aynı zamanda yeni gelişen nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz., Bölüm 4.8).
2. yılda melanom dışı cilt malignitelerinin oranı kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE a geçilen grupta önemli derecede daha düşüktür (6.9%ve 1.8%). Bazalda GFR değeri 40mL/dk dan yüksek olan ve normal üriner protein atılımı olan çalışma hastaları alt grubunda, 1. ve 2. yılda GFR değerleri tedavisi RAPAMUNE a geçirilen hastalarda, kalsinörin inhibitörüne devam eden hastaların alt grubundan daha yüksektir. Akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Fakat bu alt grubun RAPAMUNE ile tedavi edilen kolunda üriner protein atılımı artmıştır.
Renal transplant hastalarının, transplanttan 3 ila 5 ay sonra takrolimus tan sirolimus a geçtiği veya takrolimus ta kaldığı açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, 2 yılda böbrek fonksiyonlarında anlamlı bir fark yoktur. Takrolimus grubuyla karşılaştırıldığında, sirolimus a geçen grupta advers olay (%99.2 vs. %91.1, p=0.002*) ve advers olaylara bağlı tedavi kesme oranı (%26.7. vs. %4.1, p<0.001*) daha yüksektir. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı, 2 yıl boyunca takrolimus grubuna kıyasla (2, %1.6) sirolimus grubundaki hastalarda (11, %8.4) daha yüksek (p=0.020*) bulunmuştur; sirolimus grubunda çoğu rejeksiyonun şiddeti hafif derecededir (9 undan 8 i [%89] T-hücresi BCAR, 4 ünden 2 si [50%] antikor aracılı BCAR). Aynı biyopside hem antikor aracılı rejeksiyon hem de T hücre aracılı rejeksiyonu olan hastalar, her kategori için birer kez sayılmıştır. Sirolimus a geçen daha fazla sayıda hastada randomizasyondan sonra 126 mg/dL açlık glukoz veya 200 mg/dL tokluk glukoz düzeyi ile herhangi bir diyabetik tedavinin 30 gün veya daha fazla devamlı olarak veya en az 25 gün kesintisiz (aralık olmadan) olarak kullanılması olarak tanımlanan yeni diabetes mellitus başlangıcı gelişmiştir (%18.3 vs. %5.6, p=0.025*). Sirolimus grubunda skuamöz hücreli deri karsinom insidansı daha düşük bulunmuştur (%0 vs. %4.9). *Not: p-değerleri birden fazla test için kontrol edilmemiştir.
İki çok merkezli çalışmada, sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen de novo renal transplantasyon hastalarında; kalsinörin inhibitörleri MMF, kortikostreoidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek akut rejeksiyon ve numerik olarak daha yüksek ölüm oranları gözlemlenmiştir (bkz., Bölüm 4.4). Kalsinörin inhibitörü olmadan sirolimusun de novo hastalardaki tedavisi renal fonksiyon açısından daha iyi değildir. Bu çalışmaların birinde daklizumabın kısaltılmış dozlama programı kullanılmıştır.
Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçilen böbrek transplantasyonu hastalarında proteinürinin önlenmesinde ramiprilin plasebo ile karşılaştırıldığı randomize bir araştırmada, 52 hafta içerisinde biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranına (BCAR) sahip hastaların sayısında bir farklılık gözlemlenmiştir [sırasıyla;13 (9.5%) e karşı 5 (3.2%); p = 0.073]. 10 mg ramipril başlanan hastalar (15%), 5 mg ramipril başlanan hastalara (5%) kıyasla daha yüksek BCAR oranına sahip olmuştur. Çoğu rejeksiyon, RAPAMUNE e geçişi takiben ilk 6 ay içerisinde oluşmuştur ve orta şiddettedir. Araştırma boyunca herhangi bir graft kaybı bildirilmemiştir (bkz., Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon
RAPAMUNE, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan renal transplantasyon hastalarının dahil edildiği 36 aylık kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Gönüllüler, kalsinörin inhibitörü ve kortikosteroidler ile kombine olarak RAPAMUNE (sirolimus hedef konsantrasyonları 5 ila 15 ng/mL) ya da RAPAMUNE olmadan kalsinörin inhibitörüne dayanan immünosupresyon almıştır. RAPAMUNE grubu, biyopsi ile onaylanmış akut rejeksiyon, graft kaybı ya da ölümün ilk bu grupta oluşması sebebi ile kontrol grubuna göre üstünlüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Her grupta birer ölüm olmuştur. RAPAMUNE un kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozlama riskinin artmasına, serum lipit seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur (bkz., Bölüm 4.8).
Çocuklara ve adolesanlara basiliksimab ve kortikosteroidlerle birlikte tam doz kalsinörin inhibitörlerinin tam doz RAPAMUNE‘e ek olarak uygulandığı bir pediyatrik transplantasyon klinik araştırmasında, kabul edilemez derecede yüksek frekanslı PTLD görülmüştür (bkz.,Bölüm 4.8).
Miyeloablatif kök hücre transplantasyonu geçirmiş, siklofosfamid kullanan ve tüm gövde ışınlanması yapılan hastalarda hepatik veno-Okluziv Hastalığın (VOD) retrospektif incelemesinde, özellikle metotreksat ile eş zamanlı kombine olarak tedavi edilen hastalarda hepatik VOD insidansında artış gözlemlenmiştir.
Farmakoterapötik grup: Selektif immünosüpresanlar
ATC Kodu: L04AA10
Etki mekanizması
Sirolimus kalsiyum-bağımlı ve kalsiyumdan bağımsız intrasellüler sinyal transdüksiyonunu bloke ederek, çoğu uyaranın indüklediği T-hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar sirolimusun etkilerinin, siklosporin, takrolimus ve diğer immünosupresif ajanlardan farklı bir mekanizma aracılığı ile gerçekleştiğini göstermiştir. Deneysel sonuçlara göre sirolimus spesifik sitozolik protein FKPB-12 ye bağlanır ve bu FKPB-12-sirolimus kompleksi, hücre döngüsü progresyonu için kritik bir kinaz olan memeli "Target Of Rapamycin" i (mTOR) inhibe eder. mTOR un inhibisyonu çeşitli spesifik sinyal transdüksiyon yolaklarının blokajı ile sonuçlanır. Net sonuç immünosupresyon ile sonuçlanan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.
Sirolimusun hayvanlarda T-hücresi ve B-hücresi aktivasyonu üzerine, allograft rejeksiyonu gibi immün-aracılı reaksiyonları baskılamak gibi doğrudan bir etkisi vardır.
Klinik çalışmalar
Kadavra ya da canlı donörden renal allograft alan hastaların dahil edildiği siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi faz 3 araştırmasında düşük ve orta derece immünolojik riske sahip hastalar incelenmiştir. Ek olarak transplantasyon sonrası en az 6 ay boyunca bir önceki graftları dayanmış retransplantasyon hastaları da dahil edilmiştir. Diyalize bağlı hastalar, 400 mikromol/L den daha yüksek serum kreatinin seviyesine sahip olan hastalar ya da siklosporin kesilmesini destekleyecek renal fonksiyonun yetersiz olduğu, 3. derece Banff epizodları yaşayan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. Siklosporin eliminasyon-RAPAMUNE idamesi araştırmalarına graft kaybetme riski immünolojik olarak yüksek olan yeterli sayıda hasta dahil edilememiştir. Bu hastalar için bu tedavi rejimi önerilmez.
12, 24 ve 36. aylarda graft ve hasta sağkalımları her iki grup için aynıdır. 48. ayda graft sağkalımlarında, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna kıyasla, siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunun lehinde istatistiksel açıdan önemli bir farklılık ortaya çıkmıştır (izleme kadar kayıpların dahil olduğu ve olmadığı). Randomizasyon sonrası dönemden 12. aya kadar olan periyot boyunca siklosporin idame grubuna kıyasla siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanan rejeksiyon oranı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %4.2 e karşı %9.8). Bundan sonraki zamanlarda iki grup arasındaki fark anlamlı olmamıştır.
12, 24, 36, 48 ve 60. aylarda ortalama hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranı (GFR), siklosporin eliminasyonunu izleyen RAPAMUNE grubunda, RAPAMUNE ile birlikte siklosporin tedavisi grubuna göre önemli ölçüde daha yüksektir. Graft sağkalımda ve renal fonksiyonda artan farkın yanı sıra, siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüde daha düşük kan basıncı olduğunu gösteren 36 ay ve daha sonraya ait verilerin analizlerine dayanarak; siklosporin ile birlikte RAPAMUNE alan gruptaki hastalarla devam etmeme kararı verilmiştir. 60. ayda siklosporini kesmiş olan kohorttaki hastalar ile kıyaslandığında, siklosporine devam eden kohortta cilt haricinde gelişen malignitelerin insidansı önemli ölçüde daha yüksektir (sırası ile %3.8 e karşı %8.4). Deri karsinomunun ilk oluşumu için ortanca (medyan) zaman önemli ölçüde geciktirilmiştir.
İdame tedavisindeki renal transplantasyon hastalarında (transplantasyondan 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE e geçişin güvenlilik ve etkililiği, bazalda hesaplanmış GFR ile gruplara ayrılmış (20-40 mL/dk ya karşı 40 mL dk üstü), randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Eş zamanlı immünosupresif ajanlar mikofenolat mofetil, azatioprin ve kortikosteroidlerdir. Güvenlilik olaylarındaki tutarsızlık sebebi ile hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk nın altında olan gruba hasta alımına devam edilmemiştir (bkz., Bölüm 4.8).
Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk nın üzerinde olan hasta grubunda renal fonksiyon tamamen düzelmemiştir. 1 ve 2. yılda akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Tedavi sonrası ortaya çıkan advers olaylar daha sıklıkla RAPAMUNE e geçildikten sonraki ilk 6 ay boyunca gözlemlenmiştir. Hesaplanmış bazal GFR değeri 40mL/dk nın üzerinde olan kohortta 24 aydaki ortalama ve mediyan üriner proteinin kreatinin oranı, kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE e geçilen grupta önemli derecede daha yüksektir (bölüm 4.4 e bakınız). Aynı zamanda yeni gelişen nefroz (nefrotik sendrom) bildirilmiştir (bkz., Bölüm 4.8).
2. yılda melanom dışı cilt malignitelerinin oranı kalsinörin inhibitörüne devam eden gruba kıyasla RAPAMUNE a geçilen grupta önemli derecede daha düşüktür (6.9%ve 1.8%). Bazalda GFR değeri 40mL/dk dan yüksek olan ve normal üriner protein atılımı olan çalışma hastaları alt grubunda, 1. ve 2. yılda GFR değerleri tedavisi RAPAMUNE a geçirilen hastalarda, kalsinörin inhibitörüne devam eden hastaların alt grubundan daha yüksektir. Akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm oranları aynıdır. Fakat bu alt grubun RAPAMUNE ile tedavi edilen kolunda üriner protein atılımı artmıştır.
Renal transplant hastalarının, transplanttan 3 ila 5 ay sonra takrolimus tan sirolimus a geçtiği veya takrolimus ta kaldığı açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, 2 yılda böbrek fonksiyonlarında anlamlı bir fark yoktur. Takrolimus grubuyla karşılaştırıldığında, sirolimus a geçen grupta advers olay (%99.2 vs. %91.1, p=0.002*) ve advers olaylara bağlı tedavi kesme oranı (%26.7. vs. %4.1, p<0.001*) daha yüksektir. Biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon insidansı, 2 yıl boyunca takrolimus grubuna kıyasla (2, %1.6) sirolimus grubundaki hastalarda (11, %8.4) daha yüksek (p=0.020*) bulunmuştur; sirolimus grubunda çoğu rejeksiyonun şiddeti hafif derecededir (9 undan 8 i [%89] T-hücresi BCAR, 4 ünden 2 si [50%] antikor aracılı BCAR). Aynı biyopside hem antikor aracılı rejeksiyon hem de T hücre aracılı rejeksiyonu olan hastalar, her kategori için birer kez sayılmıştır. Sirolimus a geçen daha fazla sayıda hastada randomizasyondan sonra 126 mg/dL açlık glukoz veya 200 mg/dL tokluk glukoz düzeyi ile herhangi bir diyabetik tedavinin 30 gün veya daha fazla devamlı olarak veya en az 25 gün kesintisiz (aralık olmadan) olarak kullanılması olarak tanımlanan yeni diabetes mellitus başlangıcı gelişmiştir (%18.3 vs. %5.6, p=0.025*). Sirolimus grubunda skuamöz hücreli deri karsinom insidansı daha düşük bulunmuştur (%0 vs. %4.9). *Not: p-değerleri birden fazla test için kontrol edilmemiştir.
İki çok merkezli çalışmada, sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen de novo renal transplantasyon hastalarında; kalsinörin inhibitörleri MMF, kortikostreoidler ve IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen hastalara kıyasla önemli ölçüde daha yüksek akut rejeksiyon ve numerik olarak daha yüksek ölüm oranları gözlemlenmiştir (bkz., Bölüm 4.4). Kalsinörin inhibitörü olmadan sirolimusun de novo hastalardaki tedavisi renal fonksiyon açısından daha iyi değildir. Bu çalışmaların birinde daklizumabın kısaltılmış dozlama programı kullanılmıştır.
Kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçilen böbrek transplantasyonu hastalarında proteinürinin önlenmesinde ramiprilin plasebo ile karşılaştırıldığı randomize bir araştırmada, 52 hafta içerisinde biyopsi ile kanıtlanmış akut rejeksiyon oranına (BCAR) sahip hastaların sayısında bir farklılık gözlemlenmiştir [sırasıyla;13 (9.5%) e karşı 5 (3.2%); p = 0.073]. 10 mg ramipril başlanan hastalar (15%), 5 mg ramipril başlanan hastalara (5%) kıyasla daha yüksek BCAR oranına sahip olmuştur. Çoğu rejeksiyon, RAPAMUNE e geçişi takiben ilk 6 ay içerisinde oluşmuştur ve orta şiddettedir. Araştırma boyunca herhangi bir graft kaybı bildirilmemiştir (bkz., Bölüm 4.4).
Pediyatrik popülasyon
RAPAMUNE, 18 yaşının altında immünolojik açıdan yüksek riskli olarak düşünülen, bir veya birden fazla akut allograft rejeksiyon epizodları geçmişine sahip olarak tanımlanan ve/veya renal biyopside kronik allograft nefropatisi var olan renal transplantasyon hastalarının dahil edildiği 36 aylık kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Gönüllüler, kalsinörin inhibitörü ve kortikosteroidler ile kombine olarak RAPAMUNE (sirolimus hedef konsantrasyonları 5 ila 15 ng/mL) ya da RAPAMUNE olmadan kalsinörin inhibitörüne dayanan immünosupresyon almıştır. RAPAMUNE grubu, biyopsi ile onaylanmış akut rejeksiyon, graft kaybı ya da ölümün ilk bu grupta oluşması sebebi ile kontrol grubuna göre üstünlüğünü göstermekte başarısız olmuştur. Her grupta birer ölüm olmuştur. RAPAMUNE un kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidler ile birlikte kullanımı; renal fonksiyonlarda bozlama riskinin artmasına, serum lipit seviyelerinde anormalliklere (serum trigliserit ve total kolesterol seviyelerinde artış dahil fakat bunlarla sınırlı değildir) ve idrar yolu enfeksiyonlarına sebep olmuştur (bkz., Bölüm 4.8).
Çocuklara ve adolesanlara basiliksimab ve kortikosteroidlerle birlikte tam doz kalsinörin inhibitörlerinin tam doz RAPAMUNE‘e ek olarak uygulandığı bir pediyatrik transplantasyon klinik araştırmasında, kabul edilemez derecede yüksek frekanslı PTLD görülmüştür (bkz.,Bölüm 4.8).
Miyeloablatif kök hücre transplantasyonu geçirmiş, siklofosfamid kullanan ve tüm gövde ışınlanması yapılan hastalarda hepatik veno-Okluziv Hastalığın (VOD) retrospektif incelemesinde, özellikle metotreksat ile eş zamanlı kombine olarak tedavi edilen hastalarda hepatik VOD insidansında artış gözlemlenmiştir.
Rapamune fiyat
We have no data on the cost of the drug.
However, we will provide data for each active ingredient
However, we will provide data for each active ingredient
The approximate cost of Sirolimus 1 mg per unit in online pharmacies is from 3.5$ to 7.8$, per package is from 118$ to 421$.
Ülkelerde mevcuttur
Argentina
Australia
Austria
Belgium
Brazil
Bulgaria
Canada
Chile
China
Croatia (Hrvatska)
Cyprus
Czech Republic
Denmark
Ecuador
Egypt
Estonia
Finland
France
Germany
Greece
Hong Kong
Hungary
Iceland
Ireland
Israel
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malaysia
Malta
Netherlands
New Zealand
Norway
Oman
Philippines
Poland
Portugal
Romania
Russia
Serbia
Singapore
Slovakia
Slovenia
South Africa
South Korea
Spain
Sweden
Switzerland
Taiwan
Tunisia
Turkey
United Kingdom
USA
Ülkede bul:
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
M
N
O
P
Q
R
S
T
U
V
Y
Z