Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 29.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Tedavi uygun niteliklere sahip bir nakil uzmanı tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir.
Pozoloji
İlk tedavi (nakilden 2 ila 3 ay sonra)
Rapamune tabletleri için normal doz programı, nakilden sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanan 6 mg'lık tek bir oral dozdur, ardından ilacın terapötik izlenmesi sonuçları elde edilene kadar günde bir kez 2 mg'dır (bkz İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması). Rapamune tabletlerinin dozu daha sonra 4 ila 12 ng / mL (kromatografik test) tam kan oluğu seviyelerini elde etmek için kişiselleştirilmelidir. Rapamune tablet tedavisi gençleştirici bir steroid ve siklosporin mikroemülsiyon rejimi ile optimize edilmelidir. Nakilden sonraki ilk 2-3 ay için önerilen siklosporin oluğu konsantrasyon aralıkları 150-400 ng / mL'dir (monoklonal test veya eşdeğer teknik) .
Değişkenliği en aza indirmek için Rapamune tabletleri, siklosporin dozundan 4 saat sonra ve siklosporin açısından aynı anda yiyecekle birlikte veya yemeksiz olarak alınmalıdır.
Bakım tedavisi
Siklosporin 4 ila 8 haftalık bir süre boyunca kademeli olarak kesilmeli ve Rapamune tabletlerinin dozu, 12 ila 20 ng / mL tam kan oluğu seviyelerine ulaşılacak şekilde ayarlanmalıdır (kromatografik test; bkz İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması). Rapamune tabletleri kortikosteroidlerle uygulanmalıdır. Başarısız olan veya siklosporin yoksunluğunu deneyemeyen hastalarda, siklosporin ve Rapamune tabletlerinin kombinasyonu nakilden sonra 3 aydan daha uzun süre muhafaza edilmemelidir. Bu gibi hastalarda, klinik olarak uygunsa, Rapamune tabletleri kesilmeli ve alternatif bir immünosüpresif rejim başlatılmalıdır.
İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması
Aşağıdaki popülasyonlarda tam kan sirolimus seviyeleri yakından izlenmelidir:
(1) karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda
(2) CYP3A4'ün indükleyicileri veya inhibitörleri aynı anda ve kesildikten sonra ve / veya uygulanırsa
(3) siklosporin dozu önemli ölçüde azalırsa veya durdurulursa, bu popülasyonların büyük olasılıkla özel dozlama gereksinimleri olacaktır.
İlacın terapötik izlenmesi, sirolimus tedavisini uyarlamak için tek temel olmamalıdır. Klinik belirtiler / semptomlar, doku biyopsileri ve laboratuvar parametreleri dikkatle düşünülmelidir.
Siklosporinden 4 saat sonra 2 mg Rapamune tableti alan hastaların çoğu, 4 ila 12 ng / mL hedef aralığında (kromatografik test değerleri olarak ifade edilir) tam kan oluğu sirolimus konsantrasyonları gösterdi. Optimal tedavi, tüm hastalarda ilacın terapötik konsantrasyon izlemesini gerektirir.
İdeal olarak, Rapamune tablet doz ayarlaması, önceki doz değişikliğinden 5 günden fazla bir süre sonra elde edilen birden fazla tek oluğa dayanmalıdır.
Hastalar, mg / mg'a göre tablet formülasyonuna almak için Rapamune tablet çözeltisinden değiştirilebilir. Teknenin konsantrasyonunun önerilen hedef aralıkta olduğunu doğrulamak için formülasyonları veya tablet gücünü değiştirdikten 1 veya 2 hafta sonra bir oluk konsantrasyonu alınması önerilir.
Siklosporin tedavisinin kesilmesinden sonra, 12 ila 20 ng / mL (kromatografik test) hedef çavdar aralığı önerilir. Siklosporin sirolimus metabolizmasını inhibe eder ve sonuç olarak sirolimus dozu artmadıkça siklosporin kesildiğinde sirolimus seviyeleri azalır. Ortalama olarak, hem farmakokinetik etkileşim eksikliğini (2 kat artış) hem de siklosporin yokluğunda artan immünosüpresif ihtiyacı (2 kat artış) dikkate almak için sirolimus dozu 4 kat daha yüksek olmalıdır. Sirolimus dozunun artma hızı, siklosporin eliminasyon hızına karşılık gelmelidir.
Bakım tedavisi sırasında (siklosporinin kesilmesinden sonra) daha fazla doz ayarlaması gerekiyorsa, bu ayarlamalar çoğu hastada basit bir orana dayanabilir: yeni Rapamune tablet dozu = mevcut doz x (hedef konsantrasyon / akım konsantrasyonu). Yeni bir idame dozuna ek olarak, sirolimus oluğu konsantrasyonlarının önemli ölçüde artırılması gerekiyorsa bir yükleme dozu düşünülmelidir: Rapamune tabletleri yükleme dozu = 3 x (yeni idame dozu-akım idame dozu). Bir günde uygulanan maksimum Rapamune tablet dozu 40 mg'ı geçmemelidir. Yükleme dozunun eklenmesi nedeniyle tahmini günlük doz 40 mg'ı aşarsa, yükleme dozu 2 gün boyunca uygulanmalıdır. Sirolimus oluğu konsantrasyonları, bir yükleme dozundan / dozlarından en az 3 ila 4 gün sonra izlenmelidir.
Sirolimus için önerilen 24 saatlik oluk konsantrasyon aralıkları kromatografik yöntemlere dayanmaktadır. Sirolimusun tüm kan konsantrasyonlarını ölçmek için çeşitli test yöntemleri kullanılmıştır. Klinik uygulamada, sirolimus tam kan konsantrasyonları şu anda hem kromatografik hem de immünoanaliz yöntemleri kullanılarak ölçülmektedir. Bu farklı yöntemlerle elde edilen konsantrasyon değerleri birbirinin yerine kullanılamaz. Ürün özelliklerinin bu özetinde bildirilen tüm sirolimus konsantrasyonları ya kromatografik yöntemler kullanılarak ölçülmüş ya da eşdeğer kromatografik yöntemlere dönüştürülmüştür. Hedef alandaki ayarlamalar, sirolimus oluğu konsantrasyonlarını belirlemek için kullanılan tahlile göre yapılmalıdır. Sonuçlar test ve laboratuvara bağlı olduğundan ve sonuçlar zaman içinde değişebileceğinden, hedeflenen terapötik alana adaptasyon, kullanılan sahaya özgü test hakkında ayrıntılı bilgi ile gerçekleştirilmelidir. Bu nedenle doktorlar, sirolimus konsantrasyonunu belirlemek için yerel olarak kullanılan yöntemin uygulanması hakkında yerel laboratuvarlarının sorumlu temsilcileri tarafından bilgilendirilmelidir.
özel popülasyonlar
Siyah nüfus
Siyah böbrek nakli alıcılarının (çoğunlukla Afrikalı Amerikalılar) siyah olmayan hastalarla aynı etkinliği elde etmek için daha yüksek dozlara ve sirolimus seviyelerine ihtiyaç duyduklarını gösteren sınırlı bilgi bulunmaktadır. Etkinlik ve güvenlik verileri şu anda siyah alıcılarda sirolimus kullanımı için özel önerilere izin vermek için çok sınırlıdır.
Yaşlı insanlar
Rapamune tabletlerle yapılan klinik çalışmalar Yutulan çözelti, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaşın üzerindeki yeterli sayıda hastayı içermiyordu.
Böbrek yetmezliği
Doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus klerensi azaltılabilir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, Rapamune tabletlerinin idame dozunun yaklaşık yarıya indirilmesi önerilir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sirolimus tam kan oluğu seviyelerinin yakından izlenmesi önerilir (bkz İlacın terapötik izlenmesi ve doz ayarlaması). Rapamune tabletlerinin ladedozunu değiştirmek gerekli değildir.
Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, ardışık 3 oluk seviyesi doz ayarlamasından sonra veya egzersizden sonra uzun yarılanma ömrü nedeniyle sabit duruma ulaşmada gecikme nedeniyle sabit sirolimus konsantrasyonları gösterene kadar her 5 ila 7 günde bir izleme yapılmalıdır.
Pediatrik popülasyon
Rapamune tabletlerinin 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. 1 ve 5.2, ancak pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.
Uygulama şekli
Rapamune tabletleri sadece oral kullanım içindir.
Biyoyararlanım, ezildikten, çiğnendikten veya bölündükten sonra tabletler için belirlenmemiştir ve bu nedenle bu önerilemez.
Değişkenliği en aza indirmek için Rapamune tabletleri yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz olarak alınmalıdır.
Greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.
0.5 mg'lık bir tabletin katları, 1 mg'lık tabletin veya diğer güçlendirmenin yerine kullanılmamalıdır.
Rapamune tabletleri yüksek immünolojik riski olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır, bu nedenle bu hasta grubunda kullanılması önerilmez.
Gecikmiş greft fonksiyonu olan hastalarda sirolimus böbrek fonksiyonunun restorasyonunu geciktirebilir.
aşırı duyarlılık reaksiyonları
Anafilaktik / anafilaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfolyatif dermatit ve aşırı duyarlılık vasküliti gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları sirolimus uygulamasıyla ilişkilendirilmiştir.
Eşlik eden terapi
İmmünsüpresanlar
Klinik çalışmalarda sirolimus aşağıdaki aktif maddelerle eşzamanlı olarak uygulanmıştır: takrolimus, siklosporin, azatiyoprin, mikofenolat mofetil, kortikosteroidler ve sitotoksik antikorlar. Sirolimus, diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.
Rapamune tabletleri ve siklosporin uygulanırken böbrek fonksiyonu izlenmelidir. Serum kreatinin düzeyleri yüksek olan hastalarda immünosupresyon rejiminin uygun şekilde ayarlanması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonuna zararlı olduğu bilinen diğer ajanlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.
Siklosporin ve Rapamune tabletleri ile 3 ay tedavi edilen hastalarda, siklosporin ve plasebo veya azatiyoprin kontrolleri ile tedavi edilen hastalara kıyasla daha yüksek serum kreatinin seviyeleri ve daha düşük hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranları vardı. Siklosporinden başarıyla çekilen hastalarda, siklosporin alan hastalara kıyasla daha düşük serum kreatinin seviyeleri ve daha yüksek hesaplanmış glomerüler filtrasyon oranları ve daha düşük malignite insidansı vardı. Bakım tedavisi olarak siklosporin ve Rapamune tabletlerinin aynı anda kullanılması önerilemez.
Sonraki klinik çalışmalardan elde edilen bilgilere dayanarak, Rapamune tabletleri, mikofenolat mofetil ve kortikosteroidlerin Il-2 reseptör antikorları (IL2R Ab) ile kombinasyon halinde kullanımı - indüksiyon de novo Böbrek nakli önerilmez.
İdrarda protein atılımının düzenli kantitatif izlenmesi önerilir. Bakım nakli hastalarında kalsinörin inhibitörlerinin Rapamune tabletlerine dönüşümünü değerlendiren bir çalışmada, Rapamune tabletlerine dönüştürüldükten 6 ila 24 ay sonra sıklıkla idrar proteini atılımı gözlenmiştir. Çalışmadaki hastaların% 2'sinde yeni nefroz (nefrotik sendrom) da bildirilmiştir. Açık randomize bir çalışmadan elde edilen bilgilere dayanarak, bakım böbrek nakli olan hastalarda kalsinörin inhibitörü takrolimusun Rapamune tabletlerine dönüştürülmesi, etkinliği olmayan olumsuz bir güvenlik profili ile ilişkilendirilmiştir ve bu nedenle önerilemez.
Rapamune tabletlerinin bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte uygulanması, kalsinörin inhibitörü tarafından indüklenen hemolitik üremik sendrom / trombotik trombositopaenik purpura / trombotik mikroanjiyopati (HUS / TTP / TMA) riskini artırabilir.
HMG-CoA redüktaz inhibitörü
Klinik çalışmalarda, Rapamune tabletlerinin ve HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin ve / veya fibratların eşzamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. CsA ile veya CsA olmadan Rapamune tablet tedavisi sırasında, hastalar artmış lipitler açısından izlenmelidir, ve HMG-CoA redüktaz inhibitörü ve / veya fibrat verilen hastalar, bu ajanların ürün özelliklerinin ilgili özetinde açıklandığı gibi rabdomiyoliz ve diğer yan etkilerin olası gelişimi açısından izlenmelidir.
Sitokrom P450 izozimleri
Sirolimusun güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya CYP3A4 indükleyicileri (rifampin, rifabutin gibi) ile birlikte kullanılması önerilmez.
Anjiyoödem
Rapamune tabletlerinin ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin eşzamanlı uygulanması anjiyonörotik ödem reaksiyonlarına yol açmıştır. Örneğin güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (ACE inhibitörleri ile birlikte / eşlik etmeden) bir etkileşim nedeniyle artan sirolimus seviyeleri de anjiyoödemi tetikleyebilir. Bazı durumlarda, anjiyoödem Rapamune tabletlerinin kesilmesinden veya dozunun azaltılmasından sonra çözülmüştür.
Sirolimus ACE inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında, akut ret (BCAR) ile artmış biyopsi oranları gözlenmiştir. Sirolimus alan hastalar, ACE inhibitörleri aynı anda alındığında yakından izlenmelidir.
Aşılama
İmmünsüpresanlar aşılamaya yanıtı etkileyebilir. Rapamune tabletleri de dahil olmak üzere immünosüpresanlarla tedavi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Rapamune tabletlerle tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.
Malignancy
Enfeksiyona karşı artan duyarlılık ve lenfomaların ve diğer malignitelerin, özellikle cildin olası gelişimi immünosupresyona bağlanabilir. Cilt kanseri riski yüksek olan hastalarda yaygın olduğu gibi, güneş ışığına ve ultraviyole (UV) ışığa maruz kalma, koruyucu giysiler giyerek ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanılarak sınırlandırılmalıdır.
Enfeksiyonlar
Aşırı bağışıklık sistemi supresyonu, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteri, mantar, viral ve protozoan enfeksiyonları), ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis dahil olmak üzere enfeksiyonlara duyarlılığı da artırabilir.
Bu durumlar arasında BK virüsü ile ilişkili nefropati ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML) bulunur. Bu enfeksiyonlar genellikle yüksek total immünosüpresif stresle ilişkilidir ve böbrek fonksiyonlarını kötüleştiren veya nörolojik semptomları olan immünosüpresif hastalarda doktorların diferansiyel tanısı alırken dikkate alması gereken ciddi veya ölümcül koşullara yol açabilir.
Olguları Pneumocystis carinii Antimikrobiyal profilaksi almayan hastalarda pnömoni bildirilmiştir. Bu nedenle, antimikrobiyal profilaksisi Pneumocystis carinii Pnömoni nakilden sonraki ilk 12 ay içinde uygulanabilir.
Sitomegalovirüs (CMV) profilaksisi, nakilden sonra 3 ay boyunca, özellikle CMV hastalıkları riski yüksek olan hastalar için önerilir.
karaciğer fonksiyon bozukluğu
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, sirolimus tam kan oluğu seviyelerinin yakından izlenmesi önerilir. Klerensin azalması nedeniyle ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda idame dozunun yarıya indirilmesi önerilir. Bu hastalarda yarılanma ömrü uzadığından, ilacın terapötik izlenmesi, bir dozdan veya doz değişiminden sonra stabil konsantrasyonlara ulaşılana kadar daha uzun bir süre boyunca yapılmalıdır.
Akciğer ve karaciğer nakli popülasyonları
Rapamune tabletlerinin immünosüpresif tedavi olarak güvenliği ve etkinliği karaciğer veya akciğer nakli hastalarında belirlenmemiştir, bu nedenle bu tür bir kullanım önerilmez.
İki klinik çalışmadade novo karaciğer nakli hastaları, genellikle greft veya ölüm kaybına yol açan karaciğer arterlerinin trombozunda bir artışla sirolimus artı siklosporin veya takrolimus kullanımı ile ilişkilendirildi.
Karaciğer nakli 6-144 ay sonra CNI bazlı bir rejimin devam etmesine kıyasla, bir kalsinörin inhibitörü (CNI) bazlı rejimin sirolimus bazlı bir rejime dönüştürülmesine randomize edilen karaciğer nakli hastalarında yapılan klinik bir çalışma, üstünlük olarak değerlendirilemedi. 12 ay sonra taban çizgisine göre ayarlanmış GFR'de.). Çalışma ayrıca CNI devam grubuna kıyasla kombine greft kaybı, hayatta kalma verisi eksikliği veya sirolimus dönüşüm grubu için ölüm oranında aşağılık bulamadı. Sirolimus dönüşüm grubundaki ölüm oranı CNI devam grubundan daha yüksekti, ancak oranlar önemli ölçüde farklı değildi. Çalışmanın erken kesilme oranları, genel advers olaylar (ve özellikle enfeksiyonlar) ve 12 ay sonra biyopsi ile kanıtlanmış akut karaciğer nakli reddi, sirolimus dönüşüm grubunda CNI devam grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti.
En ölümcül olan bronşiyal anastomotik dehiscence vakaları bildirilmiştir de novo akciğer nakli hastaları, sirolimusun immünosüpresif rejimin bir parçası olarak kullanıldığını bildirmiştir.
Sistemik etkiler
Rapamune tabletleri alan hastalarda lenfoküler ve yara bozukluğu dahil olmak üzere yara iyileşmesinin bozulduğu veya geciktiği bildirilmiştir. Vücut kitle indeksi (VKİ) 30 kg / m'den fazla olan hastalar2 tıbbi literatürden elde edilen verilere dayanarak anormal yara iyileşmesi riski artabilir.
Rapamune tabletleri alan hastalarda periferik ödem, lenf ödemi, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyon (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik olarak anlamlı efüzyon dahil) dahil olmak üzere sıvı tutulumu bildirilmiştir.
Rapamune tabletlerinin böbrek nakli hastalarında kullanımı, tedavi edilmesi gerekebilecek artmış serum kolesterolü ve trigliseritler ile ilişkiliydi. Rapamune tabletleri verilen hastalar laboratuvar testleri kullanılarak hiperlipidemi açısından izlenmeli ve hiperlipidemi bulunursa, beslenme, egzersiz ve lipit düşürücü ajanlar gibi sonraki prosedürler başlatılmalıdır. Rapamune tabletleri de dahil olmak üzere immünosüpresif bir rejime başlamadan önce kanıtlanmış hiperlipidemili hastalarda risk (ler) dikkate alınmalıdır. Benzer şekilde, şiddetli refrakter hiperlipidemisi olan hastalarda Rapamune tablet tedavisinin devam etme riski yeniden değerlendirilmelidir.
Sükroz ve laktoz
Sükroz
Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sükraz izomaltaz yetmezliği problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Laktoz
Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu ile nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
Etanol
Rapamune tablet çözeltisi, hacimce% 2.5'e kadar etanol (alkol) içerir. 6 mg'lık bir yükleme dozu, 3 mL bira veya 1.25 mL şaraba karşılık gelen 150 mg'a kadar alkol içerir. Bu doz alkolikler için zararlı olabilir ve hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsili hastalar gibi yüksek riskli gruplarda düşünülmelidir.
4 mg veya daha az bakım dozları, zararlı olamayacak kadar düşük olması muhtemel az miktarda etanol (100 mg veya daha az) içerir.
Farmakoterapötik grup: immünosüpresanlar, seçici immünosüpresanlar,
ATC kodu: L04AA10.
Sirolimus, kalsiyuma bağımlı ve kalsiyuma bağlı hücre içi sinyal iletimini engelleyerek çoğu uyaran tarafından indüklenen T hücresi aktivasyonunu inhibe eder. Çalışmalar, etkilerine siklosporin, takrolimus ve diğer immünosüpresanlardan farklı bir mekanizma aracılık ettiğini göstermiştir. Deneysel kanıtlar, sirolimusun spesifik sitosolik protein fkpb-12'ye bağlandığını ve DER fkpb 12-sirolimus kompleksinin, hücre döngüsü, ilerleme için kritik bir kinaz olan memeli rapamisin hedefinin (mTOR) aktivasyonunu inhibe ettiğini göstermektedir. MTOR'un inhibisyonu, birkaç spesifik sinyal iletim yolunun bloke edilmesine yol açar. Net sonuç, immünosupresyona yol açan lenfosit aktivasyonunun inhibisyonudur.
Hayvanlarda sirolimusun T ve B hücresi aktivasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi vardır ve allogreft reddi gibi bağışıklık aracılı reaksiyonları baskılar.
Klinik çalışmalar
Düşük ila orta immünolojik risk hastaları, karkas veya canlı donörden renal allojenik greft alan hastaları içeren faz 3 siklosporin eliminasyon-Rapamune tablet bakım çalışmasında incelenmiştir. Önceki greftleri nakilden en az 6 ay sonra hayatta kalan yeniden nakil alıcıları da dahil edildi. Diyalize bağımlı, 400 Î1⁄4mol / L'nin üzerinde serum kreatininine sahip olan veya siklosporin çekilmesini desteklemek için yetersiz böbrek fonksiyonu olan akut Banff derece 3 ret atakları olan hastalarda siklosporin kesilmemiştir. İmmünolojik greft kaybı riski yüksek olan hastalar, siklosporin eliminasyon-Rapamune tabletlerinin bakım çalışmalarında yeterince incelenmedi ve bu tedavi rejimi için önerilmedi.
12, 24 ve 36 ay sonra greft ve hasta sağkalımı her iki grup için de benzerdi. 48 ay sonra, siklosporin eliminasyon grubu ile Rapamune tabletleri lehine, siklosporin tedavi grubuna sahip Rapamune tabletlerine (takip kaybı dahil ve içermeyen) kıyasla transplant sağkalımında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı. Siklosporin eliminasyon grubunda ilk biyopsi ile kanıtlanmış ret oranı, 12 aya kadar randomizasyondan sonraki dönemde siklosporin idame grubuna göre anlamlı derecede daha yüksekti (% 9.8'e karşı. Sırasıyla% 4.2.). Bundan sonra, iki grup arasındaki fark anlamlı değildi.
Siklosporin eliminasyonundan sonra Rapamune tabletleri alan hastalarda, siklosporin tedavi grubuna sahip Rapamune tabletlerindeki hastalara göre, 12, 24, 36, 48 ve 60 ay sonra hesaplanan ortalama glomerüler filtrasyon oranı (GFR) anlamlı olarak daha yüksekti. Nakil sağkalımı ve böbrek fonksiyonunda artan bir fark ve siklosporin eliminasyon grubunda önemli ölçüde daha düşük kan basıncı gösteren 36 ay ve ötesindeki verilerin analizine dayanarak, siklosporin grubu ile Rapamune tabletlerinden deneklerin kesilmesine karar verildi. . 60 ay sonra, siklosporini sürdüren kohortta deri dışı malignite insidansı, siklosporinin kesildiği kohorttan önemli ölçüde daha yüksekti (% 8.4'e karşı. Sırasıyla% 3.8.). Deri karsinomlarında, ilk ortaya çıkma süresi önemli ölçüde gecikti.
Bakım nakli hastalarında (nakilden 6-120 ay sonra) kalsinörin inhibitörlerinin Rapamune tabletlerine dönüştürülmesinin güvenliği ve etkinliği, çalışmanın başlangıcında hesaplanan GFR ile tabakalandırılan randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışmada incelenmiştir (20 -40 mL / dak vs. 40 mL / dk'dan fazla). Eşlik eden immünosüpresanlar arasında mikofenolat mofetil, azatiyoprin ve kortikosteroidler vardı. Güvenlik olaylarındaki dengesizlik nedeniyle hesaplanan GFR tabanı 40 mL / dk'nın altında olan hasta vardiyasına kabul iptal edildi.
Altta yatan hesaplanmış GFR'si 40 mL / dk'nın üzerinde olan hasta vardiyasında, genel böbrek fonksiyonu düzelmedi. Akut ret, greft kaybı ve ölüm oranları 1 ve 2 yıl sonra benzerdi. Ortaya çıkan advers olayların tedavisi, Rapamune tablet dönüşümünden sonraki ilk 6 ay içinde daha sık meydana geldi. Çalışmanın başlangıcında 40 mL / dk'nın üzerinde hesaplanmış bir GFR'ye sahip tabakada, rapamune tablet dönüşüm grubunda proteinin idrardaki kreatininin ortalama ve ortalama oranı, 24 ay sonra kalsinörin inhibitörü devam grubundan anlamlı olarak daha yüksekti. Yeni nefroz (nefrotik sendrom) da bildirilmiştir.
2 yıl sonra, rapamune tablet dönüşüm grubundaki melanom olmayan cilt malignitelerinin oranı, kalsinörin inhibitörlerinin devam grubundan (% 1, 8 ve% 6,% 9) önemli ölçüde düşüktü. 40 mL / dk'nın üzerinde bir başlangıç GFR'si ve idrarda normal protein atılımı olan bir çalışma alt grubunda, hesaplanan GFR, Rapamune tabletlerine dönüştürülen hastalarda, ilgili kalsinörin inhibitörü hastalarının alt kümesine göre 1 ve 2 yıl sonra daha yüksekti. Akut ret, greft kaybı ve ölüm oranları benzerdi, ancak o alt kümenin Rapamune tablet kolunda idrar proteini atılımı arttı.
Böbrek nakli hastalarının takrolimus naklinden 3 ila 5 ay sonra sirolimusa dönüştürüldüğü veya takrolimusa kaldığı açık, randomize, karşılaştırmalı çok merkezli bir çalışmada, 2 yıl sonra böbrek fonksiyonunda anlamlı bir fark yoktu. Daha fazla olumsuz olay vardı (% 99.2'ye karşı. % 91.1, p = 0, .002 *) ve advers olaylara bağlı tedavinin daha fazla kesilmesi (% 26.7'ye karşı. Takrolimus grubuna kıyasla sirolimusa dönüştürülen grupta% 4.1, p <0.001 *). Biyopsi insidansı akut ret insidansı, sirolimus grubundaki hastalar (% 11,% 8.4) için takrolimus grubuna (% 2,% 1.6) göre 2 yıla göre daha yüksekti (p = 0.020 *); retlerin çoğu hafifti (9'dan 8'i [% 89] T hücresi BCAR, 2. Aynı biyopside hem antikor aracılı ret hem de T hücresi aracılı ret olan hastalar her kategori için bir kez sayıldı. Daha fazla hasta, sirolimusa dönüştürüldü, yeni bir diabetes mellitus geliştirdi, 30 gün veya daha uzun sürekli veya en az 25 gün kesintisiz olarak tanımlanır (boşluk olmadan) Randomizasyondan sonra diyabetik tedavinin kullanımı, açlık glikozu> 126 mg / dL veya hızlı olmayan glikoz> 200 mg / dL randomizasyondan sonra (% 18.3'e karşı. % 5.6, p = 0, .025 *). Sirolimus grubunda cildin skuamöz hücreli karsinom insidansında daha düşük gözlenmiştir (% 0'a karşı. % 4.9). * Not: p değerleri birden fazla test için kontrol edilmez.
İki çok merkezli klinik çalışmada de novo sirolimus, mikofenolat mofetil (MMF), kortikosteroidler ve bir IL-2 reseptör antagonisti ile tedavi edilen böbrek nakli hastaları, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, kortikosteroidler ve bir IL-2 reseptörü ile tedavi edilen hastalara göre önemli ölçüde daha yüksek akut ret oranları ve sayısal olarak daha yüksek ölüm oranları . Böbrek fonksiyonu ile düşük tedavi vardı de novo kalsinörin inhibitörü olmayan sirolimus daha iyi değil. Çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daclizumab dozlama programı kullanılmıştır.
Randomize, kalsinörin inhibitörleri tarafından sirolimusa dönüştürülen böbrek nakli hastalarında proteinürinin önlenmesi için ramiprilin karşılaştırmalı değerlendirmesi, 52 hafta boyunca BCAR hasta sayısında bir fark gözlendi [13 (9, % 5) 5'e karşı (3, =% 2) s. 10 mg ramipril ile başlayan hastalar, 5 mg ramipril (% 5) ile başlayan hastalardan daha yüksek BCAR oranına (% 15) sahipti. Reddetmelerin çoğu dönüşümden sonraki ilk altı ay içinde meydana geldi ve şiddetlide hafifti; çalışma sırasında greft kaybı bildirilmemiştir.
Pediatrik popülasyon
Rapamune tabletleri, bir veya daha fazla akut allogreft ret atakları öyküsü ve / veya kronik allogreft nefropatinin varlığı olarak tanımlanan, yüksek immünolojik risk altında 18 yaşın altındaki böbrek nakli hastalarını inceleyen 36 aylık kontrollü bir klinik çalışmada incelenmiştir. böbrek biyopsisi. Deneklere bir kalsinörin inhibitörü ve kortikosteroidler veya Rapamune tabletleri olmayan kalsinörin inhibitörüne dayanan bir immünosupresyon ile kombinasyon halinde Rapamune tabletleri (sirolimus hedef konsantrasyonları 5 ila 15 ng / mL) verildi. Rapamune tabletleri grubu, akut ret, greft kaybı veya ölümü doğrulayan bir biyopsinin ilk oluşumu açısından kontrol grubu üzerinde üstünlük gösteremedi. Her grupta bir ölüm meydana geldi. Rapamune tabletlerinin kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde kullanımı, böbrek fonksiyonlarının kötüleşmesi, serum lipit anormallikleri (artmış serum trigliseritleri ve toplam kolesterol dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere) ve idrar yolu enfeksiyonları ile ilişkili bulunmuştur.
Çocuklara ve ergenlere basiliksimab ve kortikosteroidli tam doz kalsinörin inhibitörlerine ek olarak Rapamune tabletleri verildiğinde, pediatrik klinik nakil çalışmasında kabul edilemez derecede yüksek bir PTLD sıklığı gözlenmiştir.
Siklosfofamid ve tüm vücut radyasyonu kullanılarak miyeloablatif kök hücre nakli yapılan hastalarda karaciğer veno-oklüzif hastalığın (VOD) retrospektif bir incelemesinde, özellikle metotreksat kullanıldığında Rapamune tabletleri ile tedavi edilen hastalarda karaciğer VOD insidansında artış gözlenmiştir. saati.
Genel farmakokinetik bilgilerin çoğu, önce özetlenen Rapamune tablet çözeltisi ile elde edilmiştir. Tablet formülasyonu ile doğrudan ilişkili olan bilgiler Oral Tabletler bölümünde özellikle özetlenmiştir.
Oral çözelti
Rapamune tablet çözeltisinin uygulanmasından sonra, sirolimus hızla emilir, tek doz alan sağlıklı gönüllülerde 1 saatlik bir zirve konsantrasyonuna ve birden fazla doz alan stabil renal allogreftli hastalarda 2 saat. Aynı anda uygulanan siklosporin (sandimun) ile kombinasyon halinde sirolimusun sistemik mevcudiyeti yakl.%. Tekrarlanan uygulama ile, sirolimusun ortalama kan konsantrasyonu 3 kat artar. Birkaç oral dozdan sonra stabil böbrek nakli hastalarında terminal yarılanma ömrü 62 ± 16 saat idi. Bununla birlikte, etkili yarılanma ömrü daha kısadır ve ortalama kararlı durum konsantrasyonlarına 5 ila 7 gün sonra ulaşılmıştır. 36'nın kan plazma oranı (B / P), sirolimusun büyük ölçüde oluşturulmuş kan elementlerine ayrıldığını gösterir.
Sirolimus, sitokrom P450 IIIA4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein için bir substrattır. Sirolimus büyük ölçüde O-demetilasyon ve / veya hidroksilasyon ile metabolize edilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil olmak üzere yedi ana metabolit tam kanda tanımlanabilir. Sirolimus, tüm insan kanındaki ana bileşendir ve immünosüpresif aktivitenin% 90'ından fazlasına katkıda bulunur. Tek bir dozdan sonra [14C] sağlıklı gönüllülerde sirolimus, radyoaktivitenin çoğunluğu (% 91.1) dışkıdan elde edildi ve idrarda sadece küçük bir miktar (% 2.2) atıldı.
Rapamune tabletleri ile yapılan klinik çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaşın üzerindeki yeterli sayıda hastayı içermiyordu. 65 yaşın üzerindeki 35 böbrek nakli hastasında Sirolimus çukur konsantrasyon verileri, 18 ila 65 yaşları arasındaki yetişkin popülasyondaki (n = 822) benzerdi.
Diyaliz hastalarında (Glomerüler filtrasyon hızında% 30 ila% 50 azalma) 5 ila 11 yaş ve 12 ila 18 yaş arasında, genç pediatrik hastalarda ortalama ağırlık standardize edilmiş CL / F daha fazlaydı (580 mL / s / kg) yaşlı pediatrik hastalara göre (450 mL / s / kg) yetişkinlere kıyasla. Yaş grupları içindeki bireyler için büyük değişkenlik vardı.
Siklosporin ve kortikosteroid alan pediatrik böbrek nakli hastalarında konsantrasyon kontrollü çalışmalarda sirolimus konsantrasyonları ölçülmüştür. Çukur konsantrasyonları için hedef 10-20 ng / mL idi. Kararlı durumda, 6-11 yaş arası 8 çocuğa günde ortalama 1.75 ± 0.71 mg (0.064 ± 0.018 mg / kg, 1.65 ± 0.43 mg / m ± SD dozları verildi2), 12-18 yaş arası 14 ergen sırasında ortalama ± SD dozları 2.79 ± 1.25 mg / gün (0.053 ± 0.0150 mg / kg, 1.86 ± 0.61 mg / m) aldı2). Küçük çocuklar, ergenlere (136 mL / s / kg) kıyasla daha yüksek normalleştirilmiş CL / F (214 mL / s / kg) ağırlığına sahipti. Bu veriler, küçük çocukların benzer hedef konsantrasyonlara ulaşmak için vücut ağırlığına uyarlanmış ergenlere ve yetişkinlere göre daha yüksek dozlara ihtiyaç duyabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, çocuklar için bu tür özel dozaj önerilerinin geliştirilmesi, daha fazla verinin kesinlikle doğrulanmasını gerektirir.
Hafif ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıflandırması A veya B), sirolimus AUC ve t için ortalama değerler idi1/2 % 61 veya. Karaciğer yetmezliği olan şiddetli hastalarda (Child-Pugh sınıflaması C), sirolimus AUC ve t için ortalama değerler idi1/2 % 210 veya. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda gözlenen daha uzun yarılanma ömrü, kararlı bir duruma ulaşılmasını geciktirir.
Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki
Sirolimusun farmakokinetiği, farklı popülasyonlarda benzerdi, böbrek fonksiyonu normalden yokluğa (diyaliz hastaları) değişiyordu.
Oral tablet
0.5 mg tablet, C karşılaştırılırken 1 mg, 2 mg ve 5 mg tabletlere tam olarak biyoeşdeğer değildirMaks Bu nedenle, 0.5 mg tabletlerin bir katı, diğer tablet kuvvetlerinin yerine kullanılmamalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde, tablet formülasyonunun tek başına uygulanmasından sonra sirolimusun ortalama biyoyararlanım seviyesi, alınacak çözeltiden yaklaşık% 27 daha yüksektir. Ortalama CMaks % 35 ve ortalama t arttırıldıMaks % 82 azaldı. Böbrek nakli alıcılarına yatarak uygulandığında biyoyararlanımdaki fark daha az belirgindi ve 477 hastada randomize bir çalışmada terapötik eşdeğerlik gösterildi. Oral çözelti ve tablet formülasyonları arasında hasta değiştirirken, önerilen hedef alanlarda kaldığınızdan emin olmak için aynı dozu vermeniz ve 1 ila 2 hafta sonra sirolimus oluğu konsantrasyonunu kontrol etmeniz önerilir. Farklı tablet kalınlıkları arasında geçiş yaparken oluk konsantrasyonlarının kontrol edilmesi de önerilir.
Yüksek yağlı bir yemekle Rapamune tablet tabletleri alan 24 sağlıklı gönüllüde CMaks, tMaks ve AUC% 65,% 32 ve. Değişkenliği en aza indirmek için Rapamune tabletleri yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz olarak alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı metabolizmayı etkiler ve bu nedenle kaçınılmalıdır.
Sirolimus konsantrasyonları, Rapamune tablet tabletlerinin (5 mg) sağlıklı gönüllülere tek doz olarak uygulanmasından sonra, doz 5 ila 40 mg arasında orantılıdır.
Rapamune tabletleri ile yapılan klinik çalışmalar, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaşın üzerindeki yeterli sayıda hastayı içermiyordu. Rapamune tabletleri 65 yaşın üzerindeki 12 böbrek nakli hastasına uygulanan tabletler, 18 ila 65 yaş arasındaki yetişkin hastalara (n = 167) benzer sonuçlar verdi.
İlk tedavi (nakilden 2 ila 3 ay sonra): 6 mg'lık bir yükleme dozu ve ardından 2 mg'lık bir başlangıç idame dozu ile Rapamune tablet tabletleri alan çoğu hastada, tam kan sirolimus oluğu konsantrasyonları, önerilen hedef aralıkta (4 ila 12 ng / mL) kararlı durum konsantrasyonlarına hızla ulaştı. , kromatografik test).). Nakilden sonraki 1 ve 3. aylardaki verilere dayanarak, siklosporin mikroemülsiyonu (Rapamune tablet tabletlerinden 4 saat önce) ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde uygulanan günlük 2 mg Rapamune tablet tablet tablet dozlarından sonra sirolimusun farmakokinetik parametreleri toplandımin, ss 7.39 ± 2.18 ng / mL; Cmax, ss 15.0 ± 4.9 ng / mL; tmax, ss 3.46 ± 2.40 saat; EAAss 230 ± 67 ng.h / mL; CL / F / WT, 139 ± 63 mL / s / kg (LC-MS / MS-tahlil sonuçlarından hesaplanan parametreler). Aynı klinik çalışmada alınacak çözeltinin karşılık gelen sonuçları C idimin, ss 5.40 Â ± 2.50 ng / mL, Cmax, ss 14.4 ± 5.3 ng / mL, tmax, ss 2.12 ± 0.84 saat, AUCss 194 ± 78 ng.h / mL, CL / F / W 173 ± 50 mL / s / kg. LC / MS / MS vasıtasıyla ölçülen tüm kan oluğu sirolimus konsantrasyonları önemli ölçüde korele idi (r2= 0.85) AUC iless.
Siklosporin ile eşzamanlı tedavi sırasında tüm hastalarda izlemeye dayanarak, ortalama (10th, 90th Yüzdeler) oluklar (kromatografik test değerleri olarak ifade edilir) ve günlük dozlar 8.6 ± 3.0 ng / mL (5.0 ila 13 ng / mL) veya.
Bakım tedavisi: siklosporinin kesilmesinden sonra 3. aydan 12. aya kadar, orta (10th, 90th Yüzdeler) oluklar (kromatografik test değerleri olarak ifade edilir) ve günlük dozlar 19 ± 4.1 ng / mL (14 ila 24 ng / mL) ve 8.2 ± 4.2 mg (3.6 ila 13.6 mg) idi. Bu nedenle, sirolimus dozu, hem siklosporin ile farmakokinetik etkileşim eksikliğini (çift artış) hem de siklosporin yokluğunda artan immünosüpresif ihtiyacı (çift artış) açıklamak için yaklaşık 4 kat daha yüksekti.
Rapamune tabletleri 0.5 mg kaplı tabletler, Rapamune tabletleri 1 mg kaplı tabletler, Rapamune tabletleri 2 mg kaplı tabletler
Uygulanamaz
Oral çözelti
Rapamune tabletleri greyfurt suyu veya su veya portakal suyu dışında bir sıvı ile seyreltilmemelidir.
Rapamune tablet çözeltisi, polivinil klorürden (PVC) di- (2-etilheksil) ftalat (DEHP) ekstraksiyon oranını arttırdığı bilinen polisorbat-80 içerir. Seyreltme ve / veya uygulama için plastik bir kap kullanırken aynı anda almak için Rapamune tabletleri içme talimatlarını takip etmek önemlidir.
However, we will provide data for each active ingredient