Methocip

- Fototerapi ve PUVA gibi geleneksel tedavi ve şiddetli sedef artriti ile yeterince tedavi edilemeyen sedef vulgaris, özellikle plak tipi şiddetli formlar.

- Yetişkin hastalarda aktif romatoid artrit.

Methocip PEN tedavisi içindir

- yetişkin hastalarda aktif romatoid artrit,

- steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlara (NSAID'ler) yanıt yetersizse, poliartritik şiddetli, aktif juvenil idiyopatik artrit formları

- yetişkin hastalarda fototerapi, PUVA ve retinoidler ve şiddetli sedef artriti gibi diğer tedavi biçimlerine yeterince cevap vermeyen şiddetli asi sedef hastalığı.

- Crohn'un hafif ila orta derecede hastalığı tek başına veya yetişkinlerde kortikosteroidlerle kombinasyon halinde, refrakter veya tiyopurinlerle uyumsuz hastalar.

Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit dahil romatoid artrit

Şiddetli, aktif romatoid artritli (RA) (ACR kriterleri) seçilmiş yetişkinlerin veya steroidal olmayan antiflojistik ile yeterli birinci basamak tedaviye yeterince cevap vermeyen aktif poliartiküler juvenil idiyopatik artritli (pJIA) çocukların tedavisi için yöntem endikedir. (NSAID'ler) tam dozda veya reaksiyona girmiş.

Sedef hastalığı

Yetişkinlerde, diğer tedavi biçimlerine yeterince cevap vermeyen, ancak sadece biyopsi ve / veya dermatolojik konsültasyon gibi tanı konmuşsa, şiddetli, asi, obstrüktif sedef hastalığının semptomatik kontrolü için yöntem endikedir. Sedef hastalığının “adil” in bağışıklık tepkilerini etkileyen teşhis edilmemiş eşlik eden hastalıktan kaynaklanmamasını sağlamak önemlidir.

Kullanım kısıtlaması

Metucip, neoplastik hastalıkların tedavisi için endike değildir.

Bu ilaç haftada bir kez alınmalıdır.

Sedef hastalığı ve romatoid artritte toksisite riskleri nedeniyle bu ilacın haftalık dozunu aşmayın.

Reçete yazan doktor reçeteye alındığı günü gösterebilir.

Sedef hastalığı

Tedaviye başlamadan önce, beklenmedik toksik etkileri ekarte etmek için hastaya 2.5-5.0 mg'lık bir test dozu verilmesi tavsiye edilir. Bir hafta sonra uygun laboratuvar testleri normalse, tedaviye başlanabilir.

Normal doz, düşük bir dozla başlayıp gerektiğinde artan haftada bir kez 5-25 mg'dır.

Planlanan haftalık doz, 24 saat boyunca 12 saatlik aralıklarla üç bölünmüş dozda uygulanabilir.

Hasta ilişkili riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmeli ve doktor tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yaparak ve tedavi sırasında her 2 ila 4 ayda bir tekrarlayarak karaciğer toksisitesinin ortaya çıkmasına özellikle dikkat etmelidir. Tedavinin amacı, mümkün olan en uzun dinlenme süresi ile dozu mümkün olan en düşük seviyeye düşürmek olmalıdır. Metodip kullanımı, teşvik edilmesi gereken geleneksel topikal tedaviye geri dönüşü sağlayabilir.

Romatoid artrit

Normal doz haftada bir kez 7.5-15 mg'dır. Planlanan haftalık doz, 24 saat boyunca 12 saatlik aralıklarla üç bölünmüş dozda uygulanabilir. Optimal yanıt elde etmek için program kademeli olarak ayarlanabilir, ancak toplam haftalık 20 mg'lık dozu aşmamalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yöntem dikkatle kullanılmalıdır.

Doz aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Metodip, özellikle alkol nedeniyle önemli topikal veya önceki karaciğer hastalığı olan hastalara, eğer varsa, çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bilirubin değerleri> 5 mg / dl (85.5 Î1⁄4mol / l) ise kontrendikedir.

Patolojik sıvı birikimi olan hastalar

Metokip plazma ayrışmasının ve beklenmedik toksisitenin uzun bir yarı ömrüne yol açabilen asit veya plevral efüzyon gibi patolojik sıvı birikimi (üçüncü kule sıvıları) olan hastalarda metokip eliminasyonu azalır. Yöntem tedavisine başlamadan önce plevral efüzyonlar ve asit kesilmelidir. Metodip dozu serum metokip konsantrasyonlarına göre azaltılmalıdır.

Daha yaşlı

Yöntem yaşlılarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında azalma ve yaşla birlikte ortaya çıkan düşük folat rezervleri nedeniyle dozun azaltılması düşünülmelidir.

Çocuklar

Metodip, 3 yaşın altındaki çocuklar için önerilmez, çünkü bu popülasyon için etkinlik ve güvenlik hakkında yetersiz veri mevcuttur

Yöntem PEN sadece ilacın çeşitli özelliklerine ve nasıl çalıştığına aşina olan doktorlar tarafından reçete edilmelidir. Hastalar doğru enjeksiyon tekniğini kullanacak şekilde eğitilmelidir. Methocip PEN'in ilk enjeksiyonu doğrudan tıbbi gözetim altında yapılmalıdır. Methucip PEN olacak haftada birenjekte.

Hasta Metodip PEN hakkında açıkça bilgilendirilmelidir haftada sadece bir kezuygulanır. Enjeksiyon için uygun bir sabit hafta içi gün belirlenmesi tavsiye edilir.

Üçüncü taraf dağıtım odası (asit, plevral efüzyon) olan hastalarda metotreksat eliminasyonu azalır. Bu tür hastalar özellikle toksisitenin dikkatle izlenmesini gerektirir ve dozun azaltılmasını veya bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesini gerektirir.

Pozoloji

Yetişkinlerde dozaj Romatoid artritli hastalar

Önerilen başlangıç dozu 7.5 mg metotreksattır haftada bir, deri altından uygulanır. Hastalığın bireysel aktivitesine ve hastanın toleransına bağlı olarak, başlangıç dozu haftada 2.5 mg kademeli olarak arttırılabilir. Haftalık 25 mg'lık bir doz genellikle aşılmamalıdır. Haftada 20 mg'dan fazla dozlar, özellikle kemik iliği supresyonu olmak üzere toksisitede önemli bir artış ile ilişkilidir. tedaviye yanıt yaklaşık 4-8 hafta sonra beklenebilir. Terapötik olarak istenen sonuca ulaşıldıktan sonra, doz yavaş yavaş mümkün olan en düşük etkili idame dozuna düşürülmelidir.

Pediatrik popülasyon

Juvenil idiyopatik artritin poliartritik formları olan 16 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde dozaj

Önerilen doz 10-15 mg / mÂ2 vücut yüzey alanıdır (BSA) /haftada bir Tedaviye dirençli vakalarda, haftalık dozaj vücut yüzeyine 20 mg / m2'ye düşürülebilir.haftada bir artırılmalıdır Bununla birlikte, doz arttırıldığında artan bir izleme sıklığı belirtilir.

Çocuklarda ve ergenlerde intravenöz kullanımla ilgili verilerin sınırlı olması nedeniyle, parenteral uygulama subkütan enjeksiyonla sınırlıdır.

JIA hastaları her zaman çocukların / ergenlerin tedavisinde romatolojik bir uzmana yönlendirilmelidir.

Bu popülasyon için etkinlik ve güvenlik hakkında yetersiz veri bulunduğundan 3 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

Sedef vulgaris ve sedef hastalığı artriti olan hastalarda dozaj

Deyimsel yan etkileri belirlemek için tedaviden bir hafta önce parenteral olarak 5-10 mg'lık bir test dozu verilmesi önerilir. Önerilen başlangıç dozu 7.5 mg metotreksattır haftada bir, deri altından uygulanır. Doz kademeli olarak arttırılmalıdır, ancak genellikle haftalık 25 mg metotreksat dozunu aşmamalıdır. Haftada 20 mg'dan fazla dozlar, özellikle kemik iliği supresyonu olmak üzere toksisitede önemli bir artış ile ilişkili olabilir. Tedaviye yanıt verilmesi genellikle yaklaşık 2-6 hafta sonra beklenebilir. Terapötik olarak istenen sonuca ulaşıldıktan sonra, doz yavaş yavaş mümkün olan en düşük etkili idame dozuna düşürülmelidir.

haftalık maksimum doz

Doz gerektiğinde arttırılmalıdır, ancak genellikle önerilen maksimum 25 mg dozu aşmamalıdır. Bazı istisnai durumlarda, daha yüksek bir doz klinik olarak gerekçelendirilebilir, ancak toksisite önemli ölçüde arttıkça haftalık maksimum 30 mg metotreksat dozunu aşmamalıdır.

Crohn hastalığı olan hastalarda dozaj

- indüksiyon tedavisi :

Subkütan olarak uygulanan 25 mg / hafta.

Yaklaşık 8 ila 12 hafta sonra tedaviye yanıt verilmesi beklenebilir.

- Bakım tedavisi :

Subkütan olarak uygulanan 15 mg / hafta.

Pediatrik popülasyonda, bu popülasyonda Crohn hastalığının tedavisi için Metodip PEN'i önermek için yeterli deneyim yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği olan hastalarda metokip PEN dikkatle kullanılmalıdır. Doz aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar

Metotreksat, özellikle topikal veya önceki karaciğer hastalığı olan hastalarda, özellikle de alkole bağlıysa, varsa, çok dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Bilirubin> 5 mg / dl (85.5 umol / l) ise, metotreksat kontrendikedir.

Yaşlılarda kullanın

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında azalma ve yaşla birlikte ortaya çıkan düşük folat rezervleri nedeniyle yaşlılarda dozun azaltılması düşünülmelidir.

Üçüncü bir dağıtım odası olan hastalarda (plevral efüzyon, asit) kullanın

Dağılım alanında üçüncü bir doz azalması olan hastalarda metotreksatın yarılanma ömrü normal uzunluğun dört katına kadar uzatılabilir veya bazı durumlarda metotreksat uygulamasında bir azalma gerekebilir.

Uygulama şekli

İlaç sadece tek kullanımlıktır.

Hazır kalemde enjeksiyon için yöntem PEN çözeltisi sadece deri altından uygulanabilir.

Toplam tedavi süresi doktor tarafından belirlenir.

Hazır kalemde enjeksiyon için Yöntem PEN - çözeltisinin kullanımı hakkında bilgi için bkz. Bölüm 6.6.

Tüm içeriğin kullanılması gerektiğini lütfen unutmayın.

Not:

Oral uygulama parenteral uygulamada değişirse, oral uygulamadan sonra metotreksatın değişken biyoyararlanımı nedeniyle bir doz azaltılması gerekebilir.

Folik asit takviyesi, mevcut tedavi kılavuzlarına göre düşünülebilir.

Önemli dozaj bilgileri

Yöntem, yalnızca tek bir subkütan kullanım için tek bir doza sahip manuel olarak tetiklenen bir otomatik enjektördür. Karın veya uylukta Methocip uygulayın. Yöntem sadece 2.5 mg'lık adımlarda 7.5 ila 30 mg arasındaki dozlardadır. Oral, kas içi, intravenöz, intratekal veya intratekal dozlara, haftada 7.5 mg'dan az dozlara, haftada 30 mg'dan fazla dozlara, yüksek doz tedavilerine veya daha az doz ayarlamasına ihtiyaç duyan hastalarda alternatif dozlama için farklı bir metotreksat formülasyonu kullanın. 2.5 mg'dan fazla adım.

Romatoid artrit Poliartiküler juvenil idiyopatik artrit dahil

Önerilen başlangıç metotreksat dozu

Yetişkin RA: Haftada bir kez tek bir oral veya subkütan doz olarak 7.5 mg.

P> : 10 mg / m ve sup2; haftada bir kez.

Oral metotreksattan metokip'e geçiş yapan hastalarda oral ve subkütan olarak uygulanan metotreksat arasındaki biyoyararlanımdaki farklılıkları düşünün. Optimal reaksiyon elde etmek için dozajlar adım adım ayarlanabilir. Sınırlı deneyim, yetişkinlerde 20 mg / wk'dan daha yüksek dozlarda insidans ve ciddi ciddi toksik reaksiyonlarda, özellikle kemik iliği supresyonunda önemli bir artış olduğunu göstermektedir. Çocuklarda 30 mg / m² / wk'ye kadar dozlarla ilgili deneyim olmasına rağmen, 20 mg / m² / wk üzerindeki dozların çocuklarda ciddi toksisite riskini nasıl etkileyebileceğini değerlendirmek için çok az yayınlanmış veri vardır. Bununla birlikte, deneyimler, metotreksat kas içine veya deri altına uygulandığında 20 ila 30 mg / m² / wk (0.65 ila 1.0 mg / kg / wk) olan çocukların daha iyi emilim ve daha az gastrointestinal yan etkiye sahip olabileceğini düşündürmektedir. Terapötik yanıt genellikle 3 ila 6 hafta içinde başlar ve hasta 12 hafta veya daha uzun süre iyileşebilir.

Optimal tedavi süresi bilinmemektedir. Yetişkinlerde yapılan uzun süreli çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, devam eden tedavi ile ilk klinik iyileşmenin en az iki yıl sürdürüldüğünü göstermektedir. Metotreksat kesildiğinde, artrit genellikle 3 ila 6 hafta içinde kötüleşir.

hasta riskler hakkında tam olarak bilgilendirilmeli ve doktorun sürekli gözetimi altında olmalıdır. Hematolojik, karaciğer, böbrek ve akciğer fonksiyonlarının değerlendirilmesi, Metodoloji tedavisinin eski haline getirilmesi sırasında ve öncesinde tıbbi öykü, fizik muayene ve laboratuvar testleri ile yapılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar sadece hamilelik hariç tutulduğunda Methodip ile başlamalıdır.

Tüm programlar sürekli olarak hastaya uyarlanmalıdır. Yan etkilere karşı aşırı duyarlılığı belirlemek için düzenli doz programından önce bir başlangıç test dozu uygulanabilir. Maksimum miyelosupresyon genellikle yedi ila on gün içinde ortaya çıkar.

Sedef hastalığı

Önerilen başlangıç metotreksat dozu

Sedef hastalığı: Haftada bir kez tek bir oral, kas içi, deri altı veya intravenöz doz olarak 10-25 mg.

Oral metotreksattan metokip'e geçiş yapan hastalarda oral ve subkütan olarak uygulanan metotreksat arasındaki biyoyararlanımdaki farklılıkları düşünün.

Optimal klinik yanıt elde etmek için dozaj adım adım ayarlanabilir; 30 mg / hafta normalde aşılmamalıdır. Optimal klinik yanıt elde edilir edilmez, dozaj mümkün olan en düşük ilaç miktarına ve mümkün olan en uzun dinlenme süresine indirilmelidir. Metodip kullanımı, teşvik edilmesi gereken geleneksel topikal tedaviye geri dönüşü sağlayabilir.

Yönetim ve taşıma

Yöntem, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında deri altı kullanımı için tasarlanmış manuel olarak tetiklenen bir otomatik enjektördür.

Bir doktor bunun uygun olduğunu belirlerse, doğru dozu hazırlamak ve uygulamak için yeterli eğitim aldıysanız ve gerekirse tıbbi takip aldıysanız hastalar Methodip ile enjekte edebilirler.

Methocip olacak haftada birenjekte. Hasta haftada bir kez dozlama programı hakkında açıkça bilgilendirilmelidir. Enjeksiyon için uygun bir sabit hafta içi gün belirlenmesi tavsiye edilir.

Uygulamadan önce, partikül ve renk değişikliği için Yöntemi görsel olarak kontrol edin. Conta kırılmışsa Methodif'i kullanmayın.

Metodu sitotoksik ilaçların kullanımı ve bertarafı için önerilere uygun olarak tedavi edin ve atın₁.

Aktif enfeksiyonlar;

İmmün yetmezlik sendromu (ları) için açık veya laboratuvar kanıtı;

Böbrek yetmezliği

Karaciğer yetmezliği

Alkol kötüye kullanımı

Önemli markipoplazi, lökopeni, trombositopeni veya anemi gibi önceden var olan kan diskrazileri.

Yöntem hamilelikte kontrendikedir.

Emzirme, emzirilen bebeklerde Metodip'in ciddi yan etkileri potansiyeli nedeniyle Yöntem alan kadınlarda kontrendikedir.

Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu ile nadir kalıtsal problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Methucip PEN kontrendikedir

- aktif maddeye veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

- şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu,

- alkol kötüye kullanımı,

- Şiddetli böbrek yetmezliği,

- kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni veya önemli anemi gibi önceden var olan kan diskrazileri

- tüberküloz, HIV veya diğer immün yetmezlik sendromları gibi ciddi, akut veya kronik enfeksiyonlar

- ağız boşluğu ülserleri ve iyi bilinen aktif gastrointestinal ülser hastalığı,

- hamilelik, emzirme,

- canlı aşılarla eşzamanlı aşılama.

Yöntem aşağıda kontrendikedir:

• Gebelik
  Hamile bir kadına uygulandığında yöntem fetüsün ölümüne veya teratojenik etkilere yol açabilir. Yöntem hamile kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetusun potansiyel riski hakkında bilgilendirilmelidir.
• Emziren anneler
  emzirilen bebeklerde metotreksatın ciddi yan etkileri potansiyeli nedeniyle, Metodip emziren annelerde kontrendikedir.
• Alkolizm veya karaciğer hastalığı
  Alkolizm, alkolik karaciğer hastalığı veya diğer kronik karaciğer hastalığı olan hastalar.
• Bağışıklık zayıflığı sendromları
  İmmün yetmezlik sendromlarına dair açık veya laborette kanıtı olan hastalar.
• Önceden var olan kan diskrazileri
  Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni veya önemli anemi gibi önceden var olan kan diskrazileri olan hastalar.
• Aşırı duyarlılık
  Metotreksata aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar. Metotreksat kullanımı ile şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları gözlenmiştir.

Uyarılar

Metodif sadece antimetabolit kemoterapi konusunda deneyimli doktorlar tarafından kullanılmalıdır.

Hepatotoksik veya hematotoksik DMARD'ların eşzamanlı uygulanması (ör. leflunomide) tavsiye edilmez.

Ölümcül veya şiddetli toksik reaksiyonlar olasılığı nedeniyle, hasta ilgili riskler hakkında doktor tarafından tam olarak bilgilendirilmeli ve sürekli izlenmelidir.

Genellikle kan eozinofili ile ilişkili olan akut veya kronik interstisyel pnömonit oluşabilir ve ölümler bildirilmiştir. Semptomlar tipik olarak dispne, öksürük (özellikle kuru, üretken olmayan öksürük) ve hastaların her takip ettiklerinde izlenmesi gereken ateşi içerir. Hastalar pnömoni riski hakkında bilgilendirilmeli ve kalıcı öksürük veya dispne gelişirse derhal doktorunuza başvurmaları istenmelidir.

Pulmoner semptomları olan hastalardan yöntem çekilmeli ve enfeksiyonu dışlamak için kapsamlı bir inceleme yapılmalıdır. Metokip kaynaklı akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavi başlatılmalı ve metokip ile tedavi yeniden başlatılmamalıdır.

Bir hastanın pulmoner semptomları varsa, bir olasılık Pneumocystis carinii Zatürree düşünülebilir.

Metodip ciddi, bazen ölümcül toksisite potansiyeline sahiptir. Toksik etkiler, uygulama dozu veya sıklığı ile sıklık ve ciddiyetle ilişkili olabilir, ancak tüm dozlarda gözlenmiştir. Toksik reaksiyonlar tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabileceğinden, hastalar erken toksisite belirtileri ve semptomları hakkında yakından izlenmeli ve bilgilendirilmelidir.

Proton pompası inhibitörü (PPI) tedavisi alan hastalara yüksek doz metocip uygularken dikkatli olun. Olgu raporları ve yayınlanmış popülasyon farmakokinetik çalışmaları, omeprazol gibi bazı ÜFE'lerin birlikte kullanılmasını önermektedir, metokipli esomeprazol ve pantoprazol (esas olarak yüksek dozda) metokip ve / veya metabolit hidroksimetokipinin serum seviyelerini artırabilir ve uzatabilir, bu da metotip uçlarının toksisitelerine yol açabilir. PPI'lerle eşzamanlı olarak yüksek doz metokip uygulandığında, ancak metokip ranitidin ile eşzamanlı olarak uygulandığında bu vakaların ikisinde gecikmiş metodip eliminasyonu gözlenmiştir. Bununla birlikte, ranitidin ile Metosip üzerinde resmi bir ilaç etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karton ve şişe etiketi şunları gösterecektir: “Dozu ve frekansı kontrol edin - Yöntem genellikle haftada bir kez alınır.â €

Sedef hastalığının tedavisinde Yöntem kullanımı ile ölümler bildirilmiştir.

Sedef hastalığını tedavi ederken, Yöntem, diğer tedavi biçimlerine yeterince cevap vermeyen, ancak sadece tanı biyopsi ve / veya dermatolojik konsültasyondan sonra yapılmışsa, ciddi asi, devre dışı bırakan sedef hastalığı ile sınırlı olmalıdır.

Reçete yazan doktor reçeteye alındığı günü gösterebilir.

Hastalar haftada bir kez almanın öneminin farkında olmalıdır.

1. Tam kan sayımı tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında yakından izlenmelidir. Beyaz hücre veya trombosit sayısında klinik olarak anlamlı bir azalma gelişirse, Yöntem derhal kesilmelidir. Hastalara herhangi bir semptom veya enfeksiyon belirtisi bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

2. Yöntem hepatotoksik, özellikle yüksek dozlarda veya uzun süreli tedavi ile olabilir. Leberatrofi, nekroz, siroz, yağ değişiklikleri ve periportal fibroz bildirilmiştir. Değişiklikler daha önce gastrointestinal veya hematolojik toksisite belirtileri olmadan meydana gelebileceğinden, karaciğer fonksiyonu tedaviye başlamadan önce belirlenmeli ve tedavi boyunca düzenli olarak izlenmelidir. Önemli karaciğer yetmezliği gelişirse, Metodip dozu en az 2 hafta süreyle askıya alınmalıdır. Önceden var olan karaciğer hasarı veya karaciğer fonksiyon bozukluğu için özellikle dikkatli olunmalıdır. Hepatotoksik potansiyeli olan (alkol dahil) diğer ilaçların birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

3. Metokipin teratojenik olduğu gösterilmiştir; fetal ölüme ve / veya konjenital anomalilere neden olmuştur. Bu nedenle, yararın dikkate alınan risklerden daha ağır basabileceğine dair uygun tıbbi kanıt olmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için önerilmez. Hamile sedef hastalığı olan hastalara bir yöntem verilmemelidir.

4. Böbrek fonksiyonu tedaviden önce, tedavi sırasında ve sonrasında yakından izlenmelidir. Önemli böbrek yetmezliği tespit edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda Metodip dozunu azaltın. Yüksek dozlar, metokip veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökelmesine neden olabilir. Önleyici bir önlem olarak sodyum bikarbonatın (her üç saatte bir 5 x 625 mg tablet) veya asetazolamidin (günde dört kez oral olarak 500 mg) oral veya intravenöz uygulanmasıyla yüksek sıvı akışı ve idrarın pH 6.5 - 7.0'a alkalizasyonu önerilir. . Yöntem esas olarak böbrekler yoluyla atılır. Böbrek yetmezliğinde kullanılması toksik miktarların birikmesine ve hatta ek böbrek hasarına yol açabilir.

5. İshal ve ülseratif stomatit yaygın toksik etkilerdir ve hemorajik enterit ve bağırsak perforasyonundan ölüm meydana gelebileceğinden tedavinin kesilmesini gerektirir.

6. Metodoloji, uygulanması sırasında gametogenezi etkiler ve tedavinin kesilmesinden sonra geri dönüşümlü olduğuna inanılan doğurganlığın azalmasına neden olabilir. Yöntem uygulaması sırasında ve daha sonra en az 6 ay boyunca kavramdan kaçınılmalıdır. Hastalara ve partnerlerinize bu amaçla tavsiye edilmelidir.

7. Yöntemde bazı immünosüpresif aktivite vardır ve eşzamanlı aşılamaya immünolojik reaksiyonlar azaltılabilir. Hasta bağışıklık tepkileri önemli veya gerekli olduğunda Methodip'in immünosüpresif etkileri göz önünde bulundurulmalıdır. Canlı virüs aşılarıyla aşılanması genellikle önerilmez.

8. Metodolojiye başlamadan önce plevral efüzyonlar ve asit kesilmelidir.

9. Ölümler Methodip kullanılarak bildirilmiştir. Bazı steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ile birlikte Metodun (genellikle yüksek dozlarda) eşzamanlı uygulanmasıyla ölümler de dahil olmak üzere ciddi yan etkiler bildirilmiştir.

10. Trimetoprim / sülfametoksazol gibi folat antagonistlerinin birlikte uygulanmasının nadiren akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

11. İntratekal uygulamadan sonra sistemik toksisite oluşabilir. Kan sayımı yakından izlenmelidir.

Metodoloji tedavisine başlamadan önce göğüs röntgeni önerilir.

Akut metokip toksisitesi ortaya çıkarsa, hastalar folinik aside ihtiyaç duyabilir.

14 Şiddetli, nadiren ölümcül cilt reaksiyonları veya duyarlılık reaksiyonları (ör. toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu, eritema multiforme, vaskülit ve geniş herpetiform döküntüler), genellikle tedavinin kesilmesinden ve iyileşmesinden sonra ortaya çıkabilir.

Önlemler

Yöntem, genellikle doza bağlı olarak yüksek potansiyel toksisiteye sahiptir ve sadece sürekli gözetiminiz altındaki hastalarda antimetabolit kemoterapi deneyimi olan doktorlar tarafından kullanılmalıdır. Doktor ilacın çeşitli özelliklerine ve yerleşik klinik kullanımına aşina olmalıdır.

Dinlenme süresinden sonra Yöntem tedavisine başlamadan veya Metodu yeniden kurmadan önce, böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elementlerinin değerlendirilmesi tıbbi öykü, fizik muayene ve laboratuvar testleri ile yapılmalıdır. Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde anormallik bulunursa veya tedavi sırasında gelişirse, Metodip ile tedavi başlatılmamalı veya kesilmemelidir. Bu tür anormallikler iki hafta içinde normalleşirse, tedaviye doktorun takdirine bağlı olarak devam edilebilir.

İntratekal dozların kardiyovasküler sisteme taşındığı ve sistemik toksisiteye yol açabileceği belirtilmelidir. Metodip'in sistemik toksisitesi, serum yarılanma ömrünün uzaması nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğu, asit veya başka efüzyonu olan hastalarda da arttırılabilir.

Düşük doz metokip alan hastalarda malign lenfomalar ortaya çıkabilir, bu durumda tedavi durdurulmalıdır. Lenfoma spontan regresyon belirtileri gösterememesi sitotoksik tedavinin başlatılmasını gerektirir.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu: Hayvan karsinojenisitesi üzerine yapılan çalışmalar, Metodip'in kanserojen potansiyel içermediğini göstermiştir. Metod'un insanlarda somatik hayvan hücrelerine ve kemik iliği hücrelerine kromozomal hasara neden olduğu bildirilmiş olsa da, bu etkiler geçici ve geri dönüşümlüdür. Yöntem ile tedavi edilen hastalarda, kanıtlar nihayet artmış neoplazi riskini değerlendirmek için yeterli değildir.

İnsanlarda yöntemin tedavinin bitiminden kısa bir süre sonra ve kısa bir süre boyunca doğurganlık, oligospermi, adet bozuklukları ve amenore neden olduğu bildirilmiştir. Ek olarak, insanlarda yöntem embriyotoksisite, kürtaj ve fetal kusurlara neden olur. Bu nedenle, üreme üzerindeki olası etki riskleri çocuk doğurma potansiyeli olan hastalarla tartışılmalıdır (bkz. "Uyarı bildirimleri").

Tedaviye tabi tutulan hastalar, olası toksik etkilerin veya yan etkilerin belirtileri veya semptomlarının minimal gecikmeyle tanımlanabilmesi ve değerlendirilebilmesi için yeterince izlenmelidir. Hematopoietik supresyonun sık etkileri nedeniyle kemoterapide Yöntem kullanımı için ön tedavi ve düzenli hematolojik muayeneler gereklidir. Bu aniden ve görünür güvenli bir dozajla ortaya çıkabilir ve kan hücresi sayısındaki derin bir düşüş, ilacın derhal kesildiğini ve uygun tedaviyi gösterir. Önceden mevcut kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi olan malign hastalıkları olan hastalarda yöntem dikkatli kullanılmalıdır.

Genel olarak, Metodip için seçilen veya Metodip ile tedavi edilen hastaların temel klinik değerlendirmesi ve yeterli izlemesinin bir parçası olarak aşağıdaki laboratuvar testleri önerilir: tam hematogram; Hematokrit; İdrar analizi; böbrek fonksiyon testleri; karaciğer fonksiyon testleri ve göğüs röntgeni.

Amaç mevcut organ fonksiyon bozukluğunu veya sistem bozukluklarını belirlemektir. Testler tedaviden önce, tedavi sırasında uygun zamanlarda ve tedavinin bitiminden sonra yapılmalıdır.

Karaciğer disfonksiyonundan şüpheleniliyorsa, 1.5 g'dan fazla kümülatif dozlar verildikten sonra karaciğer biyopsisi düşünülebilir.

Emiliminden sonra Metodip kısmen serum albüminine bağlanır ve salisilatlar, sülfonamidler, fenitoin ve tetrasiklin, kloramfenikol ve para-aminobenzoik asit gibi bazı antibakteriyel ajanlar tarafından yer değiştirmesi nedeniyle toksisite arttırılabilir. Bu ilaçlar, özellikle salisilatlar ve sülfonamidler, ister antibakteriyel, hipoglisemik veya diüretik olsun, bu sonuçların önemi belirlenene kadar aynı anda uygulanmamalıdır.

Folik asit veya türevlerinizi içeren vitamin takviyeleri Metodip'e yanıtı değiştirebilir.

Yöntem enfeksiyonlar, mide ülserleri, ülseratif kolit, halsizlik, aşırı gençlik ve yaşlılıkta çok dikkatli kullanılmalıdır. Tedavi sırasında derin lökopeni meydana gelirse, bakteriyel bir enfeksiyon meydana gelebilir veya tehdit haline gelebilir. İlacın sonlandırılması ve uygun antibiyotik tedavisi genellikle endikedir. Şiddetli kemik iliği depresyonu ile kan veya trombosit transfüzyonu gerekebilir.

Metokipin immünosüpresif bir etkisi olabileceğinden, bağışıklık tepkilerinin bir hastada önemli veya gerekli olabileceği ilacın kullanımını değerlendirirken bu faktör dikkate alınmalıdır.

Kemoterapi için Yöntem kullanımının dikkate alındığı tüm durumlarda, doktor toksik etkiler veya yan etkiler riskine karşı ilacın ihtiyaçlarını ve kullanışlılığını tartmalıdır. Bu yan etkilerin çoğu erken tanınırlarsa geri dönüşümlüdür. Bu tür etkiler veya reaksiyonlar meydana gelirse, ilacın dozu azaltılmalı veya kesilmeli ve doktorun klinik kararına göre uygun düzeltici önlemler alınmalıdır. Metodoloji tedavisinin yeniden oluşturulması, ilacın diğer ihtiyaçları ve olası toksisite nüksü ile ilgili uyanıklık dikkate alınarak dikkatle yapılmalıdır.

Methocip'in radyasyon tedavisi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Hastalar tedaviden açıkça haberdar edilmelidir haftada bir ve her gün uygulanması gerekmez.

Tedaviye tabi tutulan hastalar, olası toksik etkilerin veya yan etkilerin belirtilerinin minimum gecikmeyle tanımlanabilmesi ve değerlendirilebilmesi için yeterince izlenmelidir. Bu nedenle, metotreksat ile tedavi sadece bilgisi ve deneyimi antimetabolit tedavisinin kullanımını içeren doktorlar tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Şiddetli veya ölümcül toksik reaksiyonlar olasılığı nedeniyle, hasta ilgili riskler ve önerilen güvenlik önlemleri hakkında doktor tarafından tam olarak bilgilendirilmelidir.

Önerilen muayeneler ve güvenlik önlemleri

Dinlenme süresinden sonra metotreksat tedavisine başlamadan veya yeniden yerleştirmeden önce

Diferansiyel kan sayımı ve trombositler, karaciğer enzimleri, bilirubin, serum albümini, X-ışını ve göğüste böbrek fonksiyon testleri ile tam kan sayımı. Klinik olarak endike ise, tüberküloz ve hepatiti hariç tutun.

tedavi sırasında (ilk altı ayda en az bir kez ve daha sonra üç ayda bir)

Doz arttırıldığında artan bir izleme sıklığı da dikkate alınmalıdır.

1. Ağız ve boğaz muayenesi mukozal değişiklikler

2. Tam kan sayımı diferansiyel kan sayımı ve trombositlerle. Metotreksat ile hemopoietik supresyon aniden ve görünüşte güvenli dozlarda ortaya çıkabilir. Beyaz kan hücrelerinin veya trombosit sayısındaki derin bir azalma, ilacın derhal geri çekildiğini ve uygun destekleyici tedaviyi gösterir. Hastalara bir enfeksiyonun tüm belirti ve semptomlarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Hematotoksik ilaçları aynı anda uygulayan hastalar (ör. leflunomid) kan sayımı ve trombositlerle yakından izlenmelidir.

3. Karaciğer fonksiyon testleri: karaciğer toksisitesinin ortaya çıkmasına özel dikkat gösterilmelidir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde anormallik varsa veya gelişirse tedaviye başlanmamalı veya kesilmemelidir. Bu tür anormallikler iki hafta içinde normalleşmeli, bundan sonra tedaviye doktorun takdirine bağlı olarak devam edilebilir. Romatolojik endikasyonlarda karaciğer toksisitesini izlemek için karaciğer biyopsisi kullanıldığına dair bir kanıt yoktur.

Sedef hastalarında tedavi öncesi ve sırasında karaciğer biyopsisi ihtiyacı tartışmalıdır. Seri karaciğer kimyası testlerinin veya tip III kollajen propeptitlerinin hepatotoksisiteyi yeterince tespit edip edemeyeceğini belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir. Değerlendirme, vaka bazında ve risk faktörü olmayan hastalar ile aşırı önceki alkol tüketimi gibi risk faktörleri olan hastalar arasında yapılmalıdır, karaciğer enzimlerinde sürekli artış, Karaciğer hastalıklarının tarihi, Ailede kalıtsal karaciğer hastalığı öyküsü, diabetes mellitus, Obeziteyi ve hepatotoksik ilaçlara veya kimyasallara önemli ölçüde maruz kalma ve uzun süreli metotreksat tedavisi veya günde 1 mg kümülatif dozlar konusunda ayırt edin..5 g veya daha fazla.

Serum karaciğer enzimleri testi: Transaminazlarda% 13-20 sıklığında normal değerin üst sınırının iki veya üç katına geçici artışlar bildirilmiştir. Karaciğer enzimlerinde sürekli bir artış olması durumunda, dozda bir azalma veya tedavide bir azalma dikkate alınmalıdır.

Metotreksat tedavisi sırasında karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkileri nedeniyle açıkça gerekli olmadıkça ek hepatotoksik ilaç alınmaz ve alkol tüketiminden kaçınılmalı veya büyük ölçüde azaltılmalıdır. Diğer hepatotoksik ilaçları alan hastalarda karaciğer enzimleri daha yakından izlenmelidir (örn. leflunomide). Hematotoksik tıbbi ürünlerin (ör. leflunomide).

4. Böbrek fonksiyonu böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizi ile izlenmelidir.

Metotreksat öncelikle böbrekler yoluyla atıldığından, böbrek fonksiyon bozukluğunda ciddi yan etkilere yol açabilecek serum konsantrasyonlarının artması beklenir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu varsa (ör. yaşlılarda) izleme daha sık yapılmalıdır. Bu, özellikle metotreksat atılımını etkileyen, böbrek hasarına neden olan ilaçlar aynı anda uygulandığında doğrudur (ör. steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar) veya kan oluşumunu etkileyebilir. Dehidrasyon ayrıca metotreksatın toksisitesini artırabilir.

5. Değerlendirilmesi Nefes sistemi: Akciğer fonksiyon bozukluğu ve muhtemelen akciğer fonksiyon testi semptomları için uyanıklık. Akciğer hastalığı hızlı tanı ve metotreksatın kesilmesini gerektirir. Metotreksat tedavisi sırasında ortaya çıkan pulmoner semptomlar (özellikle kuru, verimsiz öksürük) veya spesifik olmayan pnömonit, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonu gösterebilir ve tedavinin kesilmesini ve dikkatli muayeneyi gerektirebilir. Genellikle kan eozinofili ile ilişkili olan akut veya kronik interstisyel pnömonit oluşabilir ve ölümler bildirilmiştir. Klinik olarak değişken olmasına rağmen, ateş, öksürük, dispne, hipoksemi ve meme röntgenlerine sızma ile sunulan metotreksat kaynaklı akciğer hastalığı olan tipik hasta enfeksiyon hariç tutulmalıdır. Bu lezyon tüm dozlarda ortaya çıkabilir.

6. Metotreksat, bunun üzerindeki etkisinden kaynaklanabilir - bağışıklık sistemi aşılama sonuçlarına yanıtı etkiler ve immünolojik testlerin sonuçlarını etkiler. Aktif olmayan, kronik enfeksiyonlarla da özel dikkat gösterilmelidir (ör. herpes zoster, tüberküloz, hepatit B veya C) olası aktivasyon nedeniyle. Canlı aşılarla aşılama metotreksat tedavisi altında yapılmamalıdır.

Düşük doz metotreksat alan hastalarda malign lenfomalar ortaya çıkabilir, bu durumda tedavi durdurulmalıdır. Lenfoma spontan regresyon belirtileri gösterememesi sitotoksik tedavinin başlatılmasını gerektirir.

Trimetoprim / sülfametoksazol gibi folat antagonistlerinin birlikte uygulanmasının nadiren akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir.

Radyasyona bağlı dermatit ve güneş yanığı metotreksat tedavisi altında tekrarlanabilir (geri çağırma yanıtı). Psoriatik lezyonlar UV radyasyonu ve metotreksatın birlikte uygulanması sırasında kötüleşebilir.

Üçüncü taraf dağıtım odası (asit, plevral efüzyon) olan hastalarda metotreksat eliminasyonu azalır. Bu tür hastalar özellikle toksisitenin dikkatle izlenmesini gerektirir ve dozun azaltılmasını veya bazı durumlarda metotreksat uygulamasının kesilmesini gerektirir. Metotreksat tedavisine başlamadan önce plevral efüzyonlar ve asitler boşaltılmalıdır.

İshal ve ülseratif stomatit toksik etkilere sahip olabilir ve hemorajik enterit ve bağırsak perforasyonundan ölüm meydana gelebileceğinden tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Vitamin takviyeleri veya folik asit, folik asit veya türevlerinizi içeren diğer ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilir.

Sedef hastalığını tedavi etmek için, metotreksat, diğer tedavi formlarına yeterince cevap vermeyen, ancak tanı biyopsi ve / veya dermatolojik konsültasyondan sonra yapılmışsa, ciddi asi olmayan, sedef hastalığını devre dışı bırakan ile sınırlı olmalıdır.

Metotreksat tedavisi alan onkolojik hastalarda ensefalopati / lökoensefalopati bildirilmiştir ve onkolojik olmayan endikasyonlar için metotreksat tedavisi için dışlanamaz.

Yöntem PEN kullanılmadan önce hamilelik eksikliği doğrulanmalıdır. Metotreksat insanlarda embriyotoksisite, kürtaj ve fetal kusurlara neden olur. Metotreksat, uygulanması sırasında spermatogenezi ve oogenezi etkiler, bu da doğurganlığın azalmasına neden olabilir. Terapi kesildiğinde bu etkiler geri dönüşümlü görünmektedir. Erkeklerde ve kadınlarda etkili doğum kontrolü tedavi sırasında ve daha sonra en az altı ay boyunca yapılmalıdır. Üreme etkilerinin olası riskleri çocuk doğurma potansiyeli olan hastalarla tartışılmalı ve eşlerinize uygun tavsiye verilmelidir.

Sodyum

Bu ilaç doz başına 1 mmol'den az sodyum (23 mg) içerir, yani. esasen “sodyum içermez”.

Pediatrik popülasyon

Bu popülasyon için yetersiz etkinlik ve güvenlik verileri mevcut olduğundan 3 yaşın altındaki çocuklarda kullanılması önerilmez.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

organ sistemi toksisitesi

Metodip sadece bilgisi ve deneyimi antimetabolit tedavisi kullanımını içeren doktorlar tarafından kullanılmalıdır. Ciddi toksik reaksiyonlar (ölümcül olabilir) olasılığı nedeniyle, Yöntem sadece diğer tedavi biçimlerine yeterince cevap vermeyen şiddetli, asi, devre dışı bırakan hastalığı olan sedef hastalığı veya romatoid artritli hastalarda kullanılmalıdır.

Malignite, sedef hastalığı ve romatoid artrit tedavisinde metotreksat kullanılarak ölümler bildirilmiştir. Hastalar kemik iliği, karaciğer, akciğer ve böbrek toksikasyonları açısından yakından izlenmelidir.

Metodip ciddi toksisite potansiyeline sahiptir. Toksik etkiler, uygulama dozu veya sıklığı ile sıklık ve ciddiyetle ilişkili olabilir, ancak tüm dozlarda gözlenmiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabileceğinizden, Metodlu hastaları yakından izlemek gerekir. Çoğu yan etki erken tanınırsa geri dönüşümlüdür. Bu tür reaksiyonlar meydana gelirse, ilacın dozu azaltılmalı veya kesilmeli ve uygun düzeltici önlemler alınmalıdır. Gerekirse, bu, yüksek akışlı bir diyalizör ile lökovorin kalsiyum ve / veya akut, aralıklı hemodiyaliz kullanımını içerebilir. Metodoloji tedavisi yeniden oluşturulduğunda, ilaca daha fazla ihtiyaç ve olası bir toksisite nüksü ile ilgili artan uyanıklık dikkate alınarak dikkatli bir şekilde yapılmalıdır. Metotreksatın klinik farmakolojisi yaşlılarda iyi çalışılmamıştır. Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında azalma ve bu popülasyonda folik asit depolamasında azalma nedeniyle nispeten düşük dozlar düşünülmeli ve bu hastalar erken toksisite belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

Sindirim sistemi

İshal ve ülseratif stomatit tedavinin kesilmesini gerektirir: aksi takdirde hemorajik enterit ve bağırsak perforasyonundan ölüm meydana gelebilir.

Dehidrasyona yol açabilecek kusma, ishal veya stomatit meydana gelirse, iyileşme sağlanana kadar Yöntem kesilmelidir. Yöntem mide ülseri veya ülseratif kolitte çok dikkatli kullanılmalıdır.

Bazı steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ile birlikte metotreksatın (genellikle yüksek dozlarda) birlikte uygulanmasıyla beklenmedik derecede şiddetli (bazen ölümcül) gastrointestinal toksisite bildirilmiştir.

Hematolojik

Yöntem hematopoezi baskılayabilir ve anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve / veya trombositopeniye neden olabilir. Önceden var olan hematopoietik bozukluğu olan hastalarda yöntem varsa dikkatli kullanılmalıdır. Romatoid artritte (n = 128) farklı bir metotreksat formülasyonu olan kontrollü klinik çalışmalarda, lökopeni (WBC <3000 / mm & sup3;), trombositopeni (trombositler <100.000 / mm³) 2 hastada ve pansitopiklerde kullanıldı.

Kan sayımı önemli ölçüde azalırsa yöntem derhal durdurulmalıdır. Derin granülositopeni ve ateşi olan hastalar derhal muayene edilmeli ve genellikle parenteral geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine ihtiyaç duymalıdır.

Bazı steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) ile birlikte metotreksatın (genellikle yüksek dozlarda) birlikte uygulanmasıyla beklenmedik derecede şiddetli (bazen ölümcül) kemik iliği supresyonu ve aplastik anemi bildirilmiştir.

Karaciğer

Metosip akut (artmış transaminazlar) ve kronik (fibroz ve siroz) hepatotoksisite potansiyeline sahiptir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür; Genellikle uzun süreli kullanımdan sonra (genellikle iki yıl veya daha fazla) ve toplam en az 1.5 gramlık bir dozdan sonra ortaya çıkar. Sedef hastalarında yapılan çalışmalarda hepatotoksisitenin toplam kümülatif dozun bir fonksiyonu olduğu ve alkolizm, obezite, diyabet ve ileri yaş ile arttığı görülmüştür. Kesin bir insidans oranı belirlenmemiştir; lezyonların ilerleme hızı ve geri dönüşümlü olduğu bilinmemektedir. Mevcut karaciğer hasarı veya karaciğer fonksiyon bozukluğu konusunda özellikle dikkatli olunmalıdır.

Sedef hastalığında, serum albümini de dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon testleri dozlamadan önce düzenli olarak yapılmalıdır, ancak fibroz veya siroz gelişmesinde genellikle normaldir. Bu lezyonlar sadece biyopsi ile tespit edilebilir. Genel öneri, 1) tedavi öncesi veya tedavinin başlamasından kısa bir süre sonra (2 ila 4 ay), 2) her biri 1.0 ila 1.5 gram ek bir toplam dozdan sonra 1.5 gram ve 3) toplam karaciğer biyopsisi yaptırmaktır. . Orta derecede fibroz veya siroz genellikle ilacın kesilmesine yol açar; hafif fibroz genellikle 6 ay içinde tekrarlanan biyopsiyi gösterir.

Yağ değişiklikleri ve düşük dereceli portal enfeksiyonları gibi hafif histolojik bulgular nispeten yaygındır. Bu hafif değişiklikler genellikle Metodolojiyi önlemek veya durdurmak için bir neden olmasa da, ilaç dikkatle kullanılmalıdır.

Romatoid artritte, metotreksatın ilk kullanımı ile yaş ve hepatotoksisite için risk faktörleri olarak tedavi süresi bildirilmiştir; sedef hastalığında gözlenenlere benzer diğer risk faktörleri, romatoid artrit ile ortaya çıkabilir, henüz doğrulanmamıştır. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, bu popülasyonda fibroz veya sirozdan önce gelebilir. Hem tedavi öncesi hem de tedavi sırasında (en az 1.5 g kümülatif dozdan sonra) karaciğer biyopsisi olan 217 romatoid artrit hastasında ve sadece tedavi sırasında biyopsi olan 714 hastada birleşik bir deneyim vardır. 64 (% 7) fibroz ve 1 (% 0.1) siroz vakası vardır. 64 fibroz vakasından 60'ı hafif kabul edildi. Retikulin lekesi erken fibrozise daha duyarlıdır ve kullanımı bunu artırabilir. Uzun süreli kullanımın bu riskleri artırıp artırmadığı bilinmemektedir.

Romatoid artrit metodip alan hastalarda başlangıçta ve 4 ila 8 hafta arayla karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Aşırı alkol tüketimi, kalıcı anormal karaciğer fonksiyon testleri veya kronik hepatit B veya C enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda karaciğer biyopsisinin ön tedavisi yapılmalıdır. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri varsa veya serum albümini normalin altına düşerse (iyi kontrol edilen romatoid artrit ile) karaciğer biyopsisi tedavi sırasında yapılmalıdır.

Karaciğer biyopsisinin sonuçları hafif değişiklikler gösteriyorsa (Roenigk, Sınıf I, II, IIIa), Metodip devam edebilir ve hasta yukarıda listelenen önerilere göre izlenebilir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri göstermeye devam eden ve karaciğer biyopsisini reddeden herhangi bir hastada veya karaciğer biyopsisi orta ila şiddetli değişiklikler gösteren herhangi bir hastada (kabaca derece IIIb veya IV) yöntem kesilmelidir.

Enfeksiyon veya immünolojik durumlar

Enfekte olduğunda yöntem çok dikkatli kullanılmalıdır ve immün yetmezlik sendromlarının açık veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda kontrendikedir.

Bağışıklama Metodoloji sırasında uygulanırsa etkisiz olabilir. Canlı virüs aşılarıyla aşılanması genellikle önerilmez. Metotreksat tedavisi alan hastalarda çiçek hastalığı aşılarından sonra yaygın aşı enfeksiyonları bildirilmiştir. Hipogamaglobulinemi nadiren bildirilmiştir. Özellikle ölümcül fırsatçı enfeksiyonlar Pneumocystis jiroveci Metodoloji tedavisi ile pnömoni oluşabilir. Hasta pulmoner semptomları varsa, Pneumocystis jiroveci pnömonisi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Nörolojik

Kraniospinal radyasyonlu hastalarda intravenöz metotreksat uygulamasından sonra lökoensefalopati bildirilmiştir. Ara dozlarda (1 gm / m²) intravenöz metotreksat ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili pediatrik hastalarda, genellikle genel veya fokal nöbetler olarak ifade edilen şiddetli nörotoksisite bildirilmiştir;). Semptomatik hastalarda, tanısal görüntüleme çalışmalarında lökoensefalopati ve / veya mikroanjiyopatik kalsifikasyon sıklıkla bulunmuştur. Lökovorin ile veya kafatası radyasyonu olmadan tekrarlanan yüksek doz metotreksat dozları alan hastalarda kronik lökoensefalopati de bildirilmiştir.

Metotreksat kaybetmek her zaman tam iyileşmeye yol açmaz. Yüksek doz tedavilerle tedavi edilen hastalarda geçici akut nörolojik sendrom gözlenmiştir. Bu inme benzeri ensefalopatinin tezahürleri karışıklık, hemiparezi, geçici körlük, nöbetler ve koma olabilir. Kesin nedeni bilinmiyor. İntratekal metotreksat kullanımından sonra, merkezi sinir sisteminin toksisitesi olabilir, bu olabilir, şu şekilde sınıflandırılır: akut kimyasal araknoidit, baş ağrısı gibi semptomlarda olan, Sırt ağrısı, Boyun sertliği ve ateş ifade edildi; subakut miyelopati, paraparezi / parapleji ile karakterizedir, bir veya daha fazla spinal sinir kökü ile ilişkilidir; kronik lökoensefalopati, bu karıştı, Sinirlilik, Somnolans, Ataksi, Demans, Nöbetler ve koma ifade edildi. Bu durum ilerleyici ve hatta ölümcül olabilir.

>

Akut veya kronik interstisyel pnömonit dahil olmak üzere metotreksat kaynaklı akciğer hastalığı, tedavi sırasında herhangi bir zamanda akut olarak rapor edilebilen ve düşük dozlarda bildirilen potansiyel olarak tehlikeli bir lezyondur. Her zaman tamamen geri dönüşümlü değildir ve ölümler bildirilmiştir.

Metocip tedavisi sırasında ortaya çıkan pulmoner semptomlar (özellikle kuru, üretken olmayan öksürük) veya spesifik olmayan pnömonit, potansiyel olarak tehlikeli bir lezyonu gösterebilir ve tedavinin kesilmesini ve dikkatli muayeneyi gerektirebilir. Klinik olarak değişken olmasına rağmen, ateş, öksürük, dispne, hipoksemi ve meme röntgenlerine sızma ile metotreksat kaynaklı akciğer hastalığı olan tipik hasta; Enfeksiyon (pnömoni dahil) hariç tutulmalıdır. Bu lezyon tüm dozlarda ortaya çıkabilir.

>

Yöntem, akut böbrek yetmezliğine yol açabilecek böbrek hasarına neden olabilir. Osteosarkomu tedavi etmek için yüksek dozda metotreksat, akut böbrek yetmezliğine yol açan böbrek hasarına yol açabilir. Nefrotoksisite esas olarak böbrek tübüllerinde metotreksat ve 7-hidroksimetotreksatın çökelmesinden kaynaklanır. Güvenli uygulama için yeterli hidrasyon, idrar alkali ve serum etotreksat ve kreatinin seviyelerinin ölçülmesi de dahil olmak üzere böbrek fonksiyonlarına dikkat edilmelidir.

Cilt

Metotreksatın oral, intramüsküler, intravenöz veya intratekal uygulamasından sonraki günlerde çocuklarda ve yetişkinlerde toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eksfolyatif dermatit, cilt nekrozu ve eritema multiforme gibi şiddetli, bazen ölümcül dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Neoplastik ve neoplastik olmayan hastalıkları olan hastalarda tek veya çoklu düşük, orta veya yüksek dozda metotreksattan sonra reaksiyonlar bulundu.

Sedef lezyonları, ultraviyole radyasyona eşzamanlı maruz kalma ile şiddetlenebilir.

Radyasyon dermatiti ve güneş yanığı metotreksat kullanılarak “hatırlanabilir”.

Diğer önlemler

Yöntem zayıfken çok dikkatli kullanılmalıdır.

Metotreksat üçüncü oda bölmelerinden yavaşça ortaya çıkar (ör. plevral efüzyon veya asit). Bu, uzatılmış bir terminal plazma yarılanma ömrüne ve beklenmedik toksisiteye yol açar. Önemli sıvı tutulumu olan hastalarda, tedaviden önce sıvının boşaltılması ve plazma etotreksat seviyesinin izlenmesi tavsiye edilir.

Embriyo-fetal toksisite

Metotreksatın fetus ve / veya konjenital anormalliklere neden olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, yararın dikkate alınan risklerden daha ağır basabileceğine dair açık tıbbi kanıt olmadığı sürece, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için Metodip önerilmez. Sedef hastalığı veya romatoid artritli hamile kadınlarda yöntem kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar hamilelik hariç tutulana kadar Methodip ile başlatılmamalı ve tedavi sırasında hamile kalırsanız fetusun ciddi riski hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir. Yöntem tedavisi sırasında gebe kalmayı önlemek için uygun önlemler alınmalıdır. Eşlerden biri erkek hastalarda tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az üç ay boyunca ve kadın hastalarda tedaviden sonra en az bir yumurtlama döngüsü sırasında ve sırasında Yöntem alırsa gebelikten kaçınılmalıdır.

Üreme üzerindeki etkiler

Metotreksatın, tedavi kesildikten sonra ve tedaviden kısa bir süre sonra insanlarda doğurganlık, oligospermi ve adet bozukluklarını etkilediği bildirilmiştir. Üreme etkileri riski, Methodip alan hem erkek hem de kadın hastalarla tartışılmalıdır.

Laboratuvar testleri

Metokip tedavisi gören hastalar, toksik etkilerin hemen tanınması için yakından izlenmelidir. Orijinal muayene, diferansiyel ve trombosit sayıları, karaciğer enzimleri, böbrek fonksiyon testleri ve göğsün röntgeni ile tam bir kan sayımı içermelidir.

Bu parametrelerin tedavi sırasında izlenmesi önerilir: en az ayda bir hematoloji, böbrek fonksiyonu ve karaciğer fonksiyonu her 1 ila 2 ayda bir.

İlk başta veya dozları değiştirin veya artmış metotreksat kan seviyeleri riski varsa (ör. dehidrasyon), daha sık izleme de gösterilebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri

Geçici karaciğer fonksiyon testi anormallikleri genellikle metotreksat uygulamasından sonra gözlenir ve genellikle metotreksat tedavisini değiştirmek için bir neden değildir. Kalıcı karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ve / veya serum albüminin depresyonu ciddi karaciğer toksisitesinin göstergeleri olabilir ve değerlendirme gerektirebilir.

Sedef hastalığı olan hastalarda anormal karaciğer fonksiyon testleri ile karaciğerin fibrozu veya sirozu arasında bir ilişki bulunmadı. Karaciğer fonksiyon testlerinde kalıcı anormallikler, romatoid artritli popülasyonda fibroz veya siroz oluşumundan önce gelebilir.

Akciğer fonksiyon testleri

Metotreksat kaynaklı akciğer hastalığından şüpheleniliyorsa, özellikle temel ölçümler mevcutsa, akciğer fonksiyon testleri yararlı olabilir.

Yanlış dozlamadan kaynaklanan riskler

Hem doktor hem de eczacı hastaya Metodup'un haftada bir kez uygulandığını ve yanlış günlük kullanımın ölümcül toksisiteye neden olduğunu vurgulamalıdır.

Böbrek yetmezliği, asit veya plevral efüzyonu olan hastalar

Böbrek yetmezliği, asit veya plevral efüzyonu olan hastalarda metotreksat eliminasyonu azalır. Bu tür hastalar özellikle toksisitenin dikkatle izlenmesini gerektirir ve dozun azaltılmasını veya bazı durumlarda metokip uygulamasının kesilmesini gerektirir.

Baş dönmesi ve yorgunluk

Baş dönmesi ve yorgunluk gibi yan etkiler, araç veya makine kullanma yeteneğini etkileyebilir.

Malign lenfoma

Düşük doz oral metotreksat alan hastalarda Hodgkin dışı lenfoma ve diğer tümörler bildirilmiştir. Bununla birlikte, düşük doz oral metotreksat tedavisi sırasında meydana gelen ve aktif anti-lenfoma tedavisine gerek kalmadan metotreksat kesildikten sonra tamamen gerileyen malign lenfoma vakaları olmuştur. Önce Metodu durdurun ve lenfoma gerilemiyorsa uygun tedavi başlatılmalıdır.

Tümör-Lizis sendromu

Diğer sitotoksik ilaçlar gibi, metotreksat hızla büyüyen tümörleri olan hastalarda “tümör-lis sendromu” nu indükleyebilir.

Refakatçi radyasyon tedavisi

Radyasyon tedavisi ile eşzamanlı olarak uygulanan metotreksat, yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Hasta tavsiye bilgileri

Lütfen bakın FDA onaylı hasta etiketlemesi (hasta bilgileri ve kullanım talimatları)

Organ toksisitesi riski

Hastalara gastrointestinal, hematolojik, hepatik, enfeksiyonlar, nörolojik, pulmoner, böbrek ve cilt dahil organ toksisitesi riskleri ve doktorunuza başvurmanız gereken olası belirti ve semptomlar hakkında bilgi verin. Toksisiteyi izlemek için düzenli laboratuvar testleri de dahil olmak üzere hastaları yakın takip ihtiyacı konusunda bilgilendirin.

Doğru dozlama ve uygulamanın önemi

Hem doktor hem de eczacı hastaya önerilen dozun haftada bir kez alındığını ve önerilen dozun günlük yanlış kullanımının ölümcül toksisiteye neden olduğunu vurgulamalıdır. Yöntem, bir doktorun rehberliği ve gözetimi altında kullanılmak üzere tasarlanmıştır. Hastalar bir doktordan eğitim alana kadar kendilerini vermemelidir. Hastanın veya bakıcının Metodu uygulama yeteneği değerlendirilmelidir.

Hastalara karın veya uyluk uygulama bölgeleri kullanmaları talimatı verilmelidir. Uygulama göbeğin 2 inç içinde yapılmamalıdır. Methodius kullanım talimatlarında açıklandığı gibi hastalara vücudun kollarına veya diğer bölgelerine Methocip vermemelerini söyleyin.

Hamilelik ve üreme riskleri

Hastalara Metod'un fetal hasara neden olabileceğini ve hamilelik sırasında kontrendike olduğunu söyleyin. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, hamilelik hariç tutulana kadar Metodip'in başlatılmaması gerektiğini söyleyin. Tedavi sırasında hamile kalırsanız, kadınlara fetusun ciddi riski konusunda tam olarak bilgi verilmelidir. Hamile olduğunuzu düşünüyorsanız hastalara doktorunuza başvurmalarını söyleyin.

Eşlerden biri Yöntem alırsa hamilelikten kaçınılması gerektiğini hastaya belirtin. Erkek hastalarda tedavi sırasında ve sonrasında en az üç ay boyunca ve kadın hastalarda tedaviden sonra en az bir yumurtlama döngüsü sırasında ve sırasında.

Methodip alan erkek ve kadın hastalarda üreme etkisi riskini tartışın.

Hastalara metotreksatın tedavi durdurulduktan sonra ve tedaviden kısa bir süre sonra doğurganlık, oligospermi ve adet bozukluklarına neden olduğunu söyleyin.

Emziren anneler

Hastalara, emziren annelerde Methodip'in kontrendike olduğunu söyleyin.

Araç veya makine kullanma yeteneği

Hastalara baş dönmesi ve yorgunluk gibi yan etkilerin makine kullanma veya kullanma yeteneğinizi etkileyebileceğini söyleyin.

Uygun depolama ve bertaraf

Hastayı oda sıcaklığında (68 ila 77 ° F veya 20 ila 25 ° C) Yöntem'e önerin. Hastaları ve hemşireleri, keskin bir bertaraf kabının kullanımı da dahil olmak üzere kullanımdan sonra uygun bertaraf ihtiyacı konusunda bilgilendirin.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Metotreksat, sonuçsuz sonuçlarla kanserojen potansiyel için bir dizi hayvan deneyinde incelenmiştir. Metotreksatın hayvan somatik hücrelerine ve insan kemik iliği hücrelerine kromozomal hasara neden olduğuna dair kanıt olmasına rağmen, klinik önemi belirsizliğini korumaktadır.

İnsanlarda hamilelik ve doğurganlık risklerine ilişkin veriler mevcuttur.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi X

Metotreksatın insanlarda embriyotoksisite, fetal ölüm, konjenital anormallikler ve kürtaja neden olduğu bildirilmiştir ve hamile kadınlarda kontrendikedir.

Emziren anneler

Emzirilen bebeklerde metotreksatın ciddi yan etkileri potansiyeli nedeniyle, emziren annelerde metotreksat kontrendikedir. Bu nedenle, ilacın anne için önemi dikkate alındığında, emzirmeyi bırakıp bırakmayacağına veya ilacı almayı bırakıp bırakmayacağına karar verilmelidir.

Anne sütünde metotreksat tespit edilmiştir. Ulaşılan en yüksek anne sütü plazma konsantrasyonu 0.08: 1 idi.

Pediatrik kullanım

Sedef hastalığı olan pediatrik hastalarda metokip dahil metotreksatın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Neoplastik hastalıkları olan pediatrik hastalarda Methodip'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Poliartiküler juvenil idiyopatik artritli pediatrik hastalarda metotreksatın güvenliği ve etkinliği belirlenmiştir.

PJIA'lı çocuklarda ve ergenlerde (2 ila 16 yaş arası hastalar) metotreksat kullanımını değerlendiren yayınlanmış klinik çalışmalar, romatoid artritli yetişkinlerle karşılaştırılabilir bir güvenlik göstermiştir.

Methucip koruyucu içermez. Bununla birlikte, koruyucu benzil alkol içeren metotreksatlı enjekte edilebilir formülasyonların yenidoğanlarda kullanılması önerilmez. Koruyucu benzil alkol içeren intravenöz çözeltilerden sonra yenidoğanlarda (bir ayın altındaki çocuklar) ölümcül "kontaminasyon sendromu" bildirilmiştir. Semptomlar çarpıcı bir hırıltı, hipotansiyon, bradikardi ve kardiyovasküler çökme başlangıcını içerir.

Ara dozlarda (1 gm / m²) intravenöz metotreksat ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili pediatrik hastalarda şiddetli nörotoksisite bildirilmiştir ve bu da genellikle genel veya fokal nöbetler olarak kendini gösterir.).

Geriatrik uygulama

Metotreksat ile yapılan klinik çalışmalar, genç deneklerden farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında azalma, folik asit depolamasında azalma, bir pelin hastalığı veya diğer ilaç tedavilerini yansıtan dikkatli olmalıdır (i. e. bu popülasyonda böbrek fonksiyonu, metotreksat veya folat metabolizmasına müdahale eden). Böbrek fonksiyonundaki bir azalmaya yan etkilerde bir artış eşlik edebileceğinden ve serum kreatinin ölçümleri yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını fazla tahmin edebilir, daha kesin yöntemler (i. e. Kreatinin klerensi) dikkate alınmalıdır. Serum etotreksat seviyeleri de yardımcı olabilir. Yaşlı hastalar erken karaciğer, kemik iliği ve böbrek toksisitesi belirtileri açısından yakından izlenmelidir. Kronik uygulama durumlarında, folat takviyesi ile bazı toksisiteler azaltılabilir.

Pazarlama sonrası deneyim, kemik iliği supresyonu, trombositopeni ve pnömonitin yaşla birlikte artabileceğini düşündürmektedir.

Üreme potansiyeli olan kadınlar ve erkekler

Faydaların dikkate alınan risklerden daha ağır basabileceğine dair açık tıbbi kanıt olmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için yöntem önerilmez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar hamilelik hariç tutulana kadar metotreksat ile başlatılmamalı ve tedavi sırasında hamile kalırsanız fetus için ciddi risk hakkında tam olarak bilgilendirilmelidir.

Yöntem tedavisi sırasında gebe kalmayı önlemek için uygun önlemler alınmalıdır. Eşlerden biri erkek hastalarda tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az üç ay boyunca ve kadın hastalarda tedaviden sonra en az bir yumurtlama döngüsü sırasında ve sırasında metotreksat alırsa gebelikten kaçınılmalıdır.

Metotreksatın, tedavi kesildikten sonra ve tedaviden kısa bir süre sonra insanlarda doğurganlık, oligospermi ve adet bozukluklarını etkilediği bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda metotreksat eliminasyonu azalır. Bu tür hastalar özellikle toksisitenin dikkatle izlenmesini gerektirir ve dozun azaltılmasını veya bazı durumlarda metokip uygulamasının kesilmesini gerektirir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon bozukluğunun metotreksatın farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Alkollü karaciğer hastalığı veya diğer kronik karaciğer hastalığı olan hastalarda yöntem kontrendikedir. Obezite, diyabet, karaciğer fibrozu veya steatohepatitli hastalarda metotreksat nedeniyle karaciğer yaralanmaları ve fibroz riski artar ve yakından izlenmelidir.

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az veya orta derecede etkisi olan Metod ile tedavi sırasında yorgunluk ve baş dönmesi gibi merkezi sinir sistemi semptomları ortaya çıkabilir.

yorgunluk ve baş dönmesi gibi merkezi sinir semptomları tedavi sırasında ortaya çıkabilir, Yöntem PEN'in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde çok az veya orta düzeyde etkisi vardır.

En sık görülen yan etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, vaskülit, göz tahrişi ve libido / iktidarsızlık kaybı, bulantı ve karın ağrısıdır. Çok nadir olmasına rağmen, Metodip'e anafilaktik reaksiyonlar meydana gelmiştir. Diğerleri halsizlik, aşırı yorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi ve enfeksiyona karşı direncin azaldığını bildirmiştir. Genel olarak, ciddi yan etkilerin sıklığı ve ciddi yan etkileri doza bağlı olarak kabul edilir. Farklı sistemler için bildirildiği gibi yan etkiler aşağıdaki gibidir:

Cilt: Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, cilt nekrozu, eksfolyatif dermatit, epidermal nekroliz dahil olmak üzere şiddetli, bazen ölümcül dermatolojik reaksiyonlar.). Akut pulmoner ödem oral ve intratekal kullanımdan sonra da bildirilmiştir. Pulmoner fibroz nadirdir. Yüksek dozlardan sonra pleuritik ağrı ve plevral kalınlaşmadan oluşan bir sendrom bildirilmiştir.

Merkezi sinir sistemi: Baş ağrısı, uyuşukluk, bulanık görme, afazi bilişsel bozukluğu, olağandışı kafatası hissi, hemiparezi ve kramplar kanama veya intrarteriyel kateterizasyondan kaynaklanan komplikasyonlarla bağlantılı olarak ortaya çıkmış olabilir. İntratekal uygulamayı kramplar, parezi, guillain-barre sendromu ve artmış beyin omurilik sıvısı basıncı izledi.

Pnömonit, metabolik değişiklikler, diyabet çökelmesi, osteoporotik etkiler, doku hücrelerinde anormal değişiklikler ve hatta ani ölüm gibi metokip ile ilgili veya kullanımıyla ilgili diğer reaksiyonlar bildirilmiştir.

İntravenöz metokipten sonra yüksek doz lökoensefalopati veya kranial-spinal radyasyondan sonra düşük dozlar bildirilmiştir.

Kalp hastalığı: Perikardit, perikardiyal efüzyon

Kulak hastalıkları: Kulak çınlaması

Göz bozuklukları: Konjonktivit

Enfeksiyonlar ve istila: Fırsatçı enfeksiyonlar (bazen ölümcül, ör. ölümcül sepsis) neoplastik ve neoplastik olmayan hastalıklar için metokip tedavisi alan hastalarda da bildirilmiştir, Pneumocystis carinii pnömonisi en yaygın olanıdır. Bildirilen diğer enfeksiyonlar arasında pnömoni, nokardiyoz, histoplazmoz, kriptokok, herpes zoster, herpes simpleks, yaygın herpes simpleks, hepatit ve sitomegaloviral pnömoni dahil sitomegalovirüs enfeksiyonu bulunur.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları: Artralji / kas ağrısı

Psikiyatrik bozukluklar: Ruh hali değişti

Vasküler hastalıklar: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar (ör. tromboflebit, pulmoner emboli, arteriyel, serebral, derin ven veya retinal ven trombozu).

İntratekal metokip uyarınca yan etkiler genellikle üç gruba ayrılır: akut, subakut ve kronik. Akut form, baş ağrısı, sırt veya omuz ağrısı, boyun sertliği ve ateşte kendini gösteren kimyasal araknoidittir. Subakut form parezi, genellikle geçici, parapleji, sinir parezi ve serebellar disfonksiyonu içerebilir. Kronik form, sinirlilik, konfüzyon, ataksi, spastisite, nadiren kramplar, demans, uyku hali, koma ve nadiren ölümde kendini gösteren lökoensefalopatidir. Kafatası ve intratekal metokipin birlikte kullanımının lökoensefalopati insidansını arttırdığına dair kanıtlar vardır.

Osteoporoz, anormal (genellikle "megaloblastik") kırmızı kan hücresi morfolojisi, diyabet çökelmesi, diğer metabolik değişiklikler ve ani ölüm gibi yöntemle ilgili veya bu yöntemle ilgili ek reaksiyonlar bildirilmiştir.

Literatürde az sayıda hızlandırılmış nodüloz vakası bildirilmiştir. Metokip tedavisi sırasında hızlandırılmış noduloz gelişiminin bir ilaç yan etkisi olup olmadığı veya romatoid hastalığın doğal geçmişinin bir parçası olup olmadığı belirsizdir.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı kart şeması

Web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özeti

Metotreksatın en ciddi yan etkileri arasında kemik iliği supresyonu, akciğer toksisitesi, hepatotoksisite, böbrek toksisitesi, nörotoksisite, tromboembolik olaylar, anafilaktik şok ve Stevens-Johnson sendromu bulunur.

Metotreksatın en yaygın (çok yaygın) yan etkileri gastrointestinal bozuklukları, örn. stomatit, dispepsi, karın ağrısı, bulantı, iştahsızlık ve anormal karaciğer fonksiyon testleri, ör. artmış ALAT, ASAT, bilirubin, alkalin fosfataz. Diğer yaygın (yaygın) yan etkiler arasında lökopeni, anemi, trombopeni, baş ağrısı, yorgunluk, uyuşukluk, pnömoni, sıklıkla eozinofili, oral ülserler, ishal, ekzantem, eritem ve kaşıntı ile ilişkili interstisyel alveolit / pnömonit bulunur.

Tablo yan etkiler listesi

Ana yan etkiler hematopoietik sistemin ve gastrointestinal bozuklukların baskılanmasıdır.

Aşağıdaki başlıklar, istenmeyen etkileri sıklıklarına göre düzenlemek için kullanılır:

Çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1 / 1,000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000), çok nadir (<1/10. 000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve istila

Yaygın olmayan: Farenjit.

Seyrek: Enfeksiyon (KDV. İnaktif kronik enfeksiyonların yeniden aktivasyonu), sepsis, konjonktivit.

iyi huylu, malign ve belirtilmemiş neoplazi (kistler ve polipler dahil)

Çok seyrek: Metotreksat tedavisi kesildikten sonra bazı durumlarda azalan bireysel lenfoma vakaları bildirilmiştir. Yakın tarihli bir çalışma, metotreksat tedavisinin lenfoma insidansını arttırdığını gösterememiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Yaygın: Lökopeni, anemi, trombopeni.

Olağandışı: pansitopeni.

Çok seyrek: agranülositoz, şiddetli kemik iliği depresyonu.

Bilinmiyor: eozinofili

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar, anafilaktik şok, hipogamaglobulinemi.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Olağandışı: diabetes mellitus'un çökelmesi.

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın olmayan: depresyon, karışıklık.

Seyrek: Ruh hali değişiyor.

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş ağrısı, yorgunluk, uyuşukluk.

Olağandışı: baş dönmesi.

Çok seyrek: Ekstremitelerde ağrı, kas asteni veya parestezi, tat değişiklikleri (metalik tat), kramplar, menenjizm, akut aseptik menenjit, felç.

Bilinmiyor: ensefalopati / lökoensefalopati.

Göz bozuklukları

Seyrek: Görme sorunları.

Çok seyrek: Görme problemleri, retinopati.

Kalp hastalığı

Seyrek: Perikardit, perikardiyal efüzyon, perikard tamponadı.

Vasküler hastalıklar

Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olaylar.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: pnömoni, sıklıkla eozinofili ile ilişkili interstisyel alveolit / pnömonit. Potansiyel olarak ciddi bir akciğer hasarını (interstisyel pnömonit) gösteren semptomlar şunlardır: kuru, üretken olmayan öksürük, nefes darlığı ve ateş.

Seyrek: Pulmoner fibroz, Pneumocystis carinii Pnömoni, nefes darlığı ve astım bronşiyal, plevral efüzyon.

Bilinmiyor: burun kanaması.

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: stomatit, dispepsi, bulantı, iştahsızlık, karın ağrısı.

Yaygın: ağız ülseri, ishal.

Yaygın olmayan: gastrointestinal ülserler ve kanama, enterit, kusma, pankreatit.

Seyrek: Diş eti iltihabı.

Çok seyrek: Hemmatemez, hematorrhea, toksik megakolon.

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri (artmış ALAT, ASAT, alkalin fosfataz ve bilirubin).

Yaygın olmayan: siroz, fibroz ve karaciğerin yağ dejenerasyonu, serum albümininde azalma.

Seyrek: Akut hepatit.

Çok seyrek: Karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, eritem, kaşıntı.

Yaygın olmayan: ışığa duyarlılık, saç dökülmesi, romatizmal nodüllerde artış, herpes zoster, vaskülit, herpetiform döküntüler, ürtiker.

Seyrek: Artmış pigmentasyon, akne, peteşiler, ekimoz, alerjik vaskülit.

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), tırnaklarda pigment değişikliklerinde artış, akut paronişi, furunküloz, teleangiektazi.

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: artralji, kas ağrısı, osteoporoz.

Seyrek: Stres kırığı.

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Mesanenin iltihabı ve ülserasyonu, böbrek fonksiyon bozukluğu, mikturisyon bozukluğu.

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, elektrolit dengesizliği.

Bilinmiyor: proteinüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: vajinanın iltihabı ve ülseri.

Çok seyrek: libido kaybı, iktidarsızlık, jinekomasti, oligospermi, adet bozuklukları, vajinal akıntı.

Genel bozukluklar ve uygulama yerinin koşulları

Seyrek: Ateş, yara iyileşme bozuklukları.

Bilinmiyor: asteni.

İstenmeyen etkilerin ortaya çıkması ve şiddeti, doza ve uygulama sıklığına bağlıdır. Bununla birlikte, daha düşük dozlarda ciddi yan etkiler de ortaya çıkabileceğinden, hastaların doktor tarafından kısa aralıklarla düzenli olarak izlenmesi önemlidir.

Metotreksatın subkütan kullanımı lokal olarak iyi tolere edilir. Tedavi sırasında azalan sadece hafif lokal cilt reaksiyonları (yanma, eritem, şişme, renk değişikliği, kaşıntı, şiddetli kaşıntı, ağrı gibi) gözlenmiştir.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Aşağıdaki yan etkiler etiketin diğer bölümlerinde açıklanmaktadır.

• Organ sistemi toksisitesi
• Embriyo-fetal toksisite
• Üreme etkileri
• Malign lenfoma

En sık bildirilen yan etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve karın ağrısıdır. Yaygın olarak bildirilen diğer yan etkiler arasında halsizlik, aşırı yorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi ve enfeksiyona karşı azalmış direnç bulunur.

Klinik çalışmalar deneyimi

Bu bölüm Metot, metotreksat enjeksiyonu ve oral metotreksat ile yapılan klinik çalışmalarda deneklerde bildirilen yan etkileri özetlemektedir. Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Romatoid artrit

Düşük doz oral (7.5 ila 15 mg / hafta) pulsmetotreksatlı romatoid artritli hastaların (n = 128) 12 ila 18 haftalık çift kör çalışmalarında yaklaşık metotreksat atanan (DH plasebo oranı çıkarılmış) yan etkiler tedavi edilmiştir aşağıda listelenmiştir. Bu hastaların neredeyse tamamı aynı anda steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar aldı ve bazıları da düşük dozlarda kortikosteroid aldı. Bu kısa süreli çalışmalarda karaciğer histolojisi araştırılmamıştır.

İnsidans% 10'dan fazla: Artan karaciğer fonksiyon testleri% 15, bulantı / kusma% 10. İnsidans% 3 ila% 10:

Stomatit, trombositopeni (trombosit sayısı 100.000 / mm³'nin altında).

İnsidans% 1 ila% 3: Döküntü / kaşıntı / dermatit, ishal, alopesi, lökopeni (3000 / mm³'den az WBC), pansitopeni, baş dönmesi.

7.5 mg ila 15 mg / wk oral dozlarda romatoid artritli hastalarda (n = 680) yapılan diğer iki kontrollü çalışma,% 1'lik interstisyel pnömonit insidansı gösterdi.

Daha az yaygın olan diğer reaksiyonlar arasında azalmış hematokrit, baş ağrısı, üst solunum yolu enfeksiyonları, anoreksiya, artralji, göğüs ağrısı, öksürük, dizüri, göz problemleri, burun kanaması, ateş, enfeksiyonlar, terleme, kulak çınlaması ve vajinal akıntı vardı.

Poliartiküler juveniles idiyopatik artrit

Yaklaşık yan etki vakaları, pJIA'lı pediyatrik hastalarda bildirilmiştir, haftalık oral metotreksat dozları ile tedavi edilir (5 ila 20 mg / m ve # 38; sup2; / wk veya 0.1 ila 0.65 mg / kg / wk) aşağıdaki gibiydi (hemen hemen tüm hastalara aynı anda steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar verildi, ve bazıları da düşük dozlarda kortikosteroid aldı): artan karaciğer fonksiyon testleri, % 14; gastrointestinal reaksiyonlar (e. G., bulantı, kusma, ishal),% 11; stomatit,% 2; Lökopeni,% 2; Baş ağrısı,% 1.2; Alopesi,% 0.5; Baş dönmesi,% 0.2; ve döküntü,% 0.2. PK'da 30 mg / m² / wk'ye kadar dozlama konusunda deneyim olmasına rağmen, 20 mg / m² / wk üzerindeki dozlar için yayınlanan veriler, yan etkilerin güvenilir tahminlerini sağlamak için çok sınırlıdır.

Sedef hastalığı

Metotreksat ile tedavi edilen sedef hastalarının büyük serilerini (n = 204, 248) tanımlayan iki literatür raporu (Roenigk, 1969 ve Nyfors, 1978) vardır. Dozlar haftada 25 mg'a kadar değişiyordu ve tedavi dört yıla kadar uygulandı. Alopesi, ışığa duyarlılık ve “yanan cilt lezyonları” (her biri% 3 ila% 10) hariç, bu raporlardaki yan etkiler romatoid artrit çalışmalarındaki etkilere çok benziyordu. Nadir durumlarda ağrılı plak erozyonları ortaya çıkabilir (Pearce, HP ve Wilson, BB: Am Acad Dermatol 35: 835-838, 1996).

Diğer yan etkiler

Onkoloji, RA, PVA ve sedef hastalarında metotreksat ile bildirilen diğer yan etkiler aşağıda organ sistemi tarafından listelenmiştir.

Sindirim sistemi: diş eti iltihabı, farenjit, stomatit, anoreksiya, bulantı, kusma, ishal, hememezis, melena, gastrointestinal ülser ve kanama, enterit, pankreatit.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: bastırılmış hematopoez, anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, agranülositoz, eozinofili, lenfadenopati ve lenfoproliferatif bozukluklar (geri dönüşümlü dahil). Hipogamaglobulinemi nadiren bildirilmiştir.

kardiyovasküler : Perikardit, perikardiyal efüzyon, hipotansiyon ve tromboembolik olaylar (arteriyel tromboz, serebral tromboz, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, tromboflebit ve pulmoner emboli dahil).

Merkezi sinir sistemi: Baş ağrısı, uyuşukluk, bulanık görme, geçici körlük, metotreksat uygulamasından sonra dizartri ve afazi, hemiparezi, parezi ve kramplar gibi konuşma bozuklukları da meydana geldi. Düşük dozlardan sonra, zaman zaman geçici ince bilişsel işlev bozukluğu, ruh hali değişimleri veya olağandışı kafatası hisleri, lökoensefalopati veya ensefalopati bildirilmiştir.

Hepatobiliyer hastalıklar: Hepatotoksisite, akut hepatit, kronik fibroz ve siroz, karaciğer yetmezliği, serum albümininde azalma, karaciğer enzimi artar.

Enfeksiyon: neoplastik ve neoplastik olmayan hastalıklar için metotreksat tedavisi alan hastalarda bazen ölümcül fırsatçı enfeksiyonların vaka raporları olmuştur. Pneumocystis jiroveci pnömonisi en yaygın fırsatçı enfeksiyondu. Ayrıca sitomegaloviral pnömoni, sepsis, ölümcül sepsis, nookardiyoz, histoplazmoz, kriptokokoz, herpes zoster, herpes simpleks hepatit ve yaygın herpes simpleks dahil olmak üzere enfeksiyonlar, pnömoni, sitomegalovirüs enfeksiyonu bildirilmiştir.

Kas-iskelet sistemi: Yorgunluk molası.

Oftalmoloji: Konjonktivit, bilinmeyen etiyolojide ciddi görsel değişiklikler.

Akciğer sistemi: solunum fibrozu, solunum yetmezliği, alveolit, interstisyel pnömonit ölümleri bildirilmiştir ve nadiren kronik interstisyel obstrüktif akciğer hastalığı meydana gelmiştir.

Cilt: eritematöz döküntüler, kaşıntı, ürtiker, ışığa duyarlılık, pigment değişiklikleri, alopesi, ekimoz, teleanjiektazi, akne, furunculosis, eritema multiforme, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, cilt nekrozu, cilt ülserleri ve eksfolyatif derma.

Ürogenital sistem: şiddetli nefropati veya böbrek yetmezliği, azotemi, sistit, hematüri, proteinüri; kusurlu oogenez veya spermatogenez, geçici oligospermi, adet bozuklukları, vajinal akıntı ve jinekomasti; Kısırlık, kürtaj, fetal ölüm, fetal kusurlar.

Nodüloz, vaskülit, artralji / miyalji, libido / iktidarsızlık kaybı, diyabet, osteoporoz, ani ölüm, geri dönüşümlü lenfoma, tümör lizis sendromu, yumuşak doku nekrozu ve osteonekrozu gibi metotreksat ile ilgili veya kullanımıyla ilgili diğer daha nadir reaksiyonlar . Anafilaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir.

Haftalık oral yöntem ipucu yerine yanlış günlük kullanım nedeniyle bazen ölümcül olan aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Bu durumlarda, sık bildirilen semptomlar hematolojik ve gastrointestinal reaksiyonlardır.

Kalsiyum folinat (kalsiyum lökovorin), metokipin hematopoietik sistem üzerindeki acil toksik etkilerini nötralize etmenin etkili bir yoludur. Oral, kas içi veya intravenöz bolus enjeksiyonu veya infüzyonu ile uygulanabilir. Büyük dozlar veya aşırı dozlar uygulandığında, kalsiyum folinat 12 saat içinde 75 mg'a kadar dozlarda intravenöz infüzyonla, ardından 4 doz için her 6 saatte bir kas içi 12 mg ile uygulanabilir. Ortalama metokip dozlarının olumsuz bir etkisi olduğu görülüyorsa, 4 doz için 6 saatte bir 6 saatte bir kas içine 6-12 mg kalsiyum folinat uygulanabilir. Genel olarak, aşırı dozdan şüpheleniliyorsa, kalsiyum folinat dozu, rahatsız edici Yöntem dozuna eşit veya daha yüksek olmalı ve mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. tercihen ilk saat içinde devam etti ve dozaj 10'un altındaki Methucip serum seviyelerine kadar_-7M yalan söylüyor.

Kan nakli ve böbrek diyalizleri gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir. Masif doz aşımı ile, metokip ve / veya metabolitlerinin böbrek tübüllerine çökmesini önlemek için idrar sıvısı ve alkalizasyon gerekebilir. Ne hemodiyaliz ne de periton diyalizinin metokip eliminasyonunu iyileştirdiği gösterilmemiştir. Yüksek akışlı bir diyalizör kullanılarak akut, aralıklı hemodiyalizde etkili Yöntem netliği bildirilmiştir.

a) Doz aşımı belirtileri

Metotreksatın toksisitesi esas olarak hematopoietik sistemi etkiler.

b) Doz aşımı durumunda tedavi önlemleri

Kalsiyum folinat, metotreksatın toksik yan etkilerini nötralize etmek için spesifik antidottur.

Kazara aşırı doz durumunda, bir saat içinde intravenöz veya kas içine rahatsız edici metotreksat dozuna eşit veya daha yüksek bir kalsiyum folinat dozu uygulanmalı ve doz, metotreksatın serum seviyeleri 10'un altına kadar devam etmelidir_-7 mol / l.

Masif doz aşımı ile, metotreksat ve / veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökelmesini önlemek için idrar yolu hidrasyonu ve alkalizasyonu gerekebilir. Ne hemodiyaliz ne de periton diyalizi, metotreksat eliminasyonunu iyileştirdiğinizi göstermemiştir. Yüksek akışlı bir diyalizör kullanılarak akut, aralıklı hemodiyalizde metotreksatın etkili klerensi bildirilmiştir.

Lökovorinin toksisiteyi azalttığı ve yanlışlıkla uygulanan metotreksat doz aşımlarının etkilerine karşı koyduğu endikedir. Lökovorin uygulaması mümkün olan en kısa sürede başlamalıdır. Metotreksat uygulaması ile lökovorin deşarjı arasındaki zaman aralığı arttıkça, lökovorinin toksisite ile mücadeledeki etkinliği azalır. Serum etotreksat konsantrasyonunun izlenmesi, lökovorin ile optimal doz ve tedavi süresinin belirlenmesi için gereklidir.

Masif doz aşımı ile, metotreksat ve / veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökelmesini önlemek için idrarda hidrasyon ve alkalizasyon gerekebilir. Genel olarak, ne hemodiyaliz ne de periton diyalizinin metotreksat eliminasyonunu iyileştirmediği gösterilmiştir. Bununla birlikte, yüksek akılı bir diyalizör kullanılarak akut, aralıklı hemodiyalizde metotreksatın etkili bir şekilde temizlendiği bildirilmiştir (Wall, SM ve diğerleri: Am J, Dis 28 (6): 846-854, 1996).

Yanlışlıkla intratekal doz aşımı yoğun sistemik destek, yüksek doz sistemik lökovorin, alkalin diürez ve hızlı likör ve ventriküler fumbar perfüzyonu gerektirebilir. Pazarlama sonrası deneyim genellikle oral ve intratekal uygulama ile metotreksat ile aşırı dozda olmuştur, ancak intravenöz ve intramüsküler aşırı doz da bildirilmiştir.

Oral doz aşımı raporları genellikle haftalık (tek veya kısmi dozlar) yerine kazara günlük uygulamayı gösterir. Oral doz aşımından sonra yaygın olarak bildirilen semptomlar arasında farmakolojik dozlarda, özellikle hematolojik ve gastrointestinal reaksiyonlarda bildirilen semptomlar ve belirtiler bulunur. Örneğin lökopeni, trombositopeni, anemi, pansitopeni, kemik iliği supresyonu, mukozit, stomatit, oral ülserasyon, bulantı, kusma, gastrointestinal ülserasyon, gastrointestinal kanama. Bazı durumlarda, herhangi bir semptom bildirilmemiştir.

Doz aşımı sonrası ölüm raporları olmuştur. Bu vakalarda sepsis veya septik şok, böbrek yetmezliği ve aplastik anemi gibi olaylar da bildirilmiştir.

İntratekal doz aşımı belirtileri genellikle baş ağrısı, bulantı ve kusma, nöbetler veya kramplar ve akut toksik ensefalopati dahil olmak üzere merkezi sinir sisteminin (CNS) belirtileridir. Bazı durumlarda, herhangi bir semptom bildirilmemiştir. İntratekal doz aşımından sonra ölüm raporları olmuştur. Bu durumlarda, artmış intrakraniyal basınç ve akut toksik ensefalopati ile ilişkili serebellar kırık da bildirilmiştir.

Aşırı doz durumunda metotreksatın temizlenmesini hızlandırmak için intravenöz ve intratekal karboksipeptidaz G2 tedavisinin vaka raporları yayınlanır.

Farmakoterapötik grup: Diğer immünosüpresanlar, ATC kodu: L04AX03

Metucip, esas olarak dihidrofolat redüktaz enziminin rekabetçi inhibisyonu ile çalışan bir antimetabolittir. DNA sentezi ve hücresel replikasyon sürecinde, folik asit bu enzim tarafından tetrahidrofolik aside indirgenmelidir ve Metodip tarafından inhibisyon, doku hücrelerinin çoğalmasına müdahale eder. Malign hücreler gibi aktif çoğalan dokular genellikle metokipin bu etkisine daha duyarlıdır. Ayrıca antikor sentezini de inhibe eder.

Metodip ayrıca bazen lenfosit üremesini inhibe etmenin bir sonucu olarak immünosüpresif aktiviteye sahiptir. Önerilen mekanizmalar immünosüpresif ve / veya antienflamatuar bir etki içermesine rağmen, ilacın romatoid artritinin tedavisinde etki mekanizmaları bilinmemektedir.

Farmakoterapötik grup: folik asit analogları

ATC kodu: L01BA01

Kronik, inflamatuar romatizmal hastalıkları ve çocuk idiyopatik artritinin poliartritik formlarını tedavi etmek için anti-romatizmal ilaç. Crohn hastalığının tedavisi için immünomodülatör ve antienflamatuar ajan.

Etki mekanizması

Metotreksat, antimetabolitler olarak bilinen sitotoksik ajanların sınıfına ait bir folik asit antagonistidir. Dihidrofolat redüktaz enzimini rekabetçi bir şekilde inhibe ederek çalışır ve böylece DNA sentezini inhibe eder. Sedef hastalığının tedavisinde metotreksatın etkinliğinin henüz açıklığa kavuşturulmamış olduğu henüz açıklığa kavuşturulamamıştır, sedef artriti, kronik poliartrit ve Crohn hastalığı, anti-enflamatuar veya immünosüpresif bir etkiye ve iltihaplı bölgelerde hücre dışı adenosin konsantrasyonunda metotreksat kaynaklı bir artışın bu etkilere ne ölçüde katkıda bulunmasından kaynaklanmaktadır.

Uluslararası klinik kılavuzlar, hoşgörüsüz olan veya azatiyoprin (AZA) veya 6-merkaptopurin (6-MP) gibi birinci hattın immünomodülatör ajanlarına cevap vermeyen Crohn hastalığı hastaları için ikinci bir seçenek olarak metotreksatın kullanımını yansıtmaktadır.

Crohn hastalığında kümülatif dozlarda metotreksat ile yapılan çalışmalarda gözlenen advers olaylar, metotreksatın bilinen profilden başka bir güvenlik profili göstermemiştir. Bu nedenle, Crohn hastalığını tedavi etmek için metotreksat kullanılırken, diğer metotreksatın romatizmal ve romatizmal olmayan endikasyonlarında olduğu gibi benzer önlemler alınmalıdır.

İki rapor in vitro Uyarılmış mononükleer hücreler tarafından DNA öncül alımının metotreksat inhibisyonu ve bir diğeri, metotreksat tarafından hayvan poliartritinde metotreksat ile hiporesansesifliğin kısmi düzeltilmesini ve süt hücrelerinin baskılanmış IL-2 üretimini açıklar. Bununla birlikte, diğer laboratuvarlar benzer etkiler gösterememiştir. Metotreksatın immünaktivite üzerindeki etkisinin ve romatoid immünopatogenez ile ilişkisinin açıklığa kavuşturulması daha ileri çalışmalar beklemektedir.

Sedef hastalığı ile ciltteki epitel hücrelerinin üretim hızı normal cilde kıyasla büyük ölçüde artar. Proliferasyon oranlarındaki bu fark, psoriatik süreci kontrol etmek için metotreksat kullanmanın temelini oluşturur.

Metastatik olmayan osteosarkomlu hastaların tedavisinin bir parçası olarak yüksek doz metotreksat ve ardından lökovorin kurtarma kullanılır. Yüksek doz metotreksat tedavisi için orijinal gerekçe, normal dokunun lökovorin tarafından seçici olarak kurtarılması kavramına dayanıyordu. Son bulgular, yüksek doz metotreksatın, bozulmuş aktif taşınmanın, metotreksat için dihidrofolik asit redüktazın azaltılmış afinitesinin, genamplifikasyona bağlı olarak artan dihidrofolik asit redüktazının veya metotreksatın poliglutamasyonunun neden olduğu metotreksat direncinin üstesinden gelebileceğini düşündürmektedir. Gerçek etki mekanizması bilinmemektedir.

Kg başına 0.1 mg (Yöntemden) dozlarda, Yöntem G. I. yolundan tamamen emilir; daha büyük oral dozlar tamamen emilebilir. Maksimum serum konsantrasyonlarına I.V.'den sonraki 0.5 - 2 saat içinde ulaşılır. / I.M. veya intrarteriyel uygulama. Metodun oral uygulamasından sonra serum konsantrasyonları intravenöz enjeksiyondan biraz daha düşük olabilir.

Yöntem, hücre zarları yoluyla aktif olarak taşınır. İlaç, böbrekler, safra kesesi, dalak, karaciğer ve ciltte en yüksek konsantrasyonlara sahip vücut dokularında yaygın olarak dağıtılır. Yöntem böbreklerde birkaç hafta ve karaciğerde aylarca tutulur. Kalıcı serum konsantrasyonları ve doku birikimi, tekrarlanan günlük dozlardan kaynaklanabilir. Yöntem plasenta bariyerini geçer ve anne sütüne dağıtılır. Kandaki ilacın yaklaşık% 50'si serum proteinlerine bağlıdır.

Bir çalışmada Method, I. M. uygulamasından 2-4 saat sonra serum yarılanma ömrüne sahipti. 0.06 mg / kg veya daha fazla oral dozlardan sonra, ilacın 2-4 saatlik bir serum yarılanma ömrü vardı, ancak 0.037 mg / kg oral dozlarda serum yarılanma ömrünün 8-10 saate çıkarıldığı bildirildi. uygulandı .

Yöntem önemli ölçüde metabolize görünmüyor. İlaç esas olarak glomerüler filtrasyon ve aktif taşıma yoluyla böbrekler yoluyla atılır. Küçük miktarlar dışkıya, muhtemelen safranın üzerine atılır. Methucip iki fazlı bir eliminasyon modeline sahiptir. Metocip atılımı bozulursa, böbrek yetmezliği olan hastalarda birikim daha hızlı gerçekleşir. Ek olarak, salisilatlar gibi diğer zayıf organik asitlerin eşzamanlı uygulanması, yöntem klerensini baskılayabilir.

Emilim

Oral uygulamadan sonra metotreksat gastrointestinal sistemden emilir. Düşük doz uygulamasıyla (7.5 mg / mÂ2 ve 80 mg / mÂ2 vücut yüzeyi arasındaki dozajlar), ortalama biyoyararlanım yaklaşıktır. % 70, ancak önemli bireyler arası ve bireyler arası sapmalar mümkündür (% 25-100). Maksimum serum konsantrasyonlarına 1-2 saat sonra ulaşılır.

Subkütan, intravenöz ve intramüsküler enjeksiyonun biyoyararlanımı karşılaştırılabilir ve neredeyse% 100'dür.

Dağıtım

Yaklaşık% 50 metotreksat serum proteinlerine bağlanır. Vücut dokularında dağıtıldığında, özellikle karaciğer, böbrekler ve dalakta, haftalar veya aylar boyunca tutulabilen poliglutamatlar şeklinde yüksek konsantrasyonlar bulunabilir. Küçük dozlarda uygulandığında, metotreksat beyin omurilik sıvısına minimum miktarda girer. Terminalin yarı ömrü ortalama 6-7 saattir ve önemli sapmalar gösterir (3-17 saat). Üçüncü bir dağıtım odası (plevral efüzyon, asit) olan hastalarda yarılanma ömrü normal uzunluğun 4 katına kadar uzatılabilir.

Biyotransformasyon

Yaklaşık. Uygulanan metotreksat dozunun% 10'u intrahepatik olarak metabolize edilir. Ana metabolit 7-hidroksimetotreksattır.

Eliminasyon

Boşaltım esas olarak değişmemiş formda, esas olarak glomerüler filtrasyon ve proksimal tübülde aktif sekresyon yoluyla renal olarak gerçekleşir.

Yaklaşık. Safra gibi% 5-20 metotreksat ve% 1-5 7-hidroksimetotreksat elimine edilir. Belirgin bir enterohepatik dolaşım vardır.

Böbrek fonksiyon bozukluğunda eliminasyon önemli ölçüde gecikir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilgili bozulmuş bir eliminasyon bilinmemektedir.

>

Oral emilim yetişkinlerde doza bağlı görünmektedir. En yüksek serum seviyelerine bir ila iki saat içinde ulaşılır. 30 mg / m² veya daha düşük dozlarda, metotreksat genellikle ortalama% 60 civarında biyoyararlanım ile iyi emilir. 80 mg / m²'den daha yüksek dozların emilmesi, muhtemelen doygunluk etkisi nedeniyle önemli ölçüde daha düşüktür.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, 7, 5 mg, 15 mg, 22, 5 mg ve 30 mg'lık dozlarda Metottan metotreksatın (AUC) sistemik maruziyeti, aynı dozlarda uygulanan oral metotreksattan daha yüksekti. % 35,% 49,% 51 veya. Sedef hastalarında yapılan göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında, 30 mg'lık bir dozda Metosipten metotreksatın sistemik maruziyeti (EAA), aynı dozda kas içine uygulanan metotreksatınkine benzerdi.

Metotreksatın oral emiliminin de lösemik pediatrik hastalarda doza bağlı olduğu ve yaygın olarak değiştiği bildirilmiştir (% 23 ila% 95). En yüksek ve en düşük tepe değerleri (20 mg / m²'lik bir dozdan sonra Cmax: 0.11 ila 2.3 mikromolar) arasında yirmi kat fark bildirilmiştir.

Pik konsantrasyon (Tmax: 15 mg / m²'lik bir dozdan 0.67 ila 4 saat sonra) ve emilen dozun oranı açısından önemli bireyler arası değişkenlik de bulunmuştur. 40 mg / m²'den daha yüksek dozların emiliminin, düşük dozlarınkinden önemli ölçüde düşük olduğu bildirilmiştir. Yiyeceklerin emilimi geciktirdiği ve pik konsantrasyonu azalttığı gösterilmiştir.

Metotreksat genellikle parenteral enjeksiyon yolları tarafından tamamen emilir. Kas içi enjeksiyondan sonra, serumda pik konsantrasyonlar 30 ila 60 dakika içinde ortaya çıkar.

Lösemik pediatrik hastalarda olduğu gibi, JIA'lı pediyatrik hastalarda metotreksatın plazma konsantrasyonlarında geniş bir bireyler arası değişkenlik bildirilmiştir. JIA dolandırıcılığı olan pediyatrik hastalarda metotreksatın haftada 6.4 ila 11.2 mg / m²'lik dozlarda oral yoldan verilmesinden sonra, ortalama serum konsantrasyonu 0.59 mikromolar idi (Alan, 0.03 ila 1.40) 1 saat sonra, 0.44 mikromolar (Alan, 0.01 ila 1.00) 2 saat ve 0.29 mikromolar sonra (Alan, 0.06 ila 0.58) 3 saat sonra.

Dağıtım

İntravenöz uygulamadan sonra, başlangıç dağılım hacmi yaklaşık 0.18 L / kg'dır (vücut ağırlığının% 18'i) ve sabit dağılım hacmi yaklaşık 0.4 ila 0.8 L / kg'dır (vücut ağırlığının% 40 ila 80'i). Metotreksat, tek bir taşıyıcı aracılı aktif taşıma işlemi kullanarak hücre zarları yoluyla aktif taşıma için azaltılmış folatlarla rekabet eder. 100 mikromolardan fazla serum konsantrasyonlarında, pasif difüzyon, etkili hücre içi konsantrasyonların elde edilebileceği ana yol haline gelir. Serumdaki metotreksat yaklaşık% 50 proteine bağlıdır. Laboratuvar çalışmaları, sülfonamidler, salisilatlar, tetrasiklinler, kloramfenikol ve fenitoin gibi çeşitli bileşikler tarafından plazma albümininden uzaklaştırılabileceğini göstermektedir.

Metotreksat, oral veya parenteral olarak uygulandığında kan likörü bariyerine terapötik miktarlarda nüfuz etmez. İlacın yüksek konsantrasyonları, diğer parenteral metotreksat formlarının intratekal uygulamasıyla elde edilebilir.

Köpeklerde, oral dozlamadan sonra sinovyal sıvı konsantrasyonları iltihaplı olmayan eklemlere göre daha yüksekti. Salisilatlar bu penetrasyona müdahale etmese de, önceki prednizon tedavisi iltihaplı eklemlere penetrasyonu normal eklem seviyesine düşürdü.

Metabolizma

Emiliminden sonra, metotreksat, hidrolaz enzimleri tarafından metotreksata dönüştürülebilen poliglutamize formlara hepatik ve hücre içi bir metabolizmaya uğrar. Bu poliglutamatlar dihidrofolat redüktaz ve timidilat sentetaz inhibitörleri olarak işlev görür. Az miktarda metotreksat poliglutamatlar dokuda uzun süre kalabilir. Bu aktif metabolitlerin tutulması ve uzun süreli ilaç etkileri farklı hücreler, dokular ve tümörler arasında değişir. Yaygın olarak reçete edilen dozlarda 7-hidroksimetotreksata az miktarda metabolizma oluşabilir. Bu metabolitin birikmesi, osteojenik sarkomun yüksek dozlarında önemli hale gelebilir. 7-hidroksimetotreksatın sulu çözünürlüğü, başlangıç bileşiğinden 3 ila 5 kat daha düşüktür. Oral uygulamadan sonra, metotreksat bağırsak florası tarafından kısmen metabolize edilir.

Yarı hayat

Metotreksat için bildirilen terminal yarılanma ömrü, sedef hastalığı veya romatoid artrit veya düşük doz antineoplastik tedavi (30 mg / m²'den az) tedavisi alan hastalar için yaklaşık üç ila on saattir. Yüksek dozda metotreksat alan hastalarda, terminal yarılanma ömrü sekiz ila 15 saattir.

Akut lenfositik lösemide (6.3 ila 30 mg / m²) veya JIA'da (3.75 ila 26.2 mg / m²) metotreksat alan pediyatrik hastalarda, terminal yarılanma ömrünün 0.7 ila 5.8 saat arasında olduğu veya.

Eliminasyon

Renal atılım birincil eliminasyon yoludur ve doza ve uygulama yoluna bağlıdır. IV uygulamasıyla, uygulanan dozun% 80 ila% 90'ı 24 saat içinde değişmeden idrarla atılır. Uygulanan dozun% 10'u veya daha azında sınırlı bir safra atılımı vardır. Metotreksatın enterohepatik resirkülasyonu önerilmiştir.

Renal atılım glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyon yoluyla gerçekleşir. Sedef hastalarında 7, 5 ila 30 mg arasındaki dozlarda renal tübüler reabsorpsiyonun doygunluğu nedeniyle doğrusal olmayan eliminasyon gözlenmiştir. Bozulmuş böbrek fonksiyonu ve aynı zamanda tübüler sekresyona maruz kalan zayıf organik asitler gibi ilaçların eşzamanlı kullanımı serum metotreksat seviyesini önemli ölçüde artırabilir.

Metotreksat klerensi ile endojen kreatinin klerensi arasında mükemmel bir korelasyon bildirilmiştir.

Metotreksat temizleme oranları büyük ölçüde değişir ve genellikle daha yüksek dozlarda azalır. Gecikmiş ilaç klerensi, metotreksatoksisite için ana faktörlerden biri olarak tanımlanmıştır. Metotreksatın normal dokular için toksisitesinin, ulaşılan tepe seviyesinden ziyade ilaca maruz kalma süresine bağlı olduğu varsayılmıştır. Bir hastada böbrek fonksiyon bozukluğu, üçüncü taraf efüzyonu veya diğer nedenler nedeniyle ilaç atılımını geciktirmişse, metotreksat serum konsantrasyonları daha uzun bir süre boyunca artabilir.

Kanser kemoterapisi sırasında başka parenteral metotreksat formları uygulanırsa, toksisite potansiyeli yüksek doz tedaviler veya metotreksat plazma ayrışmasının son aşamasında lökovorin kalsiyum uygulamasıyla gecikmeli atılım ile azalır.

Metotreksat serum konsantrasyonlarının farmakokinetik izlenmesi, metotreksat toksisitesi için yüksek riskli hastaların tanımlanmasına yardımcı olabilir ve lökovorin doz ayarlamasının düzeltilmesine yardımcı olabilir.

Uygulanamaz

Hayvan çalışmaları, metotreksatın doğurganlığı etkilediğini, embriyonik ve fetotoksik ve teratojenik olduğunu göstermektedir. Metotreksat mutajeniktir in vivo ve in vitro Geleneksel kanserojenlik çalışmaları yapılmadığından ve kemirgenlerde kronik toksisite çalışmalarından elde edilen veriler tutarsız olduğundan, metotreksat düşünülmektedir. sınıflandırılamaz insanlar için kanserojenliği açısından incelenmiştir.

Uygulanamaz

uyumluluk çalışmalarının yokluğunda, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Elleçleme ve bertaraf türü yerel gereksinimleri karşılamalıdır. Hamile sağlık çalışanları Methocip PEN'i tedavi etmemeli ve / veya uygulamamalıdır

Metotreksat cilt veya mukoza ile temas etmemelidir. Kontaminasyon durumunda, etkilenen alan derhal bol suyla durulanmalıdır.

Yalnızca tek kullanımlıktır.

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Deri altı kullanım talimatları

Enjeksiyon için en uygun bölgeler:

- uyluk ,

- Göbek göbeği hariç.

1. Seçilen enjeksiyon bölgesinin etrafındaki alanı temizleyin (ör. kapalı alkol yastığı ile).

2. Kapağı düz çekin.

3. Enjeksiyon bölgesindeki alanı dikkatlice sıkarak bir kat cilt oluşturun.

4. Enjeksiyondan sonra metokip-STIFT deriden çıkarılana kadar kırışıklık sıkışmalıdır.

5. Düğmenin kilidini açmak için Method-STIFT'i 90 derecelik bir açıyla cilde sıkıca itin. Ardından düğmeye basın (bir tıklama enjeksiyonun başlangıcını gösterir).

6. Eksik enjeksiyondan kaçınmak için enjeksiyon bitmeden Metodist STIFT'i deriden çıkarmayın. Bu 5 saniye kadar sürebilir.

7. Methocip-STIFT'i 90 derecelik eşit bir açıyla deriden çıkarın.

8. Koruyucu kalkan iğnenin üzerinde otomatik olarak hareket eder ve daha sonra kilitlenir.