Maladex

Maladex, akut komplike olmayan tedavi için endikedir Plasmodium falciparum 5 kg ve üzeri yetişkinlerde, çocuklarda ve bebeklerde sıtma.

Antimalaryal ajanların uygun kullanımı ile ilgili resmi rehberliğe dikkat edilmelidir.

Pozoloji

Yetişkinler ve 35 kg ve üstü çocuklar

12 yaş ve üstü ve 35 kg vücut ağırlığı ve üstü hastalar için, bir tedavi süreci altı doz dört tablet içerir, yani. 60 saatlik bir süre boyunca verilen toplam 24 tablet: başlangıç tanısı sırasında verilen dört tabletin ilk dozunu, 8, 24, 36, 48 ve sonrasında 60 saat.

5 kg ila 35 kg'dan hafif çocuklar ve bebekler

Vücut ağırlığına bağlı olarak doz başına 1 ila 3 tablet ile altı dozluk bir rejim önerilir:

5 ila 15 kg'dan az vücut ağırlığı: ilk tanı sırasında verilen bir tabletin ilk dozunu, daha sonra 8, 24, 36, 48 ve 60 saatte verilen bir tabletin beş dozu takip etmelidir.

15 ila 25 kg'dan az vücut ağırlığı: ilk tanı sırasında verilen iki tabletin ilk dozunu, daha sonra 8, 24, 36, 48 ve 60 saatte verilen iki tabletin beş dozu takip etmelidir.

25 ila 35 kg'dan az vücut ağırlığı: başlangıç tanısı sırasında verilen üç tabletin ilk dozunu, daha sonra 8, 24, 36, 48 ve 60 saatte verilen üç tabletin beş dozu takip etmelidir.

Uygulama şekli

Oral uygulama için tabletler.

Emilimi arttırmak için Maladex yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır. Hastalar yiyecekleri tolere edemezse, Maladex su ile uygulanmalıdır, ancak sistemik maruziyet azaltılabilir. İlacı aldıktan sonra 1 saat içinde kusan hastalar dozu tekrarlamalıdır.

Küçük çocuklara ve bebeklere uygulama için tablet / tabletler ezilebilir.

Maladex kontrendikedir:

- aktif maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalar.

- WHO tanımına göre şiddetli sıtması olan hastalar *.

- sitokrom enzimi CYP2D6 tarafından metabolize edilen herhangi bir ilaç alan hastalar (ör. metoprolol, imipramin, amitriptin, klomipramin).

- ailede ani ölüm öyküsü olan veya QTc aralığının elektrokardiyogramlarda konjenital uzaması olan veya QTc aralığını uzattığı bilinen başka herhangi bir klinik durumu olan hastalar.

- QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçları alan hastalar (proaritmik). Bu ilaçlar şunları içerir:

- IA ve III sınıflarının antiaritmileri,

- nöroleptikler, antidepresif ajanlar,

- aşağıdaki sınıflardan bazı ajanlar dahil olmak üzere bazı antibiyotikler: makrolidler, florokinolonlar, imidazol ve triazol antifungal ajanlar,

- bazı sedatif olmayan antihistaminikler (terfenadin, astemizol),

- cisapride.

- flekainid

- semptomatik kardiyak aritmi öyküsü olan veya klinik olarak anlamlı bradikardi olan veya sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun eşlik ettiği konjestif kalp yetmezliği olan hastalar.

- elektrolit dengesi bozukluğu olan hastalar örn. hipokalemi veya hipomagnezemi.

- rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. gibi güçlü CYP3A4 indükleyicileri olan ilaçlar alan hastalar. John's wort (Hypericum perforatum).

(* Aşağıdaki klinik veya laboratuvar özelliklerinden bir veya daha fazlasının varlığı:

Klinik belirtiler: Prostrasyon; bilinç bozukluğu veya istenmeyen koma; beslenememe; derin solunum, solunum sıkıntısı (asidotik solunum); çoklu konvülsiyonlar; dolaşım çökmesi veya şok; pulmoner ödem (radyolojik); anormal kanama; klinik sarılık; hemoglobinüri

Laboratuvar testi: Şiddetli normositik anemi; hemoglobuniüri; hipoglisemi; metabolik asidoz; böbrek yetmezliği; hiperlaktatemi; hiperparazitemi)

Maladex, diğer uygun ve etkili antimalaryallerin mevcut olduğu durumlarda gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır.

Maladex, serebral sıtma vakaları veya pulmoner ödem veya böbrek yetmezliği gibi diğer ciddi belirtiler dahil olmak üzere şiddetli sıtmanın tedavisi için değerlendirilmemiştir.

Güvenlik ve etkinlikle ilgili sınırlı veri nedeniyle, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece Maladex başka bir antimalaryal ajanla eşzamanlı olarak verilmemelidir.

Bir hasta Maladex alırken bozulursa, sıtma için alternatif tedaviye gecikmeden başlanmalıdır. Bu gibi durumlarda, EKG'nin izlenmesi tavsiye edilir ve elektrolit bozukluklarını düzeltmek için adımlar atılmalıdır.

Daha önce Maladex ile tedavi edilen hastalarda kinin uygulanırken lumefantrinin uzun eliminasyon yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır.

Maladex'ten sonra kinin verilirse, EKG'nin yakından izlenmesi önerilir.

Meflokin sonrası Maladex verilirse, gıda alımının yakından izlenmesi önerilir.

Daha önce halofantrin ile tedavi edilen hastalarda, Maladex son halofantrin dozundan bir ay sonra uygulanmamalıdır.

Maladex endike değildir ve sıtmanın profilaksisi açısından değerlendirilmemiştir.

Maladex, anti-retroviral ilaçlar (ART) kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, çünkü artemether, DHA ve / veya lumefantrin konsantrasyonlarının azalması, Maladex'in antimalaryal etkinliğinin azalmasına neden olabilir.

Diğer antimalaryaller gibi (ör. halofantrin, kinin ve kinidin) Maladex, QT uzamasına neden olma potansiyeline sahiptir.

Maladex'i, bazı ilaçların terapötik etkileri değiştirilebileceğinden, CYP3A4 için değişken inhibisyon, orta derecede indüksiyon veya rekabet paternleri sergileyen ilaçlarla birleştirirken dikkatli olunması önerilir. CYP3A4 üzerinde karışık bir inhibitör / indüksiyon etkisi olan ilaçlar, özellikle HIV proteaz inhibitörleri ve nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri gibi anti-retroviral ilaçlar Maladex alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Maladex'i hormonal kontraseptiflerle birleştirirken dikkatli olunması önerilir. Maladex hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle, oral, transdermal yama veya diğer sistemik hormonal kontraseptif kullanan hastalara yaklaşık bir ay boyunca hormonal olmayan ek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Tedavi sırasında gıdaya karşı kalan hastalar, tekrarlama riski daha büyük olabileceğinden yakından izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği

Bu hasta grubunda spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda lumefantrin, artemether ve dihidroartemisinin önemli bir renal atılımı yoktur ve klinik deneyim sınırlıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda Maladex kullanımı için doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara Maladex uygulanırken dikkatli olunması önerilir. Bu hastalarda EKG ve kan potasyum izlemesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği

Bu hasta grubunda spesifik bir çalışma yapılmamıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, artemether ve lumefantrine ve / veya metabolitlerine maruz kalmanın klinik olarak anlamlı bir artışı göz ardı edilemez. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların dozlanmasında dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda EKG ve kan potasyum izlemesi önerilmektedir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez.

Yaşlı insanlar

65 yaşın üzerindeki hastalarda dozajın genç yetişkinlerden farklı olması gerektiğini gösteren hiçbir bilgi yoktur.

Yeni enfeksiyonlar

Sıtma endemik bölgesindeki sınırlı sayıda hastaya ilişkin veriler, yeni enfeksiyonların ikinci bir Maladex kürü ile tedavi edilebileceğini göstermektedir. Kanserojenlik çalışması verilerinin yokluğunda ve klinik deneyim eksikliği nedeniyle, ikiden fazla Maladex kursu önerilemez.

Maladex alan hastalar baş dönmesi veya yorgunluk / asteni olabileceği konusunda uyarılmalıdır, bu durumda araba kullanmamalı veya makine kullanmamalıdırlar.

Maladex'in güvenliği 3500'den fazla hastayla yapılan 20 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda toplam 1810 yetişkin ve ergen ile 12 yaş ve altı 1788 bebek ve çocuk Maladex almıştır.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilen advers reaksiyonlar, sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Advers reaksiyonlar, MedDRA frekans kuralı kullanılarak frekans başlıkları altında sıralanır:

Çok yaygın (> 1/10)

Yaygın (> 1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (> 1 / 1,000 ila <1/100)

Seyrek (> 1 / 10.000 ila <1 / 1.000)

Çok seyrek (<1 / 10.000)

Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

Tablo 1 İstenmeyen etkilerin sıklığı

*: Bu advers reaksiyonlar pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir. Kendiliğinden bildirilen bu olaylar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan geldiğinden, sıklıklarını tahmin etmek zordur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması (www.mhra.gov.uk/yellowcard) aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Şüpheli doz aşımı vakalarında, EKG ve kan potasyum izlemesini içermesi gereken semptomatik ve destekleyici tedavi uygun şekilde verilmelidir.

Farmakoterapötik grup: antimalaryaller, kan şizontosit, ATC kodu: P01 BF01.

Farmakodinamik etkiler

Maladex, sırasıyla 1: 6 kısım artemether ve lumefantrin sabit bir oranını içerir. Her iki bileşenin antiparazitik etki alanı, hemoglobin dökümü sırasında üretilen toksik bir ara madde olan hem'in toksik olmayan hemozoin, sıtma pigmentine dönüşümüne müdahale ettikleri düşünülen sıtma parazitinin gıda vakuolüdür. Lumefantrinin polimerizasyon sürecine müdahale ettiği düşünülürken, artemether peroksit köprüsü ile hem demir arasındaki etkileşimin bir sonucu olarak reaktif metabolitler üretir. Hem artemether hem de lumefantrin, malarial parazit içinde nükleik asit ve protein sentezinin inhibisyonunu içeren ikincil bir etkiye sahiptir.

Akut Komplike Olmayan P. falciparum Sıtma Tedavisi

Maladex Tabletlerin etkinliği, beş 6 doz rejim çalışmasında ve 6'yı karşılaştıran bir çalışmada akut, komplike olmayan sıtmanın (şiddetli sıtma belirtileri ve semptomları olmadan semptomatik P. falciparum sıtma olarak tanımlanır) tedavisi için değerlendirildi. - 4 doz rejimi ile doz rejimi. Başlangıç parazit yoğunluğu hastaların çoğunda 500 / Î1⁄4L - 200.000 / Î1⁄4L (% 0.01 ila% 4 parazitemi) arasında değişmektedir. Tayland, Sahra altı Afrika, Avrupa ve Güney Amerika'da karmaşık olmayan sıtmaya sahip sağlıklı, kısmen bağışık veya bağışıklık olmayan yetişkinlerde ve çocuklarda (> 5kg vücut ağırlığı) çalışmalar yapılmıştır.

Etkinlik uç noktaları şunlardan oluşuyordu:

- 28 günlük tedavi oranı, 28. güne kadar tekrarlama olmaksızın 7 gün içinde aseksüel parazitlerin klerensi olan hastaların oranı

- ilk dozdan ilk total'e kadar geçen süre olarak tanımlanan parazit temizleme süresi (PCT) ve 48 saat daha devam eden aseksüel parazitin kaybolmaya devam etmesi

- ilk dozdan ilk kez vücut ısısı 37.5 ° C'nin altına düşene ve en az 48 saat daha 37.5 ° C'nin altında kalan ateş temizleme süresi (FCT) (sadece başlangıçta> 37.5 ° C sıcaklığı olan hastalar için) )

Modifiye edilmiş (mITT) popülasyonu, en az bir doz çalışma ilacı alan sıtma tanısı doğrulaması olan tüm hastaları içerir. Değerli hastalar genellikle 7. güne ve 28. güne kadar parazitolojik değerlendirme veya 28. güne kadar tedavi başarısızlığı yaşayan hastalardır. Sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Tablo 2 Klinik etkililik sonuçları

¹ Kan yayma mikroskopisine dayalı etkinlik tedavi oranı

² mITT popülasyonu

³ Vücut ısısı> 37.5 ° C olan hastalar için sadece başlangıçta

⁴Sadece 60 saatlik grup verileri üzerindeki 6 doz rejimi sunulmaktadır

^CT -Mez kırılmış tabletler olarak uygulanan maladex tabletleri

^DT -Maladex Dispersible tabletler

Maladex, sıtmanın tedavisi nedeniyle endike değildir ve değerlendirilmemiştir P. vivax, Sıtma veya P. ovaleklinik çalışmalardaki bazı hastalarda ko-enfeksiyon vardı P. falciparum ve P. vivax başlangıçta. Maladex kan evrelerine karşı aktiftir Plasmodium vivaxancak hipnozoitlere karşı aktif değildir.

Pediyatrik popülasyon

İki çalışma yapılmıştır

A2403 çalışması Afrika'da 2 aydan 9 yaşına kadar 310 bebek ve çocukta gerçekleştirildi, 5 kg ila 25 kg ağırlığında, aksiller sıcaklık> 37.5 ° C ile. 28 günlük kür oranı sonuçları (PCR düzeltildi) medyan parazit temizleme süresi (PCT) ve ateş temizleme süresi (FCT) aşağıdaki tablo 3'te rapor edilmiştir.

Çalışma B2303, Afrika'da 3 ay ila 12 yaş arası, 5 kg ila <35 kg ağırlığındaki, ateş (> 37.5 ° C aksiller veya> 38 ° C rektal) veya önceki 24 saat içinde ateş öyküsü olan 452 bebek ve çocukta gerçekleştirildi. . Bu çalışma ezilmiş tabletleri ve dağılabilir tabletleri karşılaştırdı. Ezilmiş tabletler için 28 günlük kür hızı (PCR düzeltilmiş), medyan parazit temizleme süresi (PCT) ve ateş temizleme süresi (FCT) sonuçları aşağıdaki tablo 3'te verilmiştir.

Tablo 3 Pediatrik çalışmalar için ağırlıkça klinik etkinlik

¹ mITT popülasyonu

2 Kan yayma mikroskopisine dayalı etkinlik tedavi oranı

^CT Ezilmiş tabletler olarak uygulanan Maladex tabletleri

QT / QTc Uzatma:

Yetişkinler ve sıtmalı çocuklar

QT / riski hakkında bilgi için

Sağlıklı yetişkinler

Plasebo ve moksifloksasin kontrol grubunu içeren sağlıklı bir yetişkin gönüllü paralel grup çalışmasında (grup başına n = 42) Maladex'in altı doz rejiminin uygulanması QTcF'nin uzaması ile ilişkiliydi. Başlangıçtan ortalama 68'de değişir, 72, 96, ve ilk dozdan 108 saat sonra 7.45 idi, 7.29, 6.12 ve 6.84 ms, sırasıyla. İlk dozdan 156 ve 168 saat sonra, QTcF için başlangıçtaki değişikliklerin sıfırdan hiçbir farkı yoktu. Hiçbir deneğin taban çizgisinden> 30 msn'lik bir artışı veya> 500 msn'ye mutlak bir artışı yoktu. Moksifloksasin kontrolü, tek dozdan sonra 12 saat boyunca plaseboya kıyasla bir QTcF artışı ile ilişkilendirildi ve 14.1 msn dozundan 1 saat sonra maksimum bir değişiklik yapıldı.

Klinik çalışmalara dahil edilen yetişkin / ergen popülasyonunda, Maladex alan 8 hastada (% 0.8) QTcB> 500 msn ve 3 hastada (% 0.4) QTcF> 500 msn yaşandı. Hastaların% 36'sında QTcF aralığının> 30 msn uzaması gözlendi.

6 doz rejimi olan çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda, hiçbir hastada bazal sonrası QTcF> 500 msn,% 29.4'ünde taban çizgisi> 30 msn ve% 5.1> 60 msn'den QTcF artışı yoktu. 6 doz rejimi olan yetişkinlerde ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda, hastaların% 0.2'sinde taban çizgisi sonrası QTcF uzaması> 500 msn, QTcF'nin başlangıçtan> 30 msn'den% 33.9 ve> 60 msn'de arttığı bildirilmiştir. hastaların% 6.2'si.

Klinik çalışmalara dahil edilen bebek / çocuk popülasyonunda, 3 hastada (% 0.2) 500 msn'den fazla QTcB görülmüştür. Hiçbir hastada QTcF> 500 msn yoktu. 5-10 kg ağırlığındaki çocukların% 34'ünde, 10-15 kg ağırlığındaki çocukların% 31'inde ve 15-25 kg ağırlığındaki çocukların% 24'ünde ve 25-35 kg ağırlığındaki çocukların% 32'sinde QTcF aralıklarının uzaması gözlenmiştir.

Maladex'in farmakokinetik karakterizasyonu, intravenöz bir formülasyonun olmaması ve artemether ve lumefantrin plazma konsantrasyonlarının ve türetilmiş farmakokinetik parametrelerin (AUC, Cmax) çok yüksek denek içi ve denek içi değişkenliği ile sınırlıdır.

Emilim

Artemether oldukça hızlı bir şekilde emilir ve artemether'in aktif metaboliti olan dihidroartemisinin, her iki bileşiğin pik plazma konsantrasyonlarının dozlamadan yaklaşık 2 saat sonra ulaştığı sistemik dolaşımda hızla ortaya çıkar. Artemether'in ortalama Cmax ve AUC değerleri, tek bir doz Maladex, 80 mg artemether / 480 mg lumefantrin sonrası beslenen sağlıklı yetişkinlerde sırasıyla 60.0-104 ng / mL ve 146-338 ng / mL arasında değişmektedir. Dihidroartemisinin ortalama Cmax ve AUC değerleri sırasıyla 49.7-104 ng / mL ile 169-308 ng · h / mL arasında değişmektedir. Yüksek oranda lipofilik bir bileşik olan lumefantrinin emilmesi, dozlamadan yaklaşık 6-8 saat sonra pik plazma konsantrasyonu (ortalama 5.10-9.80 Âug / mL) ile 2 saate kadar bir gecikme süresinden sonra başlar. Lumefantrinin ortalama EAA değerleri 108 ila 243 Âug · h / mL arasında değişmektedir. Gıda, hem artemether hem de lumefantrinin emilimini arttırır: sağlıklı gönüllülerde artemether'in göreceli biyoyararlanımı iki kattan fazla artmıştır, ve yüksek yağlı bir yemekten sonra Maladex alındığında açlık koşullarına kıyasla on altı kat lumefantrin.

Yiyeceklerin sıtma hastalarında lumefantrin emilimini arttırdığı gösterilmiştir, ancak büyük olasılıkla akut hastalar tarafından alınan gıdanın daha düşük yağ içeriği nedeniyle daha az ölçüde (yaklaşık iki kat). Gıda etkileşimi verileri, lumefantrin'in açlık koşulları altında emiliminin çok zayıf olduğunu göstermektedir (yüksek yağlı bir yemekten sonra% 100 emilim varsayıldığında, açlık koşulları altında emilen miktar dozun <% 10'u olacaktır). Bu nedenle hastalar, gıda tolere edilebilir edilmez ilacı normal bir diyetle almaya teşvik edilmelidir.

Dağıtım

Artemether ve lumefantrin, insan serum proteinlerine yüksek oranda bağlanır in vitro (Sırasıyla% 95.4 ve% 99.7). Dihidroartemisinin ayrıca insan serum proteinlerine (% 47-76) bağlanır.

Biyotransformasyon

Artemether hızlı ve yoğun bir şekilde metabolize edilir (önemli ilk geçiş metabolizması) in vitro ve insanlarda. İnsan karaciğer mikrozomları, ağırlıklı olarak izoenzim CYP3A4 / 5 yoluyla biyolojik olarak aktif ana metabolit dihidroartemisinin (demetilasyon) artemeteri metabolize eder. Bu metabolit insanlarda da tespit edilmiştir in vivo.

Dihidroartemisinin ayrıca aktif olmayan metabolitlere dönüştürülür.

Yetişkinlerde artemeterin farmakokinetiği zamana bağlıdır.

Lumefantrin, insan karaciğer mikrozomlarında esas olarak CYP3A4 tarafından N-debütillenir. İn vivo hayvanlarda (köpekler ve sıçanlar), lumefantrinin glukuronidasyonu doğrudan ve oksidatif biyotransformasyondan sonra gerçekleşir. İnsanlarda, lumefantrine maruz kalma, bileşiğin yavaş eliminasyonu ile tutarlı olarak, 3 günlük tedavi süresi boyunca Maladex'in tekrar tekrar uygulanmasıyla artar. Metabolit desbutil-lumefantrine sistemik maruziyet, bunun için in vitro antiparazitik etki, lumefantrin için olandan 5 ila 8 kat daha yüksektir, ana ilaca maruz kalmanın% 1'inden daha azdır. Desbutil-lumefantrin verileri özellikle bir Afrika nüfusu için mevcut değildir. İn vitro, lumefantrin, terapötik plazma konsantrasyonlarında CYP2D6'nın aktivitesini önemli ölçüde inhibe eder.

Eliminasyon

Artemether ve dihidroartemisinin, yaklaşık 2 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile plazmadan hızla temizlenir. Lumefantrin, 2 ila 6 günlük eliminasyon yarılanma ömrü ile çok yavaş elimine edilir. Cinsiyet ve kilo gibi demografik özelliklerin Maladex'in farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı görülmektedir.

İnsanlar için sınırlı idrar atılım verileri mevcuttur. 16 sağlıklı gönüllüde, Maladex uygulamasından sonra idrarda ne lumefantrin ne de artemeter bulunmadı ve sadece dihidroartemisinin izleri tespit edildi (dihidroartemisinin idrarla atılımı, artemeter dozunun% 0.01'inden daha azdı).

Hayvanlarda (sıçanlar ve köpekler), hızlı ve geniş ilk geçiş metabolizması nedeniyle dışkı ve idrarda değişmemiş bir artemeter tespit edilmemiştir, ancak dışkı, safra ve idrarda çok sayıda metabolit (kısmen tanımlanmıştır) tespit edilmiştir. Lumefantrin, dışkıda değişmeden ve sadece idrarda izlerle atılmıştır. Safra / dışkıda lumefantrin metabolitleri elimine edildi.

Doz orantılılığı

Spesifik doz orantılılığı çalışması yapılmamıştır. Sınırlı veriler, Maladex dozunu iki katına çıkarırken lumefantrine sistemik maruziyetin dozla orantılı bir artışını göstermektedir. Artemether için kesin veri mevcut değildir.

Biyoyararlanım / biyoeşdeğerlik çalışmaları

Lumefantrin, artemether ve dihidroartemisinin sistemik maruziyeti, Maladex'in sağlıklı yetişkinlerde dağılabilir tabletler ve ezilmiş tabletler olarak uygulanmasını takiben benzerdi.

Lumefantrine sistemik maruziyet, sağlıklı yetişkinlerde Maladex dağılabilir tabletlerin ve bozulmamış tabletlerin uygulanmasını takiben benzerdi. Bununla birlikte, artemeter ve dihidroartemisinin maruz kalması, dağılabilir için bozulmamış tablete göre önemli ölçüde daha düşüktü (% 20-35 oranında). Bu bulguların pediyatrik popülasyonda dağılabilir tabletlerin kullanımı için klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir, çünkü bu popülasyonda Maladex dağılabilir tabletlerin yeterli etkinliği gösterilmiştir. Dağılabilir tabletin yetişkinlerde kullanılması önerilmez.

Yaşlı insanlar

Yaşlı hastalarda spesifik farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, 65 yaşın üzerindeki hastalarda dozajın genç yetişkinlerden farklı olması gerektiğini gösteren hiçbir bilgi yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik sıtma hastalarında, 5- <15 vücut ağırlığı grupları için ortalama Cmax (% CV) (ilk Maladex dozundan sonra gözlemlenir), 223 (% 139), 198 (% 90) ve 174 ng / mL (% 83) idi. , sırasıyla 15- <25 ve 25- <35 kg,. DHA'nın ilişkili ortalama Cmax değeri, yetişkin sıtma hastalarında 101 ng / mL (% 57) ile karşılaştırıldığında sırasıyla 54.7 (% 108), 79.8 (% 101) ve 65.3 ng / mL (% 36) idi. Lumefantrinin EAA değeri (altı doz Maladex'i kapsayan popülasyon ortalaması), vücut ağırlığı gruplarında 5- <15, 15- <25 ve 25- <35 kg olan pediyatrik sıtma hastaları için sırasıyla% 577, 699 ve 1150 ug-h / mL idi. 758 ug-h ortalama EAA'ye kıyasla. Çocuklarda artemether ve lumefantrinin eliminasyon yarılanma ömürleri bilinmemektedir.

Karaciğer ve Böbrek yetmezliği

Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda veya yaşlı hastalarda spesifik bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda hem artemether hem de lumefantrinin birincil temizleme mekanizması etkilenebilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, artemether ve lumefantrine ve / veya metabolitlerine maruziyette klinik olarak anlamlı bir artış göz ardı edilemez. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların dozlanmasında dikkatli olunmalıdır. Lumefantrin, artemether ve dihidroartemisinin böbrek atılımı göstermeyen veya önemsiz olan 16 sağlıklı denekteki farmakokinetik verilere dayanarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda Maladex kullanımı için doz ayarlaması önerilmemektedir.

Genel toksisite

Tekrar doz toksisite çalışmalarında gözlenen ana değişiklikler, duyarlı sekonder hematopoez ile birlikte eritrositler üzerinde beklenen farmakolojik etki ile ilişkilendirilmiştir.

Nörotoksisite

Köpekler ve sıçanlarda yapılan çalışmalar, kas içi artemeter enjeksiyonlarının beyin lezyonlarına neden olduğunu göstermiştir. Esas olarak beyin sapı çekirdeklerinde gözlenen değişiklikler arasında kromatoliz, eozinofilik sitoplazmik granülasyon, sferoidler, apoptoz ve koyu nöronlar vardı. En az 7 gün dozlanan sıçanlarda ve en az 8 gün boyunca köpeklerde lezyonlar gözlendi, ancak daha kısa kas içi tedavi kurslarından sonra veya oral dozlamadan sonra lezyonlar gözlenmedi. Gözlenmeyen etki seviyesinde 7 günlük dozlamadan sonra tahmini artemether 24 saat AUC, insanlarda tahmini artemether 24 saat AUC'den yaklaşık 7 kat daha fazla veya daha fazladır. İşitme eşiği, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak en yüksek artemether klinik dozunun (160 mg / gün) yaklaşık 29 katı bir dozda köpeklere oral artemether uygulamasıyla 20 dB'de etkilenmiştir. 6 doz rejiminin çalışmalarında sinir sistemi bozukluğu advers olaylarının çoğu hafifti ve çalışmanın sonunda çözüldü.

Mutajenite

Artemether ve lumefantrin, genotoksik / klastojenik değildi in vitro ve in vivo test.

Kanserojenite

Kanserojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmaları

Artemisinin bir türevi olan artemether ile yapılan sıçan ve tavşan üreme toksisitesi çalışmalarında embriyotoksisite gözlenmiştir. Artemisinin embriyotoksik olduğu bilinmektedir. Lumefantrin tek başına, sıçanlarda ve tavşanlarda 1.000 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına göre günlük insan dozundan en az 10 kat daha yüksek dozlarda üreme veya gelişme toksisitesi belirtisine neden olmamıştır.

Artemether ile yapılan üreme toksisitesi çalışmaları: lumefantrin kombinasyonu, sıçanlarda ve tavşanlarda maternal toksisiteye ve implantasyon sonrası kaybın artmasına neden oldu.

Artemether, sıçanlarda ve tavşanlarda implantasyon sonrası kayıp ve teratojenisitede (düşük kardiyovasküler ve iskelet malformasyonu insidansı olarak karakterize edilir) artışa neden oldu. Sıçandaki embriyotoksik artemeter dozu, AUC'ye dayalı insanlarda elde edilenlere benzer artemeter ve dihidroartemisinin maruziyetleri verir

Doğurganlık

Artemether-lumefantrin uygulaması, sperm motilitesinde değişiklik, anormal sperm, azalmış epididimal sperm sayısı, artmış testis ağırlığı ve embriyotoksisite verdi; diğer üreme etkileri (azalmış implantlar ve yaşayabilir embriyolar, artmış preimplantasyon kaybı) da gözlenmiştir. Doğurganlık için hiçbir yan etki seviyesi 300 mg / kg / gün idi. İnsanlarda bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Çocuk toksisitesi çalışmaları

Bir çalışma, çocuk sıçanlarda oral artemeterin nörotoksisitesini araştırdı. Mortalite, klinik belirtiler ve vücut ağırlığı parametrelerindeki azalmalar en çok genç sıçanlarda meydana geldi. Belirtilen sistemik toksisiteye rağmen, artemether'in yapılan fonksiyonel testlerin hiçbiri üzerinde etkisi yoktu ve genç sıçanlarda doğrudan nörotoksik etki olduğuna dair bir kanıt yoktu.

Çok genç hayvanlar, artemether'in toksik etkisine yetişkin hayvanlardan daha duyarlıdır. Biraz daha yaşlı hayvanlarda yetişkin hayvanlara kıyasla duyarlılık farkı yoktur. Klinik çalışmalar, 5 kg ve üzeri hastalarda artemether ve lumefantrin uygulamasının güvenliğini sağlamıştır.

Kardiyovasküler Güvenlik Farmakolojisi

Köpeklerde> 600 mg / kg / gün dozlarındaki toksisite çalışmalarında, QTc aralığının (hesaplanan serbest Cmax kullanılarak artemether için 1.3 kat ila 2.2 kat güvenlik marjı), amaçlanandan daha yüksek dozlarda uzadığına dair bazı kanıtlar vardı. insanda kullanın. İn vitro hERG deneyleri artemeter ve dihidroartemisinin için> 100 güvenlik marjı gösterdi. HERG IC₅₀ lumefantrin için 8.1 µM ve desbutil metaboliti için 5.5 µM idi.

Mevcut klinik olmayan verilere dayanarak, insanda QTc uzaması potansiyeli iskonto edilemez. 4 ve 5.1.

Uygulanamaz.

Çocukların ve bebeklerin tedavisi için 24 tabletlik paket reçete edilmelidir. Reçete yazan ve eczacı, ebeveyn veya bakım verene, çocukları için pozoloji hakkında talimat vermeli ve tam tedavi için değişken sayıda tabletin (çocuğun vücut ağırlığına bağlı olarak) talep edilmesi gerekir. Bu nedenle, tüm paket kullanılamaz. Başarılı tedaviden sonra kalan tabletler atılmalı veya eczacınıza iade edilmelidir.