Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 12.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
Her MALARONE Tableti (yetişkin mukavemet) 250 mg atovakuon ve 100 mg proguanil hidroklorür içerir. MALARONE Tabletler pembe, film kaplı, yuvarlak, bikonveks tabletlerle işlenmiştir Bir tarafta “GX CM3”.
Her MALARONE Pediatrik Tablet 62.5 mg atovakon ve 25 mg proguanil hidroklorür içerir. MALARONE Pediatrik Tabletler pembe, film kaplı, yuvarlak, bikonveks tabletlerle oyulmuştur Bir tarafta “GX CG7”.
Depolama ve Taşıma
MALARONE Tabletler250 mg atovakuon ve 100 mg içerir proguanil hidroklorür.
Çocuklara dayanıklı kapaklı 100 tablet şişe (NDC 0173-0675-01).
Birim Doz Paketi 24 (NDC 0173-0675-02).
MALARONE Pediatrik Tabletler62.5 mg atovakuon içerir ve 25 mg proguanil hidroklorür.
Çocuklara dayanıklı kapaklı 100 tablet şişe (NDC 0173-0676-01).
Depolama Koşulları
25 ° C'de (77 ° F) saklayın. Sıcaklık gezileri 15 ° ila 30 ° C (59 ° ila 86 ° F) arasında izin verilir (bkz USP Kontrollü Oda Sıcaklığı).
GlaxoSmithKline Araştırma Üçgen Parkı, NC 27709. Revize: Şubat 2013
Sıtma Önleme
MALARONE® öyle dahil olmak üzere Plasmodium falciparum sıtmasının profilaksisi için endikedir klorokin direncinin rapor edildiği alanlar.
Sıtma tedavisi
MALARONE için endikedir akut, komplike olmayan tedavi P. falciparum sıtma. MALARONE var ilaçların klorokin olduğu bölgelerde etkili olduğu gösterilmiştir halofantrin, meflokin ve amodiyakinin kabul edilemez başarısızlık oranları olabilir muhtemelen ilaç direnci nedeniyle.
Günlük doz alınmalıdır her gün aynı saatte yiyecek veya sütlü bir içecekle. Kusma durumunda dozlamadan sonraki 1 saat içinde tekrar doz alınmalıdır.
MALARONE ezilebilir ve uygulamadan hemen önce yoğunlaştırılmış sütle karıştırılmış olabilir tabletleri yutmakta zorluk çekiyor.
Sıtma Önleme
Profilaktik tedaviye başlayın sıtma endemik bölgesine girmeden 1 veya 2 gün önce MALARONE ile devam edin günlük konaklama sırasında ve dönüşten sonra 7 gün boyunca.
Yetişkinler: Bir MALARONE Tablet (yetişkin gücü = 250 mg atovakuon / 100 mg proguanil hidroklorür).
Pediatrik Hastalar: Dozaj pediyatrik hastalarda sıtmanın önlenmesi için vücut ağırlığına dayanır (Tablo 1).
Tablo 1: Dozaj
Pediatrik Hastalarda Sıtma Önleme
Ağırlık (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Toplam Günlük Doz | Dozaj Rejimi |
11-20 | 62.5 mg / 25 mg | Günlük 1 MALARONE Pediatrik Tablet |
21-30 | 125 mg / 50 mg | Tek bir günlük doz olarak 2 MALARONE Pediatrik Tablet |
31-40 | 187.5 mg / 75 mg | Tek bir günlük doz olarak 3 MALARONE Pediatrik Tablet |
> 40 | 250 mg / 100 mg | 1 MALARONE Tablet (yetişkin gücü) tek bir günlük doz olarak |
Akut Sıtma Tedavisi
Yetişkinler: Dört MALARONE Tablet (yetişkin gücü; toplam günlük doz 1 g atovakuon / 400 mg proguanil hidroklorür) 3 için tek bir günlük doz olarak ardışık günler.
Pediatrik Hastalar: Tedavi dozu pediyatrik hastalarda akut sıtma vücut ağırlığına dayanır (Tablo 2).
Tablo 2: Akut Sıtma Tedavisi Dozu
Pediatrik Hastalar
Ağırlık (kg) | Atovaquone / Proguanil HCl Toplam Günlük Doz | Dozaj Rejimi |
5-8 | 125 mg / 50 mg | Art arda 3 gün boyunca günde 2 MALARONE Pediatrik Tablet |
9-10 | 187.5 mg / 75 mg | Art arda 3 gün boyunca günde 3 MALARONE Pediatrik Tablet |
11-20 | 250 mg / 100 mg | 1 ardışık 3 gün boyunca günlük MALARONE Tablet (yetişkin gücü) |
21-30 | 500 mg / 200 mg | 2 MALARONE Tablet (yetişkin gücü) art arda 3 gün boyunca tek bir günlük doz olarak |
31-40 | 750 mg / 300 mg | 3 ardışık gün boyunca tek bir günlük doz olarak 3 MALARONE Tablet (yetişkin gücü) |
> 40 | 1 g / 400 mg | 4 MALARONE Tablet (yetişkin gücü) art arda 3 gün boyunca tek bir günlük doz olarak |
Böbrek Bozukluğu
Sıtma için MALARONE kullanmayın Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda profilaksi (kreatinin klerensi <30 mL / dak). İçin dikkatli kullanın Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtmanın tedavisi, sadece 3 günlük tedavi rejiminin faydaları, ilişkili potansiyel risklerden daha ağır basmaktadır artan ilaç maruziyeti ile. Hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur hafif (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak) veya orta (kreatinin klerensi) 30 ila 50 mL / dak) böbrek yetmezliği.
Aşırı duyarlılık
MALARONE kontrendikedir aşırı duyarlılık reaksiyonları bilinen bireyler (ör., anafilaksi, eritem multiforme veya Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, vaskülit) atovakuon veya proguanil hidroklorür veya formülasyonun herhangi bir bileşeni.
Şiddetli Böbrek Bozukluğu
MALARONE profilaksisi için kontrendikedir P . falciparum Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtma (kreatinin klerens <30 mL / dak) şiddetli böbrek hastalarında pansitopeni nedeniyle proguanil ile tedavi edilen bozukluk.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Kusma ve İshal
Atovaquone emilimi, hastalarda azaltılabilir ishal veya kusma. Kusan hastalarda MALARONE kullanılırsa parazitemi yakından izlenmeli ve bir antiemetik kullanılmalıdır düşünülen. Kusma meydana geldi Pediatrik hastaların% 19'una MALARONE tedavi dozları verildi. Kontrollü klinik çalışmalarda, yetişkinlerin% 15.3'ü alındıklarında bir antiemetik almıştır atovakuon / proguanil ve bu hastaların% 98.3'ü başarıyla tedavi edildi. İçinde şiddetli veya kalıcı ishal veya kusma olan hastalar, alternatif antimalaryal tedavi gerekebilir.
Enfeksiyonun Tekrarlanması
Karışık P. falciparum ve Plasmodium vivax enfeksiyonlar, P. vivax parazit nüksü hastalar yaygın olarak meydana geldi sadece MALARONE ile tedavi edildi.
Tekrarlayan durumda P. falciparum enfeksiyonlar MALARONE ile tedaviden veya MALARONE ile kemoprofilaksinin başarısız olmasından sonra, hastalar farklı bir kan schizonticide ile tedavi edilmelidir.
Hepatotoksisite
Yüksek karaciğer laboratuvar testleri ve hepatit vakaları ve karaciğer nakli gerektiren karaciğer yetmezliği bildirilmiştir MALARONE'un profilaktik kullanımı .
Şiddetli veya Karmaşık Sıtma
MALARONE tedavisi için değerlendirilmemiştir serebral sıtma veya karmaşık sıtmanın diğer ciddi belirtileri, hiperparazitemi, pulmoner ödem veya böbrek yetmezliği dahil. Hastalar şiddetli sıtma oral tedaviye aday değildir.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Genotoksisite çalışmaları yapılmamıştır proguanil ile kombinasyon halinde atovakuon. MALARONE'un erkek ve erkek üzerindeki etkileri kadın üreme performansı bilinmemektedir.
Atovaquone
CD sıçanlarında 24 aylık bir karsinojenisite çalışması negatifti yaklaşık 54'e karşılık gelen 500 mg / kg / güne kadar dozlarda neoplazmlar için sırasında insanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarının katları sıtmanın profilaksisi. CD-1 farelerinde 24 aylık bir çalışma tedaviye bağlı olduğunu gösterdi hepatosellüler adenom ve hepatosellüler karsinom insidansında artış test edilen tüm dozlarda (50, 100 ve 200 mg / kg / gün) en azından ilişkili olan İnsanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarının 15 katı sıtmanın profilaksisi.
Atovaquone metabolik olsun veya olmasın negatifti Ames Salmonella mutajenite testinde, Fare Lenfoma aktivasyonu mutajenez deneyi ve Kültürlü İnsan Lenfosit sitogenetik deneyi. Hayır in vivo Fare Micronucleus testinde genotoksisite kanıtı gözlendi.
Atovaquone erkek ve kadınlarda doğurganlığı bozmadı yaklaşık plazma maruziyetine karşılık gelen 1.000 mg / kg / gün'e kadar dozlarda sıçanlar Sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin 7.3 katı AUC .
Proguanil
Kanserojen etki kanıtı gözlenmedi CD-1 farelerinde 16 mg / kg / güne kadar dozlarda 24 aylık çalışmalar yapılmıştır profilaksi sırasında ortalama insan plazma maruziyetinin 1.5 katına karşılık gelir AUC bazlı sıtma ve Wistar Hannover sıçanlarında 20 mg / kg / gün dozlarında profilaksi sırasında ortalama insan plazma maruziyetinin 1.1 katına karşılık gelir sıtmanın EAA'ya dayalı .
Proguanil metabolik olsun ya da olmasın negatifti Ames Salmonella mutajenite testinde ve Fare Lenfomasında aktivasyon mutajenez testi. İn vivoda genotoksisite kanıtı gözlenmedi Fare Micronucleus testi.
Proguanilin aktif metaboliti olan sikloguanil de öyleydi Ames testinde negatif, ancak Fare Lenfoma testinde ve Fare Micronucleus testi. Sikloguanil ile bu olumlu etkiler, a dihidrofolat redüktaz inhibitörü, önemli ölçüde azaltıldı veya kaldırıldı folinik asit takviyesi.
Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan bir doğurganlık çalışması hayır olduğunu ortaya koydu 16 mg / kg / gün proguanil hidroklorüre kadar olan dozlarda yan etkiler (en fazla Sıtma tedavisi sırasında ortalama insan maruziyetinin 0.04 katı AUC). Hayvanlara benzer maruziyetlerde proguanil doğurganlık çalışmaları veya insanlarda gözlemlenenlerden daha büyük bir şey yapılmamıştır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi C
Atovaquone
Atovaquone teratojenik değildi ve neden olmadı 1.000 mg / kg / güne kadar dozlarda sıçanlarda üreme toksisitesi maternal plazma konsantrasyonları tahmini insan maruziyetinin 7.3 katına kadar AUC bazlı sıtma tedavisi sırasında. Tavşanlarda atovakuon olumsuz neden oldu 1.200 mg / kg / gün dozunda fetal etkiler ve maternal toksisite tahmini insanın yaklaşık 1.3 katı olan plazma konsantrasyonlarına AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında maruz kalma. Tavşanlarda olumsuz fetal etkiler, azalmış fetal vücut uzunlukları ve artan erken rezorpsiyonlar dahil ve implantasyon sonrası kayıplar, sadece maternal varlığında gözlenmiştir toksisite.
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada atovakuon yaptı 1.000 mg / kg / güne kadar dozlarda yavrularda olumsuz etkiler üretmez tahmini insanın yaklaşık 7.3 katı AUC maruziyetlerine karşılık gelir sıtma tedavisi sırasında maruz kalma.
Proguanil
Sprague-Dawley sıçanlarında doğum öncesi ve sonrası bir çalışma 16 mg / kg / gün proguanil dozlarında hiçbir yan etki ortaya koymadı hidroklorür (AUC'ye dayalı ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar). Ön- ve hayvanlarda proguanil'in doğum sonrası çalışmaları veya benzeri maruziyetlerde insanlarda gözlemlenenlerden daha büyük bir şey yapılmamıştır.
Atovaquone ve Proguanil
Atovaquone ve proguanil hidroklorür kombinasyonu atovakuon: proguanil hidroklorürdeki hamile sıçanlarda teratojenik değildi (50:20 mg / kg / gün) 1.7 ve 0.1 kata kadar plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir sıtmanın tedavisi sırasında tahmini insan maruziyeti esas alınmıştır EAA. Hamile tavşanlarda atovakuon ve proguanil kombinasyonu hidroklorür, tavşan fetüslerine teratojenik veya embriyotoksik değildi atovakuon: plazmaya karşılık gelen proguanil hidroklorür (100: 40 mg / kg / gün) tahmin edilen yaklaşık 0.3 ve 0.5 kat konsantrasyonları AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında insan maruziyeti .
Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur gebe kadınlarda atovakuon ve / veya proguanil hidroklorür. MALARONE olmalı hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda potansiyeli haklı çıkarsa kullanılır fetus için risk.
Falciparum sıtma daha yüksek morbidite ve risk taşır hamile kadınlarda genel popülasyondan daha fazla mortalite. Anne ölümü ve fetal kayıp, gebelikte falciparum sıtmasının bilinen komplikasyonlarıdır. İçinde sıtma endemik bölgelerine seyahat etmesi gereken hamile kadınlar, kişisel koruma antimalaryallere ek olarak her zaman sivrisinek ısırıklarına karşı kullanılmalıdır.
MALARONE'un proguanil bileşeni inhibe ederek etki eder parazitik dihidrofolat redüktaz. Bununla birlikte, folat takviyesini gösteren klinik veri yoktur ilaç etkinliğini azaltır. Folate takviyesi alan çocuk doğurma çağındaki kadınlar için nöral tüp doğum kusurlarını önlemek için, bu tür takviyeler devam ederken devam edebilir MALARONE alarak .
Hemşirelik Anneler
Atovaquonun insana geçip geçmediği bilinmemektedir süt. Bir sıçan çalışmasında, sütteki atovakuon konsantrasyonları% 30'dur maternal plazmada eşzamanlı atovakuon konsantrasyonları.
Proguanil küçük anne sütüne geçer miktarları.
MALARONE uygulandığında dikkatli olunmalıdır emziren bir kadına.
Pediatrik Kullanım
Sıtma profilaksisi
Güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir 11 kg'dan hafif olan pediatrik hastalar. Etkinliği ve güvenliği MALARONE, sıtmanın profilaksisi için kontrollü olarak kurulmuştur 11 kg veya daha ağır pediyatrik hastaları içeren çalışmalar.
Sıtma tedavisi
Güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir 5 kg'dan hafif olan pediatrik hastalar. Etkinliği ve güvenliği Sıtma tedavisi için MALARONE kontrollü olarak kurulmuştur 5 kg veya daha ağır pediyatrik hastaları içeren çalışmalar.
Geriatrik Kullanım
MALARONE'un klinik çalışmaları yeterli değildi yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü denek sayısı genç deneklerden farklı. Genel olarak, yaşlılar için doz seçimi hasta daha fazla azalma sıklığını yansıtarak dikkatli olmalıdır hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonu, daha yüksek sistemik maruziyet sikloguanil ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaçların sıklığı daha fazladır terapi.
Böbrek Bozukluğu
MALARONE'u sıtma profilaksisi için hastalarda kullanmayın Şiddetli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi <30 mL / dak). İle kullanın Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtma tedavisi için dikkatli olun ancak 3 günlük tedavi rejiminin faydaları potansiyel risklerden daha ağır basarsa artan ilaç maruziyeti ile ilişkili. Doz ayarlamasına gerek yoktur hafif (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak) veya orta olan hastalar (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak) böbrek yetmezliği.
Karaciğer yetmezliği
Hafif veya hafif olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur orta şiddette karaciğer yetmezliği. Deneme yok Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uygulanmıştır.
Farmakokinetik yoktur önerilen dozda atovakuon ve proguanil arasındaki etkileşimler.
Atovaquone oldukça proteindir bağlı (>% 99) ancak proteine bağlı diğer ilaçların yerini almaz in vitro.
Proguanil metabolize olur öncelikle CYP2C19 tarafından. Proguanil arasındaki potansiyel farmakokinetik etkileşimler veya sikloguanil ve CYP2C19 substratları veya inhibitörleri olan diğer ilaçlar bilinmeyen.
Rifampin / Rifabutin: Eşzamanlı rifampin veya rifabutin uygulamasının atovakuonu azalttığı bilinmektedir konsantrasyonları sırasıyla yaklaşık% 50 ve% 34'tür. Mekanizmaları bu etkileşimler bilinmiyor.
Tetrasilin: Eşzamanlı tedavi tetrasiklin ile yaklaşık% 40'lık bir azalma ile ilişkilendirilmiştir atovakuonun plazma konsantrasyonları.
Metoklopramid: Metoklopramid ile birlikte tedavi olmuştur atovakuonun biyoyararlanımının azalması ile ilişkilidir.
Indinavir: Eşzamanlı atovakuon (14 gün boyunca gıda ile 750 mg BID) ve indinavir uygulaması (14 gün boyunca yiyeceksiz 800 mg TID), herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır indinavirin kararlı durum AUC ve Cmax'ı, ancak Ctrough'da bir azalmaya neden oldu indinavir (% 23 azalma [% 90 CI =% 8,% 35]).
Gebelik Kategorisi C
Atovaquone
Atovaquone teratojenik değildi ve neden olmadı 1.000 mg / kg / güne kadar dozlarda sıçanlarda üreme toksisitesi maternal plazma konsantrasyonları tahmini insan maruziyetinin 7.3 katına kadar AUC bazlı sıtma tedavisi sırasında. Tavşanlarda atovakuon olumsuz neden oldu 1.200 mg / kg / gün dozunda fetal etkiler ve maternal toksisite tahmini insanın yaklaşık 1.3 katı olan plazma konsantrasyonlarına AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında maruz kalma. Tavşanlarda olumsuz fetal etkiler, azalmış fetal vücut uzunlukları ve artan erken rezorpsiyonlar dahil ve implantasyon sonrası kayıplar, sadece maternal varlığında gözlenmiştir toksisite.
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada atovakuon yaptı 1.000 mg / kg / güne kadar dozlarda yavrularda olumsuz etkiler üretmez tahmini insanın yaklaşık 7.3 katı AUC maruziyetlerine karşılık gelir sıtma tedavisi sırasında maruz kalma.
Proguanil
Sprague-Dawley sıçanlarında doğum öncesi ve sonrası bir çalışma 16 mg / kg / gün proguanil dozlarında hiçbir yan etki ortaya koymadı hidroklorür (AUC'ye dayalı ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar). Ön- ve hayvanlarda proguanil'in doğum sonrası çalışmaları veya benzeri maruziyetlerde insanlarda gözlemlenenlerden daha büyük bir şey yapılmamıştır.
Atovaquone ve Proguanil
Atovaquone ve proguanil hidroklorür kombinasyonu atovakuon: proguanil hidroklorürdeki hamile sıçanlarda teratojenik değildi (50:20 mg / kg / gün) 1.7 ve 0.1 kata kadar plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir sıtmanın tedavisi sırasında tahmini insan maruziyeti esas alınmıştır EAA. Hamile tavşanlarda atovakuon ve proguanil kombinasyonu hidroklorür, tavşan fetüslerine teratojenik veya embriyotoksik değildi atovakuon: plazmaya karşılık gelen proguanil hidroklorür (100: 40 mg / kg / gün) tahmin edilen yaklaşık 0.3 ve 0.5 kat konsantrasyonları AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında insan maruziyeti .
Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur gebe kadınlarda atovakuon ve / veya proguanil hidroklorür. MALARONE olmalı hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda potansiyeli haklı çıkarsa kullanılır fetus için risk.
Falciparum sıtma daha yüksek morbidite ve risk taşır hamile kadınlarda genel popülasyondan daha fazla mortalite. Anne ölümü ve fetal kayıp, gebelikte falciparum sıtmasının bilinen komplikasyonlarıdır. İçinde sıtma endemik bölgelerine seyahat etmesi gereken hamile kadınlar, kişisel koruma antimalaryallere ek olarak her zaman sivrisinek ısırıklarına karşı kullanılmalıdır.
MALARONE'un proguanil bileşeni inhibe ederek etki eder parazitik dihidrofolat redüktaz. Bununla birlikte, folat takviyesini gösteren klinik veri yoktur ilaç etkinliğini azaltır. Folate takviyesi alan çocuk doğurma çağındaki kadınlar için nöral tüp doğum kusurlarını önlemek için, bu tür takviyeler devam ederken devam edebilir MALARONE alarak .
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Çünkü MALARONE atovakon ve proguanil içerir hidroklorür, her biri ile ilişkili advers reaksiyonların tipi ve şiddeti bileşiklerin beklenmesi beklenebilir. MALARONE'un düşük profilaktik dozları idi yüksek tedavi dozlarından daha iyi tolere edilir.
P. falciparum Sıtma profilaksisi
3 klinik çalışmada (2'si plasebo kontrollü) 381 yetişkin (ortalama yaş 31 yıl) profilaksisi için MALARONE aldı sıtma; yetişkinlerin çoğunluğu siyah (% 90) ve% 79'u erkekti. Bir sıtmanın profilaksisi için klinik çalışma, 125 pediatrik hasta (ortalama yaş 9 yıl) MALARONE aldı; tüm denekler siyah ve% 52'si erkekti. Olumsuz yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda bildirilen deneyimler, atfedilebilir kabul edilir tedaviye, MALARONE alan deneklerin benzer oranlarında meydana geldi veya tüm çalışmalarda plasebo. MALARONE ile profilaksi erken kesildi 381 yetişkinden 3'ünde (% 0.8) ve 0'da tedaviye bağlı advers deneyim nedeniyle 125 pediatrik hasta.
Sıtma profilaksisi ile plasebo kontrollü bir çalışmada Gabon'da 330 pediatrik hastayı (4 ila 14 yaş arası) içeren MALARONE, a sıtma endemik bölgesi, MALARONE güvenlik profili bununla tutarlıydı yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda yapılan önceki profilaktik çalışmalarda gözlenmiştir. MALARONE ile tedavide ortaya çıkan en yaygın advers olaylar karın idi ağrı (% 13), baş ağrısı (% 13) ve öksürük (% 10). Karın ağrısı (% 13'e karşı. % 8) ve kusma (% 5'e karşı. % 3) MALARONE ile plasebodan daha sık bildirilmiştir. Hayır hasta MALARONE ile olumsuz bir deneyim nedeniyle çalışmadan çekildi. Hayır bu çalışma sırasında rutin laboratuvar verileri elde edilmiştir.
Sıtma endemik bölgesini ziyaret eden bağışıklık dışı gezginler aktif kontrollü 2 sıtmanın profilaksisi için MALARONE (n = 1,004) aldı klinik çalışmalar. Bir çalışmada (n = 493), deneklerin ortalama yaşı 33 idi ve% 53'ü erkekti; Deneklerin% 90'ı beyaz, deneklerin% 6'sı siyah ve denekti geri kalanlar diğer ırksal / etnik gruplardandı. Diğer çalışmada (n = 511), deneklerin ortalama yaşı 36 idi ve% 51'i kadındı; çoğunluğu denekler (% 97) beyazdı. Olumsuz deneyimler benzer veya daha düşük bir oranda meydana geldi aktif bir karşılaştırıcıdan MALARONE alan deneklerin oranı (Tablo 3). Alınan hastalarda daha az nöropsikiyatrik yan etki meydana gelmiştir Meflokin'den daha MALARONE. Daha az gastrointestinal yan etki meydana geldi klorokin / proguanilden daha fazla MALARONE alan hastalarda. Aktif ile karşılaştırıldığında karşılaştırıcı ilaçlar, MALARONE alan deneklerin daha az olumsuz deneyimi vardı genel olarak profilaktik tedaviye atfedilmiştir (Tablo 3). Profilaksi MALARONE ile tedaviye bağlı bir advers nedeniyle erken kesildi 1.004 gezginden 7'sinde deneyim.
Tablo 3: Aktif Kontrollü Olumsuz Deneyimler
Profilaksi için MALARONE Klinik Çalışmaları P. falciparum Sıtma
Olumsuz Deneyimli Konuların Yüzdesia (Terapiye Atfedilebilir Olumsuz Deneyimli Konuların Yüzdesi) | ||||
Çalışma 1 | Çalışma 2 | |||
MALARONE n = 493 (28 gün)b |
Meflokin n = 483 (53 gün)b |
MALARONE n = 511 (26 gün)b |
Kloroquine artı Proguanil n = 511 (49 gün)b |
|
İshal | 38 (8) | 36 (7) | 34 (5) | 39 (7) |
Bulantı | 14 (3) | 20 (8) | 11 (2) | 18 (7) |
Karın ağrısı | 17 (5) | 16 (5) | 14 (3) | 22 (6) |
Baş ağrısı | 12 (4) | 17 (7) | 12 (4) | 14 (4) |
Rüyalar | 7 (7) | 16 (14) | 6 (4) | 7 (3) |
Uykusuzluk | 5 (3) | 16 (13) | 4 (2) | 5 (2) |
Ateş | 9 (<1) | 11 (1) | 8 (<1) | 8 (<1) |
Baş dönmesi | 5 (2) | 14 (9) | 7 (3) | 8 (4) |
Kusma | 8 (1) | 10 (2) | 8 (0) | 14 (2) |
Oral ülserler | 9 (6) | 6 (4) | 5 (4) | 7 (5) |
Kaşıntı | 4 (2) | 5 (2) | 3 (1) | 2 (<1) |
Görsel zorluklar | 2 (2) | 5 (3) | 3 (2) | 3 (2) |
Depresyon | <1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Anksiyete | 1 (<1) | 5 (4) | <1 (<1) | 1 (<1) |
Herhangi bir olumsuz deneyim | 64 (30) | 69 (42) | 58 (22) | 66 (28) |
Herhangi bir nöropsikiyatrik olay | 20 (14) | 37 (29) | 16 (10) | 20 (10) |
Herhangi bir GI etkinliği | 49 (16) | 50 (19) | 43 (12) | 54 (20) |
aAktif alırken başlayan olumsuz deneyimler
ilaç çalışmak. bÖnerilen doz rejimlerine göre ortalama doz süresi. |
Üçüncü bir aktif kontrollü çalışma, MALARONE (n = 110) için klorokin / proguanil (n = 111) ile karşılaştırıldı bağışıklık olmayan 221 pediatrik hastada sıtmanın profilaksisi (2 ila 17 yaş) yaş). Ortalama maruz kalma süresi MALARONE için 23 gün, 46 gündü klorokin ve proguanil için 43 gün, önerilen farklı yansıtıcı bu ürünler için dozaj rejimleri. Daha az hasta MALARONE ile tedavi edildi bildirilen karın ağrısı (% 2'ye karşı. % 7) veya bulantı (<% 1'e karşı. % 7) çocuklardan daha fazla klorokin / proguanil aldı. Oral ülserasyon (% 2'ye karşı. % 2), canlı rüyalar (% 2'ye karşı. <% 1) ve bulanık görme (% 0'a karşı. % 2) benzer şekilde meydana geldi MALARONE veya klorokin / proguanil alan hastaların oranları sırasıyla. İki hasta klorokin / proguanil ile profilaksiyi bıraktı olumsuz olaylar nedeniyle, MALARONE alanların hiçbiri vadesi kesilmemiştir olumsuz olaylara.
Akut, Komplike Olmayan P. falciparum Sıtma Tedavisi
7 kontrollü çalışmada 436 ergen ve yetişkin akut, komplike olmayan tedavi için MALARONE aldı P. falciparum sıtma. Deneklerin ortalama yaş aralığı 26 ila 29 yıl; Deneklerin% 79'u idi erkek. Bu çalışmalarda deneklerin% 48'i diğer ırksal / etnik olarak sınıflandırılmıştır başta Asya olmak üzere gruplar; Deneklerin% 42'si siyah ve geri kalan deneklerdi beyazdı. %% 5'inde meydana gelen ilişkilendirilebilir olumsuz deneyimler hastalar karın ağrısı (% 17), bulantı (% 12), kusma (% 12), baş ağrısıydı (% 10), ishal (% 8), asteni (% 8), anoreksiya (% 5) ve baş dönmesi (% 5). 436'nın 4'ünde olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi (% 0.9) MALARONE ile tedavi edilen ergenler ve yetişkinler .
Kontrollü 2 çalışmada 116 pediatrik hasta (tartım 11 ila 40 kg) (ortalama yaş 7 yıl) sıtma tedavisi için MALARONE aldı. Deneklerin çoğu siyahtır (% 72); % 28'i diğer ırksal / etnik kökenliydi başta Asya olmak üzere gruplar. ≥% 5 oranında ortaya çıkan ilişkilendirilebilir olumsuz deneyimler hastaların kusması (% 10) ve kaşıntısı (% 6) idi. Kusma 43'ünde meydana geldi Semptomatik sıtması olmayan ancak 319 (% 13) pediatrik hasta klinik çalışmada 3 gün boyunca MALARONE tedavi dozları verildi. Tasarımı bu klinik çalışma, kusan herhangi bir hastanın geri çekilmesini gerektirmiştir Deneme. MALARONE ile tedavi edilen semptomatik sıtmaya sahip pediyatrik hastalar arasında 116'nın 1'inde olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi (% 0.9).
100 pediatrik hasta üzerinde yapılan bir çalışmada (vücut 5 ila <11 kg kilo) karmaşık olmayan tedavi için MALARONE aldı P . falciparum sıtma, hastaların ≥% 5'inde sadece ishal (% 6) meydana geldi MALARONE'a atfedilebilecek olumsuz bir deneyim olarak. 3 hastada (% 3) olumsuz bir deneyim nedeniyle tedavi erken kesildi.
Klinikte bildirilen laboratuvar testlerindeki anormallikler denemeler sıtma hastalarında transaminazların yükselmesi ile sınırlıydı MALARONE ile tedavi edildi. Bu anormalliklerin sıklığı değişmiştir büyük ölçüde tedavi denemelerinde ve gözlemlenmedi profilaksi çalışmalarının randomize kısımları.
Bir aktif kontrollü çalışma tedaviyi değerlendirdi Taylandlı yetişkinlerde sıtma (n = 182); deneklerin ortalama yaşı 26 idi (aralık 15 ila 63 yıl); Deneklerin% 80'i erkekti. ALT ve AST'nin erken yükselmeleri MALARONE (n = 91) ile tedavi edilen hastalarda daha sık görülür aktif kontrol ile tedavi edilen hastalar, meflokin (n = 91). 7. günde oranlar MALARONE ve meflokin ile yüksek ALT ve AST (hasta olan hastalar için) bu klinik laboratuvar parametrelerinin normal başlangıç seviyeleri)% 26.7 ALT idi vs. % 15.6; AST% 16.9'a karşı. Sırasıyla% 8.6. Bu 28 günlük çalışmanın 14. gününe kadar 2 grupta eşitlenmiş transaminaz yükselme sıklığı.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Klinikten bildirilen advers olaylara ek olarak denemeler, pazarlama sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olaylar tespit edilmiştir MALARONE. Çünkü bilinmeyen bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilirler boyut, frekans tahminleri yapılamaz. Bu olaylar için seçildi ciddiyetlerinin, raporlama sıklığının veya bir kombinasyonunun bir kombinasyonu nedeniyle dahil edilmesi MALARONE ile potansiyel nedensel bağlantı .
Kan ve Lenf Sistemi Bozuklukları : Nötropeni ve anemi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda pansitopeni tedavi edilir proguanil.
Bağışıklık Sistemi Bozuklukları : Alerjik reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve ürtiker ve vaskülit dahil.
Sinir Sistemi Bozuklukları : Nöbetler ve psikotik olaylar (halüsinasyonlar gibi); ancak nedensel bir ilişki olmamıştır kurdu.
Gastrointestinal Hastalıklar : Stomatit.
Hepatobiliyer Bozukluklar : Yüksek karaciğer laboratuvarı testler, hepatit, kolestaz; nakil gerektiren karaciğer yetmezliği olmuştur bildirildi.
Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Işığa duyarlılık, döküntü, eritema multiforme ve Stevens-Johnson sendromu.
MALARONE doz aşımı hakkında bilgi yoktur tedavi için önerilen dozlardan önemli ölçüde daha yüksek.
Atovaquone için bilinen bir antidot yoktur ve öyledir atovaquone diyaliz edilebilir ise şu anda bilinmiyor. 31.500 mg'a kadar aşırı dozlar atovakuon bildirilmiştir. Belirtilmemiş olan böyle bir hastada dapson dozu, methemoglobinemi meydana geldi. Döküntü de sonra bildirildi aşırı doz.
1.500 mg kadar büyük proguanil hidroklorür dozları bunu tam iyileşme ve iki kez 700 mg'a kadar yüksek dozlar izledi günlük ciddi toksisite olmadan 2 haftadan fazla bir süredir alınmıştır. Olumsuz zaman zaman 100 proguanil hidroklorür dozları ile ilişkili deneyimler epigastrik rahatsızlık ve kusma gibi 200 mg / gün'e çıkması muhtemeldir aşırı dozda ortaya çıkar. Tersinir saç dökülmesi ve ölçeklendirme raporları da vardır avuç içi ve / veya tabandaki cildin, geri dönüşümlü aftöz ülserasyon ve hematolojik yan etkiler.
Deneme yok MALARONE farmakodinamiği yapılmıştır.
Emilim
Atovaquone oldukça yüksek düşük sulu çözünürlüğe sahip lipofilik bileşik. Biyoyararlanımı atovakuon, bireyler arası önemli değişkenlik gösterir.
Diyet yağ ile birlikte alınır atovakuon emilim oranını ve derecesini arttırır, AUC 2'yi 3'e çıkarır sürat ve Cmax 5 kat daha fazla. Tabletin mutlak biyoyararlanımı gıda ile alındığında atovakuon formülasyonu% 23'tür. MALARONE Tabletler olmalıdır yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır.
Dağıtım
Atovaquone oldukça proteindir 1 ila 90 mcg / mL konsantrasyon aralığına bağlı (>% 99). Bir popülasyon farmakokinetik analiz, görünen dağılım hacminin olduğunu göstermiştir oral uygulamadan sonra yetişkin ve pediatrik hastalarda atovakuon (V / F) yaklaşık 8,8 L / kg'dır.
Proguanil% 75 proteine bağlıdır. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, görünen V / F'nin olduğunu göstermiştir vücut ağırlıkları olan 15 yaşın üzerindeki yetişkin ve pediatrik hastalarda proguanil 31 ila 110 kg arasında 1.617 ila 2.502 L arasında değişmektedir. Vücut ağırlıkları 11 ila 56 kg arasında olan 15 yaşlarındaki pediatrik hastalarda proguanilin V / F'si 462 ila 966 L arasında değişmektedir
İnsan plazmasında, atovakuon ve proguanilin bağlanması diğerinin varlığından etkilenmedi.
Metabolizma
Nerede bir çalışmada 14C etiketli atovakuon idi sağlıklı gönüllülere uygulanan dozun% 94'ünden fazlası geri kazanıldı 21 gün boyunca dışkıda değişmemiş atovakon olarak. Çok az ya da hiç yoktu atovakuonun idrarla atılımı (% 0.6'dan az). Dolaylı var atovakuonun sınırlı metabolizmaya maruz kalabileceğine dair kanıtlar; ancak, spesifik metabolit tanımlanmamıştır. Proguanilin% 40 ila% 60'ı atılır böbrekler tarafından. Proguanil sikloguanile metabolize edilir (öncelikle CYP2C19 yoluyla) ve 4-klorofenilbiguanid. Ana eliminasyon yolları hepatiktir biyotransformasyon ve böbrek atılımı.
Eliminasyon
Atovaquonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 3'tür yetişkin hastalarda günler.
Proguanilin eliminasyon yarılanma ömrü 12 ila 21 saattir hem yetişkin hastalarda hem de pediatrik hastalarda, ancak bireylerde daha uzun olabilir yavaş metabolizörler.
Yetişkinlerde ve popülasyonda farmakokinetik analiz pediyatrik hastalar her iki atovakonun belirgin klerensinin (CL / F) olduğunu gösterdi ve proguanil vücut ağırlığı ile ilişkilidir. Her ikisi için CL / F değerleri vücut ağırlığı ≥ 11 kg olan hastalarda atovakuon ve proguanil gösterilir Tablo 4'te verilmiştir.
Tablo 4: Atovaquone ve
Vücut Ağırlığının Fonksiyonu Olarak Hastalarda Proguanil
Vücut Ağırlığı | Atovaquone | Proguanil | ||
N | CL / F (L / saat) Ortalama ± SDa (aralık) | N | CL / F (L / saat) Ortalama ± SDa (aralık) | |
11-20 kg | 159 | 1.34 ± 0.63 (0.52-4.26) | 146 | 29,5 ± 6,5 (10,3-48,3) |
21-30 kg | 117 | 1.87 ± 0.81 (0.52-5.38) | 113 | 40.0 ± 7.5 (15.9-62.7) |
31-40 kg | 95 | 2.76 ± 2.07 (0.97-12.5) | 91 | 49,5 ± 8,30 (25,8-71,5) |
> 40 kg | 368 | 6.61 ± 3.92 (1.32-20.3) | 282 | 67,9 ± 19,9 (14,0-145) |
aSD = standart sapma. |
Farmakokinetiği vücut ağırlığı 11 kg'ın altında olan hastalarda atovakuon ve proguanil olmamıştır yeterince karakterize.
Pediatri
Farmakokinetiği proguanil ve sikloguanil yetişkin hastalarda ve pediatrik hastalarda benzerdir. Bununla birlikte, atovakuonun eliminasyon yarılanma ömrü pediyatrikte daha kısadır hastalar (1 ila 2 gün) yetişkin hastalara göre (2 ila 3 gün). Klinikte denemeler, pediatrikte atovakuon ve proguanil plazma oluğu konsantrasyonları 5 ila 40 kg ağırlığındaki hastalar yetişkinlerde gözlenen aralık dahilindeydi vücut ağırlığına göre dozlama.
Geriatri
Tek dozlu bir çalışmada, farmakokinetiği atovakuon, proguanil ve sikloguanil 13 yaşlı denekte karşılaştırıldı (65 ila 79 yaş) ila 13 genç (30 ila 45 yaş) arası. İçinde yaşlı denekler, sikloguanilin sistemik maruziyetinin (EAA) kapsamıydı arttı (nokta tahmini = 2.36,% 90 CI = 1.70, 3.28). Tmax daha uzundu yaşlı deneklere (ortanca 8 saat) kıyasla daha genç deneklere (ortanca 4 saatler) ve yaşlılarda ortalama eliminasyon yarılanma ömrü daha uzundu (ortalama 14.9 saat) genç deneklere kıyasla (ortalama 8.3 saat).
Böbrek Bozukluğu
Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin boşluk 50 ila 80 mL / dak), atovakuon için oral klerens ve / veya AUC verileri, proguanil ve sikloguanil hastalarda gözlenen değerler aralığındadır normal böbrek fonksiyonu ile (kreatinin klerensi> 80 mL / dak). Hastalarda orta derecede böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak), ortalama proguanil için oral klerens, yaklaşık% 35 azaltıldı böbrek fonksiyonu normal olan hastalar (kreatinin klerensi> 80 mL / dak) ve atovakuonun oral klerensi normal böbrek hastaları arasında karşılaştırılabilirdi fonksiyon ve hafif böbrek yetmezliği. MALARONE kullanımı ile ilgili veri bulunmamaktadır orta derecede böbrek sahibi bireylerde uzun süreli profilaksi (2 aydan fazla) başarısızlık. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak), atovakuon Cmax ve AUC azalır, ancak eliminasyon yarı ömürleri proguanil ve sikloguanil uzar, AUC'de karşılık gelen artışlar vardır ilaç birikimi ve tekrar tekrar toksisite potansiyeli ile sonuçlanır dozlama.
Karaciğer yetmezliği
Tek dozlu bir çalışmada, farmakokinetiği atovaquone, proguanil ve sikloguanil ile 13 denekte karşılaştırıldı karaciğer yetmezliği (Child-Pugh yönteminde belirtildiği gibi 9 hafif, 4 orta) normal karaciğer fonksiyonuna sahip 13 kişiye. Hafif veya orta şiddette olanlarda sağlıklı deneklere kıyasla karaciğer yetmezliği, belirgin değildi atovakuonun sistemik maruziyet oranı veya derecesi açısından farklılıklar (<% 50). Bununla birlikte, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda eliminasyon atovakuonun yarılanma ömrü arttırıldı (nokta tahmini = 1.28,% 90 CI = 1.00 1.63). Proguanil AUC, Cmax ve eliminasyon yarılanma ömrü deneklerde artmıştır sağlıklı deneklere kıyasla hafif karaciğer yetmezliği olan (Tablo 5). Ayrıca, proguanil EAA ve eliminasyon yarılanma ömrü olanlarda artmıştır sağlıklı deneklere kıyasla orta şiddette karaciğer yetmezliği. Tutarlı proguanil EAA artışı, sistemikte belirgin düşüşler oldu sikloguanil (Cmax ve AUC) maruziyeti ve eliminasyonunda bir artış hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda sağlıklı ile karşılaştırıldığında yarılanma ömrü gönüllüler (Tablo 5). Ölçülebilir sikloguanil konsantrasyonları azdı orta şiddette karaciğer yetmezliği olan kişiler. Atovaquone'un farmakokinetiği, MALARONE uygulamasından sonra proguanil ve sikloguanil olmamıştır Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışıldı.
Tablo 5: Proguanil ve için Nokta Tahminleri (% 90 CI)
Hafif ve Orta Karaciğer Bozukluğu Olan Konularda Sikloguanil Parametreleri
Sağlıklı Gönüllülerle Karşılaştırıldı
Parametre | Karşılaştırma | Proguanil | Cycloguanil |
EAA (0-inf) a | hafif: sağlıklı | 1.96 (1.51, 2.54) | 0.32 (0.22, 0.45) |
Cmax a | hafif: sağlıklı | 1.41 (1.16, 1.71) | 0.35 (0.24, 0.50) |
t½ b | hafif: sağlıklı | 1.21 (0.92, 1.60) | 0.86 (0.49, 1.48) |
EAA (0-inf) a | ılımlı: sağlıklı | 1.64 (1.14, 2.34) | ND |
Cmax a | ılımlı: sağlıklı | 0.97 (0.69, 1.36) | ND |
t½b | ılımlı: sağlıklı | 1.46 (1.05, 2.05) | ND |
ND = eksiklik nedeniyle belirlenmedi
ölçülebilir verilerin. aGeometrik araçların oranı. bOrtalama fark. |