Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 18.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Zipio-G показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, которые уже прошли лечение тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной или имеют недостаточный контроль уровня сахара в крови, имеют только тиазолидиндион или сульфонилмочевину.
Важные ограничения приложения
Пиоглитазон оказывает антигипергликемическое действие только в присутствии эндогенного инсулина. Zipio-G не следует использовать для лечения диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза, так как он не будет эффективным в этих условиях.
Внимание У пациентов с заболеваниями печени.
Рекомендации для всех пациентов
Zipio-G следует принимать один раз в день с первым основным приемом пищи.
Таблетки Zipio-G доступны в виде 30 мг пиоглитазона плюс 2 мг глимепирида или в виде 30 мг пиоглитазона плюс 4 мг таблетки глимепирида., глибурид, глипизид, хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид): 30 мг / 2 мг один раз в день и корректируется после оценки адекватности терапевтического ответа. Наблюдайте за гипогликемией в течение одной-двух недель из-за возможного перекрывающегося лекарственного эффекта.
Тщательно следите за пациентами на предмет гипогликемии и побочных эффектов задержки жидкости, таких как увеличение веса, отек, а также признаки и симптомы сердечной недостаточности после начала приема зипио-Г или увеличения дозы.
Исследования печени (серумаланин и аспартатаминотрансферазы, щелочная фосфатаза и общий билирубин) должны проводиться до начала зипио-G. Регулярный регулярный мониторинг исследований печени во время лечения зипио-G не рекомендуется пациентам без заболевания печени. Пациенты, у которых была печеночная недостаточность до Zipio-G или у которых была печеночная недостаточность во время приема Zipio-G, должны лечиться, как описано в предупреждениях и мерах предосторожности.
Одновременное использование с секрецией инсулина или инсулина
Если у пациента, который находится совместно с Zipio-G и инсулиновым секретогогом, наблюдается гипогликемия, дозу инсулинового секретогога следует уменьшить.
Если у пациента, который находится в совместном приеме с зипио-G и инсулином, гипогликемия, дозу инсулина следует уменьшить на 10-25%. Дальнейшие корректировки дозы инсулина должны быть индивидуализированы на основе гликемической реакции.
Одновременное использование с сильными ингибиторами CYP2C8
Совместное введение пиоглитазона и гемфиброзила, сильного ингибитора CYP2C8, увеличивает воздействие пиоглитазона в 3 раза. Следовательно, рекомендуемая максимальная доза пиоглитазона составляет 15 мг в день в сочетании с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8. Если гемфиброзил или другие ингибиторы CYP2C8 необходимо вводить одновременно, пациентам следует перейти на отдельные компоненты Zipio-G, поскольку минимальная доза пиоглитазона в Zipio-G превышает 15 мг, см ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТЫ а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].
Одновременное использование с колесевеламом
При одновременном назначении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому Zipio-G следует вводить как минимум за четыре часа до colesevelam, см ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТЫ а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].
- Введение пациентам с установленной сердечной недостаточностью NYHA класса III или IV.
- Использовать у пациентов с известной гиперчувствительностью к пиоглитазону, глимепириду или другому компоненту зипио-G .
- Использовать у пациентов с известной историей аллергической реакции на производные сульфонамида.
Сообщаемые реакции гиперчувствительности с глимепиридом включают сыпь с или без зуда и более серьезные реакции (например,. анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка)
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Сердечная недостаточность
Пиоглитазон
Как и другие тиазолидиндионы, пиоглитазон может вызывать задержку жидкости, связанную с дозой, при использовании отдельно или в комбинации с другими противодиабетическими средствами, и наиболее распространен в зипио-G в сочетании с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной сердечной недостаточности или ухудшить ее. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Если развивается застойная сердечная недостаточность, ее следует лечить в соответствии с действующими стандартами ухода, и следует рассмотреть возможность прекращения или снижения дозы Zipio-G.
Гипогликемия
Глимепирид
Все сульфонилмочевины, включая глимепирид, компонент зипио-G, могут вызывать тяжелую гипогликемию. Способность пациента концентрироваться и реагировать может зависеть от гипогликемии. Эти нарушения могут представлять риск в ситуациях, когда эти навыки особенно важны, например,. при вождении или управлении другими машинами. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания или спазмам и может привести к временному или постоянному нарушению функции мозга или смерти.
Пациенты должны быть воспитаны, чтобы распознавать и лечить гипогликемию. Будьте осторожны при инициировании и увеличении доз зипиоза у пациентов, которые могут быть предрасположены к гипогликемии (например,. пожилые люди, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с другими противодиабетическими препаратами). Ослабленные или истощенные пациенты и пациенты с надпочечниками, гипофизом или дисфункцией печени особенно восприимчивы к гипогликемическим эффектам препаратов, снижающих уровень глюкозы. Гипогликемия также чаще встречается, когда потребление калорий плохое, после тяжелой или длительной тренировки или при приеме алкоголя.
Симптомы раннего предупреждения о гипогликемии могут варьироваться или быть менее выраженными у пациентов с вегетативной невропатией, пожилых людей и у пациентов, принимающих бета-адренергические блокирующие препараты или другие симпатолитики. Эти ситуации могут привести к тяжелой гипогликемии, прежде чем пациент осознает гипогликемию.
Реакции гиперчувствительности
Глимепирид
Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, компонент Zipio-G, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности, немедленно прекратите Zipio-G, найдите другие возможные причины реакции и введите альтернативное лечение диабета.
Потенциально повышенный риск сердечно-сосудистой смертности с сульфонилмочевинами
Глимепирид
Сообщалось, что пероральные гипогликемические препараты связаны с повышенной сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с диетой или диетой плюс инсулином. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой по диабетической программе (UGDP), долгосрочном проспективном клиническом исследовании для оценки эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, для предотвращения или задержки сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследование было включено 823 пациента, которые оказались отнесены к одной из четырех групп лечения.
UGDP сообщил, что у пациентов, получавших диету плюс фиксированную дозу толбутамида в течение 5-8 лет (1,5 г в день), уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2,5 раза превышал количество пациентов, получавших только диету. Не наблюдалось значительного увеличения общей смертности, но использование толбутамида было прекращено из-за увеличения сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на противоречивую интерпретацию этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают соответствующую основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах таблеток глимепирида и альтернативных терапевтических вариантах.
Хотя в это исследование был включен только один препарат класса сульфонилмочевины (толбутамид), по соображениям безопасности рекомендуется, чтобы это предупреждение могло также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам этого класса из-за его близкого сходства в способе действия и химической структуре.
Печеночные эффекты
Пиоглитазон
Были постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших пиоглитазон, хотя в отчетах содержится недостаточно информации, необходимой для определения вероятной причины. До настоящего времени не было никаких доказательств гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами, в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном.
Пациенты с диабетом 2 типа могут иметь жирное заболевание печени или сердечные заболевания с эпизодической сердечной недостаточностью, которые могут вызывать как дисфункцию печени, так и другие формы заболевания печени, многие из которых можно лечить или лечить. Поэтому рекомендуется поддерживать панель для анализа печени (серумаланинаминотрансфераза [ALT], аспартатаминотрансфераза [AST], щелочная фосфатаза и общий билирубин) перед началом терапии зипио-G и оценивать пациента. Zipio-G следует использовать с осторожностью у пациентов с аномальными обследованиями печени.
Немедленно измерьте тесты печени у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой части живота, темную мочу или желтуху. В этом клиническом контексте лечение zipio-G следует прервать, и следует провести обследование, чтобы определить вероятную причину, если у пациента обнаружены аномальные тесты печени (ALT превышает верхний предел контрольного диапазона в три раза). Zipio-G не следует перезапускать у этих пациентов без дальнейшего объяснения отклонений в тесте печени.
Пациенты с сывороточным ALT VALUE более чем в три раза выше контрольного диапазона с общим значением билирубина в сыворотке более чем в два раза выше контрольного диапазона без альтернативных этиологий подвержены риску серьезного повреждения печени, вызванного лекарственными средствами, и не должны возобновляться при Zipio-G Be. началось у пациентов с более низкие повышения уровня АЛТ или билирубина в сыворотке и альтернативная вероятная причина, Лечение Zipio-G можно использовать с осторожностью.
Мочевой пузырь пиоглитазон
В двухлетнем исследовании канцерогенности наблюдались опухоли в мочевом пузыре самцов крыс. Кроме того, в то время как трехлетнее проактивное клиническое исследование рандомизировало 14 пациентов от 2605 (0,54%) до пиоглитазона и 5 из 2633 (0,19%) до плацебо были диагностированы с раком мочевого пузыря. После исключения пациентов, которые подвергались воздействию препарата в течение менее года во время диагностики рака мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения исследования большая часть пациентов наблюдалась в течение до 10 дополнительных лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет проактивного и наблюдательного последующего ухода разница в раке мочевого пузыря не возникает между пациентами, которые были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо (HR = 1,00; [95%]: 0,59–1,72]).
Результаты, касающиеся риска рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся воздействию пиоглитазона, варьируются между наблюдательными исследованиями; некоторые не обнаружили повышенного риска рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие сделали это.
Большое проспективное 10-летнее когортное исследование наблюдений, проведенное в Соединенных Штатах, не показало статистически значимого увеличения риска рака мочевого пузыря у диабетиков, которые когда-либо подвергались воздействию пиоглитазона, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (HR = 1, 06 [95% ДИ 0, 89-1,26].
Ретроспективное когортное исследование, проведенное по данным из Соединенного Королевства, показало статистически значимую связь между воздействием пиоглитазона и раком мочевого пузыря (ЧСС: 1, 63; [95% ДИ: 1, 22-2,19]).
Связи между совокупной дозой или продолжительностью воздействия пиоглитазона и рака мочевого пузыря не были установлены в некоторых исследованиях, включая 10-летнее исследование наблюдений в Соединенных Штатах, но в других. Непоследовательные результаты и ограничения, присущие этим и другим исследованиям, исключают окончательную интерпретацию данных наблюдения.
Пиоглитазон может быть связан с увеличением риска опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных, чтобы определить, является ли пиоглитазон опухолевым стимулятором опухолей мочевого пузыря.
В результате Zipio-G не следует использовать у пациентов с активным раком мочевого пузыря, и преимущества контроля сахара в крови над неизвестными рисками рецидива рака с Zipio-G следует учитывать у пациентов с историей рака мочевого пузыря.
Отек
Пиоглитазон
В контролируемых клинических испытаниях отек чаще регистрировался у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо, и зависит от дозы. В постмаркетинговом опыте были получены сообщения о возникающих или ухудшающихся отеках.
Zipio-G следует использовать с осторожностью у пациентов с отеком. Поскольку тиазолидиндион, включая пиоглитазон, может вызывать задержку жидкости, которая может ухудшаться или приводить к сердечной недостаточности, Zipio-G следует использовать с осторожностью у пациентов с риском сердечной недостаточности. Пациенты, получающие Zipio-G, должны быть проверены на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности.
Переломы
Пиоглитазон
В проактивном (перспективном клиническом исследовании пиоглитазона при макрососудистых явлениях) 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605), до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту ухода. В течение среднего периода наблюдения 34,5 месяцев частота переломов костей у женщин составляет 5,1% (44/870) для пиоглитазона против 2,5% (23/905) для плацебо. Эта разница была обнаружена после первого года лечения и сохранялась в ходе исследования. Большинство переломов, наблюдаемых у пациентов женского пола, были переломами позвонков, включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. У мужчин, получавших пиоглитазон (1,7%) по сравнению с плацебо (2,1%), не наблюдалось увеличения частоты переломов. Риск перелома следует принимать во внимание при уходе за пациентами, особенно женщинами, получающими Zipio-G, и следует соблюдать осторожность для оценки и поддержания здоровья костей в соответствии с действующими стандартами ухода.
Гемолитическая анемия
Глимепирид
Сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку zipio-G содержит глимепирид, который относится к классу сульфонилмочевин, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотреть возможность использования альтернативы не сульфонилмочевины. Есть также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которые получали глимепирид и не имели дефицита G6PD.
Макулярный отек
Пиоглитазон
О отеке желтого пятна сообщалось в постмаркетинговом опыте с диабетиками, у которых есть пиоглитазон или другие доходы тиазолидиндиона. У некоторых пациентов было помутнение зрения или снижение остроты зрения, но у других был диагностирован обычный офтальмологический осмотр.
У большинства пациентов был периферический отек во время диагностики макулярного отека. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение отека желтого пятна после прекращения приема тиазолидиндиона.
Пациенты с диабетом должны регулярно проходить глазные осмотры офтальмологом в соответствии с действующими стандартами ухода. Пациенты с диабетом, которые сообщают о визуальных симптомах, должны быть немедленно направлены к офтальмологу, независимо от пациента, для получения лекарств или других физических знаний.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью Zipio-G
Информация для пациента
См. Рекомендованную FDA этикетку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ).
- Скажите пациентам, что Zipio-G не рекомендуется для пациентов с симптомами сердечной недостаточности.
- Сообщите пациентам, что пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA класс III или IV) не могут начинать Zipio-G, потому что риски превышают риски, используемые у таких пациентов.
- важно проинструктировать пациентов следовать диетическим инструкциям и регулярно проверять уровень сахара в крови и гликозилированного гемоглобина. Во времена стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, требования к лекарствам могут измениться, и пациентам следует напомнить, что они должны немедленно обратиться к врачу. Пациенты также должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимуществах Zipio-G и альтернативных терапевтических вариантах.
- Попросите пациентов немедленно сообщить о признаках макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или проблемы с мочеиспусканием, которые развиваются или усиливаются во время лечения, поскольку они могут быть вызваны раком мочевого пузыря.
- Перед началом терапии Zipio-G пациентам и ответственным членам семьи следует объяснить риски гипогликемии, их симптомы и лечение, а также условия, которые предрасполагают их к их развитию. Комбинированная терапия Zipio-G с другими антигипергликемическими агентами также может вызвать гипогликемию.
- Пациенты, которые испытывают необычайно быстрое увеличение веса или бесплодную внешность при Zipio-G или испытывают одышку или другие симптомы сердечной недостаточности, должны немедленно сообщить об этих симптомах врачу.
- Поручите пациенту немедленно прекратить прием Zipio-G и немедленно обратиться к врачу, если тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или темная моча не устранены, поскольку эти симптомы могут быть вызваны гепатотоксичностью.
- Сообщите пациентам женского пола, что лечение пиоглитазоном, как и другим тиазолидиндионом, может привести к непреднамеренной беременности у некоторых женщин, находящихся в предменопаузе, из-за их эффектов овуляции.
- Пациентам следует дать указание принимать однократную дозу Zipio-G один раз в день с первым основным приемом пищи и дать указание, что любое изменение дозировки следует делать только с инструкциями вашего врача.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Никаких экспериментов на животных с Zipio-G не проводилось. Следующие данные основаны на исследованиях, проводимых индивидуально с пиоглитазоном или глимепиридом.
Пиоглитазон
Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках крыс в пероральных дозах до 63 мг / кг (приблизительно в 14 раз выше рекомендуемой максимальной пероральной дозы для людей 45 мг на основе мг / м2). Опухоли, вызванные наркотиками, не наблюдались ни в одном органе, кроме мочевого пузыря самцов крыс. Доброкачественные и / или злокачественные новообразования переходных клеток наблюдались у самцов крыс в дозе 4 мг / кг / день и выше (приблизительно равна максимальной рекомендуемой пероральной дозе для людей в расчете на мг / м2). Мочевые камни с последующим раздражением и гиперплазией были постулированы как механизм опухолей мочевого пузыря, которые наблюдались у самцов крыс. Двухлетнее механистическое исследование на самцах крыс с использованием подкисления пищи для уменьшения образования извести было завершено в 2009 году. Подкисление пищи уменьшилось, но не устранило гиперпластические изменения в мочевом пузыре. Присутствие исчислений ухудшало гиперпластическую реакцию на пиоглитазон, но не считалось основной причиной гиперпластических изменений.
Актуальность пузыря, обнаруженного у самцов крысы для людей, не может быть исключена.
Двухлетнее исследование канцерогенности было также проведено на мышах мужского и женского пола в пероральных дозах до 100 мг / кг / день (приблизительно в 11 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для людей на основе мг / м2). Ни один орган не наблюдал опухолей, вызванных наркотиками.
Гидрохлорид пиоглитазона был в ряде генетических токсикологических исследований, включая анализ бактериальных амисов, тест на генную мутацию для клеток млекопитающих (CHO / HPRT и AS52 / XPRT), анализ цитогенетики in vitro с клетками КХЛ, внеплановый анализ синтеза ДНК и анализ микроядер in vivo не мутагенный.
Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность у самцов и самок крыс при пероральных дозах до 40 мг / кг гидрохлорида пиоглитазона не наблюдалось ежедневно до и во время спаривания и беременности (приблизительно в девять раз выше рекомендуемой максимальной пероральной дозы для людей на основе мг / м2).
Глимепирид
Исследования на крысах в дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полном корме (приблизительно в 340 раз выше рекомендуемой максимальной дозы для людей на основе поверхности) в течение 30 месяцев не выявили признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев привело к увеличению доброкачественного образования поджелудочной железы, которое зависело от дозы и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. У мышей не наблюдалось образования аденомы в дозе 320 ppm в целом корме или 46-54 мг / кг массы тела / день. Это примерно в 35 раз превышает рекомендуемую человеком максимальную дозу 8 мг один раз в день в зависимости от поверхности.
Глимепирид был в ряде исследований мутагенности in vitro а также in vivo не мутагенный (тест на выбросы, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест на микроядра мыши).
Не было влияния глимепирида на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг / кг массы тела (> 1700 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека на основе поверхности). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 4000 мг / кг массы тела (приблизительно в 4000 раз превышала рекомендуемую максимальную дозу для человека на основе поверхности).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Обзор рисков
Ограниченных данных с zipio-G или пиоглитазоном у беременных женщин недостаточно для определения риска лекарств от серьезных врожденных дефектов или выкидышей. Существуют клинические соображения, связанные с побочными эффектами плода и новорожденных и прекращением приема лекарств при использовании глимепирида во время беременности. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.
Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда пиоглитазон беременных крыс и кроликов во время органогенеза при воздействии до 5 или. 35 раз клиническая доза 45 мг в зависимости от поверхности тела. Введение глимепирида беременным крысам и кроликам во время органогенеза вызывало материнскую гипогликемию, а также увеличивало смертность плода в дозах 50 (крысы) и 0,1 раза (кролики) клинической дозы 8 мг на основе поверхности тела.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с гестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% или.
Клинические соображения
Заболевание матери и / или эмбриона / плода
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у матери, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.
Фетальные / неонатальные побочные эффекты
Новорожденные женщины с гестационным диабетом, которых лечат сульфонилмочевинами во время беременности, могут иметь повышенный риск проглатывания новорожденных в отделении интенсивной терапии и могут развить одышку, гипогликемию и травмы при рождении и быть большими для гестационного возраста. Постоянная тяжелая гипогликемия в течение 4-10 дней была зарегистрирована у новорожденных, рожденных у матерей, которые получали сульфонилмочевину во время родов, и, как сообщалось, использовали пролонгированные агенты периода полураспада. Наблюдайте за новорожденными на наличие симптомов гипогликемии и одышки и относитесь к ним соответствующим образом.
Корректировка дозы во время беременности и после рождения
Zipio-G следует прекратить по крайней мере за две недели до предполагаемой родов из-за сообщений о персистирующей тяжелой гипогликемии у новорожденных, рожденных от матерей, которые получали сульфонилмочевину во время родов.
Данные
Данные о животных
Пиоглитазон и глимепирид
Исследования репродукции животных не проводились с комбинированными продуктами в Zipio-G. Следующие данные основаны на исследованиях, проведенных с отдельными компонентами Zipio-G .
Пиоглитазон
Пиоглитазон, беременную крысу вводили во время органогенеза, вызвано в дозе 20 мг / кг (~ 5 раз клиническую дозу 45 мг) нет неблагоприятных последствий для развития, Однако, отсроченные роды и снижение жизнеспособности эмбрионов при 40 и 80 мг / кг или ≥9 раз по 45 мг клинической дозы по поверхности тела. У беременных кроликов давали пиоглитазон во время органогенеза, при 80 мг / кг не наблюдалось никаких побочных эффектов развития (~ 35 раз клиническая доза 45 мг) но снизил жизнеспособность эмбриона в 160 мг / кг или ~ 69 раз по сравнению с клинической дозой 45 мг по поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и кормления грудью, задержка постнатального развития из-за снижения массы тела наблюдалась у потомства в дозах для матери 10 мг / кг и выше или в ≥2 раза больше клинической дозы 45 мг по поверхности тела.
Глимепирид
Смертность плода произошла у крыс и кроликов, получавших глимепирид во время органогенеза в дозах 50 раз (крысы) и 0,1 раза (кролики) клинической дозы 8 мг на основе поверхности тела. Эта фетотоксичность, которая наблюдается только в дозах, которые вызывают материнскую гипогликемию, напрямую связана с фармакологическими (гипогликемическими) эффектами глимепирида и была обнаружена аналогичным образом в других сульфонилмочевинах.
Лактация
Обзор рисков
Нет информации о наличии пиоглитазона или глимепирида в грудном молоке, влиянии на ребенка на грудном вскармливании или влиянии на выработку молока. Пиоглитазон и глимепирид присутствуют в крысином молоке; однако из-за специфических для вида различий в физиологии лактации данные о животных не могут надежно предсказать уровень лекарственных средств в грудном молоке.
Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать при клинической потребности матери в Zipio-G и возможных неблагоприятных воздействиях на грудного ребенка Zipio-G или на основное материнское состояние.
Данные
Во время до- и послеродовых исследований на крысах глимепирид присутствовал в лактационном молоке и у щенков, кормящих грудью. Потомки, подвергшиеся воздействию высоких уровней глимепирида во время лактации, развили скелетные нарушения (сокращение, утолщение и изгиб плечевой кости) в постнатальный период.
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Обсудите возможность непреднамеренной беременности у женщин в пременопаузе, так как терапия пиоглитазоном, как и другие тиазолидиндионы, может вызвать овуляцию у некоторых женщин, страдающих ановуляцией.
Педиатрическое использование
Безопасность и эффективность Zipio-G у педиатрических пациентов не были установлены.
Zipio-G не рекомендуется для педиатрических пациентов на основании побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых, включая задержку жидкости и сердечную недостаточность, переломы и опухоли мочевыводящих путей.
Глимепирид
Фармакокинетика, эффективность и безопасность глимепирида были изучены у педиатрических пациентов с диабетом 2 типа, как описано ниже. Глимепирид не рекомендуется у педиатрических пациентов из-за его неблагоприятного воздействия на массу тела и гипогликемию.
Фармакокинетика однократного глимепирида в дозе 1 мг была изучена у 30 пациентов с диабетом 2 типа (мужчина = 7; женщина = 23) в возрасте от 10 до 17 лет. Это означает (± SD) AUC (0-последние) (339 ± 203 нг • час / мл), Cmax (102 ± 48 нг / мл) и т1/2 (3,1 ± 1,7 часа) для глимепирида были сопоставимы с историческими данными взрослых (AUC (0-последние) 315 ± 96 нг • ч / мл, Cmax 103 ± 34 нг / мл и т1/2 5,3 ± 4,1 часа).
Безопасность и эффективность глимепирида у педиатрических пациентов были исследованы в 24-недельном одиночном исследовании, в котором 272 пациента (от 8 до 17 лет) с диабетом 2 типа были рандомизированы на глимепирид (n = 135) или метформин (n = 137). Оба пациента с наивным лечением (пациенты, которых лечили диетой и физическими упражнениями в течение как минимум двух недель до рандомизации) и ранее пролеченные пациенты (пациенты, которые ранее получали другие пероральные противодиабетические лекарственные средства в течение не менее трех месяцев или которые в настоящее время лечатся другими пероральными препаратами) имели право участвовать. Пациенты, которые получали пероральные противодиабетические препараты во время исследования, не отказывались от этих препаратов до рандомизации без периода вымывания. Глимепирид вводили в дозе 1 мг, а затем до 2, 4 или 8 мг (средняя последняя доза 4 мг) титровали за 12 неделю, для самоконтроля уровня сахара в крови натощак <126 мг / дл. Метформин начинали с 500 мг два раза в день и титровали до 1000 мг два раза в день на 12 неделе (средняя последняя доза 1365 мг).
После 24 недель мошенничества средняя разница в лечении HbA1c между глимепиридом и метформином составила 0,2%, что благоприятствовало метформину (95% - доверительный интервал от -0, 3% до +0, 6%).
Основываясь на этих результатах, исследование не достигло вашей основной цели - показать аналогичное снижение HbA1c с глимепиридом по сравнению с метформином.
Профиль побочных эффектов у педиатрических пациентов, получавших глимепирид, был аналогичен наблюдаемому у взрослых.
Гипогликемические события, подтвержденные уровнем сахара в крови <36 мг / дл, наблюдались у 4% педиатрических пациентов, получавших глимепирид, и у 1% педиатрических пациентов, получавших метформин. Пациент в каждой группе лечения испытывал тяжелый гипогликемический эпизод (тяжелость была определена исследователем на основании наблюдаемых признаков и симптомов).
Гериатрическое применение
Чтобы минимизировать риск гипогликемии, начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза Zipio-G должны быть консервативными. Гериатрические пациенты должны тщательно контролироваться на предмет гипогликемии во время начала терапии Zipio-G и любой последующей корректировки дозы.
Пиоглитазон
В общей сложности 92 пациента (15,2%), получавших пиоглитазон в трех объединенных 16–26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях, были 65 лет, а двум пациентам (0,3%) было ≥75 лет. В двух дополнительных исследованиях сульфонилмочевины от 16 до 24 недель 201 пациент (18,7%), получавший пиоглитазон, был ≥65 лет, а 19 (1,8%) - ≥75 лет. В двух исследованиях, проведенных через 16-24 недели в области метформина, 155 пациентов (15,5%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 19 (1,9%) - ≥75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнениях к исследованиям инсулина 272 пациента (25,4%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 22 (2,1%) были ≥75 лет. У проактивных 1068 пациентов (41,0%), получавших пиоглитазон, ≥65 лет и 42 (1,6%) были ≥75 лет.
Никаких существенных различий в фармакокинетических параметрах между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось в фармакокинетических исследованиях с пиоглитазоном.
Хотя клинический опыт не обнаружил различий в эффективности и безопасности между пожилыми (≥65 лет) и более молодыми пациентами, эти выводы ограничены небольшими размерами выборки для пациентов ≥75 лет.
Глимепирид
В клинических исследованиях с глимепиридом 1053 из 3491 пациента (30%) были и 65 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Не было никаких существенных различий в фармакокинетике глимепирида между пациентами с диабетом 2 типа и le; 65 лет (n = 49) и более 65 лет (n = 42).
Глимепирид по существу выводится с почкой. Пожилые пациенты чаще имеют почечную недостаточность. Кроме того, гипогликемию может быть трудно обнаружить у пожилых людей. Будьте осторожны при запуске Zipio-G и увеличении дозы Zipio-G в этой популяции пациентов.
Почечная недостаточность
Чтобы минимизировать риск гипогликемии, начальная доза, уровни дозы и поддерживающая доза Zipio-G должны быть консервативными. Во время начала терапии Zipio-G и любой последующей корректировки дозы эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет гипогликемии.
Многодозовое исследование титрования было выполнено у 16 пациентов с диабетом 2 типа и почечной дисфункцией в дозах от 1 до 8 мг в день в течение трех месяцев. Базовый клиренс креатинина составлял от 10 до 60 мл / мин. Фармакокинетика глимепирида была исследована в исследовании многодозового титрования, и результаты соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, участвующих в исследовании с однократной дозой. В обоих исследованиях относительный общий клиренс глимепирида увеличивался при нарушении почечной функции. Оба исследования также показали, что элиминация двух основных метаболитов была снижена у пациентов с почечной недостаточностью.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Hypoglykämie
- Ödem
- Frakturen
- Hämolytische Anämie
klinische Studien Erfahren
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten
Unerwünschtes Ereignis | Pioglitazon 30 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) |
Hypoglykämie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
Infektion der Oberen Atemwege | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
Gewicht Erhöht | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
Die Untere Extremität | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
< | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
Harnwegsinfektion | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
< | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
< | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
Schmerzen in Gliedmaßen | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).
In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten Placebo
N=259) Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1
Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.
Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo
% der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
Hypoglykämie | 18.8 | 27.3 |
5 | 15.3 | 26.7 |
Herzinsuffizienz | 6.1 | 8.1 |
Schmerzen in den Extremitäten | 5.7 | 6.4 |
Rückenschmerzen | 5.1 | 5.5 |
Schmerzen in der Brust | 5.0 | 5.1 |
die Mittlere nachbeobachtungsdauer des Patienten Betrug 34.5 Monate. |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der in dieser Studie gemeldeten Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5. Behandlung-Emergente Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder Iikongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
Anzahl ( % ) der Probanden | ||
Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Behandlung-Emergent Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in PROactiveTrial
Anzahl ( % ) der Patienten | ||
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
mindestens ein hospitalisiertes CHF-Ereignis | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Proaktiv: Anzahl der Ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N | |
jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
All-Ursache Sterblichkeit | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Nicht-tödlichen Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
Hub | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Kardiale intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Große Bein-amputation - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 8 und 9 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit Pioglitazon und placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen kombinationstherapiestudien und in der Proaktiven Studie zusammen.
Tabelle 8. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während Randomisierter, Doppelblinder Klinischer Studien
Kontrollgruppe (Placebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | ||
Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
Kombinationstherapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182) | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 |
Tabelle 9. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei Patienten, die mit Pioglitazon-vspatienten behandelt Wurden, die während Der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt Wurden, in der Proaktiven Studie
Placebo | Pioglitazon | |
Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | |
Wechsel Von Baseline zum endbesuch (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
Hinweis: die Mittlere Exposition sowohl bei Pioglitazon als auch bei Placebo Betrug 2.7 Jahre |
>
Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz. Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von Pioglitazon auftreten, ist in Tabelle 10 enthalten.
Tabelle 10. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden
Anzahl (%) der Patienten | |||||
Placebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | 3 (1.2%) N=259) | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
Kombinierte Therapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Tabelle 11. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten in der Proaktiven Studie
Anzahl ( % ) der Patienten | |
Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 |
419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Hepatische Effekte
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank der pioglitazonecontrolled clinical trial database. Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz der serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Keiner der mit Pioglitazon in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen studiendatenbank behandelten Patienten hatte bisher eine serum-ALT, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin war, das größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial einer schweren medikamenteninduzierten leberverletzung vorhersagte.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit fingerstick-glukosetests bestätigt werden.
In der 16-wöchigen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie Betrug die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie 3, 7% bei 30 mg Pioglitazon und 0, 5% bei placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7, 9% bei Pioglitazon 15 mg, 15, 4% bei Pioglitazon 30 mg und 4, 8% bei placebo.
Die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-to-Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen add-on-to-insulin-Studie (47,8% gegenüber 43,5%).
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen add-on zu insulin-Studie. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung des Patienten’s üblichen Aktivitäten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien mit placebo und glimepirid-Monotherapie auftraten, außer Hypoglykämie, umfassten: Kopfschmerzen (7,8% und 8,2%), Unfallverletzungen (3,4% und 5,8%), grippesyndrom (4,4% und 5,4%), übelkeit (3,4% und 5,0%) und Schwindel (2,4% und 5,0%).
Hypoglykämie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten, die randomisiert zu glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen enddosen, wie toleriert, einer zwangstitration unterzogen. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte; eine gleichzeitige glukosemessung war nicht erforderlich) Betrug 4% für glimepirid 1 mg, 17% für glimepirid 4 mg, 16% für glimepirid 8 mg und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-plasmaglukose von 90 −150 mg/dL titriert. Die endgültigen Tagesdosen von glimepirid betrugen 1, 2, 3, 4, 6 oder 8 mg. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für glimepirid gegenüber placebo Betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme
Glimepirid kann wie alle sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit glimepirid auflösen. Es gibt postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (Z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Labortests
Erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)
In 11 gepoolten placebokontrollierten Studien mit glimepirid entwickelten 1,9% der mit glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit placebo behandelten Patienten eine serum-ALT, die größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war.
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Kreatinphosphokinase
Während der protokollspezifischen Messung der serumkreatinphosphokinase (CPK) in klinischen Studien mit Pioglitazon wurde in neun (0) Fällen eine isolierte Erhöhung der CPK auf das mehr als 10-fache der Obergrenze des referenzbereichs festgestellt.2%) mit Pioglitazon behandelte Patienten (Werte von 2150 bis 11400 IE / L) und bei nicht mit Komparatoren behandelten Patienten. Sechs dieser neun Patienten erhielten weiterhin Pioglitazon, es wurde festgestellt, dass zwei Patienten am letzten Tag der Dosierung die CPK-Erhöhung hatten und ein patient Pioglitazon aufgrund der Erhöhung absetzte. Diese Erhebungen lösten sich ohne offensichtliche klinische Folgen auf. Die Beziehung dieser Ereignisse zur pioglitazontherapie ist unbekannt.
Postmarketing Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Pioglitazon und glimepirid nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, Ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der arzneimittelexposition herzustellen.
Pioglitazon
- neu auftretendes oder sich verschlechterndes diabetisches Makulaödem mit verminderter Sehschärfe.
- Tödliches und nicht tödliches Leberversagen.
Postmarketing-Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden bei Patienten berichtet, die mit Pioglitazon behandelt wurden, sowohl mit als auch ohne zuvor bekannte Herzerkrankungen und sowohl mit als auch ohne gleichzeitige insulinverabreichung.
In der postmarketing-Erfahrung gab es Berichte über ungewöhnlich schnelle Gewichtszunahmen und Gewichtszunahmen, die über die in klinischen Studien allgemein beobachteten Zunahmen hinausgingen. Patienten, bei denen solche Erhöhungen auftreten, sollten auf Flüssigkeitsansammlung und volumenbedingte Ereignisse wie übermäßiges ödem und kongestive Herzinsuffizienz untersucht werden.
Glimepirid
- Schwere überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Angioödem und Stevens-Johnson-Syndrom
- Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD-Mangel
- Beeinträchtigung der Leberfunktion (e.g. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie hepatitis, die zu Leberversagen führen kann.
- Porphyrie cutanea tarda, lichtempfindlichkeitsreaktionen und allergische Vaskulitis
- Leukopenie, Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie
- Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit einer Thrombozytenzahl von weniger als 10.000/mcL) und thrombozytopenische purpura
- Hepatische Porphyrie-Reaktionen und disulfiram-ähnliche Reaktionen
- Hyponatriämie und Syndrom der unangemessenen antidiuretische Hormonsekretion (siadh), am häufigsten bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen oder an Erkrankungen leiden, von denen bekannt ist, dass Sie Hyponatriämie verursachen oder die Freisetzung von antidiuretischem Hormon Erhöhen
Пиоглитазон
Случай передозировки пиоглитазона был зарегистрирован во время контролируемых клинических испытаний. Пациент мужского пола принимал 120 мг в день в течение четырех дней, а затем 180 мг в день в течение семи дней. Пациент отрицал все клинические симптомы в течение этого времени.
В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинических признаков и симптомов пациента.
Глимепирид
Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может привести к тяжелой гипогликемии. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. Тяжелые гипогликемические реакции - это неотложные состояния, требующие немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенной глюкозой. Дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, потому что гипогликемия может повториться после очевидного клинического выздоровления.
Absorption Und Bioverfügbarkeit:
Zipio-G
Bioäquivalenzstudien wurden nach einer Einzeldosis des Zipio-G 30 mg/2 mg und 30 mg/4 mg Tabletten und gleichzeitiger Verabreichung von Pioglitazon (30 mg) und glimepirid (2 mg oder 4 mg) unter fastenbedingungen bei gesunden Probanden durchgeführt.
Basierend auf der Fläche unter der Kurve (AUC) und der maximalen Konzentration (Cmax) von Pioglitazon und glimepirid waren Zipio-G 30 mg/2 mg und 30 mg/4 mg bioäquivalent zu Pioglitazon 30 mg gleichzeitig verabreicht mit glimepirid (2 mg bzw.
Lebensmittel veränderten die systemische Exposition von glimepirid oder Pioglitazon nach Verabreichung von Zipio-G. das Vorhandensein von Lebensmitteln veränderte die Zeit bis zur spitzenserumkonzentration (Tmax) von glimepirid oder Pioglitazon und Cmax von Pioglitazon nicht signifikant. Für glimepirid gab es jedoch einen Anstieg der Cmax um 22%, wenn Zipio-G mit Nahrung verabreicht wurde.
Pioglitazon
Nach einmaliger täglicher Verabreichung von Pioglitazon werden innerhalb von sieben Tagen steady-state-serumkonzentrationen von Pioglitazon und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten, M-III (ketoderivat von Pioglitazon) und M-IV (hydroxylderivat von Pioglitazon), erreicht. Im steady-state erreichen M-III und M-IV serumkonzentrationen gleich oder größer als die von Pioglitazon. Im steady-state umfasst Pioglitazon sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Typ-2-diabetes etwa 30% bis 50% der gesamten Pioglitazon-serumkonzentrationen (Pioglitazon plus aktive Metaboliten) und 20% bis 25% der gesamten AUC.
Cmax -, AUC-und trogserumkonzentrationen (Cmin) für Pioglitazon und M-III und M-IV, proportional erhöht mit verabreichten Dosen von 15 mg und 30 mg pro Tag.
Nach oraler Verabreichung von Pioglitazon war Tmax von Pioglitazon innerhalb von zwei Stunden. Lebensmittel verzögern Tmax auf drei bis vier Stunden, verändern aber nicht das Ausmaß der absorption (AUC).
Glimepirid
Studien mit einzelnen oralen Dosen von glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit Typ-2-diabetes zeigten spitzenkonzentrationen des Arzneimittels (Cmax) zwei bis drei Stunden nach der Dosis. Wenn glimepirid zu den Mahlzeiten verabreicht wurde, waren die mittlere Cmax und die AUC um 8% bzw.
Glimepirid Reichert sich nach mehrfacher Dosierung nicht im serum an. Die Pharmakokinetik von glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-diabetes. Die Clearance (CL/F) von glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich nicht über den Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg, was auf eine lineare Pharmakokinetik hinweist.
Bei gesunden Probanden Betrug die intra-und interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter von glimepirid 15% bis 23% bzw.
Verteilung
Pioglitazon
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Pioglitazon nach einmaliger Verabreichung beträgt 0,63 ± 0,41 (Mittelwert ± SD) L/kg Körpergewicht. Pioglitazon ist weitgehend proteingebunden (> 99%) im menschlichen serum, hauptsächlich zu serumalbumin. Pioglitazon bindet auch an andere serumproteine, jedoch mit geringerer Affinität. M-III und M-IV sind ebenfalls ausgiebig gebunden (> 98%) zu serumalbumin.
Glimepirid
Nach intravenöser (IV) Dosierung bei gesunden Probanden Betrug Vd/F 8,8 L (113 mL/kg) und die gesamtkörperclearance (CL) 47,8 mL/min. Die proteinbindung war größer als 99,5%.
Stoffwechsel
Pioglitazon
Pioglitazon wird weitgehend durch Hydroxylierung und oxidation metabolisiert; die Metaboliten wandeln sich teilweise auch in glucuronid-oder sulfatkonjugate um. Metaboliten M-III und M-IV sind die wichtigsten zirkulierenden aktiven Metaboliten beim Menschen.
in vitro Daten zeigen, dass mehrere CYP-Isoformen am Metabolismus von Pioglitazon beteiligt sind, zu denen CYP2C8 und in geringerem Maße CYP3A4 gehören, mit zusätzlichen Beiträgen aus einer Vielzahl anderer Isoformen, einschließlich der hauptsächlich extrahepatischen CYP1A1. in vivo die Untersuchung von Pioglitazon in Kombination mit gemfibrozil, einem starken CYP2C8-inhibitor, zeigte, dass Pioglitazon ein CYP2C8-Substrat ist. Urin 6ß - hydroxycortisol / cortisol-Verhältnisse, gemessen bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, zeigten, dass Pioglitazon kein starker CYP3A4-enzyminduktor ist.
Glimepirid
Glimepirid wird durch oxidative biotransformation entweder nach einer IV-oder oralen Dosis vollständig metabolisiert. Die hauptmetaboliten sind das cyclohexylhydroxymethylderivat (M1) und das carboxylderivat (M2). CYP2C9 ist an der biotransformation von glimepirid zu M1. M1 wird weiter durch ein oder mehrere zytosolische Enzyme zu M2 metabolisiert. Bei Tieren besitzt M1 etwa ein Drittel der pharmakologischen Aktivität von glimepirid, es ist jedoch unklar, ob M1 beim Menschen klinisch bedeutsame Wirkungen auf den Blutzucker hat. M2 ist inaktiv.
Ausscheidung und Elimination
Pioglitazon
Nach oraler Verabreichung werden etwa 15% bis 30% der pioglitazondosis im Urin zurückgewonnen. Die renale elimination von Pioglitazon ist vernachlässigbar und das Arzneimittel wird hauptsächlich als Metaboliten und deren Konjugate ausgeschieden. Es wird vermutet, dass der größte Teil der oralen Dosis entweder unverändert oder als Metaboliten in die Galle ausgeschieden und im Kot ausgeschieden wird.
Die mittlere serumhalbwertszeit (T1/2) von Pioglitazon und seinen Metaboliten (M-III und M-IV) reicht von drei bis sieben Stunden bzw. Pioglitazon hat eine scheinbare clearance, CL / F, berechnet auf fünf bis sieben L/H.
Glimepirid
Wenn 14C-glimepirid drei gesunden männlichen Probanden oral verabreicht wurde, wurden innerhalb von sieben Tagen etwa 60% der gesamten Radioaktivität im Urin zurückgewonnen. M1 und M2 machten 80% bis 90% der im Urin zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin Betrug bei zwei Probanden ungefähr 3:2 und bei einem Probanden 4:1. Etwa 40% der gesamten Radioaktivität wurde im Kot zurückgewonnen. M1 und M2 machten etwa 70% (Verhältnis M1 zu M2 Betrug 1:3) der im Kot zurückgewonnenen Radioaktivität aus. Keine mutterdroge wurde aus Urin oder Kot gewonnen. Nach IV-Dosierung bei Patienten wurde keine signifikante biliäre Ausscheidung von glimepirid oder seinem M1-Metaboliten beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Pioglitazon
Die serumeliminationshalbwertszeit von Pioglitazon, M-III und M-IV bleibt bei Patienten mit mäßiger [Kreatinin-clearance (CLcr) 30 bis 50 mL/min] und schwerer (CLcr < 30 mL / min) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion. Daher ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Glimepirid
In einer Einzeldosis wurde glimepirid 3 mg in einer offenen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht, wie von CLcr geschätzt: Gruppe I Bestand aus fünf Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CLcr > 50 mL / min), Gruppe II Bestand aus 3 Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (CLcr = 20 bis 50 mL/min) und Gruppe III Bestand aus sieben Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <20 mL/min). Obwohl die glimepirid-serumkonzentrationen mit Abnehmender Nierenfunktion Abnahmen, hatte Gruppe III eine 2.3-Fach höhere mittlere AUC für M1 und an 8.6-Fach höhere mittlere AUC für M2 im Vergleich zu entsprechenden mittleren AUCs in Gruppe I. Das t½ für glimepirid änderte sich nicht, während das t½ für M1 und M2 mit Abnehmender Nierenfunktion zunahm. Mittlere Urinausscheidung von M1 plus M2 als Prozentsatz der Dosis verringert von 44.4% für Gruppe I bis 21.9% für Gruppe II und 9.3% für Gruppe III..
Leberfunktionsstörung
Pioglitazon
Im Vergleich zu gesunden Kontrollen haben Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Child-Turcotte-Pugh Grad B/C) eine Ungefähre 45% ige Reduktion von Pioglitazon und gesamtpioglitazon (Pioglitazon, M-III und M-IV) bedeuten Cmax, aber keine änderung der mittleren AUC-Werte. Daher ist bei Patienten mit leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich.
Es gibt postmarketing-Berichte über Leberversagen mit Pioglitazon und klinische Studien haben Patienten mit serum-ALT im Allgemeinen ausgeschlossen >2,5 mal die Obere Grenze des referenzbereichs.
Verwenden Sie Zipio-G mit Vorsicht bei Patienten mit Lebererkrankungen.
Glimepirid
Es ist nicht bekannt, ob sich eine leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von glimepirid auswirkt, da die Pharmakokinetik von glimepirid bei Patienten mit leberfunktionsstörung nicht ausreichend untersucht wurde.
Geriatrische Patienten
Pioglitazon
Bei gesunden älteren Probanden Unterschied sich die Cmax von Pioglitazon nicht signifikant, aber die AUC-Werte waren ungefähr 21% höher als bei jüngeren Probanden. Der mittlere t & frac12; von Pioglitazon war auch bei älteren Probanden verlängert (etwa 10 Stunden) im Vergleich zu jüngeren Probanden (etwa sieben Stunden). Diese Veränderungen waren nicht von einer Größenordnung, die als klinisch relevant angesehen werden würde.
Glimepirid
Ein Vergleich der glimepirid Pharmakokinetik bei Patienten mit Typ-2-diabetes & le;65 Jahre und diejenigen > 65 Jahre wurde in einer mehrfachdosis-Studie mit 6 mg Tagesdosis bewertet. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der glimepirid-Pharmakokinetik zwischen den beiden Altersgruppen. Die mittlere auc im steady state für die älteren Patienten war ungefähr 13% niedriger als die für die jüngeren Patienten; die mittlere gewichtsbereinigte clearance für die älteren Patienten war ungefähr 11% höher als die für die jüngeren Patienten.
Pädiatrische Patienten
Bei pädiatrischen Patienten wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Zipio-G durchgeführt.
Pioglitazon
Sicherheit und Wirksamkeit von Pioglitazon bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Zipio-G wird nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten empfohlen.
Geschlecht
Pioglitazon
Die mittleren Cmax - und AUC-Werte von Pioglitazon wurden bei Frauen im Vergleich zu Männern um 20% bis 60% erhöht. In kontrollierten klinischen Studien waren die HbA1c-Abnahmen gegenüber dem Ausgangswert bei Frauen im Allgemeinen größer als bei Männern (Durchschnittlicher mittlerer Unterschied In HbA1c 0, 5%). Da die Therapie für jeden Patienten individuell angepasst werden sollte, um eine Blutzuckerkontrolle zu erreichen, wird keine Dosisanpassung allein aufgrund des Geschlechts empfohlen.
Glimepirid
Es gab keine Unterschiede zwischen Männern und Frauen in der Pharmakokinetik von glimepirid, wenn eine Anpassung für Unterschiede im Körpergewicht vorgenommen wurde.
Ethnizität
Pioglitazon
Pharmakokinetische Daten zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen sind nicht verfügbar.
Glimepirid
Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von race auf die Pharmakokinetik von glimepirid zu bewerten, aber in placebokontrollierten Studien mit glimepirid bei Patienten mit Typ-2-diabetes war die Reduktion von HbA1c bei Kaukasiern (n=536), schwarzen (n=63) und Hispanics (n=63) vergleichbar.
Adipöse Patienten
Die Pharmakokinetik von glimepirid und seinen Metaboliten wurde in einer Einzeldosis-Studie an 28 Patienten mit Typ-2-diabetes gemessen, die entweder ein normales Körpergewicht hatten oder krankhaft fettleibig waren. Während die Tmax, CL/F und Vd/F von glimepirid bei den krankhaft fettleibigen Patienten denen in der normalgewichtsgruppe ähnlich waren, hatten die krankhaft fettleibigen eine niedrigere Cmax und AUC als diejenigen mit normalem Körpergewicht. Die mittlere Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ Werte von glimepirid im normalen vs. morbid adipösen Patienten wurden 547 ± 218 ng/mL vs. 410 ± 124 ng/mL, 3210 ± 1030 Stunden·ng/mL vs. 2820 ± 1110 Stunden·ng/mL und 4000 ± 1320 Stunden·ng/mL versus 3280 ± 1360 Stunden·ng/mL, bzw..