Dibiglim-P

Дибиглим-П

Глимепирид, Пиоглитазон гидрохлорид

Дибиглим-П показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, которые уже получают лечение тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной или имеют недостаточный гликемический контроль только на тиазолидиндионе или только на сульфонилмочевине.

Важные Ограничения Использования

Пиоглитазон оказывает свое антигипергликемическое действие только в присутствии эндогенного инсулина. Дибиглим-П не следует применять для лечения диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза, так как он не будет эффективен в этих условиях.

С осторожностью применять у пациентов с заболеваниями печени.

Рекомендации Для Всех Пациентов

Дибиглим-П следует принимать один раз в день с первым основным приемом пищи.

Таблетки Дибиглим-П выпускаются в виде 30 мг пиоглитазона плюс 2 мг глимепирида или 30 мг пиоглитазона плюс 4 мг глимепирида. Если терапия комбинированной таблеткой, содержащей пиоглитазон и глимепирид, считается целесообразной, то рекомендуемая начальная доза составляет:

• 30 мг/2 мг или 30 мг/4 мг один раз в день и постепенно титруют, по мере необходимости, после оценки адекватности терапевтического ответа и переносимости,
• для пациентов, неадекватно контролируемых на монотерапии глимепиридом: 30 мг/2 мг или 30 мг/4 мг один раз в день и постепенно титруемых, по мере необходимости, после оценки адекватности терапевтического ответа и переносимости,
• для пациентов, неадекватно контролируемых на монотерапии пиоглитазоном: 30 мг/2 мг один раз в день и постепенно титруется, по мере необходимости, после оценки адекватности терапевтического ответа и переносимости,
• для пациентов, переходящих от комбинированной терапии пиоглитазоном плюс глимепиридом в виде отдельных таблеток: Дибиглим-Р следует принимать в дозах, максимально приближенных к дозе уже принимаемых пиоглитазона и глимепирида.,
• для пациентов, находящихся в настоящее время на другой монотерапии сульфонилмочевиной или переходящих с комбинированной терапии пиоглитазоном плюс другая сульфонилмочевина (например, глибурид, глипизид, хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид): 30 мг/2 мг один раз в день и корректируется после оценки адекватности терапевтического ответа. Наблюдайте за гипогликемией в течение одной-двух недель из-за потенциального перекрывающегося эффекта препарата.
• для пациентов с систолической дисфункцией самая низкая одобренная доза Дибиглима-Р должна назначаться только после того, как титрование от 15 мг до 30 мг пиоглитазона было безопасно перенесено.

После начала приема Дибиглима-Р или при увеличении дозы тщательно контролируйте состояние пациентов на предмет гипогликемии и побочных реакций, связанных с задержкой жидкости, таких как увеличение веса, отеки, признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности.

Печеночные пробы (сывороточные аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочная фосфатаза и общий билирубин) должны быть получены до начала приема Дибиглима-П. Рутинный периодический контроль печеночных тестов во время лечения Дибиглимом-П не рекомендуется пациентам без заболеваний печени. Пациенты, у которых имеются отклонения в печеночных тестах до начала приема Дибиглима-Р или у которых обнаружены отклонения в печеночных тестах во время приема Дибиглима-Р, должны находиться под наблюдением в соответствии с Предупреждениями и мерами предосторожности.

Одновременное Применение С Секретагогом Инсулина Или Инсулином

Если гипогликемия возникает у пациента, одновременно принимающего Дибиглим-Р и секретагог инсулина, дозу секретагога инсулина следует уменьшить.

Если у пациента возникает гипогликемия при одновременном приеме Дибиглима-Р и инсулина, дозу инсулина следует уменьшить на 10-25%. Дальнейшая коррекция дозы инсулина должна быть индивидуализирована в зависимости от гликемического ответа.

Одновременное Применение С Сильными Ингибиторами CYP2C8

Совместное применение пиоглитазона и гемфиброзила, сильного ингибитора CYP2C8, увеличивает экспозицию пиоглитазона примерно в 3 раза. Поэтому максимальная рекомендуемая доза пиоглитазона составляет 15 мг в сутки при применении в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8. Если гемфиброзил или другие ингибиторы CYP2C8 нуждаются в совместном применении, пациенты должны перейти на отдельные компоненты Дибиглима-Р, поскольку минимальная доза пиоглитазона в Дибиглиме-Р превышает 15 мг см. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].

Одновременное Применение С Колесевеламом

При одновременном применении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме крови и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому Дибиглим-Р следует вводить не менее чем за четыре часа до приема колесевелама. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].

• Инициация у пациентов с установленной сердечной недостаточностью III или IV класса по NYHA.
• Применение у пациентов с известной гиперчувствительностью к пиоглитазону, глимепириду или любому другому компоненту Дибиглима-П.
• Применение у пациентов с известной в анамнезе аллергической реакцией на производные сульфонамида.

Сообщалось, что реакции гиперчувствительности при применении глимепирида включают кожные высыпания с зудом или без него, а также более серьезные реакции (например, анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Застойная сердечная недостаточность

Пиоглитазон

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы, может вызывать дозозависимую задержку жидкости при применении отдельно или в комбинации с другими противодиабетическими препаратами и наиболее часто встречается при применении Дибиглима-Р в комбинации с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной сердечной недостаточности или усугубить ее. Пациенты должны наблюдаться для выявления признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Если развивается застойная сердечная недостаточность, ее следует лечить в соответствии с современными стандартами лечения и следует рассмотреть вопрос о прекращении приема или снижении дозы Дибиглима-П.

Гипогликемия

Глимепирид

Все сульфонилмочевины, включая глимепирид, входящий в состав Дибиглима-Р, могут вызывать тяжелую гипогликемию. Способность пациента концентрироваться и реагировать может быть нарушена в результате гипогликемии. Эти нарушения могут представлять опасность в ситуациях, когда эти способности особенно важны, таких как вождение или управление другими механизмами. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания или судорогам и может привести к временному или постоянному нарушению функции мозга или смерти.

Пациенты должны быть обучены распознавать гипогликемию и управлять ею. Следует соблюдать осторожность при назначении и увеличении доз Дибиглима-Р пациентам, которые могут быть предрасположены к гипогликемии (например, пожилым людям, пациентам с нарушением функции почек, пациентам, принимающим другие противодиабетические препараты). Ослабленные или недоедающие пациенты, а также пациенты с нарушением функции надпочечников, гипофиза или печени особенно чувствительны к гипогликемическому действию сахароснижающих препаратов. Гипогликемия также чаще возникает при недостаточном потреблении калорий, после тяжелой или длительной физической нагрузки или при приеме алкоголя.

Симптомы раннего предупреждения гипогликемии могут быть различными или менее выраженными у пациентов с вегетативной невропатией, пожилых людей, а также у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы или другие симпатолитические средства. Эти ситуации могут привести к тяжелой гипогликемии еще до того, как пациент осознает эту гипогликемию.

Реакции гиперчувствительности

Глимепирид

Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, компонент Дибиглима-Р, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на реакцию гиперчувствительности немедленно прекратите прием Дибиглима-Р, оцените другие потенциальные причины этой реакции и назначьте альтернативное лечение диабета.

Потенциальный Повышенный Риск Сердечно-Сосудистой Смертности При Применении Сульфонилмочевины

Глимепирид

Сообщалось, что прием пероральных гипогликемических препаратов связан с повышением сердечно-сосудистой смертности по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой Diabetes Program (UGDP), долгосрочным проспективным клиническим испытанием, предназначенным для оценки эффективности сахароснижающих препаратов в предотвращении или отсрочке сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были рандомизированы в одну из четырех групп лечения.

UGDP сообщила, что пациенты лечились в течение 5-8 лет диетой плюс фиксированная доза толбутамида (1.5 г в день) имели уровень сердечно - сосудистой смертности примерно 2.в 5 раз больше, чем у пациентов, получавших только диету. Значительного увеличения общей смертности не наблюдалось, но применение толбутамида было прекращено в связи с увеличением сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на разногласия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах таблеток глимепирида, а также об альтернативных способах терапии

Хотя в это исследование был включен только один препарат из класса сульфонилмочевины (толбутамид), с точки зрения безопасности целесообразно учитывать, что это предупреждение может также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам этого класса, учитывая их близкое сходство по способу действия и химической структуре.

Печеночные эффекты

Пиоглитазон

Имеются постмаркетинговые сообщения о фатальной и несмертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих пиоглитазон, хотя эти сообщения содержат недостаточную информацию, необходимую для установления вероятной причины. До настоящего времени в базе данных клинических исследований, контролируемых пиоглитазоном, не было никаких доказательств лекарственной гепатотоксичности.

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа могут иметь жировую болезнь печени или сердечную болезнь с эпизодической застойной сердечной недостаточностью, обе из которых могут вызывать нарушения печеночных тестов, а также могут иметь другие формы заболеваний печени, многие из которых можно лечить или лечить. Поэтому перед началом терапии Дибиглимом-Р рекомендуется получить тест-панель печени (сывороточная аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ], щелочная фосфатаза и общий билирубин) и оценить состояние пациента. У пациентов с аномальными печеночными тестами Дибиглим-П следует назначать с осторожностью.

Своевременно измеряйте печеночные тесты у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этом клиническом контексте, если у пациента обнаруживаются аномальные печеночные пробы (АЛТ более чем в 3 раза превышает верхнюю границу референтного диапазона), лечение Дибиглимом-Р следует прервать и провести исследование для установления вероятной причины. Дибиглим-П не следует возобновлять у этих пациентов без другого объяснения нарушений печеночного теста.

Пациенты, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови более чем в три раза превышает референтный диапазон, а уровень общего билирубина в сыворотке крови более чем в два раза превышает референтный диапазон без альтернативной этиологии, подвержены риску тяжелого лекарственного повреждения печени и не должны возобновлять прием Дибиглима-П. Для пациентов с меньшим повышением уровня сывороточного АЛТ или билирубина и с альтернативной вероятной причиной лечение Дибиглимом-Р можно применять с осторожностью.

Опухоли мочевого Пузыря Пиоглитазон

Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в ходе двухлетнего исследования канцерогенности. Кроме того, в ходе трехлетнего проактивного клинического исследования 14 пациентов из 2605 (0.54%) рандомизированы на пиоглитазон и 5 из 2633 (0.19%) рандомизированных на плацебо были диагностированы с раком мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, их было 6 (0.23%) случаев на пиоглитазоне и два (0.08%) случаев на плацебо. После завершения исследования большая подгруппа пациентов наблюдалась в течение еще 10 лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как проактивного, так и наблюдательного наблюдения частота возникновения рака мочевого пузыря не отличалась между пациентами, рандомизированными на пиоглитазон или плацебо (ОР =1.00, [95% ДИ: 0.59–1.72])

Результаты, касающиеся риска развития рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся воздействию пиоглитазона, варьируются в зависимости от наблюдательных исследований, некоторые из них не обнаружили повышенного риска развития рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие обнаружили.

Крупное проспективное 10-летнее наблюдательное когортное исследование, проведенное в США, не выявило статистически значимого увеличения риска развития рака мочевого пузыря у больных сахарным диабетом, когда–либо подвергавшихся воздействию пиоглитазона, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (ОР =1,06 [95% ДИ 0,89-1,26]).

Ретроспективное когортное исследование, проведенное с использованием данных из Великобритании, выявило статистически значимую связь между постоянным воздействием пиоглитазона и раком мочевого пузыря (ОР: 1,63, [95% ДИ: 1,22–2,19]).

Ассоциации между кумулятивной дозой или кумулятивной продолжительностью воздействия пиоглитазона и раком мочевого пузыря не были обнаружены в некоторых исследованиях, включая 10-летнее наблюдательное исследование в США, но были обнаружены в других. Противоречивые выводы и ограничения, присущие этим и другим исследованиям, исключают окончательную интерпретацию данных наблюдений.

Пиоглитазон может быть связан с повышением риска развития опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных для определения того, является ли пиоглитазон опухолевым промотором опухолей мочевого пузыря.

Следовательно, Дибиглим-Р не следует применять у пациентов с активным раком мочевого пузыря, а преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака с Дибиглим-Р следует рассматривать у пациентов с предшествующим анамнезом рака мочевого пузыря.

Отек

Пиоглитазон

В контролируемых клинических исследованиях отек чаще отмечался у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо, и был связан с дозой. В постмаркетинговом опыте были получены сообщения о новом появлении или ухудшении отека.

Дибиглим-П следует применять с осторожностью у пациентов с отеками. Поскольку тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, могут вызывать задержку жидкости, которая может усугубить или привести к застойной сердечной недостаточности, Дибиглим-П следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития застойной сердечной недостаточности. Пациенты, получающие Дибиглим-П, должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

Переломы

Пиоглитазон

В PROactive (the Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events) 5238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми заболеваниями в анамнезе были рандомизированы на пиоглитазон (N=2605), титрованный силой до 45 мг в день или плацебо (N=2633) в дополнение к стандартному лечению. В течение среднего периода наблюдения 34.Через 5 месяцев частота переломов костей у женщин составила 5.1% (44/870) для пиоглитазона против 2.5% (23/905) для плацебо. Эта разница была отмечена после первого года лечения и сохранялась в течение всего исследования. Большинство переломов наблюдаемых у пациенток были невертебральными переломами включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. У мужчин, получавших пиоглитазон, не наблюдалось увеличения частоты переломов (1.7%) по сравнению с плацебо (2.1%). Риск перелома следует учитывать при уходе за пациентами, особенно женщинами, получающими лечение Дибиглимом-Р, и уделять внимание оценке и поддержанию здоровья костей в соответствии с современными стандартами оказания медицинской помощи

Гемолитическая анемия

Глимепирид

Сульфонилмочевина может вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку Дибиглим-П содержит глимепирид, который относится к классу препаратов сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотреть возможность использования альтернативы несульфонилмочевине. Имеются также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, получавших глимепирид, у которых не было известного дефицита G6PD.

Макулярный отек

Пиоглитазон

Макулярный отек был зарегистрирован в постмаркетинговом опыте у пациентов с диабетом, которые принимали пиоглитазон или другой тиазолидиндион. У некоторых пациентов наблюдалось помутнение зрения или снижение остроты зрения, но у других диагноз был поставлен при обычном офтальмологическом обследовании.

Большинство пациентов имели периферический отек в то время, когда был диагностирован макулярный отек. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение макулярного отека после прекращения приема тиазолидиндиона.

Пациенты с сахарным диабетом должны регулярно проходить осмотры у офтальмолога в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи. Пациенты с диабетом, которые сообщают о каких-либо визуальных симптомах, должны быть немедленно направлены к офтальмологу, независимо от основных лекарств пациента или других физических данных.

Макрососудистые исходы

Клинические исследования, подтверждающие убедительные доказательства снижения макрососудистого риска при применении Дибиглима-П.

Информация о Консультировании Пациентов

См. маркировку пациентов, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

• Сообщите пациентам, что Дибиглим-П не рекомендуется применять пациентам с симптомами сердечной недостаточности.
• Информируйте пациентов о том, что пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (в III или в IV класс по критериям nyha) не могут начинать прием Дибиглима-Р, поскольку риск превышает пользу у таких пациентов.
• Важно проинструктировать пациентов придерживаться диетических инструкций и регулярно проверять уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови. В периоды стресса, таких как лихорадка, травма, инфекция или хирургическое вмешательство, требования к лекарствам могут измениться, и пациентам следует напомнить, что они должны немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациенты также должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимуществах Дибиглима-Р и альтернативных режимах терапии.
• Попросите пациентов немедленно сообщать о любых признаках макроскопической гематурии или других симптомах, таких как дизурия или срочность мочеиспускания, которые развиваются или усиливаются во время лечения, поскольку они могут быть вызваны раком мочевого пузыря.
• До начала терапии Дибиглимом-Р пациентам и ответственным членам их семей следует объяснить риск развития гипогликемии, ее симптомы и лечение, а также условия, предрасполагающие к ее развитию. Комбинированная терапия Дибиглимом-Р с другими антигипергликемическими средствами также может вызывать гипогликемию.
• Пациенты, которые испытывают необычно быстрое увеличение веса или отеки, или у которых развивается одышка или другие симптомы сердечной недостаточности во время приема Дибиглима-П, должны немедленно сообщить об этих симптомах врачу.
• Попросите пациентов немедленно прекратить прием Дибиглима-Р и немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимой тошноты, рвоты, боли в животе, усталости, анорексии или темной мочи, поскольку эти симптомы могут быть вызваны гепатотоксичностью.
• Информируйте пациенток о том, что лечение пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к непреднамеренной беременности у некоторых женщин с ановуляцией в пременопаузе из-за его влияния на овуляцию.
• Пациентам следует посоветовать принимать однократную дозу Дибиглима-Р один раз в день во время первого основного приема пищи и проинструктировать, что любые изменения в дозировке следует вносить только по указанию врача.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Никаких исследований на животных с Дибиглимом-П. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с пиоглитазоном или глимепиридом индивидуально.

Пиоглитазон

Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках крыс в пероральных дозах до 63 мг/кг (примерно в 14 раз превышающая максимальную рекомендуемую человеческую пероральную дозу 45 мг в пересчете на мг/м²Лекарственно-индуцированные опухоли не наблюдались ни в одном органе, кроме мочевого пузыря самцов крыс. Доброкачественные и/или злокачественные переходно-клеточные новообразования наблюдались у самцов крыс в дозе 4 мг/кг/сут и выше (примерно равной максимальной рекомендуемой пероральной дозе человека в расчете на мг/м²Мочевые камни с последующим раздражением и гиперплазией были постулированы как механизм возникновения опухолей мочевого пузыря, наблюдаемых у самцов крыс. Двухлетнее механистическое исследование на самцах крыс, использующих пищевое подкисление для уменьшения образования камней, было завершено в 2009 году. Пищевое подкисление уменьшало, но не отменяло гиперпластических изменений в мочевом пузыре. Наличие камней усугубляло гиперпластическую реакцию на пиоглитазон, но не считалось основной причиной гиперпластических изменений.

Нельзя исключать, что находки в мочевом пузыре самца крысы имеют отношение к человеку.

Двухлетнее исследование канцерогенности было также проведено на самцах и самках мышей в пероральных дозах до 100 мг/кг/сут (примерно в 11 раз превышающая максимальную рекомендуемую человеческую пероральную дозу, основанную на мг/м²Ни в одном органе не наблюдалось лекарственно-индуцированных опухолей.

Пиоглитазона гидрохлорид не был мутагенным в батарее генетических токсикологических исследований, включая бактериальный анализ Эймса, анализ прямой мутации гена клетки млекопитающих (CHO/HPRT и AS52/XPRT), искусственный цитогенетический анализ с использованием клеток CHL, внеплановый анализ синтеза ДНК и in vivo микроядерный анализ.

Никаких побочных эффектов на фертильность у самцов и самок крыс при пероральных дозах до 40 мг/кг пиоглитазона гидрохлорида ежедневно до и во время спаривания и беременности не наблюдалось (примерно в девять раз превышающая максимальную рекомендуемую человеческую пероральную дозу, основанную на мг/м²).

Глимепирид

Исследования на крысах в дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полном корме (примерно в 340 раз превышающих максимальную рекомендуемую человеческую дозу, исходя из площади поверхности) в течение 30 месяцев не показали никаких признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, что было связано с дозой и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Образование аденомы у мышей не наблюдалось при дозе 320 ppm в полном корме, или 46-54 мг/кг массы тела в сутки. Это примерно в 35 раз превышает максимальную рекомендуемую человеку дозу в 8 мг один раз в день в зависимости от площади поверхности.

Глимепирид не был мутагенным в батарее искусственный и in vivo исследования мутагенности (тест Эймса, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест микроядер мыши).

Не было обнаружено влияния глимепирида на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг/кг массы тела (>1700 раз превышающей максимальную рекомендуемую человеческую дозу в зависимости от площади поверхности). Глимепирид не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 4000 мг/кг массы тела (примерно в 4000 раз превышающую максимальную рекомендуемую человеческую дозу в зависимости от площади поверхности).

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Резюме рисков

Ограниченные данные по применению Дибиглима-Р или пиоглитазона у беременных женщин недостаточны для определения лекарственно-ассоциированного риска развития серьезных врожденных дефектов или выкидыша. Существуют клинические соображения, связанные с побочными реакциями плода и новорожденного и прекращением приема препарата при применении глимепирида во время беременности. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.

При введении пиоглитазона беременным крысам и кроликам в период органогенеза при воздействии до 5-и 35-кратной клинической дозы 45 мг соответственно в зависимости от площади поверхности тела побочных эффектов развития не наблюдалось. Введение глимепирида беременным крысам и кроликам в период органогенеза индуцировало материнскую гипогликемию, а также увеличивало смертность плода в дозах 50 (крысы) и 0,1-кратной (кролики) клинической дозе 8 мг соответственно в зависимости от площади поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск основных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с гестационным диабетом с HbA1c >7 и, как сообщалось, достигает 20-25% у женщин с HbA1c >10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические соображения

Связанный с болезнью Риск для матери и/или эмбриона/плода

Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождений и осложнений родов. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск развития у плода серьезных врожденных дефектов, мертворождений и заболеваний, связанных с макросомией.

Неблагоприятная реакция Плода/Новорожденного

Новорожденные женщины с гестационным диабетом, которые получают лечение сульфонилмочевиной во время беременности, могут подвергаться повышенному риску поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных, а также могут развиться респираторный дистресс, гипогликемия, родовая травма и быть большими для гестационного возраста. Длительная тяжелая гипогликемия, длящаяся 4-10 дней, была отмечена у новорожденных, рожденных от матерей, получавших сульфонилмочевину во время родов, и была отмечена при применении препаратов с длительным периодом полувыведения. Наблюдайте за новорожденными на предмет симптомов гипогликемии и респираторного дистресса и ведите себя соответственно.

Коррекция дозы во время беременности и Послеродового периода

В связи с сообщениями о длительной тяжелой гипогликемии у новорожденных, рожденных от матерей, получающих сульфонилмочевину во время родов, Дибиглим-П следует прекратить по крайней мере за две недели до ожидаемых родов.

Данные

Данные о животных

Пиоглитазон и Глимепирид

Исследования репродукции животных с комбинированными препаратами Дибиглим-П. не проводились. Следующие данные основаны на исследованиях, проведенных с отдельными компонентами Дибиглима-П.

Пиоглитазон

Пиоглитазон, вводимый беременным крысам в период органогенеза, не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозе 20 мг/кг (~5-кратная клиническая доза 45 мг), но задерживал роды и снижал жизнеспособность эмбриона при 40 и 80 мг/кг или ≥9-кратной клинической дозе 45 мг по площади поверхности тела.. У беременных кроликов, которым вводили пиоглитазон во время органогенеза, не наблюдалось неблагоприятных эффектов развития при 80 мг/кг (~35-кратная клиническая доза 45 мг), но снижалась жизнеспособность эмбриофетала при 160 мг/кг, или ~69-кратная клиническая доза 45 мг, по площади поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон в период поздней беременности и лактации, задержка постнатального развития, обусловленная снижением массы тела, происходила у потомства в материнских дозах 10 мг/кг и выше или ≥2 раза превышала клиническую дозу 45 мг, по площади поверхности тела

Глимепирид

Эмбриональная гибель наступала у крыс и кроликов, которым вводили глимепирид в период органогенеза в дозах 50-кратной (крысы) и 0,1-кратной (кролики) клинической дозе 8 мг в зависимости от площади поверхности тела. Считается, что эта фетотоксичность, наблюдаемая только в дозах, индуцирующих материнскую гипогликемию, непосредственно связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и аналогично отмечена при применении других сульфонилмочевин.

Лактация

Резюме рисков

Нет никакой информации о присутствии пиоглитазона или глимепирида в человеческом молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Пиоглитазон и глимепирид присутствуют в крысином молоке, однако из-за видоспецифических различий в физиологии лактации данные животных не могут достоверно предсказать уровень препарата в человеческом молоке.

Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны рассматриваться наряду с клинической потребностью матери в Дибиглиме-Р и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от Дибиглима-Р или от основного состояния матери.

Данные

Во время пре-и постнатальных исследований на крысах глимепирид присутствовал в лактационном молоке и сыворотке крови кормящих крысят. У потомства, подвергшегося воздействию высоких уровней глимепирида в период лактации, в постнатальный период развились скелетные аномалии (укорочение, утолщение и изгиб плечевой кости).

Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала

Обсудите возможность непреднамеренной беременности у женщин в пременопаузе, поскольку терапия пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность применения Дибиглима-П у детей не установлены.

Дибиглим-П не рекомендуется применять у педиатрических пациентов из-за побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых, включая задержку жидкости и застойную сердечную недостаточность, переломы и опухоли мочевого пузыря.

Глимепирид

Фармакокинетика, эффективность и безопасность глимепирида были оценены у педиатрических пациентов с сахарным диабетом 2 типа, как описано ниже. Глимепирид не рекомендуется применять у детей из-за его неблагоприятного влияния на массу тела и гипогликемию.

Фармакокинетика однократной дозы глимепирида в дозе 1 мг была оценена у 30 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (мужчины = 7, женщины = 23) в возрасте от 10 до 17 лет. Среднее значение (±SD) AUC (0-last) (339±203 нг•ч/мЛ), Cmax (102±48 нг/мЛ) и t_1/2 (3,1±1,7 часа) для глимепирида были сопоставимы с историческими данными у взрослых (AUC (0-last) 315±96 нг•ч/мл, Cmax 103±34 нг/мл и t_1/2 5,3±4,1 часа).

Безопасность и эффективность глимепирида у детей была оценена в однократном слепом 24-недельном исследовании, в котором рандомизировали 272 пациента (от 8 до 17 лет) с сахарным диабетом 2 типа на глимепирид (n=135) или метформин (n=137). Как наивные пациенты (те, кто лечился только диетой и физическими упражнениями в течение по крайней мере двух недель до рандомизации), так и ранее лечившиеся пациенты (те, кто ранее лечился или в настоящее время лечится другими пероральными противодиабетическими препаратами в течение по крайней мере трех месяцев) имели право на участие. Пациенты, получавшие пероральные антидиабетические препараты на момент поступления в исследование, прекратили прием этих препаратов до рандомизации без периода вымывания. Глимепирид вводили в дозе 1 мг, а затем титровали до 2, 4 или 8 мг (средняя последняя доза 4 мг) в течение 12-й недели, ориентируясь на самоконтролируемую глюкозу крови натощак <126 мг/дЛ. Метформин вводили в дозе 500 мг два раза в день и титровали на 12-й неделе до 1000 мг два раза в день (средняя последняя доза 1365 мг)

Через 24 недели общая средняя разница в HbA1c между глимепиридом и метформином составила 0,2% в пользу метформина (95% доверительный интервал -0,3% - 0,6%).

Основываясь на этих результатах, исследование не достигло своей основной цели-показать аналогичное снижение HbA1c с глимепиридом по сравнению с метформином.

Профиль побочных реакций у педиатрических пациентов, получавших глимепирид, был аналогичен таковому у взрослых.

Гипогликемические явления, документированные значениями глюкозы крови <36 мг/дл, наблюдались у 4% педиатрических пациентов, получавших глимепирид, и у 1% педиатрических пациентов, получавших метформин. У одного пациента в каждой группе лечения наблюдался тяжелый гипогликемический эпизод (тяжесть определялась исследователем на основании наблюдаемых признаков и симптомов).

Гериатрическое использование

Чтобы свести к минимуму риск гипогликемии, начальная дозировка, увеличение дозы и поддерживающая доза Дибиглима-Р должны быть консервативными. Во время начала терапии Дибиглимом-Р и любой последующей коррекции дозы гериатрические пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет гипогликемии.

Пиоглитазон

Всего 92 пациента (15.2%), получавших пиоглитазон в трех объединенных 16-26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях, были старше 65 лет и два пациента (0.3%) были старше 75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнительных исследованиях сульфонилмочевины участвовал 201 пациент (18.7%), получавших пиоглитазон, были старше 65 лет и 19 (1.8%) были старше 75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнительных исследованиях метформина участвовало 155 пациентов (15.5%), получавших пиоглитазон, были старше 65 лет и 19 (1.9%) были старше 75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнительных исследованиях инсулина приняли участие 272 пациента (25.4%), получавших пиоглитазон, были старше 65 лет и 22 (2.1%) были старше 75 лет. В общей сложности 1068 пациентов (41.0%), получавших пиоглитазон, были старше 65 лет и 42 (1.6%) были старше 75 лет

В фармакокинетических исследованиях с пиоглитазоном достоверных различий в фармакокинетических параметрах между пожилыми и молодыми пациентами не наблюдалось.

Хотя клинический опыт не выявил различий в эффективности и безопасности между пожилыми (≥65 лет) и более молодыми пациентами, эти выводы ограничены небольшими размерами выборки для пациентов ≥75 лет.

Глимепирид

В клинических испытаниях глимепирида 1053 из 3491 пациента (30%) были старше 65 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.

Достоверных различий в фармакокинетике глимепирида между пациентами с сахарным диабетом 2 типа ≤65 лет (n=49) и старше 65 лет (n=42) выявлено не было.

Глимепирид в значительной степени выводится почками. Пожилые пациенты чаще страдают почечной недостаточностью. Кроме того, гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей. Следует соблюдать осторожность при назначении Дибиглима-Р и увеличении дозы Дибиглима-Р в этой популяции пациентов.

Нарушение функции почек

Чтобы свести к минимуму риск гипогликемии, начальная дозировка, увеличение дозы и поддерживающая доза Дибиглима-Р должны быть консервативными. Во время начала терапии Дибиглимом-Р и любой последующей коррекции дозы эти пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет гипогликемии.

Исследование многократного титрования дозы было проведено у 16 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и почечной недостаточностью в дозах от 1 мг до 8 мг ежедневно в течение трех месяцев. Исходный клиренс креатинина колебался от 10 до 60 мл/мин. Фармакокинетика глимепирида оценивалась в исследовании многократного титрования доз, и результаты соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, включенных в исследование однократного титрования. В обоих исследованиях относительный общий клиренс глимепирида увеличивался при нарушении функции почек. Оба исследования также показали, что элиминация двух основных метаболитов была снижена у пациентов с почечной недостаточностью.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Застойная сердечная недостаточность
• Гипогликемия
• Отек
• Переломы
• Гемолитическая анемия

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

Нежелательными явлениями, отмеченными по крайней мере у 5% пациентов в контролируемых 16-недельных клинических исследованиях между плацебо плюс сульфонилмочевина и пиоглитазоном (15 мг и 30 мг в сочетании) плюс сульфонилмочевина, были инфекции верхних дыхательных путей (15,5% и 16,6%), случайные травмы (8,6% и 3,5%) и комбинированный отек/периферический отек (2,1% и 7,2%) соответственно.

Частота и тип нежелательных явлений, зарегистрированных по крайней мере у 5% пациентов в любой группе комбинированного лечения из 24-недельного исследования, сравнивающего пиоглитазон 30 мг плюс сульфонилмочевина и пиоглитазон 45 мг плюс сульфонилмочевина, показаны в таблице 1.Частота нежелательных явлений, приводящих к прекращению исследования между двумя группами лечения, составила 6% и 9,7% соответственно.

Таблица 1. Нежелательные явления, возникшие у ≥5% Пациентов в любой Группе лечения в течение 24-недельного исследования

В двойных слепых исследованиях США анемия была зарегистрирована у ≤2% пациентов, получавших пиоглитазон плюс сульфонилмочевину.

Пиоглитазон

Более 8500 пациентов с сахарным диабетом 2 типа получали пиоглитазон в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, включая 2605 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми заболеваниями, получавших пиоглитазон в проактивном клиническом испытании. В этих исследованиях более 6000 пациентов получали лечение пиоглитазоном в течение шести месяцев или дольше, более 4500 пациентов получали лечение пиоглитазоном в течение одного года или дольше и более 3000 пациентов получали лечение пиоглитазоном в течение по крайней мере двух лет.

В шести объединенных 16-26-недельных исследованиях плацебо-контролируемой монотерапии и 16-24-недельной дополнительной комбинированной терапии частота отмены из-за нежелательных явлений составила 4,5% для пациентов, получавших пиоглитазон, и 5,8% для пациентов, получавших компаратор. Наиболее частые нежелательные явления, приводящие к отмене, были связаны с неадекватным гликемическим контролем, хотя частота этих событий была ниже (1,5%) при применении пиоглитазона, чем при применении плацебо (3,0%).

В проактивном исследовании частота отмены препарата из-за нежелательных явлений составила 9,0% у пациентов, получавших пиоглитазон, и 7,7% у пациентов, получавших плацебо. Застойная сердечная недостаточность была наиболее распространенным серьезным побочным эффектом, приводящим к отмене препарата, у 1,3% пациентов, получавших пиоглитазон, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.

Общие побочные эффекты: 16-26-Недельные монотерапевтические исследования

Сводная информация о частоте и типе общих нежелательных явлений, зарегистрированных в трех объединенных 16-26-недельных плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях пиоглитазона, представлена в таблице 2. Описанные термины представляют собой те, которые встречались с частотой >5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо. Ни одно из этих нежелательных явлений не было связано с дозой пиоглитазона.

Таблица 2. Три Объединенных 16-26-Недельных Плацебо-контролируемых клинических исследования монотерапии Пиоглитазоном: Нежелательные явления отмечались с частотой >5% и Чаще у пациентов, Получавших Пиоглитазон, чем у пациентов, Получавших Плацебо.

Краткая информация об общей частоте и типах распространенных нежелательных явлений, зарегистрированных в ходе проактивного исследования, представлена в таблице 3. Описанные термины представляют собой те, которые встречались с частотой >5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3. Проактивное исследование: Частота и типы нежелательных явлений отмечались у >5% Пациентов, получавших Пиоглитазон, и Чаще, чем плацебо.

Застойная сердечная недостаточность

Сводная информация о частоте нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью, представлена в таблице 4 для 16-24-недельных дополнительных исследований сульфонилмочевины, 16-24-недельных дополнительных исследований инсулина и 16-24-недельных дополнительных исследований метформина. Ни одно из событий не было фатальным.

Таблица 4. Лечение-Возникающие побочные явления Застойной сердечной недостаточности (ХСН)

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа и застойной сердечной недостаточностью II или раннего III класса NYHA были рандомизированы для получения 24-недельного двойного слепого лечения либо пиоглитазоном в суточных дозах от 30 мг до 45 мг (n=262), либо глибуридом в суточных дозах от 10 мг до 15 мг (n=256). Краткая информация о частоте нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью, о которых сообщалось в этом исследовании, представлена в таблице 5.

Таблица 5. Лечение-Возникающие побочные явления Застойной сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или II и III В класса по критериям nyha, получавших Пиоглитазон или Глибурид.

События застойной сердечной недостаточности, приведшие к госпитализации, которые произошли во время проактивного исследования, суммированы в таблице 6.

Таблица 6. Лечение-Эмерджентные побочные явления Застойной сердечной недостаточности (ХСН) у проактиветриальных

Сердечно-сосудистая безопасность

В проактивном исследовании 5238 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и макрососудистыми заболеваниями в анамнезе были рандомизированы на пиоглитазон (N=2605), титруемый силой до 45 мг ежедневно, или плацебо (N=2633) в дополнение к стандартному лечению. Почти все пациенты (95%) получали сердечно-сосудистые препараты (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины и фибраты). Исходно средний возраст пациентов составлял 62 года, средняя продолжительность диабета-9,5 года, а средний уровень HbA1c-8,1%. Средняя продолжительность наблюдения составила 34,5 месяца.

Основной целью этого исследования было изучение влияния пиоглитазона на смертность и макрососудистую заболеваемость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые были подвержены высокому риску развития макрососудистых событий. Основной переменной эффективности было время до первого появления любого события в сердечно-сосудистой композитной конечной точке, которая включала смертность от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), включая тихий ИМ, инсульт, острый коронарный синдром, сердечное вмешательство, включая аортокоронарное шунтирование или чрескожное вмешательство, крупную ампутацию ноги выше лодыжки и шунтирование или реваскуляризацию в ноге.. Всего 514 (19.7%) пациентов, получавших пиоглитазон и 572 (21.7%) пациенты, получавшие плацебо, испытали по крайней мере одно событие из первичной комбинированной конечной точки (отношение рисков 0.90, 95% Доверительный интервал: 0.80, 1.02, p=0.10)

Хотя не было статистически значимой разницы между пиоглитазоном и плацебо для трехлетней частоты первого события в этом композите, не было никакого увеличения смертности или общего количества макрососудистых событий с пиоглитазоном. Количество первых вхождений и общее количество отдельных событий, влияющих на первичную составную конечную точку, показано в таблице 7.

Таблица 7. Проактивность: Количество первых и общих событий для каждого компонента в пределах композитной конечной точки Сердечно-сосудистой системы

Увеличение веса

Дозозависимое увеличение веса происходит при применении пиоглитазона отдельно или в комбинации с другими противодиабетическими препаратами. Механизм увеличения веса неясен, но, вероятно, включает в себя сочетание задержки жидкости и накопления жира.

В таблицах 8 и 9 суммируются изменения массы тела при применении пиоглитазона и плацебо в 16-26-недельных рандомизированных исследованиях двойной слепой монотерапии и 16-24-недельной комбинированной дополнительной терапии, а также в проактивном исследовании.

Таблица 8. Изменение веса (кг) от исходного уровня во время Рандомизированных Двойных слепых клинических испытаний

Таблица 9. Медиана изменения массы тела у пациентов, получавших Пиоглитазон ВСП, получавших Плацебо в течение Двойного слепого периода лечения в Проактивном исследовании

Отек

Отек, вызванный приемом пиоглитазона, является обратимым при прекращении приема пиоглитазона. Отек обычно не требует госпитализации, если только нет сопутствующей застойной сердечной недостаточности. Сводная информация о частоте и типах нежелательных явлений отека, возникающих при клинических исследованиях пиоглитазона, представлена в таблице 10.

Таблица 10. Побочные явления отека у пациентов, получавших Пиоглитазон

Таблица 11. Побочные явления отека у пациентов в Проактивном исследовании

Печеночные эффекты

На сегодняшний день в базе данных контролируемых пиоглитазоном клинических исследований не было никаких доказательств гепатотоксичности, индуцированной пиоглитазоном. Одно рандомизированное двойное слепое 3-летнее исследование, сравнивающее пиоглитазон с глибуридом в качестве дополнения к метформину и инсулинотерапии, было специально разработано для оценки частоты повышения уровня АЛТ в сыворотке крови более чем в три раза выше верхней границы референтного диапазона, измеряемого каждые восемь недель в течение первых 48 недель исследования, а затем каждые 12 недель после него.. Всего 3/1051 (0.3%) пациентов, получавших пиоглитазон и 9/1046 (0.9%) у пациентов, получавших глибурид, развивались значения АЛТ, более чем в три раза превышающие верхнюю границу референтного диапазона. Ни у одного из пациентов, получавших пиоглитазон в базе данных контролируемых пиоглитазоном клинических исследований на сегодняшний день, сывороточный АЛТ не превышал более чем в три раза верхнюю границу референтного диапазона и соответствующий общий билирубин не превышал более чем в два раза верхнюю границу референтного диапазона, что является комбинацией, предсказывающей возможность тяжелого лекарственного повреждения печени.

Гипогликемия

В клинических испытаниях пиоглитазона побочные явления гипогликемии сообщались на основании клинического суждения исследователей и не требовали подтверждения с помощью пальцевого тестирования глюкозы.

В 16-недельном дополнительном исследовании сульфонилмочевины частота зарегистрированных гипогликемий составила 3,7% при приеме пиоглитазона 30 мг и 0,5% при приеме плацебо. В 16-недельном дополнительном исследовании инсулина частота зарегистрированных гипогликемий составила 7,9% при приеме пиоглитазона 15 мг, 15,4% при приеме пиоглитазона 30 мг и 4,8% при приеме плацебо.

Частота зарегистрированных случаев гипогликемии была выше при применении пиоглитазона 45 мг по сравнению с пиоглитазоном 30 мг как в 24-недельном дополнительном исследовании сульфонилмочевины (15,7% против 13,4%), так и в 24-недельном дополнительном исследовании инсулина (47,8% против 43,5%).

Три пациента в этих четырех исследованиях были госпитализированы из-за гипогликемии. Все три пациента получали пиоглитазон в дозе 30 мг (0,9%) в течение 24-недельного дополнительного исследования инсулина. Еще 14 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии (определяемой как вызывающая значительное вмешательство в обычную деятельность пациента), которая не требовала госпитализации. Эти пациенты получали пиоглитазон 45 мг в комбинации с сульфонилмочевиной (N=2) или пиоглитазон 30 мг или 45 мг в комбинации с инсулином (N=12).

Опухоли мочевого Пузыря

Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в ходе двухлетнего исследования канцерогенности. В ходе трехлетнего проактивного клинического исследования 14 пациентов из 2605 (0.54%) рандомизированы на пиоглитазон и 5 из 2633 (0.19%) рандомизированных на плацебо были диагностированы с раком мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, их было 6 (0.23%) случаев на пиоглитазоне и два (0.08%) случаев на плацебо. После завершения исследования большая подгруппа пациентов наблюдалась в течение еще 10 лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как проактивного, так и наблюдательного наблюдения частота возникновения рака мочевого пузыря не отличалась между пациентами, рандомизированными на пиоглитазон или плацебо (ОР =1.00, 95% ДИ: 0.59-1.72)

Глимепирид

Побочные эффекты, которые имели место в контролируемых клинических исследованиях с монотерапией плацебо и глимепиридом, кроме гипогликемии, включали: головную боль (7,8% и 8,2%), случайную травму (3,4% и 5,8%), синдром гриппа (4,4% и 5,4%), тошноту (3,4% и 5,0%) и головокружение (2,4% и 5,0%) соответственно.

Гипогликемия

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 14 недель пациенты, уже получавшие терапию сульфонилмочевиной, прошли 3-недельный период вымывания, а затем были рандомизированы на глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо.. Пациенты, рандомизированные на глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз в зависимости от переносимости. Общая частота возможной гипогликемии (определяемая наличием хотя бы одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией, одновременное измерение глюкозы не требовалось) составила 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо.. Все эти события были обработаны самостоятельно

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом монотерапевтическом исследовании продолжительностью 22 недели пациенты получали начальную дозу глимепирида в дозе 1 мг или плацебо ежедневно. Дозу глимепирида титровали до целевого уровня глюкозы плазмы натощак 90-150 мг/дл. Конечные суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) при применении глимепирида по сравнению с плацебо составила 19,7% против 3,2%. Все эти события были обработаны самостоятельно.

Увеличение веса

Глимепирид, как и все сульфонилмочевины, может вызвать увеличение веса.

Аллергические Реакции

В клинических исследованиях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут разрешиться, несмотря на продолжающееся лечение глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о более серьезных аллергических реакциях (например, одышка, гипотензия, шок).

Лабораторные исследования

Повышенный уровень сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ)

В 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо, уровень сывороточного АЛТ превышал верхнюю границу референтного диапазона более чем в два раза.

Лабораторные аномалии

Пиоглитазон

Гематологические эффекты

Пиоглитазон может вызывать снижение уровня гемоглобина и гематокрита. В плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях средние значения гемоглобина снижались на 2-4% у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению со средним изменением гемоглобина от -1% до 1% у пациентов, получавших плацебо. Эти изменения в основном происходили в течение первых 4-12 недель терапии и оставались относительно постоянными после нее. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, связанным с терапией пиоглитазоном, и вряд ли будут связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами.

Креатинфосфокиназа

Во время протокольного измерения сывороточной креатинфосфокиназы (КФК) в клинических испытаниях пиоглитазона изолированное повышение КФК более чем в 10 раз превышало верхнюю границу референтного диапазона у девяти (0.2%) пациентов, получавших пиоглитазон (значения от 2150 до 11400 МЕ/л), и ни у одного пациента, получавшего компаратор. Шесть из этих девяти пациентов продолжали получать пиоглитазон, у двух пациентов было отмечено повышение КФК в последний день приема препарата, а один пациент прекратил прием пиоглитазона из-за его повышения. Эти возвышения разрешились без каких-либо видимых клинических последствий. Связь этих событий с терапией пиоглитазоном неизвестна

Опыт Постмаркетинга

При применении пиоглитазона и глимепирида после одобрения были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Пиоглитазон

• Новое начало или обострение диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения.
• Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.

Постмаркетинговые сообщения о застойной сердечной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получавших пиоглитазон, как с ранее известными заболеваниями сердца, так и без них, а также с сопутствующим введением инсулина и без него.

В постмаркетинговом опыте были сообщения о необычно быстром увеличении веса и увеличении сверх того, что обычно наблюдается в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны быть оценены на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.

Глимепирид

• Серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
• Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом G6PD и без него
• Нарушение функции печени (например, при холестазе и желтухе), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
• Порфирия cutanea tarda, реакции светочувствительности и аллергический васкулит
• Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения
• Тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с количеством тромбоцитов менее 10 000/мкЛ) и тромбоцитопеническая пурпура
• Реакции печеночной порфирии и дисульфирамоподобные реакции
• Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (также многое другое), чаще всего у пациентов, принимающих другие лекарства или имеющих заболевания, которые, как известно, вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождение антидиуретического гормона.

Пиоглитазон

В ходе контролируемых клинических испытаний был зарегистрирован один случай передозировки пиоглитазона. Пациент мужского пола принимал 120 мг в день в течение четырех дней, затем 180 мг в день в течение семи дней. В этот период пациент отрицал наличие каких-либо клинических симптомов.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента.

Глимепирид

Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может вызвать тяжелую гипогликемию. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральной глюкозой. Тяжелые гипогликемические реакции представляют собой неотложную медицинскую помощь, требующую немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенным введением глюкозы. Постоянное наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, поскольку гипогликемия может повториться после очевидного клинического выздоровления.

Абсорбция И Биодоступность:

Дибиглим-П

Исследования биоэквивалентности проводились после однократного приема таблеток Дибиглим-П 30 мг/2 мг и 30 мг/4 мг и одновременного приема пиоглитазона (30 мг) и глимепирида (2 мг или 4 мг) в условиях голодания у здоровых испытуемых.

Исходя из площади под кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) как пиоглитазона, так и глимепирида, Дибиглим-Р 30 мг/2 мг и 30 мг/4 мг были биоэквивалентны пиоглитазону 30 мг, одновременно вводимому с глимепиридом (2 мг или 4 мг соответственно).

Пища не изменяла системного воздействия глимепирида или пиоглитазона после введения Дибиглима-П. Наличие пищи существенно не изменяло время достижения максимальной концентрации глимепирида или пиоглитазона в сыворотке крови (Tmax) и Cmax пиоглитазона. Однако для глимепирида наблюдалось увеличение Cmax на 22% при введении Дибиглима-Р с пищей.

Пиоглитазон

После однократного ежедневного введения пиоглитазона в течение семи дней достигаются устойчивые концентрации в сыворотке крови как пиоглитазона, так и его основных активных метаболитов-М-III (кето-производное пиоглитазона) и М-IV (гидроксильное производное пиоглитазона). В стационарном состоянии М-III и М-IV достигают концентрации в сыворотке крови, равной или превышающей концентрацию пиоглитазона. В стационарном состоянии, как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, пиоглитазон составляет примерно от 30% до 50% от пиковой общей концентрации пиоглитазона в сыворотке крови (пиоглитазон плюс активные метаболиты) и от 20% до 25% от общей AUC.

Cmax, AUC и минимальные сывороточные концентрации (Cmin) пиоглитазона, а также М-III и М-IV увеличивались пропорционально введенным дозам 15 мг и 30 мг в сутки.

После перорального приема пиоглитазона Tmax пиоглитазона составлял в течение двух часов. Пища задерживает Tmax до трех-четырех часов, но не изменяет степень всасывания (AUC).

Глимепирид

Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых людей и с многократными пероральными дозами у пациентов с сахарным диабетом 2 типа показали пиковые концентрации препарата (Cmax) через два-три часа после приема дозы. При приеме глимепирида во время еды средние значения Cmax и AUC снижались на 8% и 9% соответственно.

Глимепирид не накапливается в сыворотке крови после многократного приема. Фармакокинетика глимепирида не различается между здоровыми испытуемыми и пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Клиренс (CL/F) глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 мг до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.

У здоровых испытуемых внутри-и межиндивидуальные вариабельности фармакокинетических параметров глимепирида составляли от 15% до 23% и от 24% до 29% соответственно.

Распределение

Пиоглитазон

Средний кажущийся объем распределения (Vd/F) пиоглитазона после однократного введения составляет 0,63 ± 0,41 (среднее значение ± SD) Л/кг массы тела. Пиоглитазон широко связывается с белками (>99%) в сыворотке крови человека, главным образом с сывороточным альбумином. Пиоглитазон также связывается с другими белками сыворотки, но с более низким сродством. М-III и М-IV также интенсивно связываются (>98%) с сывороточным альбумином.

Глимепирид

После внутривенного (внутривенного) введения у здоровых испытуемых Vd/F составлял 8,8 Л (113 мЛ/кг), а общий клиренс тела (CL) - 47,8 мЛ/мин. Связывание с белками превышало 99,5%.

Метаболизм

Пиоглитазон

Пиоглитазон интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления, метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты М-III и М-IV являются основными циркулирующими активными метаболитами в организме человека.

Искусственный данные показывают, что в метаболизме пиоглитазона участвуют несколько изоформ CYP, которые включают CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 с дополнительным вкладом от множества других изоформ, включая главным образом внепеченочный CYP1A1. In vivo исследование пиоглитазона в комбинации с гемфиброзилом, сильным ингибитором CYP2C8, показало, что пиоглитазон является субстратом CYP2C8. Соотношение 6β-гидроксикортизол/кортизол в моче, измеренное у пациентов, получавших пиоглитазон, показало, что пиоглитазон не является сильным индуктором фермента CYP3A4.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется путем окислительной биотрансформации после внутривенного или перорального введения. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметильное производное (М1) и карбоксильное производное (М2). CYP2C9 участвует в биотрансформации глимепирида в M1. M1 далее метаболизируется в M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. У животных М1 обладает примерно одной третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, приводит ли М1 к клинически значимым эффектам на уровень глюкозы в крови у человека. М2 неактивен.

Выведение И Элиминация

Пиоглитазон

После приема внутрь примерно 15-30% дозы пиоглитазона выводится с мочой. Почечная элиминация пиоглитазона незначительна, и препарат выводится преимущественно в виде метаболитов и их конъюгатов. Предполагается, что большая часть пероральной дозы выводится с желчью либо в неизмененном виде, либо в виде метаболитов и выводится с калом.

Средний период полувыведения сыворотки крови (t_1/2) пиоглитазона и его метаболитов (М-III и М-IV) колеблются от трех до семи часов и от 16 до 24 часов соответственно. Пиоглитазон имеет кажущийся клиренс CL/F, рассчитанный на пять - семь л/час.

Глимепирид

Когда ¹⁴С-глимепирид был дан перорально трем здоровым мужчинам, примерно 60% общей радиоактивности было восстановлено в моче в течение семи дней. На долю М1 и М2 приходилось от 80% до 90% радиоактивности, обнаруженной в моче. Соотношение М1 к М2 в моче составляло приблизительно 3:2 у двух испытуемых и 4:1 у одного испытуемого. Примерно 40% общей радиоактивности было восстановлено в фекалиях. На долю М1 и М2 приходилось примерно 70% (отношение М1 к М2 составляло 1:3) радиоактивности, выделенной в фекалиях. Ни один родительский препарат не был выделен из мочи или кала. После внутривенного введения у пациентов не наблюдалось значимой билиарной экскреции глимепирида или его метаболита М1

Нарушение функции почек

Пиоглитазон

Период полувыведения пиоглитазона, М-III и М-IV из сыворотки крови остается неизменным у пациентов с умеренной (клиренс креатинина (CLcr) 30-50 мл/мин) и тяжелой (CLcr <30 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Глимепирид

В однократном открытом исследовании глимепирид в дозе 3 мг вводили пациентам с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью по оценке CLcr: I группа состояла из пяти пациентов с легкой почечной недостаточностью (CLcr >50 мл/мин), II группа состояла из 3 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr = 20-50 мл/мин) и III группа состояла из семи пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <20 мл/мин). Хотя концентрация глимепирида в сыворотке крови снижалась с уменьшением функции почек, группа III имела в 2,3 раза более высокий средний AUC для M1 и в 8,6 раза более высокий средний AUC для M2 по сравнению с соответствующими средними AUC в группе I. Т_½ ибо глимепирид не изменился, в то время как т_½ для М1 и М2 увеличивалось по мере снижения функции почек. Средняя экскреция с мочой М1 плюс М2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% для I группы до 21,9% для II группы и 9,3% для III группы.

Печеночная недостаточность

Пиоглитазон

По сравнению со здоровым контролем у пациентов с нарушением функции печени (класс В/С по Чайлду-Туркотту-Пью) среднее значение Cmax пиоглитазона и общего пиоглитазона (пиоглитазон, М-III и М-IV) примерно на 45% снижалось, но средние значения AUC не изменялись. Поэтому коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Имеются постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности при применении пиоглитазона, и клинические исследования, как правило, исключали пациентов с сывороточным АЛТ >2,5-кратного верхнего предела референтного диапазона.

Используйте Дибиглим-П с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени.

Глимепирид

Неизвестно, существует ли влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику глимепирида, поскольку фармакокинетика глимепирида не была адекватно оценена у пациентов с печеночной недостаточностью.

Гериатрические Пациенты

Пиоглитазон

У здоровых пожилых пациентов Cmax пиоглитазона достоверно не отличался, но значения AUC были примерно на 21% выше, чем у более молодых пациентов. Среднее значение t_½ пиоглитазон также был пролонгирован у пожилых пациентов (около 10 часов) по сравнению с более молодыми пациентами (около семи часов). Эти изменения не были такого масштаба, который можно было бы считать клинически значимым.

Глимепирид

Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа ≤65 лет и старше 65 лет оценивалось в многодозном исследовании с использованием суточной дозы 6 мг. Достоверных различий в фармакокинетике глимепирида между двумя возрастными группами выявлено не было. Средняя AUC в стабильном состоянии у пожилых пациентов была примерно на 13% ниже, чем у молодых пациентов, средний клиренс с поправкой на вес у пожилых пациентов был примерно на 11% выше, чем у молодых пациентов.

Педиатрические Пациенты

Фармакокинетические исследования Дибиглима-Р у детей не проводились.

Пиоглитазон

Безопасность и эффективность пиоглитазона у педиатрических пациентов не установлены. Дибиглим-П не рекомендуется применять у детей.

Пол

Пиоглитазон

Средние значения Cmax и AUC пиоглитазона были увеличены на 20-60% у женщин по сравнению с мужчинами. В контролируемых клинических исследованиях снижение HbA1c от исходного уровня, как правило, было больше у женщин, чем у мужчин (средняя средняя разница в HbA1c 0,5%). Поскольку терапия должна быть индивидуальной для каждого пациента для достижения гликемического контроля, коррекция дозы не рекомендуется только по признаку пола.

Глимепирид

Не было никаких различий между мужчинами и женщинами в фармакокинетике глимепирида при корректировке различий в массе тела.

Этническая принадлежность

Пиоглитазон

Фармакокинетические данные среди различных этнических групп отсутствуют.

Глимепирид

Исследования по оценке влияния расы на фармакокинетику глимепирида не проводились, но в плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у пациентов с сахарным диабетом 2 типа снижение HbA1c было сопоставимо у европеоидов (n=536), чернокожих (n=63) и латиноамериканцев (n=63).

Пациенты с Ожирением

Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в однократном исследовании с участием 28 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые либо имели нормальную массу тела, либо страдали болезненным ожирением. В то время как Tmax, CL/F и Vd/F глимепирида у пациентов с болезненным ожирением были аналогичны таковым в группе с нормальным весом, у пациентов с болезненным ожирением Cmax и AUC были ниже, чем у пациентов с нормальной массой тела. Средние значения Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ глимепирида в норме vs. больные с патологическим ожирением составили 547 ± 218 нг/мл против. 410 ± 124 нг/мЛ, 3210 ± 1030 часов·нг/мЛ vs. 2820 ± 1110 часов·нг/мЛ и 4000 ± 1320 часов·нг/мЛ против 3280 ± 1360 часов·нг/мЛ соответственно