Pionorm-G

Пионорм-G показан в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, которые уже получают тиазолидиндион и сульфонилмочевину или имеют недостаточный гликемический контроль только на тиазолидиндионе или только на сульфонилмочевине.

Важные ограничения использования

Пиоглитазон оказывает антигипергликемическое действие только в присутствии эндогенного инсулина. Pionorm-G не следует использовать для лечения диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза, так как он не будет эффективным в этих условиях.

Будьте осторожны у пациентов с заболеваниями печени.

Рекомендации для всех пациентов

Pionorm-G следует принимать один раз в день с первым основным приемом пищи.

Таблетки Pionorm-G доступны в виде пиоглитазона 30 мг плюс глимепирид 2 мг или пиоглитазона 30 мг плюс таблетка глимепирида 4 мг. Если терапия комбинированной таблеткой, содержащей пиоглитазон и глимепирид, считается подходящей, рекомендуемая начальная доза составляет:

• 30 мг / 2 мг или 30 мг / 4 мг один раз в день и при необходимости постепенно титруют после оценки адекватности терапевтического ответа и переносимости
• для пациентов, недостаточно контролируемых при монотерапии глимепиридом: 30 мг / 2 мг или 30 мг / 4 мг один раз в день и постепенно титруется при необходимости после оценки адекватности терапевтического ответа и переносимости
• для пациентов, недостаточно контролируемых при монотерапии пиоглитазоном: 30 мг / 2 мг один раз в день и постепенно титруется при необходимости после оценки адекватности терапевтического ответа и переносимости
• для пациентов, которые переходят от комбинированной терапии пиоглитазоном плюс глимепиридом в виде отдельных таблеток: пионорм-G следует принимать в дозах, максимально приближенных к дозе пиоглитазона и глимепирида, которые уже принимаются
• для пациентов, которые в настоящее время проходят другую монотерапию сульфонилмочевиной или переходят от комбинированной терапии пиоглитазоном плюс другая сульфонилмочевина (например,., глибурид, глипизид, хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид): 30 мг / 2 мг один раз в день и корректируется после оценки адекватности терапевтического ответа. Наблюдайте за гипогликемией в течение одной-двух недель из-за потенциального перекрывающегося лекарственного эффекта.
• для пациентов с систолической дисфункцией самая низкая утвержденная доза Pionorm-G должна назначаться только после безопасного титрования от 15 до 30 мг пиоглитазона.

После начала Pionorm-G или с увеличением дозы тщательно отслеживайте пациентов на предмет гипогликемии и побочных реакций, связанных с задержкой жидкости, таких как увеличение веса, отек, а также признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности.

Тесты печени (сывороточный аланин и аспартатаминотрансферазы, щелочная фосфатаза и общий билирубин) должны быть получены до начала Pionorm-G. Регулярный периодический мониторинг тестов печени во время лечения Pionorm-G не рекомендуется пациентам без заболевания печени. Пациенты, у которых есть нарушения теста печени до начала Pionorm-G или у которых обнаружены аномальные тесты печени при приеме Pionorm-G, должны управляться, как описано в разделе Предупреждения и Меры предосторожности.

Одновременное использование с инсулиновым секретным преподавателем или инсулином

Если гипогликемия возникает у пациента, совместно назначаемого Pionorm-G и инсулинового секретагога, дозу инсулинового секретагога следует уменьшить.

Если гипогликемия возникает у пациента, получающего Pionorm-G и инсулин, дозу инсулина следует уменьшить на 10-25%. Дальнейшие корректировки дозы инсулина должны быть индивидуализированы на основе гликемического ответа.

Одновременное использование с сильными ингибиторами CYP2C8

Совместное введение пиоглитазона и гемфиброзила, сильного ингибитора CYP2C8, увеличивает воздействие пиоглитазона примерно в 3 раза. Следовательно, максимальная рекомендуемая доза пиоглитазона составляет 15 мг в день при использовании в комбинации с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8. Если гемфиброзил или другие ингибиторы CYP2C8 необходимо вводить совместно, пациентам следует перейти на отдельные компоненты Pionorm-G, поскольку минимальная доза пиоглитазона в Pionorm-G превышает 15 мг, см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].

Одновременный прием с Colesevelam

При одновременном назначении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому Pionorm-G следует вводить по крайней мере за четыре часа до colesevelam см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].

• Начало у пациентов с установленной сердечной недостаточностью NYHA класса III или IV.
• Использовать у пациентов с известной гиперчувствительностью к пиоглитазону, глимепириду или любому другому компоненту Pionorm-G .
• Использовать у пациентов с известной историей аллергической реакции на производные сульфонамида.

Сообщаемые реакции гиперчувствительности с глимепиридом включают кожные высыпания с или без зуда, а также более серьезные реакции (например,.анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Застойная сердечная недостаточность

Пиоглитазон

Пиоглитазон, как и другие тиазолидиндионы, может вызывать задержку жидкости, связанную с дозой, при использовании отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами и наиболее распространен при использовании Пионорма-G в сочетании с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной сердечной недостаточности или усугубить ее. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Если застойная сердечная недостаточность развивается, ее следует лечить в соответствии с действующими стандартами ухода, и следует рассмотреть возможность прекращения или снижения дозы Pionorm-G.

Гипогликемия

Глимепирид

Все сульфонилмочевины, включая глимепирид, компонент Pionorm-G, могут вызывать тяжелую гипогликемию. Способность пациента концентрироваться и реагировать может быть нарушена в результате гипогликемии. Эти нарушения могут представлять риск в ситуациях, когда эти способности особенно важны, таких как вождение или эксплуатация другого оборудования. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания или судорогам и может привести к временному или постоянному нарушению функции мозга или смерти.

Пациенты должны быть обучены распознавать гипогликемию и управлять ею. Будьте осторожны при начале и увеличении доз Pionorm-G у пациентов, которые могут быть предрасположены к гипогликемии (например,.пожилые люди, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты, принимающие другие противодиабетические препараты). Изнуренные или истощенные пациенты и пациенты с адренальной, гипофизарной или печеночной недостаточностью особенно восприимчивы к гипогликемическому действию препаратов, снижающих уровень глюкозы. Гипогликемия также чаще встречается, когда потребление калорий недостаточно, после тяжелых или длительных упражнений или при приеме алкоголя.

Симптомы раннего предупреждения о гипогликемии могут быть разными или менее выраженными у пациентов с вегетативной невропатией, пожилых людей и у пациентов, которые принимают бета-адренергические блокирующие препараты или другие симпатолитические средства. Эти ситуации могут привести к тяжелой гипогликемии, прежде чем пациент осознает гипогликемию.

Реакции гиперчувствительности

Глимепирид

Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, компонент Pionorm-G, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности, немедленно прекратите Pionorm-G, оцените другие потенциальные причины реакции и назначьте альтернативное лечение диабета.

Потенциальный повышенный риск сердечно-сосудистой смертности с сульфонилмочевинами

Глимепирид

Сообщалось, что введение пероральных гипогликемических препаратов связано с повышенной сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с лечением только диетой или диетой плюс инсулином. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой по диабетической программе (UGDP), долгосрочном проспективном клиническом исследовании, предназначенном для оценки эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, в профилактике или задержке сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимой диабет. В исследовании приняли участие 823 пациента, которые были случайным образом распределены в одну из четырех групп лечения.

UGDP сообщил, что у пациентов, получавших диету в течение 5-8 лет плюс фиксированная доза толбутамида (1,5 г в день), уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2,5 раза выше, чем у пациентов, получавших только диету. Значительного увеличения общей смертности не наблюдалось, но использование толбутамида было прекращено на основе увеличения сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на противоречия относительно интерпретации этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают адекватную основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах таблеток глимепирида и об альтернативных способах терапии.

Хотя только один препарат в классе сульфонилмочевины (толбутамид) был включен в это исследование, с точки зрения безопасности разумно полагать, что это предупреждение может также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам в этом классе, ввиду их близкого сходства в способе действия и химической структуре.

Печеночные эффекты

Пиоглитазон

Были постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих пиоглитазон, хотя в отчетах содержится недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. На сегодняшний день не было доказательств гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами, в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном.

Пациенты с диабетом 2 типа могут иметь жировую болезнь печени или сердечные заболевания с эпизодической застойной сердечной недостаточностью, которые могут вызывать нарушения теста печени, и они также могут иметь другие формы заболевания печени, многие из которых можно лечить или лечить. Поэтому рекомендуется получить панель для анализа печени (сывороточная аланинаминотрансфераза [ALT], аспартатаминотрансфераза [AST], щелочная фосфатаза и общий билирубин) и оценить пациента перед началом терапии Pionorm-G. У пациентов с аномальными тестами печени Pionorm-G следует начинать с осторожностью.

Быстро измеряйте тесты печени у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в верхней части живота, темную мочу или желтуху. В этом клиническом контексте, если у пациента обнаружены аномальные тесты печени (ALT, превышающий верхний предел контрольного диапазона в 3 раза), лечение Pionorm-G следует прервать и провести исследование, чтобы установить вероятную причину. Pionorm-G не следует перезапускать у этих пациентов без другого объяснения отклонений в тесте печени.

Пациенты с сывороточным АЛТ, превышающим в три раза контрольный диапазон, с общим билирубином в сыворотке, превышающим в два раза контрольный диапазон без альтернативных этиологий, подвержены риску тяжелого лекарственного повреждения печени и не должны возобновляться на Pionorm-G. Для пациентов с меньшим повышением уровня сыворотки ALT или билирубин и с альтернативной вероятной причиной, лечение Pionorm-G можно использовать с осторожностью.

Опухоли мочевого пузыря Пиоглитазон

Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в двухлетнем исследовании канцерогенности. Кроме того, в течение трехлетнего PROactive клинического испытания у 14 пациентов из 2605 (0,54%), рандомизированных по пиоглитазону, и у 5 из 2633 (0,19%), рандомизированных по плацебо, был диагностирован рак мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения испытания большое количество пациентов наблюдалось в течение до 10 дополнительных лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как ПРОактивного, так и наблюдательного наблюдения возникновение рака мочевого пузыря не различалось у пациентов, рандомизированных по пиоглитазону или плацебо (ЧСС = 1,00; [95% ДИ: 0,59–1,72]).

Результаты, касающиеся риска рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся воздействию пиоглитазона, варьируются среди наблюдательных исследований; некоторые не обнаружили повышенного риска рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие.

Большое проспективное 10-летнее обсервационное когортное исследование, проведенное в Соединенных Штатах, не выявило статистически значимого увеличения риска рака мочевого пузыря у пациентов с диабетом, когда-либо подвергавшихся воздействию пиоглитазона, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (HR = 1,06 [95% ДИ 0,89–1,26 ]).

Ретроспективное когортное исследование, проведенное по данным Соединенного Королевства, выявило статистически значимую связь между воздействием пиоглитазона и раком мочевого пузыря (ЧСС: 1,63; [95% ДИ: 1,22–2,19]).

Связи между совокупной дозой или совокупной продолжительностью воздействия пиоглитазона и рака мочевого пузыря не были обнаружены в некоторых исследованиях, включая 10-летнее обсервационное исследование в США, но были в других. Непоследовательные выводы и ограничения, присущие этим и другим исследованиям, исключают убедительные интерпретации данных наблюдений.

Пиоглитазон может быть связан с увеличением риска опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных, чтобы определить, является ли пиоглитазон опухолевым стимулятором опухолей мочевого пузыря.

Следовательно, Pionorm-G не следует использовать у пациентов с активным раком мочевого пузыря, и преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака с Pionorm-G следует рассматривать у пациентов с предшествующим анамнезом рака мочевого пузыря.

Отек

Пиоглитазон

В контролируемых клинических испытаниях отек чаще отмечался у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо, и связан с дозой. В опыте постмаркетинга были получены сообщения о новом начале или ухудшении отека.

Pionorm-G следует использовать с осторожностью у пациентов с отеком. Поскольку тиазолидиндионы, включая пиоглитазон, могут вызывать задержку жидкости, которая может усугубить или привести к застойной сердечной недостаточности, Pionorm-G следует использовать с осторожностью у пациентов с риском застойной сердечной недостаточности. Пациенты, получающие Pionorm-G, должны быть проверены на наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности.

Переломы

Пиоглитазон

В PROactive (Перспективное клиническое исследование пиоглитазона при макрососудистых явлениях) 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605) с силовым титрами до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту медицинской помощи. В течение среднего периода наблюдения 34,5 месяцев частота переломов костей у женщин составляла 5,1% (44/870) для пиоглитазона против 2,5% (23/905) для плацебо. Это различие было отмечено после первого года лечения и сохранялось в течение курса исследования. Большинство переломов, наблюдаемых у пациентов женского пола, были переломами позвонков, включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. У мужчин, получавших пиоглитазон (1,7%) по сравнению с плацебо (2,1%), не наблюдалось увеличения частоты переломов. Риск перелома следует учитывать при уходе за пациентами, особенно женщинами, получавшими Pionorm-G, и следует уделять внимание оценке и поддержанию здоровья костей в соответствии с действующими стандартами ухода.

Гемолитическая анемия

Глимепирид

Сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку Pionorm-G содержит глимепирид, который относится к классу сульфонилмочевинных агентов, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотреть возможность использования альтернативы несульфонилмочевины. Есть также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, получавших глимепирид, у которых не было дефицита G6PD.

Макулярная отек

Пиоглитазон

Отек желтого пятна был зарегистрирован в постмаркетинговом опыте у пациентов с диабетом, которые принимали пиоглитазон или другой тиазолидиндион. У некоторых пациентов было помутнение зрения или снижение остроты зрения, но у других был диагностирован плановый офтальмологический осмотр.

У большинства пациентов был периферический отек в то время, когда диагностировали макулярный отек. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение отека желтого пятна после прекращения приема тиазолидиндиона.

Пациенты с диабетом должны регулярно проходить глазные осмотры офтальмологом в соответствии с действующими стандартами медицинской помощи. Пациенты с диабетом, которые сообщают о любых визуальных симптомах, должны быть незамедлительно направлены к офтальмологу, независимо от основных лекарств пациента или других физических результатов.

Макроваскулярные результаты

Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью Pionorm-G

Информация для консультирования пациентов

См. FDA-одобренную маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

• Сообщите пациентам, что Pionorm-G не рекомендуется для пациентов с симптомами сердечной недостаточности.
• Сообщите пациентам, что пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA Class III или IV) не могут начинать Pionorm-G, поскольку риски превышают преимущества у таких пациентов.
• Важно дать указание пациентам придерживаться диетических инструкций и регулярно проверять уровень глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина. В периоды стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, требования к лекарствам могут измениться, и пациентам следует напомнить, что они должны незамедлительно обратиться к врачу. Пациенты также должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимуществах Pionorm-G и альтернативных способов терапии.
• Скажите пациентам, чтобы они незамедлительно сообщали о любых признаках макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или срочность мочеиспускания, которые развиваются или увеличиваются во время лечения, поскольку они могут быть вызваны раком мочевого пузыря.
• До начала терапии Pionorm-G риски гипогликемии, ее симптомов и лечения, а также состояния, которые предрасполагают к ее развитию, должны быть объяснены пациентам и ответственным членам семьи. Комбинированная терапия Pionorm-G с другими антигипергликемическими агентами также может вызвать гипогликемию.
• Пациенты, которые испытывают необычно быстрое увеличение веса или отек или у которых развивается одышка или другие симптомы сердечной недостаточности во время приема Пионорма-G, должны немедленно сообщить об этих симптомах врачу.
• Скажите пациентам, чтобы они быстро прекратили прием Pionorm-G и немедленно обратились к врачу, если есть необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или темная моча, поскольку эти симптомы могут быть вызваны гепатотоксичностью.
• Сообщите пациентам женского пола, что лечение пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к нежелательной беременности у некоторых предменопаузальных ановуляторных самок из-за его влияния на овуляцию.
• Пациентам следует рекомендовать принимать однократную дозу Pionorm-G один раз в день с первым основным приемом пищи и проинструктировать, что любое изменение дозировки должно производиться только по указанию их врача.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не было проведено исследований на животных с Pionorm-G. Следующие данные основаны на результатах исследований, проведенных с пиоглитазоном или глимепиридом по отдельности.

Пиоглитазон

Двухлетнее исследование канцерогенности проводилось на самцах и самках крыс в пероральных дозах до 63 мг / кг (приблизительно в 14 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека 45 мг на основе мг / м²). Опухоли, вызванные наркотиками, не наблюдались ни в одном органе, за исключением мочевого пузыря самцов крыс. Доброкачественные и / или злокачественные новообразования переходных клеток наблюдались у самцов крыс в дозе 4 мг / кг / день и выше (приблизительно равна максимальной рекомендуемой пероральной дозе для человека в зависимости от мг / м²). Мочевые исчисления с последующим раздражением и гиперплазией были постулированы как механизм опухолей мочевого пузыря, наблюдаемый у самцов крыс. Двухлетнее механистическое исследование на самцах крыс, использующих диетическое подкисление для уменьшения образования исчислений, было завершено в 2009 году. Пищевая подкисление уменьшилась, но не отменила гиперпластические изменения в мочевом пузыре. Присутствие исчислений усугубило гиперпластическую реакцию на пиоглитазон, но не считалось основной причиной гиперпластических изменений.

Нельзя исключать актуальность для человека результатов мочевого пузыря у самцов крысы.

Двухлетнее исследование канцерогенности было также проведено на мышах мужского и женского пола в пероральных дозах до 100 мг / кг / день (примерно в 11 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека в зависимости от мг / м²). Никаких опухолей, вызванных наркотиками, не наблюдалось ни в одном органе.

Гидрохлорид пиоглитазона не был мутагенным в батарее генетических токсикологических исследований, включая бактериальный анализ Эймса, анализ мутации прямого гена клетки млекопитающих (CHO / HPRT и AS52 / XPRT), an in vitro цитогенетический анализ с использованием клеток КХЛ, внеплановый анализ синтеза ДНК и ан in vivo микроядерный анализ.

Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность не наблюдалось у самцов и самок крыс в пероральных дозах до 40 мг / кг гидрохлорида пиоглитазона в день до и во время спаривания и беременности (приблизительно в девять раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для человека на основе мг / м²).

Глимепирид

Исследования на крысах в дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полном корме (приблизительно в 340 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека в зависимости от площади поверхности) в течение 30 месяцев не выявили признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев приводило к увеличению образования доброкачественной аденомы поджелудочной железы, которое было связано с дозой и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. Образование аденомы у мышей не наблюдалось при дозе 320 ppm в полном корме или 46 - 54 мг / кг массы тела / день. Это примерно в 35 раз превышает максимальную рекомендуемую человеком дозу 8 мг один раз в день в зависимости от площади поверхности.

Глимепирид не мутагенный в батарее in vitro а также in vivo исследования мутагенности (тест Эймса, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест на микроядро мыши).

Не было влияния глимепирида на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг / кг массы тела (> 1700 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека в зависимости от площади поверхности). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 4000 мг / кг массы тела (приблизительно в 4000 раз превышающую максимальную рекомендуемую дозу для человека в зависимости от площади поверхности).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Ограниченных данных с Pionorm-G или пиоглитазоном у беременных женщин недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов или выкидыша. Существуют клинические соображения, связанные с побочными реакциями плода и новорожденных и прекращением приема лекарств, если глимепирид используется во время беременности. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.

Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда пиоглитазон вводили беременным крысам и кроликам во время органогенеза при воздействии до 5- и 35-кратной клинической дозы 45 мг, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела. Введение глимепирида беременным крысам и кроликам во время органогенеза вызывало материнскую гипогликемию, а также увеличивало смертность плода в дозах 50 (крысы) и 0,1 раза (кролики) клинической дозы 8 мг, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Клинические соображения

Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск

Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, осложнений при рождении и родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, при рождении и заболеваемости, связанной с макросомией.

Фетальная / неонатальная побочная реакция

У новорожденных женщин с гестационным диабетом, которых лечат сульфонилмочевинами во время беременности, может быть повышенный риск поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных, и у них может развиться респираторный дистресс, гипогликемия, травма при рождении и они могут быть большими для гестационного возраста. Длительная тяжелая гипогликемия, продолжающаяся 4-10 дней, была зарегистрирована у новорожденных, рожденных матерями, получающими сульфонилмочевину во время родов, и была отмечена с использованием агентов с длительным периодом полувыведения. Наблюдайте за новорожденными на наличие симптомов гипогликемии и дыхательной недостаточности и соответственно справляйтесь.

Корректировка дозы во время беременности и послеродового периода

Из-за сообщений о длительной тяжелой гипогликемии у новорожденных, рожденных матерями, получающими сульфонилмочевину во время родов, Pionorm-G следует прекратить как минимум за две недели до предполагаемой родов.

Данные

Данные о животных

Пиоглитазон и Глимепирид

Исследования репродукции животных не проводились с комбинированными продуктами в Pionorm-G. Следующие данные основаны на исследованиях, проведенных с отдельными компонентами Pionorm-G .

Пиоглитазон

Пиоглитазон, вводимый беременным крысам во время органогенеза, не вызывал неблагоприятных эффектов развития в дозе 20 мг / кг (~ 5-кратная клиническая доза 45 мг), но задерживал роды и снижал жизнеспособность эмбриона при 40 и 80 мг / кг, или ≥9 раз клиническую дозу 45 мг по площади поверхности тела. У беременных кроликов, которым вводили пиоглитазон во время органогенеза, не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития при 80 мг / кг (~ 35-кратная клиническая доза 45 мг), но снижалось жизнеспособность эмбриона при 160 мг / кг или ~ 69-кратном клиническом дозе 45 мг. доза, по площади поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и лактации, задержка постнатального развития, обусловленная снижением массы тела, наблюдалась у потомства в дозах для матери 10 мг / кг и выше или в ≥2 раза больше клинической дозы 45 мг по площади поверхности тела.

Глимепирид

Смертность плода произошла у крыс, и кроликам вводили глимепирид в течение периода органогенеза в дозах 50 раз (крысы) и 0,1 раза (кролики) в клинической дозе 8 мг, исходя из площади поверхности тела. Считается, что эта фетотоксичность, наблюдаемая только в дозах, вызывающих материнскую гипогликемию, напрямую связана с фармакологическим (гипогликемическим) действием глимепирида и аналогичным образом отмечена с другими сульфонилмочевинами.

Лактация

Сводка рисков

Нет информации о наличии пиоглитазона или глимепирида в материнском молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Пиоглитазон и глимепирид присутствуют в крысином молоке; однако из-за специфических для вида различий в физиологии лактации данные о животных могут не достоверно прогнозировать уровень лекарственного средства в материнском молоке.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в Pionorm-G и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от Pionorm-G или от основного материнского состояния.

Данные

Во время до- и послеродовых исследований на крысах глимепирид присутствовал в лактационном молоке и в сыворотке у кормящих крыс. Потомство, подвергшееся воздействию высоких уровней глимепирида во время лактации, развило аномалии скелета (сокращение, утолщение и изгиб плечевой кости) в постнатальный период.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Обсудите возможность нежелательной беременности у женщин в пременопаузе, так как терапия пиоглитазоном, как и другими тиазолидиндионами, может привести к овуляции у некоторых женщин с ановуляцией.

Детская использования

Безопасность и эффективность Pionorm-G у педиатрических пациентов не были установлены.

Pionorm-G не рекомендуется для педиатрических пациентов на основании побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых, включая задержку жидкости и застойную сердечную недостаточность, переломы и опухоли мочевого пузыря.

Глимепирид

Фармакокинетика, эффективность и безопасность глимепирида были оценены у педиатрических пациентов с диабетом 2 типа, как описано ниже. Глимепирид не рекомендуется у педиатрических пациентов из-за его неблагоприятного воздействия на массу тела и гипогликемию.

Фармакокинетика однократной дозы глимепирида 1 мг была оценена у 30 пациентов с диабетом 2 типа (мужчина = 7; женщина = 23) в возрасте от 10 до 17 лет. Среднее (± SD) AUC (0-последнее) (339 ± 203 нг • час / мл), Cmax (102 ± 48 нг / мл) и t_1/2 (3,1 ± 1,7 часа) для глимепирида были сопоставимы с историческими данными от взрослых (AUC (0-последние) 315 ± 96 нг • час / мл, Cmax 103 ± 34 нг / мл и т_1/2 5,3 ± 4,1 часа).

Безопасность и эффективность глимепирида у педиатрических пациентов оценивалась в одно слепом 24-недельном исследовании, в котором рандомизировались 272 пациента (от 8 до 17 лет) с диабетом 2 типа до глимепирида (n = 135) или метформина (n = 137). Как пациенты, не получавшие лечения (пациенты, получавшие только диету и физические упражнения в течение не менее двух недель до рандомизации), так и пациенты, получавшие лечение (пациенты, ранее получавшие или в настоящее время получавшие другие пероральные противодиабетические препараты в течение не менее трех месяцев), имели право участвовать. Пациенты, которые получали пероральные противодиабетические средства во время исследования, прекратили прием этих препаратов до рандомизации без периода вымывания. Глимепирид был начат в 1 мг, а затем титровали до 2, 4 или 8 мг (средняя последняя доза 4 мг) до 12 недели, нацеливание на самоконтроль уровня глюкозы в крови натощак <126 мг / дл. Метформин был инициирован в дозе 500 мг два раза в день и титрован на неделе от 12 до 1000 мг два раза в день (средняя последняя доза 1365 мг).

Через 24 недели общая средняя разница в лечении HbA1c между глимепиридом и метформином составила 0,2%, что благоприятствует метформину (95% доверительный интервал от -0,3% до + 0,6%).

Основываясь на этих результатах, исследование не достигло своей основной цели - показать аналогичное снижение HbA1c с глимепиридом по сравнению с метформином.

Профиль побочных реакций у педиатрических пациентов, получавших глимепирид, был аналогичен наблюдаемому у взрослых.

Гипогликемические события, подтвержденные значениями глюкозы в крови <36 мг / дл, наблюдались у 4% педиатрических пациентов, получавших глимепирид, и у 1% педиатрических пациентов, получавших метформин. Один пациент в каждой группе лечения испытывал тяжелый гипогликемический эпизод (серьезность определялась исследователем на основании наблюдаемых признаков и симптомов).

Гериатрическое использование

Чтобы минимизировать риск гипогликемии, начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза Pionorm-G должны быть консервативными. Во время начала терапии Pionorm-G и любых последующих корректировок дозы гериатрические пациенты должны тщательно наблюдаться при гипогликемии.

Пиоглитазон

В общей сложности 92 пациента (15,2%), получавших пиоглитазон в трех объединенных двойных слепых плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях продолжительностью от 16 до 26 недель, были старше 65 лет, а двум пациентам (0,3%) было ≥75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнительных исследованиях сульфонилмочевины 201 пациент (18,7%), получавший пиоглитазон, был ≥65 лет, а 19 (1,8%) - ≥75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнительных исследованиях метформина 155 пациентов (15,5%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 19 (1,9%) были ≥75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнениях к испытаниям на инсулин 272 пациента (25,4%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 22 (2,1%) были ≥75 лет. У PROactive 1068 пациентов (41,0%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 42 (1,6%) были ≥75 лет.

В фармакокинетических исследованиях с пиоглитазоном не наблюдалось существенных различий в фармакокинетических параметрах между пожилыми и более молодыми пациентами.

Хотя клинический опыт не выявил различий в эффективности и безопасности между пожилыми (≥65 лет) и более молодыми пациентами, эти выводы ограничены небольшими размерами выборки для пациентов ≥75 лет.

Глимепирид

В клинических испытаниях глимепирида 1053 из 3491 пациента (30%) были ≥65 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими пациентами и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Не было никаких существенных различий в фармакокинетике глимепирида между пациентами с диабетом 2 типа ≤65 лет (n = 49) и пациентами> 65 лет (n = 42).

Глимепирид в значительной степени выводится почками. Пожилые пациенты чаще имеют почечную недостаточность. Кроме того, гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей. Будьте осторожны при запуске Pionorm-G и увеличении дозы Pionorm-G в этой популяции пациентов.

Почечная недостаточность

Чтобы минимизировать риск гипогликемии, начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза Pionorm-G должны быть консервативными. Во время начала терапии Pionorm-G и любых последующих корректировок дозы эти пациенты должны тщательно наблюдаться при гипогликемии.

Исследование титрования нескольких доз было проведено у 16 пациентов с диабетом 2 типа и почечной недостаточностью с использованием доз от 1 до 8 мг в день в течение трех месяцев. Базовый клиренс креатинина варьировался от 10 до 60 мл / мин. Фармакокинетика глимепирида была оценена в исследовании титрования нескольких доз, и результаты соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, включенных в исследование с одной дозой. В обоих исследованиях относительный общий клиренс глимепирида увеличивался при нарушении функции почек. Оба исследования также показали, что элиминация двух основных метаболитов была снижена у пациентов с почечной недостаточностью.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Застойная сердечная недостаточность
• Гипогликемия
• Отек
• Переломы
• Гемолитическая анемия

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Неблагоприятные события отмечались как минимум у 5% пациентов в контролируемых 16-недельных клинических исследованиях между плацебо плюс сульфонилмочевина и пиоглитазон (15 мг и 30 мг вместе взятые) плюс группы лечения сульфонилмочевиной были инфекцией верхних дыхательных путей (15,5% и 16,6%) случайная травма (8,6% и 3,5%) и комбинированный отек / периферический отек (2,1% и 7,2%) соответственно.

Частота и тип нежелательных явлений, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 5% пациентов в любой комбинированной группе лечения из 24-недельного исследования, сравнивающего пиоглитазон 30 мг плюс сульфонилмочевина и пиоглитазон 45 мг плюс сульфонилмочевина, показаны в таблице 1; частота нежелательных явлений, приводящих к прекращению исследования между двумя группами лечения, составила 6% и 9,7%, соответственно.

Таблица 1. Неблагоприятные события, которые произошли у ≥5% пациентов в любой группе лечения в течение 24-недельного исследования

В двойных слепых исследованиях в США анемия отмечалась у ≤2% пациентов, получавших пиоглитазон плюс сульфонилмочевина.

Пиоглитазон

Более 8500 пациентов с диабетом 2 типа были пролечены пиоглитазоном в рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, в том числе 2605 пациентов с диабетом 2 типа и макрососудистыми заболеваниями, получавших пиоглитазон в PROactive клиническом исследовании. В этих исследованиях более 6000 пациентов получали пиоглитазон в течение шести месяцев или дольше, более 4500 пациентов получали пиоглитазон в течение одного года или дольше, а более 3000 пациентов получали пиоглитазон в течение как минимум двух лет.

В шести объединенных 16-26-недельных плацебо-контролируемых монотерапевтических и 16-24-недельных дополнительных комбинированных исследованиях частота отмены из-за нежелательных явлений составила 4,5% для пациентов, получавших пиоглитазон, и 5,8% для пациентов, получавших компаратор. ,. Наиболее распространенные побочные эффекты, приводящие к абстиненции, были связаны с неадекватным гликемическим контролем, хотя частота этих событий была ниже (1,5%) с пиоглитазоном, чем с плацебо (3,0%).

В исследовании PROactive частота отмены из-за нежелательных явлений составила 9,0% для пациентов, получавших пиоглитазон, и 7,7% для пациентов, получавших плацебо. Застойная сердечная недостаточность была наиболее распространенным серьезным побочным эффектом, приводящим к абстиненции, возникающей у 1,3% пациентов, получавших пиоглитазон, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.

Распространенные нежелательные явления: монотерапевтические испытания продолжительностью от 16 до 26 недель

Сводная информация о частоте и типе распространенных нежелательных явлений, о которых сообщалось в трех объединенных 16-26-недельных плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях пиоглитазона, представлена в таблице 2. Указанные термины представляют те, которые встречались с частотой> 5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо. Ни одно из этих нежелательных явлений не было связано с дозой пиоглитазона.

Таблица 2. Три объединенных 16-26-недельных плацебо-контролируемых клинических испытания монотерапии пиоглитазоном: побочные эффекты, о которых сообщалось при заболеваемости> 5%, и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо

Сводная информация об общей частоте и типах распространенных нежелательных явлений, о которых сообщалось в исследовании PROactive, представлена в таблице 3. Указанные термины представляют те, которые встречались с частотой> 5% и чаще у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3. ПРОактивное исследование: частота и типы неблагоприятных событий, о которых сообщалось у> 5% пациентов, получавших пиоглитазон, и чаще, чем плацебо

Застойная сердечная недостаточность

Сводная информация о частоте нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью, представлена в таблице 4 для 16-24-недельного добавления к испытаниям сульфонилмочевины, для 16-24-недельного добавления к испытаниям инсулина и для 16-24-недельное дополнение к испытаниям метформина. Ни одно из событий не было смертельным.

Таблица 4. Лечение-возникающие побочные эффекты застойной сердечной недостаточности (CHF)

Пациенты с диабетом 2 типа и застойной сердечной недостаточностью NYHA класса II или раннего класса III были рандомизированы для получения 24 недель двойного слепого лечения пиоглитазоном в суточных дозах от 30 до 45 мг (n = 262) или глибурид в суточных дозах от 10 до 15 мг (n = 256). Сводная информация о частоте нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью, о которой сообщалось в этом исследовании, представлена в таблице 5.

Таблица 5. Неблагоприятные события, связанные с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) у пациентов с сердечной недостаточностью NYHA класса II или IIIC, обработанной пиоглитазоном или глибуридом

Застойные события сердечной недостаточности, приводящие к госпитализации, которые произошли во время PROactive испытания, приведены в таблице 6.

Таблица 6. Лечение-возникающие побочные эффекты застойной сердечной недостаточности (CHF) в PROactiveTrial

Сердечно-сосудистая безопасность

В исследовании PROactive 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605), силовое титрование до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту медицинской помощи. Почти все пациенты (95%) получали сердечно-сосудистые препараты (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, диуретики, аспирин, статины и фибраты). В начале исследования у пациентов был средний возраст 62 года, средняя продолжительность диабета 9,5 года и среднее значение HbA1c 8,1%. Средняя продолжительность наблюдения составила 34,5 месяца.

Основной целью этого исследования было изучение влияния пиоглитазона на смертность и макрососудистую заболеваемость у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которые подвергались высокому риску макрососудистых событий. Основной переменной эффективности было время до первого появления любого события в сердечно-сосудистой комбинированной конечной точке, которая включала смертность от всех причин, нефатальный инфаркт миокарда (МИ) в том числе тихий МИ, инсульт, острый коронарный синдром, сердечное вмешательство, включая трансплантацию шунтирования коронарной артерии или чрескожное вмешательство, ампутация крупных ног над лодыжкой, и обходная операция или реваскуляризация в ноге. В общей сложности 514 (19,7%) пациентов, получавших пиоглитазон, и 572 (21,7%) пациентов, получавших плацебо, испытали по крайней мере одно событие из первичной составной конечной точки (отношение рисков 0,90; 95% доверительный интервал: 0,80, 1,02; р = 0,10).

Хотя не было статистически значимой разницы между пиоглитазоном и плацебо для трехлетней частоты первого события в этом составе, не было увеличения смертности или общих макрососудистых событий с пиоглитазоном. Количество первых вхождений и общее количество отдельных событий, способствующих первичной составной конечной точке, показано в таблице 7.

Таблица 7. ПРОактивно: количество первых и общих событий для каждого компонента в сердечно-сосудистой композитной конечной точке

Увеличение веса

Связанное с дозой увеличение веса происходит, когда пиоглитазон используется отдельно или в сочетании с другими противодиабетическими препаратами. Механизм увеличения веса неясен, но, вероятно, включает в себя сочетание задержки жидкости и накопления жира.

В таблицах 8 и 9 обобщены изменения массы тела с пиоглитазоном и плацебо в рандомизированных двойных слепых монотерапевтических исследованиях от 16 до 26 недель и в комбинированных дополнительных терапевтических исследованиях от 16 до 24 недель и в исследовании PROactive.

Таблица 8. Изменения веса (кг) от базового уровня во время рандомизированных клинических испытаний с двойным слепым

Таблица 9. Среднее изменение массы тела у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение периода лечения двойным слепым в проактивном исследовании

Отек

Отек, вызванный приемом пиоглитазона, обратим, когда пиоглитазон прекращается. Отек обычно не требует госпитализации, если не существует сосуществующей застойной сердечной недостаточности. Сводная информация о частоте и типах побочных эффектов отеков, возникающих в клинических исследованиях пиоглитазона, представлена в таблице 10.

Таблица 10. Неблагоприятные события отека у пациентов, получавших пиоглитазон

Таблица 11. Неблагоприятные события отека у пациентов в проактивном исследовании

Печеночные эффекты

На сегодняшний день не было доказательств гепатотоксичности, вызванной пиоглитазоном, в базе данных клинических испытаний, контролируемых пиоглитазоном. Один рандомизированный, двойной слепой, Трехлетнее исследование, сравнивающее пиоглитазон с глибуридом в качестве дополнения к метформину и инсулиновой терапии, было специально разработано для оценки частоты повышения АЛТ в сыворотке до более чем трехкратного верхнего предела контрольного диапазона, измеряется каждые восемь недель в течение первых 48 недель испытания, а затем каждые 12 недель после этого. В общей сложности у 3/1051 (0,3%) пациентов, получавших пиоглитазон, и у 9/1046 (0,9%) пациентов, получавших глибурид, развились значения ALT, превышающие в три раза верхний предел контрольного диапазона. Ни у одного из пациентов, получавших пиоглитазон в базе данных клинических испытаний, контролируемых пиоглитазоном, до настоящего времени уровень АЛТ в сыворотке крови превышал верхний предел контрольного диапазона в три раза, а соответствующий общий билирубин превышал верхний предел контрольного диапазона в два раза, комбинированное прогнозирование возможности тяжелого лекарственного повреждения печени.

Гипогликемия

В клинических испытаниях пиоглитазона сообщалось о побочных эффектах гипогликемии на основании клинического суждения исследователей и не требовало подтверждения с помощью теста на глюкозу.

В 16-недельном исследовании с добавлением сульфонилмочевины частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,7% с пиоглитазоном 30 мг и 0,5% с плацебо. В 16-недельном дополнении к исследованию инсулина частота зарегистрированной гипогликемии составила 7,9% с пиоглитазоном 15 мг, 15,4% с пиоглитазоном 30 мг и 4,8% с плацебо.

Частота зарегистрированной гипогликемии была выше при использовании пиоглитазона 45 мг по сравнению с пиоглитазоном 30 мг как в 24-недельном исследовании с добавлением сульфонилмочевины (15,7% против 13,4%), так и в 24-недельном дополнении к испытанию инсулина (47,8% против 43,5%).

Три пациента в этих четырех исследованиях были госпитализированы из-за гипогликемии. Все три пациента получали пиоглитазон 30 мг (0,9%) в течение 24-недельного дополнения к испытанию инсулином. Еще 14 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии (определяемой как вызывающая значительное вмешательство в обычную деятельность пациента), которая не требовала госпитализации. Эти пациенты получали пиоглитазон 45 мг в комбинации с сульфонилмочевиной (N = 2) или пиоглитазон 30 мг или 45 мг в комбинации с инсулином (N = 12).

Опухоли мочевого пузыря

Опухоли наблюдались в мочевом пузыре самцов крыс в двухлетнем исследовании канцерогенности. В течение трехлетнего PROactive клинического испытания у 14 пациентов из 2605 (0,54%), рандомизированных по пиоглитазону, и у 5 из 2633 (0,19%), рандомизированных по плацебо, был диагностирован рак мочевого пузыря. После исключения пациентов, у которых воздействие исследуемого препарата составляло менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения испытания большое количество пациентов наблюдалось в течение до 10 дополнительных лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет как ПРОактивного, так и наблюдательного наблюдения возникновение рака мочевого пузыря не различалось у пациентов, рандомизированных по пиоглитазону или плацебо (ЧСС = 1,00; 95% ДИ: 0,59-1,72).

Глимепирид

Неблагоприятные события, которые произошли в контролируемых клинических испытаниях с монотерапией плацебо и глимепиридом, кроме гипогликемии, включали: головную боль (7,8% и 8,2%), случайную травму (3,4% и 5,8%), синдром гриппа (4,4% и 5,4%), тошноту (3,4% и 5,0%) и головокружение (2,4%).

Гипогликемия

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии продолжительностью 14 недель пациенты, уже получавшие терапию сульфонилмочевиной, перенесли 3-недельный период вымывания, а затем были рандомизированы на глимепирид 1 мг, 4 мг, 8 мг или плацебо. Пациенты, рандомизированные в глимепирид 4 мг или 8 мг, подвергались принудительному титрованию от начальной дозы 1 мг до этих конечных доз, как это переносилось. Общая частота возможной гипогликемии (определяется наличием по крайней мере одного симптома, который, по мнению исследователя, может быть связан с гипогликемией; одновременное измерение глюкозы не требовалось) было 4% для глимепирида 1 мг, 17% для глимепирида 4 мг, 16% для глимепирида 8 мг и 0% для плацебо. Все эти события были подвергнуты самолечению.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии продолжительностью 22 недели пациенты получали начальную дозу глимепирида 1 мг или плацебо в день. Доза глимепирида титровалась на уровень глюкозы в плазме натощак 90-150 мг / дл. Конечные суточные дозы глимепирида составляли 1, 2, 3, 4, 6 или 8 мг. Общая частота возможной гипогликемии (как определено выше для 14-недельного исследования) для глимепирида по сравнению с плацебо составила 19,7% против. 3,2%. Все эти события были подвергнуты самолечению.

Увеличение веса

Глимепирид, как и все сульфонилмочевины, может вызвать увеличение веса.

Аллергические реакции

В клинических испытаниях аллергические реакции, такие как зуд, эритема, крапивница и морбиллиформные или макулопапулярные высыпания, возникали менее чем у 1% пациентов, получавших глимепирид. Они могут разрешиться, несмотря на продолжение лечения глимепиридом. Есть постмаркетинговые сообщения о более серьезных аллергических реакциях (например,.одышка, гипотония, шок).

Лабораторные тесты

Повышенная сыворотка Аланин Аминотрансфераза (ALT)

В 11 объединенных плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у 1,9% пациентов, получавших глимепирид, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо, развился уровень АЛТ в сыворотке, превышающий в два раза верхний предел контрольного диапазона.

Лабораторные аномалии

Пиоглитазон

Гематологические эффекты

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина и гематокрита. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии средние значения гемоглобина снизились на 2-4% у пациентов, получавших пиоглитазон, по сравнению со средним изменением гемоглобина от -1% до + 1% у пациентов, получавших плацебо. Эти изменения в основном происходили в течение первых 4-12 недель терапии и оставались относительно постоянными после этого. Эти изменения могут быть связаны с увеличением объема плазмы, связанным с пиоглитазоновой терапией, и вряд ли связаны с какими-либо клинически значимыми гематологическими эффектами.

Креатинфосфокиназа

Во время указанного в протоколе измерения сывороточной креатинфосфокиназы (CPK) в клинических испытаниях пиоглитазона было отмечено изолированное повышение CPK до более чем 10-кратного верхнего предела контрольного диапазона у девяти (0,2%) пациентов, получавших пиоглитазон (значения от 2150 до 11400 МЕ / л) и у пациентов, не получавших компаратора. Шесть из этих девяти пациентов продолжали получать пиоглитазон, у двух пациентов было отмечено повышение КФК в последний день дозирования, и один пациент прекратил пиоглитазон из-за повышения. Эти возвышения разрешены без каких-либо явных клинических последствий. Связь этих событий с пиоглитазоновой терапией неизвестна.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования пиоглитазона и глимепирида после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Пиоглитазон

• Новое начало или ухудшение диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения.
• Фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.

Постмаркетинговые сообщения о застойной сердечной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получавших пиоглитазон, как с ранее известной болезнью сердца, так и без нее, а также с одновременным введением инсулина и без него.

В опыте постмаркетинга были сообщения о необычайно быстром увеличении веса и увеличении, превышающем то, что обычно наблюдается в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны оцениваться на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.

Глимепирид

• Серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
• Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом G6PD и без него
• Нарушение функции печени (например,. с холестазом и желтухой), а также гепатитом, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
• Porphyria cutanea tarda, реакции светочувствительности и аллергический васкулит
• Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения
• Тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с количеством тромбоцитов менее 10000 / мкл) и тромбоцитопеническая пурпура
• Печеночные порфирийные реакции и дисульфирамоподобные реакции
• Гипонатриемия и синдром неправильной секреции антидиуретического гормона (SIADH), чаще всего у пациентов, которые принимают другие лекарства или имеют медицинские состояния, которые, как известно, вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождение антидиуретического гормона

Пиоглитазон

Во время контролируемых клинических испытаний был зарегистрирован один случай передозировки пиоглитазоном. Пациент мужского пола принимал 120 мг в день в течение четырех дней, затем 180 мг в день в течение семи дней. Пациент отрицал какие-либо клинические симптомы в течение этого периода.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в соответствии с клиническими признаками и симптомами пациента.

Глимепирид

Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может вызвать тяжелую гипогликемию. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. Тяжелые гипогликемические реакции представляют собой неотложные состояния здоровья, требующие немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенной глюкозой. Дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, потому что гипогликемия может повториться после явного клинического выздоровления.

Поглощение и биодоступность :

Пионорм-G

Исследования биоэквивалентности проводились после однократного приема таблеток Пионорма-G 30 мг / 2 мг и 30 мг / 4 мг и одновременного введения пиоглитазона (30 мг) и глимепирида (2 мг или 4 мг) в условиях голодания у здоровых субъектов.

На основании площади под кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) пиоглитазона и глимепирида, Pionorm-G 30 мг / 2 мг и 30 мг / 4 мг были биоэквивалентны пиоглитазону 30 мг одновременно с глимепиридом (2 мг или 4 мг соответственно).

Пища не изменяла системное воздействие глимепирида или пиоглитазона после введения Pionorm-G. Присутствие пищи существенно не изменяло время до пиковой концентрации в сыворотке (Tmax) глимепирида или пиоглитазона и Cmax пиоглитазона. Однако для глимепирида Cmax увеличился на 22% при приеме Pionorm-G с пищей.

Пиоглитазон

После однократного ежедневного введения пиоглитазона в течение семи дней достигаются стационарные сывороточные концентрации как пиоглитазона, так и его основных активных метаболитов, M-III (кетопроизводного пиоглитазона) и M-IV (гидроксильного производного пиоглитазона). В стационарном состоянии M-III и M-IV достигают концентраций в сыворотке, равных или превышающих концентрации пиоглитазона. В стационарном состоянии как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с диабетом 2 типа пиоглитазон составляет приблизительно от 30% до 50% пиковых общих концентраций пиоглитазона в сыворотке (пиоглитазон плюс активные метаболиты) и от 20% до 25% от общего AUC

Cmax, AUC и минимальные концентрации в сыворотке (Cmin) для пиоглитазона и M-III и M-IV увеличивались пропорционально при введенных дозах 15 мг и 30 мг в день.

После перорального приема пиоглитазона Tmax пиоглитазона находился в течение двух часов. Пища задерживает Tmax до трех-четырех часов, но не меняет степень поглощения (AUC).

Глимепирид

Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых людей и с несколькими пероральными дозами у пациентов с диабетом 2 типа показали пиковые концентрации лекарств (Cmax) через два-три часа после введения дозы. Когда глимепирид давали во время еды, среднее значение Cmax и AUC снижалось на 8% и 9% соответственно.

Глимепирид не накапливается в сыворотке после многократного дозирования. Фармакокинетика глимепирида не различается у здоровых людей и пациентов с диабетом 2 типа. Клиренс (CL / F) глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.

У здоровых субъектов внутри- и межиндивидуальные вариации фармакокинетических параметров глимепирида составляли от 15% до 23% и от 24% до 29% соответственно.

Распределение

Пиоглитазон

Средний кажущийся объем распределения (Vd / F) пиоглитазона после введения однократной дозы составляет 0,63 ± 0,41 (среднее значение ± SD) L / кг массы тела. Пиоглитазон широко связан с белками (> 99%) в сыворотке человека, главным образом с сывороточным альбумином. Пиоглитазон также связывается с другими белками сыворотки, но с более низкой аффинностью. M-III и M-IV также широко связаны (> 98%) с сывороточным альбумином.

Глимепирид

После внутривенного (IV) дозирования у здоровых людей Vd / F составлял 8,8 л (113 мл / кг), а общий клиренс тела (CL) составлял 47,8 мл / мин. Связывание с белками было больше 99,5%.

Метаболизм

Пиоглитазон

Пиоглитазон интенсивно метаболизируется путем гидроксилирования и окисления; метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-III и M-IV являются основными циркулирующими активными метаболитами у людей.

In vitro данные демонстрируют, что множественные изоформы CYP участвуют в метаболизме пиоглитазона, который включает CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4 с дополнительным вкладом различных других изоформ, включая главным образом внепеченочный CYP1A1. In vivo исследование пиоглитазона в комбинации с гемфиброзилом, сильным ингибитором CYP2C8, показало, что пиоглитазон является субстратом CYP2C8. Соотношение мочеиспускания 6β-гидроксикортизол / кортизол, измеренное у пациентов, получавших пиоглитазон, показало, что пиоглитазон не является сильным индуктором фермента CYP3A4.

Глимепирид

Глимепирид полностью метаболизируется окислительной биотрансформацией после внутривенной или пероральной дозы. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметильное производное (М1) и карбоксильное производное (М2). CYP2C9 участвует в биотрансформации глимепирида в М1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. У животных M1 обладает примерно одной третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, приводит ли M1 к клинически значимым эффектам на уровень глюкозы в крови у людей. М2 неактивен.

Экскреция и ликвидация

Пиоглитазон

После перорального приема приблизительно от 15% до 30% дозы пиоглитазона восстанавливается в моче. Почечная элиминация пиоглитазона незначительна, и препарат выводится преимущественно в виде метаболитов и их конъюгатов. Предполагается, что большая часть пероральной дозы выводится с желчью либо без изменений, либо в виде метаболитов и выводится с калом.

Средний период полувыведения из сыворотки (т_1/2) пиоглитазона и его метаболитов (M-III и M-IV) варьируются от трех до семи часов и от 16 до 24 часов соответственно. Пиоглитазон имеет видимый клиренс, CL / F, рассчитанный на пять-семь л / час.

Глимепирид

Когда ¹⁴С-глимепирид вводили перорально трем здоровым мужчинам, примерно 60% от общей радиоактивности было обнаружено в моче за семь дней. На М1 и М2 приходилось от 80% до 90% радиоактивности, выделяемой в моче. Соотношение М1 к М2 в моче составляло приблизительно 3: 2 у двух субъектов и 4: 1 у одного субъекта. Приблизительно 40% от общей радиоактивности было восстановлено в кале. На М1 и М2 приходилось приблизительно 70% (соотношение М1 к М2 составляло 1: 3) радиоактивности, обнаруженной в фекалиях. Ни один родительский препарат не был извлечен из мочи или кала. После внутривенного введения пациентам не наблюдалось значительного выделения глимепирида или его метаболита М1 с желчью.

Почечная недостаточность

Пиоглитазон

Период полувыведения из сыворотки пиоглитазона, M-III и M-IV остается неизменным у пациентов с умеренной [клиренс креатинина (CLcr) от 30 до 50 мл / мин] и тяжелой (CLcr <30 мл / мин) почечной недостаточностью по сравнению с субъекты с нормальной функцией почек. Поэтому коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Глимепирид

В однократной дозе, открытое исследование глимепирида 3 мг вводили пациентам с легкой формой, умеренная и тяжелая почечная недостаточность, оцененная CLcr: группа I состояла из пяти пациентов с легкой почечной недостаточностью (CLcr> 50 мл / мин) Группа II состояла из 3 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr = от 20 до 50 мл / мин) и группа III состояла из семи пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <20 мл / мин). Хотя концентрации глимепирида в сыворотке снижались при снижении почечной функции, в группе III средний AUC для M1 был в 2,3 раза выше, а средний AUC для M2 - в 8,6 раза по сравнению с соответствующим средним AUC в группе I. T_½ для глимепирида не изменилось, а т_½ для М1 и М2 увеличивается при снижении почечной функции. Средняя экскреция с мочой M1 плюс M2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% для группы I до 21,9% для группы II и 9,3% для группы III

Печеночная недостаточность

Пиоглитазон

По сравнению со здоровым контролем субъекты с нарушенной функцией печени (класс ребенка-Туркотта-Пью B / C) имеют приблизительно 45% снижение пиоглитазона, а общий пиоглитазон (пиоглитазон, M-III и M-IV) означает Cmax, но не изменяется в средние значения AUC. Поэтому коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Существуют постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности с пиоглитазоном, и клинические испытания, как правило, исключают пациентов с сывороточной АЛТ> в 2,5 раза выше верхнего предела контрольного диапазона.

Используйте Pionorm-G с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени.

Глимепирид

Неизвестно, влияет ли печеночная недостаточность на фармакокинетику глимепирида, поскольку фармакокинетика глимепирида не была адекватно оценена у пациентов с печеночной недостаточностью.

Гериатрические пациенты

Пиоглитазон

У здоровых пожилых людей Cmax пиоглитазона существенно не отличался, но значения AUC были примерно на 21% выше, чем у более молодых субъектов. Среднее т_½ пиоглитазона также продлевали у пожилых людей (около 10 часов) по сравнению с более молодыми субъектами (около семи часов). Эти изменения не имели величины, которая была бы сочтена клинически значимой.

Глимепирид

Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с диабетом 2 типа ≤65 лет и более 65 лет оценивалось в исследовании с несколькими дозами с использованием суточной дозы 6 мг. Не было никаких существенных различий в фармакокинетике глимепирида между двумя возрастными группами. Среднее значение AUC в стационарном состоянии для пожилых пациентов было примерно на 13% ниже, чем для более молодых пациентов; средний клиренс с поправкой на вес для пожилых пациентов был примерно на 11% выше, чем для более молодых пациентов.

Педиатрические пациенты

Фармакокинетические исследования Pionorm-G не проводились у педиатрических пациентов.

Пиоглитазон

Безопасность и эффективность пиоглитазона у педиатрических пациентов не были установлены. Pionorm-G не рекомендуется для педиатрических пациентов.

Пол

Пиоглитазон

Средние значения Cmax и AUC пиоглитазона были увеличены у женщин на 20-60% по сравнению с мужчинами. В контролируемых клинических испытаниях снижение HbA1c от исходного уровня было обычно больше для женщин, чем для мужчин (средняя средняя разница в HbA1c 0,5%). Поскольку терапия должна быть индивидуальной для каждого пациента для достижения гликемического контроля, корректировка дозы не рекомендуется только по признаку пола.

Глимепирид

Не было различий между мужчинами и женщинами в фармакокинетике глимепирида, когда была сделана корректировка для различий в массе тела.

Этническая принадлежность

Пиоглитазон

Фармакокинетические данные среди различных этнических групп отсутствуют.

Глимепирид

Не было проведено исследований для оценки влияния расы на фармакокинетику глимепирида, но в плацебо-контролируемых исследованиях глимепирида у пациентов с диабетом 2 типа снижение HbA1c было сопоставимым у кавказцев (n = 536), чернокожих (n = 63) и латиноамериканцы (n = 63).

Тучные пациенты

Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в исследовании с одной дозой с участием 28 пациентов с диабетом 2 типа, которые либо имели нормальную массу тела, либо страдали ожирением. В то время как Tmax, CL / F и Vd / F глимепирида у пациентов с патологическим ожирением были аналогичны пациентам в группе с нормальным весом, патологически ожирение имело более низкие Cmax и AUC, чем у нормальной массы тела. Средние значения Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ глимепирида в норме и. пациенты с патологическим ожирением имели 547 ± 218 нг / мл по сравнению с. 410 ± 124 нг / мл, 3210 ± 1030 часов · нг / мл против. 2820 ± 1110 часов · нг / мл и 4000 ± 1320 часов · нг / мл против 3280 ± 1360 часов · нг / мл соответственно.