Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 26.06.2023
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Пиоглитазон и глимепирид показаны в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения контроля сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа, которые уже прошли лечение тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной или неадекватным контролем сахара в крови только у тиазолидиндиона или только у сульфонилмочевины.
Важные ограничения приложения
Пиоглитазон оказывает антигипергликемическое действие только в присутствии эндогенного инсулина. Пиоглитазон и глимепирид не следует использовать для лечения диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза, так как это не будет эффективно в этих условиях.
Внимание У пациентов с заболеваниями печени.
Рекомендации для всех пациентов
Пиоглитазон и глимепирид следует принимать один раз в день с первым основным приемом пищи.
Таблетки пиоглитазон и глимепирид выпускаются в виде 30 мг пиоглитазона плюс 2 мг глимепирида или в виде 30 мг пиоглитазона плюс 4 мг таблетки глимепирида., глибурид, глипизид, хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид): 30 мг / 2 мг один раз в день и корректируется после оценки адекватности терапевтического ответа. Наблюдайте за гипогликемией в течение одной-двух недель из-за возможного перекрывающегося лекарственного эффекта.
После начала приема пиоглитазона и глимепирида или увеличения дозы тщательно следите за пациентами на предмет гипогликемии и побочных эффектов, связанных с задержкой жидкости, таких как увеличение веса, отек, признаки и симптомы застойной сердечной недостаточности.
Исследования печени (серумаланин и аспартатаминотрансферазы, щелочная фосфатаза и общий билирубин) должны проводиться до начала пиоглитазона и глимепирида. Регулярный регулярный мониторинг тестов печени во время лечения пиоглитазоном и глимепиридом не рекомендуется пациентам без заболевания печени. Пациенты, у которых была печеночная недостаточность до пиоглитазона и глимепирида или у которых была печеночная недостаточность при приеме пиоглитазона и глимепирида, должны лечиться, как описано в предупреждениях и мерах предосторожности.
Одновременное использование с секрецией инсулина или инсулина
Если у пациента, который совместно управляет пиоглитазоном и глимепиридом и инсулиновыми секретами, возникает гипогликемия, дозу секретога инсулина следует уменьшить.
Если у пациента, получающего одновременный прием с пиоглитазоном и глимепиридом и инсулином, гипогликемия, дозу инсулина следует уменьшить на 10-25%. Дальнейшие корректировки дозы инсулина должны быть индивидуализированы на основе гликемической реакции.
Одновременное использование с сильными ингибиторами CYP2C8
Совместное введение пиоглитазона и гемфиброзила, сильного ингибитора CYP2C8, увеличивает воздействие пиоглитазона в 3 раза. Следовательно, рекомендуемая максимальная доза пиоглитазона составляет 15 мг в день в сочетании с гемфиброзилом или другими сильными ингибиторами CYP2C8. Если гемфиброзил или другие ингибиторы CYP2C8 необходимо вводить одновременно, пациентам следует перейти на отдельные компоненты пиоглитазона и глимепирида, поскольку минимальная доза пиоглитазона в пиоглитазоне и глимепириде превышает 15 мг ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТЫ а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].
Одновременное использование с колесевеламом
При одновременном назначении колесевелама с глимепиридом максимальная концентрация в плазме и общее воздействие глимепирида снижаются. Поэтому пиоглитазон и глимепирид следует вводить не менее чем за четыре часа до колесевелам, см ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭФФЕКТЫ а также КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ].
- Введение пациентам с установленной сердечной недостаточностью NYHA класса III или IV.
- Использовать у пациентов с известной гиперчувствительностью к пиоглитазону, глимепириду или другому компоненту пиоглитазона и глимепирида.
- Использовать у пациентов с известной историей аллергической реакции на производные сульфонамида.
Сообщаемые реакции гиперчувствительности с глимепиридом включают сыпь с или без зуда и более серьезные реакции (например,. анафилаксия, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, одышка)
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Сердечная недостаточность
Пиоглитазон
Как и другие тиазолидиндионы, пиоглитазон может вызывать задержку жидкости, связанную с дозой, при использовании отдельно или в комбинации с другими противодиабетическими средствами, и наиболее распространен, когда пиоглитазон и глимепирид используются в комбинации с инсулином. Задержка жидкости может привести к застойной сердечной недостаточности или ухудшить ее. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов застойной сердечной недостаточности. Если развивается застойная сердечная недостаточность, ее следует лечить в соответствии с действующими стандартами ухода, и следует рассмотреть возможность прекращения или снижения дозы пиоглитазона и глимепирида.
Гипогликемия
Глимепирид
Все сульфонилмочевины, включая глимепирид, компонент пиоглитазона и глимепирида, могут вызывать тяжелую гипогликемию. Способность пациента концентрироваться и реагировать может зависеть от гипогликемии. Эти нарушения могут представлять риск в ситуациях, когда эти навыки особенно важны, например,. при вождении или управлении другими машинами. Тяжелая гипогликемия может привести к потере сознания или спазмам и может привести к временному или постоянному нарушению функции мозга или смерти.
Пациенты должны быть воспитаны, чтобы распознавать и лечить гипогликемию. Остерегайтесь начала и увеличения доз пиоглитазона и глимепирида у пациентов, которые могут быть предрасположены к гипогликемии (например,. пожилые люди, пациенты с почечной недостаточностью, пациенты с другими противодиабетическими средствами). Ослабленные или истощенные пациенты и пациенты с надпочечниками, гипофизом или дисфункцией печени особенно восприимчивы к гипогликемическим эффектам препаратов, снижающих уровень глюкозы. Гипогликемия также чаще встречается, когда потребление калорий плохое, после тяжелой или длительной тренировки или при приеме алкоголя.
Симптомы раннего предупреждения о гипогликемии могут варьироваться или быть менее выраженными у пациентов с вегетативной невропатией, пожилых людей и у пациентов, принимающих бета-адренергические блокирующие препараты или другие симпатолитики. Эти ситуации могут привести к тяжелой гипогликемии, прежде чем пациент осознает гипогликемию.
Реакции гиперчувствительности
Глимепирид
Были постмаркетинговые сообщения о реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших глимепирид, компонент пиоглитазона и глимепирида, включая серьезные реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона. Если есть подозрение на реакцию гиперчувствительности, немедленно прекратите прием пиоглитазона и глимепирида, найдите другие возможные причины реакции и начните альтернативное лечение диабета.
Потенциально повышенный риск сердечно-сосудистой смертности с сульфонилмочевинами
Глимепирид
Сообщалось, что пероральные гипогликемические препараты связаны с повышенной сердечно-сосудистой смертностью по сравнению с диетой или диетой плюс инсулин. Это предупреждение основано на исследовании, проведенном Университетской группой по диабетической программе (UGDP), долгосрочном проспективном клиническом исследовании для оценки эффективности препаратов, снижающих уровень глюкозы, для предотвращения или задержки сосудистых осложнений у пациентов с инсулиннезависимым диабетом. В исследование было включено 823 пациента, которые оказались отнесены к одной из четырех групп лечения.
UGDP сообщил, что у пациентов, получавших диету плюс фиксированную дозу толбутамида в течение 5-8 лет (1,5 г в день), уровень сердечно-сосудистой смертности примерно в 2,5 раза превышал количество пациентов, получавших только диету. Не наблюдалось значительного увеличения общей смертности, но использование толбутамида было прекращено из-за увеличения сердечно-сосудистой смертности, что ограничило возможность исследования показать увеличение общей смертности. Несмотря на противоречивую интерпретацию этих результатов, результаты исследования UGDP обеспечивают соответствующую основу для этого предупреждения. Пациент должен быть проинформирован о потенциальных рисках и преимуществах таблеток глимепирида и альтернативных терапевтических вариантах.
Хотя в это исследование был включен только один препарат класса сульфонилмочевины (толбутамид), по соображениям безопасности рекомендуется, чтобы это предупреждение могло также применяться к другим пероральным гипогликемическим препаратам этого класса из-за его близкого сходства в способе действия и химической структуре.
Печеночные эффекты
Пиоглитазон
Были постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших пиоглитазон, хотя в отчетах содержится недостаточно информации, необходимой для определения вероятной причины. До настоящего времени не было никаких доказательств гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами, в базе данных клинических испытаний, контролируемой пиоглитазоном.
Пациенты с диабетом 2 типа могут иметь жирное заболевание печени или сердечные заболевания с эпизодической сердечной недостаточностью, которые могут вызывать как дисфункцию печени, так и другие формы заболевания печени, многие из которых можно лечить или лечить. Поэтому рекомендуется, чтобы пациент поддерживал и оценивал тест печени (серумаланинотрансферазу [ALT], аспартатаминотрансферазу [AST], щелочную фосфатазу и общий билирубин) до начала терапии пиоглитазоном и глимепиридом. Пиоглитазон и глимепирид следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями печени.
Немедленно измерьте тесты печени у пациентов, которые сообщают о симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой части живота, темную мочу или желтуху. В этом клиническом контексте лечение пиоглитазоном и глимепиридом следует прервать, и следует провести обследование, чтобы определить вероятную причину, если у пациента обнаружены аномальные тесты печени (ALT превышает верхний предел контрольного диапазона в три раза). Пиоглитазон и глимепирид не следует перезапускать у этих пациентов без каких-либо других объяснений отклонений в тесте печени.
Пациенты с сывороточным ALT VALUE более чем в три раза превышает контрольный диапазон, а общее значение билирубина в сыворотке более чем в два раза превышает контрольный диапазон без альтернативных этиологий, подвергаются риску серьезного повреждения печени, вызванного лекарственными средствами, и их не следует возобновлять с помощью пиоглитазона и глимепирида. будет. Лечение пиоглитазоном и глимепиридом можно использовать с осторожностью у пациентов с более низким повышением уровня АЛТ в сыворотке или билирубина и с альтернативной вероятной причиной.
Мочевой пузырь пиоглитазон
В двухлетнем исследовании канцерогенности наблюдались опухоли в мочевом пузыре самцов крыс. Кроме того, в то время как трехлетнее проактивное клиническое исследование рандомизировало 14 пациентов от 2605 (0,54%) до пиоглитазона и 5 из 2633 (0,19%) до плацебо были диагностированы с раком мочевого пузыря. После исключения пациентов, которые подвергались воздействию препарата в течение менее года во время диагностики рака мочевого пузыря, было 6 (0,23%) случаев пиоглитазона и два (0,08%) случая плацебо. После завершения исследования большая часть пациентов наблюдалась в течение до 10 дополнительных лет с небольшим дополнительным воздействием пиоглитазона. В течение 13 лет проактивного и наблюдательного последующего ухода разница в раке мочевого пузыря не возникает между пациентами, которые были рандомизированы на пиоглитазон или плацебо (HR = 1,00; [95%]: 0,59–1,72]).
Результаты, касающиеся риска рака мочевого пузыря у пациентов, подвергшихся воздействию пиоглитазона, варьируются между наблюдательными исследованиями; некоторые не обнаружили повышенного риска рака мочевого пузыря, связанного с пиоглитазоном, в то время как другие сделали это.
Большое проспективное 10-летнее когортное исследование наблюдений, проведенное в Соединенных Штатах, не показало статистически значимого увеличения риска рака мочевого пузыря у диабетиков, которые когда-либо подвергались воздействию пиоглитазона, по сравнению с теми, кто никогда не подвергался воздействию пиоглитазона (HR = 1, 06 [95% ДИ 0, 89-1,26].
Ретроспективное когортное исследование, проведенное по данным из Соединенного Королевства, показало статистически значимую связь между воздействием пиоглитазона и раком мочевого пузыря (ЧСС: 1, 63; [95% ДИ: 1, 22-2,19]).
Связи между совокупной дозой или продолжительностью воздействия пиоглитазона и рака мочевого пузыря не были установлены в некоторых исследованиях, включая 10-летнее исследование наблюдений в Соединенных Штатах, но в других. Непоследовательные результаты и ограничения, присущие этим и другим исследованиям, исключают окончательную интерпретацию данных наблюдения.
Пиоглитазон может быть связан с увеличением риска опухолей мочевого пузыря. Недостаточно данных, чтобы определить, является ли пиоглитазон опухолевым стимулятором опухолей мочевого пузыря.
В результате пиоглитазон и глимепирид не следует применять у пациентов с активным раком мочевого пузыря, и у пациентов с раком мочевого пузыря следует учитывать преимущества контроля уровня сахара в крови над неизвестными рисками рецидива рака с пиоглитазоном и глимепиридом.
Отек
Пиоглитазон
В контролируемых клинических испытаниях отек чаще регистрировался у пациентов, получавших пиоглитазон, чем у пациентов, получавших плацебо, и зависит от дозы. В постмаркетинговом опыте были получены сообщения о возникающих или ухудшающихся отеках.
Пиоглитазон и глимепирид следует использовать с осторожностью у пациентов с отеком. Поскольку тиазолидиндион, включая пиоглитазон, может вызывать задержку жидкости, которая может привести к застойной сердечной недостаточности или усугубить ее, пиоглитазон и глимепирид следует использовать с осторожностью у пациентов с риском застойной сердечной недостаточности. Пациенты, получающие пиоглитазон и глимепирид, должны контролироваться на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности.
Переломы
Пиоглитазон
В проактивном (перспективном клиническом исследовании пиоглитазона при макрососудистых явлениях) 5238 пациентов с диабетом 2 типа и историей макрососудистых заболеваний были рандомизированы на пиоглитазон (N = 2605), до 45 мг в день или плацебо (N = 2633) в дополнение к стандарту ухода. В течение среднего периода наблюдения 34,5 месяцев частота переломов костей у женщин составляет 5,1% (44/870) для пиоглитазона против 2,5% (23/905) для плацебо. Эта разница была обнаружена после первого года лечения и сохранялась в ходе исследования. Большинство переломов, наблюдаемых у пациентов женского пола, были переломами позвонков, включая нижнюю конечность и дистальную верхнюю конечность. У мужчин, получавших пиоглитазон (1,7%) по сравнению с плацебо (2,1%), не наблюдалось увеличения частоты переломов. Риск перелома следует принимать во внимание при уходе за пациентами, особенно женщинами, получавшими пиоглитазон и глимепирид, и следует соблюдать осторожность для оценки и поддержания здоровья костей в соответствии с действующими стандартами ухода.
Гемолитическая анемия
Глимепирид
Сульфонилмочевины могут вызывать гемолитическую анемию у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Поскольку пиоглитазон и глимепирид содержат глимепирид, который относится к классу сульфонилмочевин, следует соблюдать осторожность у пациентов с дефицитом G6PD и рассмотреть возможность использования альтернативы несульфонилмочевины. Есть также постмаркетинговые сообщения о гемолитической анемии у пациентов, которые получали глимепирид и не имели дефицита G6PD.
Макулярный отек
Пиоглитазон
О отеке желтого пятна сообщалось в постмаркетинговом опыте с диабетиками, у которых есть пиоглитазон или другие доходы тиазолидиндиона. У некоторых пациентов было помутнение зрения или снижение остроты зрения, но у других был диагностирован обычный офтальмологический осмотр.
У большинства пациентов был периферический отек во время диагностики макулярного отека. У некоторых пациентов наблюдалось улучшение отека желтого пятна после прекращения приема тиазолидиндиона.
Пациенты с диабетом должны регулярно проходить глазные осмотры офтальмологом в соответствии с действующими стандартами ухода. Пациенты с диабетом, которые сообщают о визуальных симптомах, должны быть немедленно направлены к офтальмологу, независимо от пациента, для получения лекарств или других физических знаний.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, показывающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с пиоглитазоном и глимепиридом.
Информация для пациента
См. Рекомендованную FDA этикетку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ).
- Скажите пациентам, что пиоглитазон и глимепирид не рекомендуются пациентам с симптомами сердечной недостаточности.
- Скажите пациентам, что пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA класс III или IV) не могут начинать пиоглитазон и глимепирид, потому что риск превышает риск, используемый у таких пациентов.
- важно проинструктировать пациентов следовать диетическим инструкциям и регулярно проверять уровень сахара в крови и гликозилированного гемоглобина. Во времена стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, требования к лекарствам могут измениться, и пациентам следует напомнить, что они должны немедленно обратиться к врачу. Пациенты также должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимуществах пиоглитазона и глимепирида, а также об альтернативных терапевтических вариантах.
- Попросите пациентов немедленно сообщить о признаках макроскопической гематурии или других симптомов, таких как дизурия или проблемы с мочеиспусканием, которые развиваются или усиливаются во время лечения, поскольку они могут быть вызваны раком мочевого пузыря.
- Перед началом терапии пиоглитазоном и глимепиридом пациентам и ответственным членам семьи следует объяснить риски гипогликемии, их симптомы и лечение, а также условия, предрасполагающие к их развитию. Комбинированная терапия пиоглитазоном и глимепиридом с другими антигипергликемическими агентами также может вызывать гипогликемию.
- Пациенты, которые испытывают необычайно быстрое увеличение веса или бесплодную внешность или одышку или другие симптомы сердечной недостаточности при приеме пиоглитазона и глимепирида, должны немедленно сообщить об этих симптомах врачу.
- Поручите пациентам немедленно прекратить прием пиоглитазона и глимепирида и немедленно обратиться к врачу, если у вас есть необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или темная моча, поскольку эти симптомы могут быть вызваны гепатотоксичностью.
- Сообщите пациентам женского пола, что лечение пиоглитазоном, как и другим тиазолидиндионом, может привести к непреднамеренной беременности у некоторых женщин, находящихся в предменопаузе, из-за их эффектов овуляции.
- Пациентам следует дать указание принимать разовую дозу пиоглитазона и глимепирида один раз в день с первым основным приемом пищи и дать указание, что любое изменение дозировки должно осуществляться только по указанию врача.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Никаких экспериментов на животных с пиоглитазоном и глимепиридом не проводилось. Следующие данные основаны на исследованиях, которые проводились индивидуально с пиоглитазоном или глимепиридом.
Пиоглитазон
Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках крыс в пероральных дозах до 63 мг / кг (приблизительно в 14 раз выше рекомендуемой максимальной пероральной дозы для людей 45 мг на основе мг / м2). Опухоли, вызванные наркотиками, не наблюдались ни в одном органе, кроме мочевого пузыря самцов крыс. Доброкачественные и / или злокачественные новообразования переходных клеток наблюдались у самцов крыс в дозе 4 мг / кг / день и выше (приблизительно равна максимальной рекомендуемой пероральной дозе для людей в расчете на мг / м2). Мочевые камни с последующим раздражением и гиперплазией были постулированы как механизм опухолей мочевого пузыря, которые наблюдались у самцов крыс. Двухлетнее механистическое исследование на самцах крыс с использованием подкисления пищи для уменьшения образования извести было завершено в 2009 году. Подкисление пищи уменьшилось, но не устранило гиперпластические изменения в мочевом пузыре. Присутствие исчислений ухудшало гиперпластическую реакцию на пиоглитазон, но не считалось основной причиной гиперпластических изменений.
Актуальность пузыря, обнаруженного у самцов крысы для людей, не может быть исключена.
Двухлетнее исследование канцерогенности было также проведено на мышах мужского и женского пола в пероральных дозах до 100 мг / кг / день (приблизительно в 11 раз больше максимальной рекомендуемой пероральной дозы для людей на основе мг / м2). Ни один орган не наблюдал опухолей, вызванных наркотиками.
Гидрохлорид пиоглитазона был в ряде генетических токсикологических исследований, включая анализ бактериальных амисов, тест на генную мутацию для клеток млекопитающих (CHO / HPRT и AS52 / XPRT), анализ цитогенетики in vitro с клетками КХЛ, внеплановый анализ синтеза ДНК и анализ микроядер in vivo не мутагенный.
Никаких неблагоприятных воздействий на фертильность у самцов и самок крыс при пероральных дозах до 40 мг / кг гидрохлорида пиоглитазона не наблюдалось ежедневно до и во время спаривания и беременности (приблизительно в девять раз выше рекомендуемой максимальной пероральной дозы для людей на основе мг / м2).
Глимепирид
Исследования на крысах в дозах до 5000 частей на миллион (ppm) в полном корме (приблизительно в 340 раз выше рекомендуемой максимальной дозы для людей на основе поверхности) в течение 30 месяцев не выявили признаков канцерогенеза. У мышей введение глимепирида в течение 24 месяцев привело к увеличению доброкачественного образования поджелудочной железы, которое зависело от дозы и считалось результатом хронической стимуляции поджелудочной железы. У мышей не наблюдалось образования аденомы в дозе 320 ppm в целом корме или 46-54 мг / кг массы тела / день. Это примерно в 35 раз превышает рекомендуемую человеком максимальную дозу 8 мг один раз в день в зависимости от поверхности.
Глимепирид был в ряде исследований мутагенности in vitro а также in vivo не мутагенный (тест на выбросы, мутация соматических клеток, хромосомная аберрация, внеплановый синтез ДНК и тест на микроядра мыши).
Не было влияния глимепирида на фертильность самцов мышей у животных, подвергшихся воздействию до 2500 мг / кг массы тела (> 1700 раз превышала максимальную рекомендуемую дозу для человека на основе поверхности). Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс, которым вводили до 4000 мг / кг массы тела (приблизительно в 4000 раз превышала рекомендуемую максимальную дозу для человека на основе поверхности).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Обзор рисков
Ограниченных данных с пиоглитазоном и глимепиридом или пиоглитазоном у беременных женщин недостаточно для определения риска приема лекарств при серьезных врожденных дефектах или выкидышах. Существуют клинические соображения, связанные с побочными эффектами плода и новорожденных и прекращением приема лекарств при использовании глимепирида во время беременности. Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности.
Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда пиоглитазон беременных крыс и кроликов во время органогенеза при воздействии до 5 или. 35 раз клиническая доза 45 мг в зависимости от поверхности тела. Введение глимепирида беременным крысам и кроликам во время органогенеза вызывало материнскую гипогликемию, а также увеличивало смертность плода в дозах 50 (крысы) и 0,1 раза (кролики) клинической дозы 8 мг на основе поверхности тела.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с гестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% или.
Клинические соображения
Заболевание матери и / или эмбриона / плода
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у матери, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов, мертворождения и заболеваемости, связанной с макросомией.
Фетальные / неонатальные побочные эффекты
Новорожденные женщины с гестационным диабетом, которых лечат сульфонилмочевинами во время беременности, могут иметь повышенный риск проглатывания новорожденных в отделении интенсивной терапии и могут развить одышку, гипогликемию и травмы при рождении и быть большими для гестационного возраста. Постоянная тяжелая гипогликемия в течение 4-10 дней была зарегистрирована у новорожденных, рожденных у матерей, которые получали сульфонилмочевину во время родов, и, как сообщалось, использовали пролонгированные агенты периода полураспада. Наблюдайте за новорожденными на наличие симптомов гипогликемии и одышки и относитесь к ним соответствующим образом.
Корректировка дозы во время беременности и после рождения
Пиоглитазон и глимепирид следует прекратить по крайней мере за две недели до предполагаемой родов из-за сообщений о постоянной тяжелой гипогликемии у новорожденных, рожденных от матерей, которые получали сульфонилмочевину во время родов.
Данные
Данные о животных
Пиоглитазон и глимепирид
Исследования репродукции животных не проводились с комбинированными продуктами в пиоглитазоне и глимепириде. Следующие данные основаны на исследованиях, проведенных с отдельными компонентами пиоглитазона и глимепирида.
Пиоглитазон
Пиоглитазон, беременную крысу вводили во время органогенеза, вызвано в дозе 20 мг / кг (~ 5 раз клиническую дозу 45 мг) нет неблагоприятных последствий для развития, Однако, отсроченные роды и снижение жизнеспособности эмбрионов при 40 и 80 мг / кг или ≥9 раз по 45 мг клинической дозы по поверхности тела. У беременных кроликов давали пиоглитазон во время органогенеза, при 80 мг / кг не наблюдалось никаких побочных эффектов развития (~ 35 раз клиническая доза 45 мг) но снизил жизнеспособность эмбриона в 160 мг / кг или ~ 69 раз по сравнению с клинической дозой 45 мг по поверхности тела. Когда беременные крысы получали пиоглитазон во время поздней беременности и кормления грудью, задержка постнатального развития из-за снижения массы тела наблюдалась у потомства в дозах для матери 10 мг / кг и выше или в ≥2 раза больше клинической дозы 45 мг по поверхности тела.
Глимепирид
Смертность плода произошла у крыс и кроликов, получавших глимепирид во время органогенеза в дозах 50 раз (крысы) и 0,1 раза (кролики) клинической дозы 8 мг на основе поверхности тела. Эта фетотоксичность, которая наблюдается только в дозах, которые вызывают материнскую гипогликемию, напрямую связана с фармакологическими (гипогликемическими) эффектами глимепирида и была обнаружена аналогичным образом в других сульфонилмочевинах.
Лактация
Обзор рисков
Нет информации о наличии пиоглитазона или глимепирида в грудном молоке, влиянии на ребенка на грудном вскармливании или влиянии на выработку молока. Пиоглитазон и глимепирид присутствуют в крысином молоке; однако из-за специфических для вида различий в физиологии лактации данные о животных не могут надежно предсказать уровень лекарственных средств в грудном молоке.
Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать при клинической потребности матери в пиоглитазоне и глимепириде и возможных неблагоприятных воздействиях на грудного ребенка пиоглитазона и глимепирида или от основного состояния матери.
Данные
Во время до- и послеродовых исследований на крысах глимепирид присутствовал в лактационном молоке и у щенков, кормящих грудью. Потомки, подвергшиеся воздействию высоких уровней глимепирида во время лактации, развили скелетные нарушения (сокращение, утолщение и изгиб плечевой кости) в постнатальный период.
Самки и самцы с репродуктивным потенциалом
Обсудите возможность непреднамеренной беременности у женщин в пременопаузе, так как терапия пиоглитазоном, как и другие тиазолидиндионы, может вызвать овуляцию у некоторых женщин, страдающих ановуляцией.
Педиатрическое использование
Безопасность и эффективность пиоглитазона и глимепирида у педиатрических пациентов не были установлены.
Пиоглитазон и глимепирид не рекомендуются для применения у педиатрических пациентов на основании побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых, включая задержку жидкости и сердечную недостаточность, переломы и опухоли мочевыводящих путей.
Глимепирид
Фармакокинетика, эффективность и безопасность глимепирида были изучены у педиатрических пациентов с диабетом 2 типа, как описано ниже. Глимепирид не рекомендуется у педиатрических пациентов из-за его неблагоприятного воздействия на массу тела и гипогликемию.
Фармакокинетика однократного глимепирида в дозе 1 мг была изучена у 30 пациентов с диабетом 2 типа (мужчина = 7; женщина = 23) в возрасте от 10 до 17 лет. Это означает (± SD) AUC (0-последние) (339 ± 203 нг • час / мл), Cmax (102 ± 48 нг / мл) и т1/2 (3,1 ± 1,7 часа) для глимепирида были сопоставимы с историческими данными взрослых (AUC (0-последние) 315 ± 96 нг • ч / мл, Cmax 103 ± 34 нг / мл и т1/2 5,3 ± 4,1 часа).
Безопасность и эффективность глимепирида у педиатрических пациентов были исследованы в 24-недельном одиночном исследовании, в котором 272 пациента (от 8 до 17 лет) с диабетом 2 типа были рандомизированы на глимепирид (n = 135) или метформин (n = 137). Оба пациента с наивным лечением (пациенты, которых лечили диетой и физическими упражнениями в течение как минимум двух недель до рандомизации) и ранее пролеченные пациенты (пациенты, которые ранее получали другие пероральные противодиабетические лекарственные средства в течение не менее трех месяцев или которые в настоящее время лечатся другими пероральными препаратами) имели право участвовать. Пациенты, которые получали пероральные противодиабетические препараты во время исследования, не отказывались от этих препаратов до рандомизации без периода вымывания. Глимепирид вводили в дозе 1 мг, а затем до 2, 4 или 8 мг (средняя последняя доза 4 мг) титровали за 12 неделю, для самоконтроля уровня сахара в крови натощак <126 мг / дл. Метформин начинали с 500 мг два раза в день и титровали до 1000 мг два раза в день на 12 неделе (средняя последняя доза 1365 мг).
После 24 недель мошенничества средняя разница в лечении HbA1c между глимепиридом и метформином составила 0,2%, что благоприятствовало метформину (95% - доверительный интервал от -0, 3% до +0, 6%).
Основываясь на этих результатах, исследование не достигло вашей основной цели - показать аналогичное снижение HbA1c с глимепиридом по сравнению с метформином.
Профиль побочных эффектов у педиатрических пациентов, получавших глимепирид, был аналогичен наблюдаемому у взрослых.
Гипогликемические события, подтвержденные уровнем сахара в крови <36 мг / дл, наблюдались у 4% педиатрических пациентов, получавших глимепирид, и у 1% педиатрических пациентов, получавших метформин. Пациент в каждой группе лечения испытывал тяжелый гипогликемический эпизод (тяжелость была определена исследователем на основании наблюдаемых признаков и симптомов).
Гериатрическое применение
Чтобы минимизировать риск гипогликемии, начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза пиоглитазона и глимепирида должны быть консервативными. Во время начала терапии пиоглитазоном и глимепиридом и всех последующих корректировок дозы гериатрические пациенты должны быть тщательно обследованы на предмет гипогликемии.
Пиоглитазон
В общей сложности 92 пациента (15,2%), получавших пиоглитазон в трех объединенных 16–26-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях, были 65 лет, а двум пациентам (0,3%) было ≥75 лет. В двух дополнительных исследованиях сульфонилмочевины от 16 до 24 недель 201 пациент (18,7%), получавший пиоглитазон, был ≥65 лет, а 19 (1,8%) - ≥75 лет. В двух исследованиях, проведенных через 16-24 недели в области метформина, 155 пациентов (15,5%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 19 (1,9%) - ≥75 лет. В двух объединенных 16-24-недельных дополнениях к исследованиям инсулина 272 пациента (25,4%), получавших пиоглитазон, были ≥65 лет, а 22 (2,1%) были ≥75 лет. У проактивных 1068 пациентов (41,0%), получавших пиоглитазон, ≥65 лет и 42 (1,6%) были ≥75 лет.
Никаких существенных различий в фармакокинетических параметрах между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось в фармакокинетических исследованиях с пиоглитазоном.
Хотя клинический опыт не обнаружил различий в эффективности и безопасности между пожилыми (≥65 лет) и более молодыми пациентами, эти выводы ограничены небольшими размерами выборки для пациентов ≥75 лет.
Глимепирид
В клинических исследованиях с глимепиридом 1053 из 3491 пациента (30%) были и 65 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Не было никаких существенных различий в фармакокинетике глимепирида между пациентами с диабетом 2 типа и le; 65 лет (n = 49) и более 65 лет (n = 42).
Глимепирид по существу выводится с почкой. Пожилые пациенты чаще имеют почечную недостаточность. Кроме того, гипогликемию может быть трудно обнаружить у пожилых людей. Следует соблюдать осторожность при начале пиоглитазона и глимепирида и увеличении дозы пиоглитазона и глимепирида в этой популяции пациентов.
Почечная недостаточность
Чтобы минимизировать риск гипогликемии, начальная доза, увеличение дозы и поддерживающая доза пиоглитазона и глимепирида должны быть консервативными. Во время начала терапии пиоглитазоном и глимепиридом и всех последующих корректировок дозы эти пациенты должны быть тщательно обследованы на предмет гипогликемии.
Многодозовое исследование титрования было выполнено у 16 пациентов с диабетом 2 типа и почечной дисфункцией в дозах от 1 до 8 мг в день в течение трех месяцев. Базовый клиренс креатинина составлял от 10 до 60 мл / мин. Фармакокинетика глимепирида была исследована в исследовании многодозового титрования, и результаты соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, участвующих в исследовании с однократной дозой. В обоих исследованиях относительный общий клиренс глимепирида увеличивался при нарушении почечной функции. Оба исследования также показали, что элиминация двух основных метаболитов была снижена у пациентов с почечной недостаточностью.
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung diskutiert:
- Kongestive Herzinsuffizienz
- Hypoglykämie
- Ödem
- Frakturen
- Hämolytische Anämie
klinische Studien Erfahren
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht direkt mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.
Die unerwünschten Ereignisse, die bei mindestens 5% der Patienten in den kontrollierten 16-wöchigen klinischen Studien zwischen placebo plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon (15 mg und 30 mg kombiniert) sowie Sulfonylharnstoff-behandlungsarmen berichtet wurden, waren Infektionen der oberen Atemwege (15, 5% und 16, 6%), Unfallverletzungen (8, 6% und 3, 5%) und kombinierte ödeme/periphere ödeme (2, 1% bzw.
Die Inzidenz und Art der Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten in einer kombinierten Behandlungsgruppe aus der 24-wöchigen Studie zum Vergleich von Pioglitazon 30 mg plus Sulfonylharnstoff und Pioglitazon 45 mg plus Sulfonylharnstoff berichtet wurden, sind in Tabelle 1 dargestellt; Die rate der unerwünschten Ereignisse, die zum absetzen der Studie zwischen den beiden Behandlungsgruppen führten, Betrug 6% und 9%..7%, bzw..
Tabelle 1. Nebenwirkungen, die bei ≥5% der Patienten in einer beliebigen Behandlungsgruppe während der 24-wöchigen Studie auftraten
| Unerwünschtes Ereignis | Pioglitazon 30 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) | Pioglitazon 45 mg + Sulfonylharnstoff N=351 n (%) |
| Hypoglykämie | 47 (13.4) | 55 (15.7) |
| Infektion der Oberen Atemwege | 43 (12.3) | 52 (14.8) |
| Gewicht Erhöht | 32 (9.1) | 47 (13.4) |
| Die Untere Extremität | 20 (5.7) | 43 (12.3) |
| < | 25 (7.1) | 14 (4.0) |
| Harnwegsinfektion | 20 (5.7) | 24 (6.8) |
| < | 21 (6.0) | 15 (4.3) |
| < | 18 (5.1) | 14 (4.0) |
| Schmerzen in Gliedmaßen | 19 (5.4) | 14 (4.0) |
In US-doppelblindstudien wurde bei ≤2% der mit Pioglitazon Plus Sulfonylharnstoff behandelten Patienten eine Anämie berichtet.
Pioglitazon
Über 8500 Patienten mit Typ-2-diabetes wurden in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien mit Pioglitazon behandelt, darunter 2605 Patienten mit Typ-2-diabetes und makrovaskulären Erkrankungen, die in der Proaktiven klinischen Studie mit Pioglitazon behandelt wurden. In diesen Studien wurden über 6000 Patienten sechs Monate oder länger mit Pioglitazon behandelt,über 4500 Patienten ein Jahr oder länger mit Pioglitazon und über 3000 Patienten mindestens zwei Jahre lang mit Pioglitazon.
In sechs gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen add-on-kombinationstherapiestudien Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 4, 5% für Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, und 5, 8% für vergleichspatienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Entzug führten, standen im Zusammenhang mit einer unzureichenden Blutzuckerkontrolle, obwohl die Inzidenz dieser Ereignisse bei Pioglitazon niedriger (1, 5%) war als bei placebo (3, 0%).
In der Proaktiven Studie Betrug die Inzidenz von Entnahmen aufgrund unerwünschter Ereignisse 9, 0% für mit Pioglitazon behandelte Patienten und 7, 7% für mit placebo behandelte Patienten. Kongestive Herzinsuffizienz war das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das bei 1, 3% der mit Pioglitazon behandelten Patienten und 0, 6% der mit placebo behandelten Patienten zu einem Entzug führte.
Häufige Nebenwirkungen: 16-bis 26-Wöchige Monotherapie-Studien
Eine Zusammenfassung der Inzidenz und Art der häufigen unerwünschten Ereignisse, die in drei gepoolten 16-bis 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studien mit Pioglitazon berichtet wurden, ist in Tabelle 2 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten. Keines dieser unerwünschten Ereignisse Stand im Zusammenhang mit der Pioglitazon-Dosis.
Tabelle 2. Drei Gepoolte 16-bis 26-Wöchige Placebokontrollierte Klinische Studien zur Pioglitazon-Monotherapie :Unerwünschte Ereignisse in einer Inzidenz>5% und Häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden als Bei Patienten, die mit Placebo Behandelt wurden
% der Patienten Placebo
N=259) Pioglitazone
N=606 Infektion der Oberen Atemwege 8.5 13.2 3 6.9 9.1 Nasennebenhöhlenentzündung 4.6 6.3 Myalgie 2.7 5.4 Pharyngitis 0.8 5.1
Eine Zusammenfassung der gesamtinzidenz und der Arten häufiger unerwünschter Ereignisse, die in der Proaktiven Studie berichtet wurden, ist in Tabelle 3 enthalten. Begriffe, die gemeldet werden, stellen diejenigen dar, die bei einer Inzidenz von aufgetreten sind >5% und häufiger bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden als bei Patienten, die placebo erhielten.
Tabelle 3. Proaktive Studie: Inzidenz und Arten von Unerwünschten Ereignissen In >5% der mit Pioglitazon Behandelten Patienten und Häufiger als Placebo
| % der Patienten | ||
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
| Hypoglykämie | 18.8 | 27.3 |
| 5 | 15.3 | 26.7 |
| Herzinsuffizienz | 6.1 | 8.1 |
| Schmerzen in den Extremitäten | 5.7 | 6.4 |
| Rückenschmerzen | 5.1 | 5.5 |
| Schmerzen in der Brust | 5.0 | 5.1 |
| die Mittlere nachbeobachtungsdauer des Patienten Betrug 34.5 Monate. |
Herzinsuffizienz
Eine Zusammenfassung der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 4 für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu Sulfonylharnstoff, für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu insulin und für die 16-bis 24-wöchigen add-on-Studien zu metformin. Keines der Ereignisse war tödlich.
Tabelle 4.max.1%) 0 0 1 (0.3%) 6 (1.7%) Stationär 2 (1.1%) 0 0 0 2 (0.max.0%) 2 (1.1%) 3 (0.9%) 5 (1.4%) Stationär 0 2 (1.0%) 1 (0.5%) 1 (0.3%) 3 (0.9%) Patienten, die mit Pioglitazon oder Placebo Hinzugefügt, um Metformin Anzahl (%) der Patienten placebokontrollierte Studie
(16 Wochen) nicht Kontrollierte Doppelblindstudie
(24 Wochen) Placebo
+ Metformin
N=160 Pioglitazon 30 mg + Metformin
N=168 Pioglitazon
30 mg
+ metformin
N=411 Pioglitazon
45 mg
+ Metformin
N=416 mindestens ein Herzinsuffizienz-Ereignis 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%) Stationär 0 1 (0.6%) 0 1 (0.2%)
Patienten mit Typ-2-diabetes und NYHA-Klasse II oder kongestiver Herzinsuffizienz der frühen Klasse III erhielten randomisiert eine 24-wöchige doppelblindbehandlung mit entweder Pioglitazon in täglichen Dosen von 30 mg bis 45 mg (n=262) oder glyburid in täglichen Dosen von 10 mg bis 15 mg (n=256). Eine Zusammenfassung der in dieser Studie gemeldeten Inzidenz unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit kongestiver Herzinsuffizienz finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5. Behandlung-Emergente Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) bei Patienten mit NYHA-Klasse II oder Iikongestiver Herzinsuffizienz, die mit Pioglitazon oder Glyburid Behandelt wurden
| Anzahl ( % ) der Probanden | ||
| Pioglitazon N=262 | Glyburid N=256 | |
| Tod aufgrund kardiovaskulärer Ursachen (entschieden) | 5 (1.9%) | 6 (2.3%) |
| Krankenhausaufenthalt über Nacht wegen Verschlechterung der CHF (adjudicated) | 26 (9.9%) | 12 (4.7%) |
| Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| Notaufnahme besuchen Sie für CHF (über) | 4 (1.5%) | 3 (1.2%) |
| Patienten mit CHF progression während der Studie | 35 (13.4%) | 21 (8.2%) |
Kongestive Herzinsuffizienz Ereignisse, die während der Proaktiven Studie zu einem Krankenhausaufenthalt führten, sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6. Behandlung-Emergent Unerwünschte Ereignisse von Kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) in PROactiveTrial
| Anzahl ( % ) der Patienten | ||
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | |
| mindestens ein hospitalisiertes CHF-Ereignis | 108 (4.1%) | 149 (5.7%) |
| Fata | 22 (0.8%) | 25 (1%) |
| Krankenhaus, nicht - | 86 (3.3%) | 124 (4.7%) |
Kardiovaskuläre Sicherheit
In der Proaktiven Studie wurden 5238 Patienten mit Typ-2-diabetes und einer Vorgeschichte von makrovaskulären Erkrankungen randomisiert zu Pioglitazon (N=2605), krafttitriert bis zu 45 mg täglich oder placebo (N=2633) zusätzlich zum Standard der Pflege. Fast alle Patienten (95%) erhielten kardiovaskuläre Medikamente (Betablocker, ACE-Hemmer, angiotensin-II-Rezeptorblocker, Kalziumkanalblocker, Nitrate, Diuretika, aspirin, Statine und Fibrate). Zu Studienbeginn hatten die Patienten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren, eine mittlere diabetesdauer von 9, 5 Jahren und einen mittleren HbA1c-Wert von 8, 1%. Die Durchschnittliche follow-up-Dauer Betrug 34,5 Monate.
Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von Pioglitazon auf die Mortalität und makrovaskuläre Morbidität bei Patienten mit Typ-2-diabetes mellitus zu untersuchen, bei denen ein hohes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse Bestand. Die primäre wirksamkeitsvariable war der Zeitpunkt bis zum ersten auftreten eines Ereignisses in einem kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkt, der die gesamtmortalität, den nicht tödlichen Myokardinfarkt (MI) einschließlich stiller MI, Schlaganfall, akutes Koronarsyndrom, herzintervention einschließlich Koronararterien-bypass-Transplantation oder perkutane intervention, major Beinamputation über dem Knöchel und bypass-Operation oder Revaskularisation im Bein Bein umfasste.. Insgesamt 514 (19.7%) Patienten, die mit Pioglitazon und 572 (21.7%) placebo-behandelte Patienten erlebten mindestens ein Ereignis vom primären zusammengesetzten Endpunkt (hazard ratio 0.90; 95% Vertrauen Intervall: 0.80, 1.02; p=0,.10).
Obwohl es für die dreijährige Inzidenz eines ersten Ereignisses innerhalb dieses Verbunds keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Pioglitazon und placebo gab, gab es keinen Anstieg der Mortalität oder der gesamten makrovaskulären Ereignisse mit Pioglitazon. Die Anzahl der ersten vorkommen und der gesamten Einzelereignisse, die zum primären zusammengesetzten Endpunkt beitragen, ist in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7. Proaktiv: Anzahl der Ersten und gesamten Ereignisse für jede Komponente innerhalb des kardiovaskulären zusammengesetzten Endpunkts
| kardiovaskuläre Ereignisse | Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 | ||
| Erste Ereignisse n (%) | Gesamtereignisse n | Erste Ereignisse N (%) | Ereignisse insgesamt N | |
| jedes Ereignis | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
| All-Ursache Sterblichkeit | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
| Nicht-tödlichen Myokardinfarkt (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4.0) | 131 |
| Hub | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
| Akute Koronarsyndrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
| Kardiale intervention (CABG/PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
| Große Bein-amputation - | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
| Bein-Revaskularisation | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
| CABG = bypass-Transplantation der Koronararterien; PCI = perkutane intervention |
Gewichtszunahme
Dosisbedingte Gewichtszunahme tritt auf, wenn Pioglitazon allein oder in Kombination mit anderen Antidiabetika angewendet wird. Der Mechanismus der Gewichtszunahme ist unklar, beinhaltet aber wahrscheinlich eine Kombination aus Flüssigkeitsretention und Fettansammlung.
Die Tabellen 8 und 9 fassen die Veränderungen des Körpergewichts mit Pioglitazon und placebo in den randomisierten 16-bis 26-wöchigen, doppelblinden Monotherapie-und 16-bis 24-wöchigen kombinationstherapiestudien und in der Proaktiven Studie zusammen.
Tabelle 8. Gewichtsveränderungen (kg) gegenüber dem Ausgangswert während Randomisierter, Doppelblinder Klinischer Studien
| Kontrollgruppe (Placebo) | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | ||
| Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | -1.4 (-2.7/0.0) N=256 | 0.9 (-0.5/3.4) N=79 | 1.0 (-0.9/3.4) N=188 | 2.6 (0.2/5.4) N=79 | |
| Kombinationstherapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | -0.5 (-1.8/0.7) N=187 | 2.0 (0.2/3.2) N=183 | 3.1 (1.1/5.4) N=528 | 4.1 (1.8/7.3) N=333 |
| Metformin | -1.4 (-3.2/0.3) N=160 | N/A | 0.9 (-1.3/3.2) N=567 | 1.8 (-0.9/5.0) N=407 | |
| Insulin | 0.2 (-1.4/1.4) N=182) | 2.3 (0.5/4.3) N=190 | 3.3 (0.9/6.3) N=522 | 4.1 (1.4/6.8) N=338 | |
Tabelle 9. Mediane Veränderung des Körpergewichts bei Patienten, die mit Pioglitazon-vspatienten behandelt Wurden, die während Der Doppelblindbehandlung mit Placebo behandelt Wurden, in der Proaktiven Studie
| Placebo | Pioglitazon | |
| Median (25th/75th Perzentil) | Median (25th/75th Perzentil) | |
| Wechsel Von Baseline zum endbesuch (kg) | -0.5 (-3.3, 2.0) N=2581 | +3.6 (0.0, 7.5) N=2560 |
| Hinweis: die Mittlere Exposition sowohl bei Pioglitazon als auch bei Placebo Betrug 2.7 Jahre |
>
Ödeme, die durch die Einnahme von Pioglitazon hervorgerufen werden, sind reversibel, wenn Pioglitazon abgesetzt wird. Das ödem erfordert normalerweise keinen Krankenhausaufenthalt, es sei denn, es besteht eine koexistierende Herzinsuffizienz. Eine Zusammenfassung der Häufigkeit und Arten von ödem-Nebenwirkungen, die bei klinischen Untersuchungen von Pioglitazon auftreten, ist in Tabelle 10 enthalten.
Tabelle 10. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten, die mit Pioglitazon Behandelt wurden
| Anzahl (%) der Patienten | |||||
| Placebo | Pioglitazon 15 mg | Pioglitazon 30 mg | Pioglitazon 45 mg | ||
| Monotherapie (16 bis 26 Wochen) | 3 (1.2%) N=259) | 2 (2.5%) N= 81 | 13 (4.7%) N= 275 | 11 (6.5%) N=169 | |
| Kombinierte Therapie (16 bis 24 Wochen) | Sulfonylharnstoff | 4 (2.1%) N=187 | 3 (1.6%) N=184 | 61 (11.3%) N=540 | 81 (23.1%) N=351 |
| Metformin | 4 (2.5%) N=160 | N/A | 34 (5.9%) N=579 | 58 (13.9%) N=416 | |
| Insulin | 13 (7.0%) N=187 | 24 (12.6%) N=191 | 109 (20.5%) N=533 | 90 (26.1%) N=345 | |
| Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” | |||||
Tabelle 11. Nebenwirkungen von Ödemen bei Patienten in der Proaktiven Studie
| Anzahl ( % ) der Patienten | |
| Placebo N=2633 | Pioglitazon N=2605 |
| 419 (15.9%) | 712 (27.3%) |
| Hinweis: die bevorzugten Begriffe ödeme periphere, generalisierte ödeme, lochfraßödeme und Flüssigkeitsretention wurden kombiniert, um den aggregierten Begriff von zu bilden “ödem.” |
Hepatische Effekte
Bisher gab es keine Hinweise auf eine Pioglitazon-induzierte Hepatotoxizität in der Datenbank der pioglitazonecontrolled clinical trial database. Eine randomisierte, doppelblinde 3-Jahres-Studie, in der Pioglitazon mit glyburid als Ergänzung zur metformin-und Insulintherapie verglichen wurde, wurde speziell entwickelt, um die Inzidenz der serum-ALT-Erhöhung auf mehr als das dreifache der Obergrenze des referenzbereichs zu bewerten, gemessen alle acht Wochen für die ersten 48 Wochen der Studie und danach alle 12 Wochen.. Insgesamt 3/1051 (0.3%) Patienten, die mit Pioglitazon und 9/1046 (0) behandelt wurden.9%) Patienten, die mit glyburid behandelt wurden, entwickelten ALT-Werte, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs waren. Keiner der mit Pioglitazon in der Pioglitazon-kontrollierten klinischen studiendatenbank behandelten Patienten hatte bisher eine serum-ALT, die größer als das dreifache der oberen Grenze des referenzbereichs und ein entsprechendes gesamtbilirubin war, das größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war, eine Kombination, die das Potenzial einer schweren medikamenteninduzierten leberverletzung vorhersagte.
Hypoglykämie
In den klinischen Studien mit Pioglitazon wurden unerwünschte Ereignisse einer Hypoglykämie auf der Grundlage klinischer Urteile der Forscher berichtet und mussten nicht mit fingerstick-glukosetests bestätigt werden.
In der 16-wöchigen add-on zu Sulfonylharnstoff-Studie Betrug die Inzidenz von gemeldeter Hypoglykämie 3, 7% bei 30 mg Pioglitazon und 0, 5% bei placebo. In der 16-wöchigen add-on-insulin-Studie Betrug die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie 7, 9% bei Pioglitazon 15 mg, 15, 4% bei Pioglitazon 30 mg und 4, 8% bei placebo.
Die Inzidenz der berichteten Hypoglykämie war bei Pioglitazon 45 mg höher als bei Pioglitazon 30 mg sowohl in der 24-wöchigen add-on-to-Sulfonylharnstoff-Studie (15,7% gegenüber 13,4%) als auch in der 24-wöchigen add-on-to-insulin-Studie (47,8% gegenüber 43,5%).
Drei Patienten in diesen vier Studien wurden aufgrund von Hypoglykämie ins Krankenhaus eingeliefert. Alle drei Patienten erhielten Pioglitazon 30 mg (0,9%) in der 24-wöchigen add-on zu insulin-Studie. Weitere 14 Patienten berichteten von schwerer Hypoglykämie (definiert als erhebliche Störung des Patienten’s üblichen Aktivitäten), die keinen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Diese Patienten erhielten Pioglitazon 45 mg in Kombination mit Sulfonylharnstoff (N=2) oder Pioglitazon 30 mg oder 45 mg in Kombination mit insulin (N=12).
Tumoren der Harnblase
In der zweijährigen karzinogenitätsstudie wurden Tumore in der Harnblase männlicher Ratten beobachtet. Während der dreijährigen Proaktiven klinischen Studie 14 von 2605 Patienten (0.54%) randomisiert zu Pioglitazon und 5 von 2633 (0.19%) randomisiert zu placebo wurden Blasenkrebs diagnostiziert. Nach dem Ausschluss von Patienten, bei denen die Exposition gegenüber dem Medikament zum Zeitpunkt der Diagnose von Blasenkrebs weniger als ein Jahr Betrug, gab es 6 (0.23%) Fälle auf Pioglitazon und zwei (0.08%) Fälle unter placebo. Nach Abschluss der Studie wurde eine große Untergruppe von Patienten für bis zu 10 zusätzliche Jahre beobachtet, mit wenig zusätzlicher Exposition gegenüber Pioglitazon. Während der 13 Jahre der Proaktiven und beobachtenden Nachsorge Unterschied sich das auftreten von Blasenkrebs nicht zwischen Patienten, die randomisiert zu Pioglitazon oder placebo waren (HR =1.00; 95% CI: 0.59-1.72).
Glimepirid
Unerwünschte Ereignisse, die in kontrollierten klinischen Studien mit placebo und glimepirid-Monotherapie auftraten, außer Hypoglykämie, umfassten: Kopfschmerzen (7,8% und 8,2%), Unfallverletzungen (3,4% und 5,8%), grippesyndrom (4,4% und 5,4%), übelkeit (3,4% und 5,0%) und Schwindel (2,4% und 5,0%).
Hypoglykämie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 14 Wochen wurden Patienten, die bereits eine sulfonylharnstofftherapie erhielten, einer 3-wöchigen auswaschphase unterzogen und dann randomisiert zu glimepirid 1 mg, 4 mg, 8 mg oder placebo. Patienten, die randomisiert zu glimepirid 4 mg oder 8 mg waren, wurden von einer Anfangsdosis von 1 mg bis zu diesen enddosen, wie toleriert, einer zwangstitration unterzogen. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (definiert durch das Vorhandensein von mindestens einem symptom, von dem der Forscher glaubte, dass es mit Hypoglykämie zusammenhängen könnte; eine gleichzeitige glukosemessung war nicht erforderlich) Betrug 4% für glimepirid 1 mg, 17% für glimepirid 4 mg, 16% für glimepirid 8 mg und 0% für placebo. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit einer Dauer von 22 Wochen erhielten die Patienten eine Anfangsdosis von entweder 1 mg glimepirid oder placebo täglich. Die Dosis von glimepirid wurde auf eine Ziel-Fasten-plasmaglukose von 90 −150 mg/dL titriert. Die endgültigen Tagesdosen von glimepirid betrugen 1, 2, 3, 4, 6 oder 8 mg. Die gesamtinzidenz einer möglichen Hypoglykämie (wie oben für die 14-wöchige Studie definiert) für glimepirid gegenüber placebo Betrug 19,7% gegenüber 3,2%. Alle diese Ereignisse wurden selbst behandelt.
Gewichtszunahme
Glimepirid kann wie alle sulfonylharnstoffe zu Gewichtszunahme führen.
Allergische Reaktionen
In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der mit glimepirid behandelten Patienten allergische Reaktionen wie pruritus, Erythem, Urtikaria und morbilliforme oder makulopapulöse Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit glimepirid auflösen. Es gibt postmarketing-Berichte über ernstere allergische Reaktionen (Z. B. Dyspnoe, Hypotonie, Schock).
Labortests
Erhöhte Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)
In 11 gepoolten placebokontrollierten Studien mit glimepirid entwickelten 1,9% der mit glimepirid behandelten Patienten und 0,8% der mit placebo behandelten Patienten eine serum-ALT, die größer als das zweifache der oberen Grenze des referenzbereichs war.
Laboranomalien
Pioglitazon
Hämatologische Effekte
Креатинфосфокиназа
Во время специфического для протокола измерения сыворотки креатинфосфокиназы (КФК) в клинических исследованиях с пиоглитазоном было в девяти (0) случаях изолированного увеличения КФК более чем в 10 раз выше верхнего предела контрольного диапазона. 2%) пациентов, получавших пиоглитазон (значения от 2150 до 11400 МЕ / л), и у пациентов, не получавших компараторы. Шесть из этих девяти пациентов продолжали получать пиоглитазон, и было обнаружено, что у двух пациентов было увеличение КФК в последний день дозирования, и из-за увеличения у пациента прекратился прием пиоглитазона. Эти опросы решены без очевидных клинических последствий. Связь этих событий с пиоглитазоновой терапией неизвестна.
Постмаркетинговый опыт
Следующие побочные эффекты были выявлены при использовании пиоглитазона и глимепирида после одобрения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, обычно невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Пиоглитазон
- возникающий или ухудшающийся диабетический макулярный отек с пониженной остротой зрения.
- Смертельная и нефатальная печеночная недостаточность.
Постмаркетинговые сообщения о застойной сердечной недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получавших пиоглитазон, как с ранее известной болезнью сердца, так и без нее, а также с одновременной доставкой инсулина и без нее.
В опыте постмаркетинга были сообщения о необычайно быстром приросте веса и увеличении веса, которые выходили за рамки увеличения, обычно наблюдаемого в клинических испытаниях. Пациенты, которые испытывают такое увеличение, должны быть обследованы на предмет накопления жидкости и связанных с объемом событий, таких как чрезмерный отек и застойная сердечная недостаточность.
Глимепирид
- Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и синдром Стивенса-Джонсона
- Гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом G6PD и без него
- Нарушение функции печени (например,. с холестазом и желтухой) и гепатитом, который может привести к печеночной недостаточности.
- Porphyria cutanea tarda, светочувствительные реакции и аллергический васкулит
- Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия и панцитопения
- Тромбоцитопения (включая тяжелые случаи с количеством тромбоцитов менее 10000 / мкл) и тромбоцитопеническая пурпура
- Печеночные порфирийные реакции и дисульфирамоподобные реакции
- Гипонатриемия и синдром неправильной секреции антидиуретического гормона (сиад), наиболее распространенные у пациентов, принимающих другие лекарства или страдающих заболеваниями, которые, как известно, вызывают гипонатриемию или увеличивают высвобождение антидиуретического гормона
Пиоглитазон
Случай передозировки пиоглитазона был зарегистрирован во время контролируемых клинических испытаний. Пациент мужского пола принимал 120 мг в день в течение четырех дней, а затем 180 мг в день в течение семи дней. Пациент отрицал все клинические симптомы в течение этого времени.
В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение в зависимости от клинических признаков и симптомов пациента.
Глимепирид
Передозировка глимепирида, как и других сульфонилмочевин, может привести к тяжелой гипогликемии. Легкие эпизоды гипогликемии можно лечить пероральным приемом глюкозы. Тяжелые гипогликемические реакции - это неотложные состояния, требующие немедленного лечения. Тяжелую гипогликемию с комой, судорогами или неврологическими нарушениями можно лечить глюкагоном или внутривенной глюкозой. Дальнейшее наблюдение и дополнительное потребление углеводов могут быть необходимы, потому что гипогликемия может повториться после очевидного клинического выздоровления.
Поглощение и биодоступность:
Пиоглитазон и глимепирид
Исследования биоэквивалентности проводились после однократного приема пиоглитазона и глимепирида в таблетках по 30 мг / 2 мг и 30 мг / 4 мг и одновременного введения пиоглитазона (30 мг) и глимепирида (2 мг или 4 мг) в условиях голодания у здоровых добровольцев.
На основании площади под кривой (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) пиоглитазона и глимепирида пиоглитазон и глимепирид составляли 30 мг / 2 мг и 30 мг / 4 мг, биоэквивалентные пиоглитазону 30 мг, вводимым совместно с глимепиридом (2 мг или.
Пища не изменяла системного воздействия глимепирида или пиоглитазона после введения пиоглитазона и глимепирида. Присутствие пищи существенно не изменило время до самой высокой концентрации в сыворотке (Tmax) глимепирида или пиоглитазона и Cmax пиоглитазона. Однако для глимепирида Cmax увеличился на 22%, когда пиоглитазон и глимепирид вводили с пищей.
Пиоглитазон
После однократного ежедневного введения пиоглитазона установившиеся концентрации в сыворотке пиоглитазона и его основных активных метаболитов, M-III (кетодеривата пиоглитазона) и M-IV (гидроксильного производного пиоглитазона) достигаются в течение семи дней. В устойчивом состоянии M-III и M-IV достигают концентраций в сыворотке, равных или превышающих концентрации пиоглитазона. В стационарном состоянии пиоглитазон составляет приблизительно от 30% до 50% от общих концентраций пиоглитазона в сыворотке (пиоглитазон плюс активные метаболиты) и от 20% до 25% от общего AUC как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с диабетом 2 типа
Cmax, AUC и минимальные концентрации в сыворотке (Cmin) для пиоглитазона и M-III и M-IV увеличивались пропорционально при введенных дозах 15 мг и 30 мг в день.
После перорального приема пиоглитазона Tmax пиоглитазона находился в течение двух часов. Пища задерживает Tmax на три-четыре часа, но не меняет степень поглощения (AUC).
Глимепирид
Исследования с однократными пероральными дозами глимепирида у здоровых добровольцев и с несколькими пероральными дозами у пациентов с диабетом 2 типа показали пиковые концентрации лекарственного средства (Cmax) через два-три часа после введения дозы. Когда глимепирид вводили во время еды, среднее значение Cmax и AUC составляло 8% или.
После многократного дозирования глимепирид не накапливается в сыворотке. Фармакокинетика глимепирида не различается у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа. Клиренс (CL / F) глимепирида после перорального приема не изменяется в диапазоне доз от 1 мг до 8 мг, что указывает на линейную фармакокинетику.
У здоровых добровольцев внутри- и межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров глимепирида составляла от 15% до 23% и.
Распределение
Пиоглитазон
Средний кажущийся объем распределения (Vd / F) пиоглитазона после однократного введения составляет 0,63 ± 0,41 (среднее значение ± SD) L / кг массы тела. Пиоглитазон в основном связан с белками (> 99%) в сыворотке человека, главным образом с сывороточным альбумином. Пиоглитазон также связывается с другими белками сыворотки, но с меньшей аффинностью. M-III и M-IV также широко связаны (> 98%) с сывороточным альбумином.
Глимепирид
После внутривенного (IV) дозирования здоровым добровольцам, мошенничество Vd / F 8,8 л (113 мл / кг) и общий клиренс тела (CL) 47,8 мл / мин. Связывание с белком было больше 99,5%.
Метаболизм
Пиоглитазон
Пиоглитазон в значительной степени метаболизируется путем гидроксилирования и окисления; метаболиты иногда также превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-III и M-IV являются наиболее важными циркулирующими активными метаболитами у людей.
in vitro Данные показывают, что несколько изоформ CYP участвуют в метаболизме пиоглитазона, который включает CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4, с дополнительным вкладом различных других изоформ, включая основной внепеченочный CYP1A1. in vivo исследование пиоглитазона в комбинации с гемфиброзилом, сильным ингибитором CYP2C8, показало, что пиоглитазон является субстратом CYP2C8. Соотношение мочеиспускания 6β - гидроксикортизол / кортизол, измеренное у пациентов, получавших пиоглитазон, показало, что пиоглитазон не является мощным индуктором фермента CYP3A4.
Глимепирид
Глимепирид полностью метаболизируется окислительной биотрансформацией после внутривенной или пероральной дозы. Основными метаболитами являются циклогексилгидроксиметилпроизводное (М1) и карбоксильное производное (М2). CYP2C9 находится при биотрансформации от глимепирида к M1. M1 далее метаболизируется до M2 одним или несколькими цитозольными ферментами. У животных M1 обладает примерно третью фармакологической активности глимепирида, но неясно, оказывает ли M1 клинически значимое влияние на уровень сахара в крови у людей. М2 неактивен.
Ликвидация и ликвидация
Пиоглитазон
После перорального приема восстанавливается приблизительно от 15% до 30% дозы пиоглитазона в моче. Почечная элиминация пиоглитазона незначительна, и препарат выводится в основном в виде метаболитов и их конъюгатов. Считается, что большая часть пероральной дозы выводится без изменений или в виде метаболита с желчью и выводится с калом.
Средний период полувыведения из сыворотки (Т1/2) пиоглитазона и его метаболитов (M-III и M-IV) колеблется от трех до семи часов или. Пиоглитазон имеет видимый клиренс, CL / F, рассчитанный на пять-семь L / H .
Глимепирид
Если 14C-глимепирид три здоровых самца вводили перорально, приблизительно 60% от общей радиоактивности в моче восстанавливалось в течение семи дней. На М1 и М2 приходилось от 80% до 90% радиоактивности, выделяемой в моче. Соотношение М1 к М2 при мошенничестве с мочой составляло приблизительно 3: 2 у двух субъектов и 4: 1 у одного субъекта. Около 40% общей радиоактивности было восстановлено в фекалиях. На М1 и М2 приходилось приблизительно 70% (соотношение М1 к М2, мошенничество 1: 3) радиоактивности, обнаруженной в фекалиях. Материнский препарат не был получен из мочи или кала. После внутривенного введения пациентам не наблюдалось значительного билиарного выведения глимепирида или его метаболита М1.
Почечная недостаточность
Пиоглитазон
Период полувыведения из сыворотки пиоглитазона, M-III и M-IV остается тяжелым (CLcr <30 мл / мин) у пациентов с умеренным [клиренсом креатинина (CLcr) от 30 до 50 мл / мин] и тяжелым (CLcr <30 мл / мин) почечная недостаточность по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Следовательно, коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.
Глимепирид
В разовой дозе, глимепирид составлял 3 мг в открытом исследовании у пациентов с легкой формой, умеренная и тяжелая почечная недостаточность, по оценкам CLcr: группа I состояла из пяти пациентов с легкой почечной недостаточностью (CLcr> 50 мл / мин) Группа II состояла из 3 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr = от 20 до 50 мл / мин) и группа III состояла из семи пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr <20 мл / мин). Хотя концентрации глимепирида в сыворотке снижались при уменьшении почечной функции, в группе III средний AUC был в 2,3 раза выше для M1 и в 8,6 раза выше среднего AUC для M2 по сравнению с соответствующим средним AUC в группе I. T½ для глимепирида не изменился, пока т½ увеличен для M1 и M2 с уменьшением функции почек. Средняя экскреция мочи M1 плюс M2 в процентах от дозы снизилась с 44,4% для группы I до 21,9% для группы II и 9,3% для группы III
Печеночная недостаточность
Пиоглитазон
По сравнению со здоровым контролем субъекты с печеночной недостаточностью (класс B / C по шкале Чайлд-Туркотт-Пью) имеют снижение пиоглитазона примерно на 45%, а общий пиоглитазон (пиоглитазон, M-III и M-IV) означает Cmax, но не изменяется в средних значения AUC. Следовательно, коррекция дозы не требуется у пациентов с дисфункцией печени.
Существуют постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности с пиоглитазоном, и клинические исследования обычно исключают пациентов с сывороточной АЛТ> в 2,5 раза выше верхнего предела контрольного диапазона.
С осторожностью используйте пиоглитазон и глимепирид у пациентов с заболеваниями печени.
Глимепирид
Неизвестно, влияет ли дисфункция печени на фармакокинетику глимепирида, потому что фармакокинетика глимепирида не была адекватно изучена у пациентов с дисфункцией печени.
Гериатрические пациенты
Пиоглитазон
У здоровых пожилых людей Cmax пиоглитазона существенно не различался, но значения AUC были примерно на 21% выше, чем у более молодых субъектов. Середина т & frac12; пиоглитазон также продлевался у пожилых людей (около 10 часов) по сравнению с более молодыми субъектами (около семи часов). Эти изменения не имели величины, которая была бы сочтена клинически значимой.
Глимепирид
Сравнение фармакокинетики глимепирида у пациентов с диабетом 2 типа и le; 65 лет и более 65 лет были оценены в многодозовом исследовании с суточной дозой 6 мг. Не было никаких существенных различий в фармакокинетике глимепирида между двумя возрастными группами. Средний уровень устойчивого состояния для пожилых людей был примерно на 13% ниже, чем для более молодых пациентов; средний клиренс для пожилых людей с поправкой на вес был примерно на 11% выше, чем у более молодых пациентов.
Педиатрические пациенты
Фармакокинетические исследования пиоглитазона и глимепирида у педиатрических пациентов не проводились.
Пиоглитазон
Безопасность и эффективность пиоглитазона у педиатрических пациентов не были установлены. Пиоглитазон и глимепирид не рекомендуются для применения у педиатрических пациентов.
Пол
Пиоглитазон
Средние значения Cmax и AUC пиоглитазона были увеличены на 20-60% у женщин по сравнению с мужчинами. В контролируемых клинических испытаниях снижение HbA1c было обычно больше, чем у мужчин, по сравнению с исходным уровнем у женщин (средняя средняя разница в HbA1c 0,5%). Поскольку терапия должна корректироваться индивидуально для каждого пациента, чтобы достичь контроля уровня сахара в крови, не рекомендуется корректировка дозы исключительно по полу.
Глимепирид
Не было различий между мужчинами и женщинами в фармакокинетике глимепирида при корректировке на различия в массе тела.
Этническая принадлежность
Пиоглитазон
Фармакокинетические данные между различными этническими группами недоступны.
Глимепирид
Не было проведено исследований для оценки влияния расы на фармакокинетику глимепирида, но в плацебо-контролируемых исследованиях с глимепиридом у пациентов с диабетом 2 типа снижение уровня HbA1c у кавказцев (n = 536), черного (n = 63) и латиноамериканцы (n = 63) сопоставимы.
Нахальные пациенты
Фармакокинетика глимепирида и его метаболитов была измерена в исследовании с однократной дозой у 28 пациентов с диабетом 2 типа, которые либо имели нормальную массу тела, либо патологически страдали ожирением. В то время как Tmax, CL / F и Vd / F глимепирида у пациентов с патологическим ожирением были аналогичны пациентам с нормальным весом, патологически ожирение имело более низкие Cmax и AUC, чем у пациентов с нормальным весом тела. Средние значения Cmax, AUC0-24, AUC0-∞ глимепирида в норме и. больные ожирением пациенты были 547 ± 218 нг / мл против. 410 ± 124 нг / мл, 3210 ± 1030 часов · нг / мл против. 2820 ± 1110 часов · нг / мл и 4000 ± 1320 часов · нг / мл против 3280 ± 1360 часов · нг / мл, или..
