Silosin

Силозин, селективный антагонист альфа-1-адренергических рецепторов, показан для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Силозин не показан для лечения высокого кровяного давления.

Информация о дозировке

Рекомендуемая доза составляет 8 мг перорально один раз в день во время еды.

Пациенты, которым трудно глотать таблетки и капсулы, могут осторожно открыть капсулу силозина и посыпать порошок столовой ложкой яблочного соуса. Яблочный соус следует проглотить немедленно (в течение 5 минут) без жевания и использовать стакан холодной воды на 8 унций, чтобы полностью проглотить порошок. Используемый яблочный соус не должен быть горячим и достаточно мягким, чтобы его можно было проглотить без жевания. Смесь порошка / яблок следует использовать немедленно (в течение 5 минут) и не следует хранить для будущего использования. Не рекомендуется делить содержимое капсулы с силосом.

Корректировка дозы в особых группах населения

Почечная недостаточность

Силозин у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CCr <30 мл / мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CCr 30-50 мл / мин) дозу следует уменьшить до 4 мг один раз в день во время еды. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (CCr 50-80 мл / мин).

дисфункция печени

Силозин не был изучен у пациентов с тяжелой дисфункцией печени (оценка Чайлд-Пью ≥ 10) и поэтому противопоказан этим пациентам. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени.

• Тяжелая почечная дисфункция (CCr <30 мл / мин)
• Тяжелая дисфункция печени (балл Чайлд-Пью ≥ 10)
• Одновременное применение с сильным цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) - ингибиторы (например,. кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, ритонавир)
• Пациенты с гиперчувствительностью к силодозину или любому из компонентов силозина в анамнезе

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ортостатические эффекты

Постуральная гипотензия с симптомами или без них (например,. головокружение) может развиться в начале лечения силозином. Как и в случае с другими альфа-блокаторами, существует потенциал для обморока. Пациенты должны быть предупреждены о вождении, работе с механизмами или выполнении опасных задач в начале терапии.

Почечная недостаточность

В клиническом фармакологическом исследовании концентрации силодозина в плазме (AUC и Cmax) были примерно в три раза выше у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как период полувыведения силодозина удваивался. Доза силозина должна быть уменьшена до 4 мг у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Будьте осторожны и следите за такими пациентами на предмет нежелательных явлений.

Силозин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Силозин не был протестирован у пациентов с тяжелой дисфункцией печени и поэтому не должен назначаться таким пациентам.

Взаимодействие между наркотиками и наркотиками

В исследовании взаимодействия с лекарственными средствами одновременный прием однократной дозы 8 мг силозина с 400 мг кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, вызывал 3,8-кратное увеличение максимальных концентраций базилодозина в плазме и 3,2-кратное увеличение воздействия силодозина (D. H. AUC). Одновременный прием кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (например,. поэтому итраконазол, кларитромицин, ритонавир) противопоказан.

Фармакодинамические взаимодействия между лекарственными средствами и лекарственными средствами

Фармакодинамические взаимодействия между силодозином и другими альфа-блокаторами не были определены. Однако можно ожидать взаимодействия, и силозин не следует использовать в сочетании с другими альфа-блокаторами.

Специальное исследование фармакодинамического взаимодействия между силодозином и антигипертензивными средствами не проводилось. Тем не менее, пациенты в фазе 3 клинических испытаний, которые одновременно получали препараты для снижения артериального давления с силозином, не видели значительного увеличения частоты обморока, головокружения или ортостаза. Тем не менее, будьте осторожны при использовании антигипертензивных средств и следите за пациентами на предмет возможных нежелательных явлений.

Следует также соблюдать осторожность при одновременном назначении альфа-адренергических блокаторов, включая силозин, с ингибиторами PDE5. Альфа-адренергические блокаторы и ингибиторы PDE5 являются вазодилататорами, которые могут снизить артериальное давление. Совместное введение этих двух классов лекарств может привести к симптоматической гипотонии.

Рак простаты

Простата и карцинома ДГПЖ вызывают многие из тех же симптомов. Эти две болезни часто сосуществуют. Поэтому пациенты, которые, как считается, имеют АДГ, должны быть обследованы перед началом терапии силозином, чтобы исключить наличие рака простаты.

Интраоперационный синдром гибкого ириса

Внутриоперационный синдром гибкого ириса наблюдался во время операции по удалению катаракты у некоторых пациентов, которые получали блокаторы альфа-1 или ранее получали блокаторы альфа-1. Этот вариант синдрома маленького зрачка характеризуется сочетанием вялого радужной оболочки, которая надувается в ответ на интраоперационные ирригационные течения; прогрессирующий интраоперационный миоз, несмотря на предоперационную дилатацию стандартными мидриатическими препаратами; и потенциальные выпадения радужной оболочки в направлении факульгификации. Пациенты, планирующие операцию по удалению катаракты, должны сообщить вашему офтальмологу, что вы принимаете силозин.

Взаимодействие с лабораторными испытаниями

Никаких взаимодействий с лабораторными исследованиями не наблюдалось во время клинических оценок. Лечение силозином в течение до 52 недель не оказывало значительного влияния на простат-специфический антиген (ПСА).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В двухлетнем исследовании оральной канцерогенности на крысах вводили дозы до 150 мг / кг / день [примерно в 8 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHE) на основе аук силодозина] дозы у самцов крыс составляли 150 мг / кг / день, увеличение щитовидной железы. Силодозин индуцированная стимуляция тиреостимулирующего гормона (ТТГ) - секреция у самцов крыс в результате повышенного метаболизма и снижения уровня циркуляции тироксина (Т4). Считается, что эти изменения вызывают специфические морфологические и функциональные изменения в щитовидной железе крысы, включая гипертрофию, гиперплазию и неоплазию. Силодозин не изменял уровни ТТГ или Т4 в клинических испытаниях, и не было обнаружено никаких эффектов на исследования щитовидной железы. Отношение к человеческому риску этих опухолей щитовидной железы у крыс неизвестно.

В 2-летнем исследовании оральной канцерогенности на мышах, дозы до 100 мг / кг / день у мужчин (примерно в девять раз больше, чем у аук силодозина) и 400 мг / кг / день у женщин (примерно в 72 раза больше MRHE на основе AUC) у мышей-самцов не было значительных результатов опухоли. Самки мышей, получавших дозы 150 мг / кг / день в течение 2 лет (примерно в 29 раз МРГЕ на основе AUC) или выше, показали статистически значимое увеличение частоты аденоакантомы молочной железы и аденокарциномы. Повышенная частота новообразований молочной железы у самок мышей считалась вторичной по отношению к гиперпролактинемии, вызванной силодозином, которая была измерена у обработанных мышей. Повышенные уровни пролактина не наблюдались в клинических исследованиях. Отношение к человеческому риску пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у мышей неизвестно. Крысы и мыши не производят глюкуронидированный силодозин, который примерно в четыре раза превышает уровень циркулирующего силодозина в сыворотке человека и обладает фармакологической активностью, аналогичной активности силодозина.

Силодозин не показал признаков мутагенного или генотоксического потенциала в in vitro Анализ Эймса, в анализе лимфомы мыши, в внеплановом тесте синтеза ДНК и в анализе микроядер мыши in vivo. Слабо положительная реакция была в два in vitro Тесты китайского хомячка (CHL) на хромосомные аберрации при высоких цитотоксических концентрациях.

Лечение самцов крыс силодозином в течение 15 дней привело к снижению фертильности при высокой дозе 20 мг / кг / день (примерно в два раза выше, чем у MRHE), что было обратимым после двухнедельного периода восстановления. Никакого эффекта не наблюдалось при 6 мг / кг / день. Клиническая значимость этого открытия не известна.

В исследовании фертильности у самок крыс высокая доза 20 мг / кг / день (примерно в 1-4 раза больше MRHE) привела к изменениям в цикле эструса, но не оказала влияния на фертильность. Никакого влияния на цикл эструса не наблюдалось при 6 мг / кг / день.

В исследовании фертильности на самцах крыс жизнеспособность и количество сперматозоидов после введения 600 мг / кг / день (примерно в 65 раз больше, чем у MRHE) были значительно ниже в течение одного месяца. Гистопатологическое исследование стерильных мужчин показало изменения в яичках и эпидидимисе в дозе 200 мг / кг / день (примерно в 30 раз больше, чем MRHE).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории B Силозин не показан для использования у женщин.

Исследование эмбриона / плода на кроликах показало снижение массы тела матери при 200 мг / кг / день (приблизительно в 13-25 раз выше рекомендуемого максимального воздействия или MRHE силодозина через AUC). Статистически значимой тератогенности в этой дозе не наблюдалось.

Силодозин не был тератогенным при введении беременным крысам в дозе 1000 мг / кг / день во время органогенеза (по оценкам, в 20 раз больше, чем MRHE). Никаких эффектов матери или плода не наблюдалось при этой дозе. Крысы и кролики не производят глюкуронидированный силодозин, который примерно в четыре раза превышает уровень циркулирующего силодозина в сыворотке человека и обладает фармакологической активностью, аналогичной активности силодозина.

Никаких эффектов на физическое или поведенческое развитие потомства не наблюдалось, когда крыс лечили до 300 мг / кг / день во время беременности и кормления грудью.

Педиатрическое использование

Силозин не показан для применения у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

В двойных слепых плацебо-контролируемых 12-недельных клинических испытаниях с силозином 259 (55, 6%) были моложе 65 лет, 207 (44, 4%) пациентов были 65 лет и старше, в то время как 60 (12, 9%) пациенты были 75 лет и старше. Ортостатическая гипотензия была отмечена у 2,3% пациентов с силозином <65 лет (1,2% для плацебо), у 2,9% пациентов с силозином ≥ 65 лет (1,9% для плацебо) и у 5,0% пациентов ≥ 75 лет (0% для плацебо). В противном случае не было никаких существенных различий в безопасности или эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику силодозина было исследовано в исследовании однократной дозы у шести пациентов мужского пола с умеренной почечной недостаточностью и семи пациентов мужского пола с нормальной функцией почек. Концентрации силодозина в плазме были примерно в три раза выше у субъектов с умеренной почечной недостаточностью, чем у субъектов с нормальной функцией почек.

Силозин следует снижать до 4 мг в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Будьте осторожны и следите за пациентами на предмет нежелательных явлений.

Силозин не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Силозин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

В исследовании, сравнивающем девять пациентов мужского пола с умеренной дисфункцией печени (баллы Чайлд-Пью от 7 до 9) с девятью здоровыми субъектами мужского пола, фармакокинетика однократной дозы силодозина у пациентов с дисфункцией печени существенно не изменилась. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени.

Силозин не был изучен у пациентов с тяжелой дисфункцией печени. Силозин противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени.

Клинические исследования опыта

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В клинических испытаниях в США 897 пациентов с ДГПЖ подвергались воздействию 8 мг силозина в день. К ним относятся 486 пациентов, которые подвергались воздействию в течение 6 месяцев, и 168 пациентов, которые подвергались воздействию в течение 1 года. Население было от 44 до 87 лет и в основном кавказское. Из этих пациентов 42, 8% были 65 лет и старше и 10, 7% были 75 лет и старше.

В двойных слепых плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях 466 пациентам давали силозин и 457 пациентам плацебо. По крайней мере, одна побочная реакция, возникающая при лечении, была зарегистрирована у 55,2% пациентов, получавших силозин (36,8%, получавших плацебо). Большинство (72,1%) побочных эффектов у пациентов, получавших силозин (59,8%, получавших плацебо), были классифицированы исследователем как легкие. В общей сложности 6,4% пациентов, получавших силозин (2,2%, получавших плацебо), прекратили терапию из-за побочного эффекта (возникающего при лечении), наиболее распространенной реакцией является ретроградная эякуляция (2,8%) для пациентов, получавших силозин. Ретроградная эякуляция обратима после прекращения лечения.

Побочные эффекты наблюдаются как минимум у 2% пациентов:

Связанные с лечением побочные эффекты, перечисленные в следующей таблице, были получены из двух 12-недельных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с силозином 8 мг в день у пациентов с ДГПЖ. Побочные эффекты, которые имели место по меньшей мере у 2% пациентов, получавших силозин и чаще, чем плацебо, перечислены в таблице 1.

Таблица 1: Побочные эффекты, которые возникают у ≥ 2% пациентов в 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 1% - 2% пациентов, получавших силозин, были зарегистрированы следующие побочные эффекты, которые были более частыми, чем плацебо: бессонница, повышение PSA, синусит, боль в животе, астения и ринорея. Случай обморока у пациента, принимающего празозин одновременно, и случай приапизма были зарегистрированы в группе лечения силозином.

Случай интраоперационного синдрома гибкого ириса (IFIS) был зарегистрирован в 9-месячном открытом исследовании безопасности с силозином.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные эффекты были выявлены при использовании силодозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: токсическая сыпь, пурпура, сыпь, зуд и крапивница

Гепатобилиарные расстройства : Желтуха, нарушение функции печени в связи с повышенным уровнем трансаминаз

Расстройства иммунной системы: аллергические реакции, не ограничивающиеся кожными реакциями, включая опухший язык и отек горла, которые приводят к серьезным последствиям.

Силозин изучался у здоровых мужчин в дозах до 48 мг / день. Ограничивающим дозу побочным эффектом была постуральная гипотензия.

Если передозировка силозина приводит к гипотонии, поддержка сердечно-сосудистой системы имеет первостепенное значение. Восстановление артериального давления и нормализация сердечного ритма могут быть достигнуты, удерживая пациента в положении лежа на спине. Если эта мера неадекватна, следует рассмотреть возможность введения внутривенной жидкости. При необходимости можно использовать вазопрессоры, а почечная функция должна контролироваться и поддерживаться при необходимости. Диализ вряд ли будет иметь значительное применение, поскольку силодозин сильно (97%) связан с белками.

Ортостатические эффекты

Тест на гипотензию осанки был проведен через 2-6 часов после первой дозы в двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. После того, как пациент был в покое в течение 5 минут, пациента попросили встать. Артериальное давление и частота сердечных сокращений оценивались через 1 минуту и 3 минуты после стояния. Положительный результат был определен как снижение систолического артериального давления> на 30 мм рт. Ст. Или снижение диастолического артериального давления на 20 мм рт. Ст. Или увеличение частоты сердечных сокращений> на 20 ударов в минуту.

Таблица 2: Сводка результатов ортостатического теста в 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях

Сердечная электрофизиология

Влияние силозина на интервал QT было исследовано в двойном слепом рандомизированном активном (моксифлоксацин) и плацебо-контролируемом исследовании в параллельной группе у 189 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Субъекты получали либо 8 мг силозина, 24 мг силозина или плацебо один раз в день в течение пяти дней, либо однократную дозу моксифлоксацина 400 мг только 5-го числа. День. Доза 24 мг силозина была выбрана для достижения уровня силодозина в крови, который можно увидеть при воздействии «наихудшего случая» (т.е.с одновременным заболеванием почек или использованием тяжелых ингибиторов CYP3A4). Интервал QT измеряли в течение 24 часов после дозирования на 5-й день (в стационарном состоянии силодозина).

Силозин никогда не ассоциировался с увеличением интервала qtci (отдельное исправление) во время стационарного измерения, в то время как моксифлоксацин, активный контроль, ассоциировался с максимальным увеличением QTcI на 9,59 мсек.

Это не было сигналом от Torsade de Pointes в постмаркетинговом опыте применения силодозина за пределами Соединенных Штатов.

Фармакокинетика силодозина изучалась у взрослых мужчин в дозах от 0,1 до 24 мг в день. Фармакокинетика силодозина линейна в этом диапазоне доз.

Поглощение

Фармакокинетические свойства силодозина 8 мг один раз в день были определены в многодозовом открытом 7-дневном фармакокинетическом исследовании, которое было завершено у 19 здоровых мужчин в целевом возрасте (≥ 45 лет). Таблица 3 показывает стационарную фармакокинетику этого исследования.

Таблица 3: Средние (± SD) фармакокинетические параметры в стационарном состоянии у здоровых мужчин после приема силодозина 8 мг один раз в день во время еды

Рисунок 1: Среднее значение (± SD) Профиль времени концентрации силодозина в плазме в стационарном состоянии у здоровых добровольцев в целевом возрасте После приема силодозина 8 мг один раз в день во время еды

Абсолютная биодоступность составляет около 32%.

Пищевой эффект

Максимальное влияние пищи (одновременное введение D.H. с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира) на PK силодозина не оценивалось. Эффекты умеренного, с низким содержанием жира и низкокалорийной пищи были переменными и снижали Cmax силодозина в трех различных исследованиях примерно на 18-43% и AUC на 4-49%.

В одном центре, открыть, Было проведено рандомизированное перекрестное исследование с одной дозой с двумя периодами у двадцати здоровых мужчин в возрасте от 21 до 43 лет в условиях кормления, относительная биодоступность содержимого капсулы 8 мг (Размер № 1) силодозина, посыпать яблочным соусом, по сравнению с продуктом, вводимым в виде неповрежденной капсулы. На основании AUC0-24 и Cmax было обнаружено, что силодозин, который вводили путем разбрызгивания содержимого силозиновой капсулы на столовой ложке яблочного соуса, биоэквивалентен в применении капсулы в целом.

Распределение

Силодозин имеет видимый объем распределения 49,5 л и приблизительно на 97% связан с белком.

Метаболизм

Силодозин подвергается обширному метаболизму при глюкуронидации, спирте и альдегиддегидрогеназе и цитохроме P450 3A4 (CYP3A4) - железных дорогах. Основным метаболитом силодозина является конъюгат глюкуронида (KMD-3213G), который образуется путем прямого конъюгации силодозина с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 (UGT2B7)). Одновременное использование с ингибиторами UGT2B7 (например,., пробенецид, вальпроевая кислота, флуконазол) могут усиливать воздействие силодозина. KMD-3213G, который, как было показано in vitro, активен, имеет длительный период полураспада (приблизительно 24 часа) и достигает воздействия плазмы (AUC), который примерно в четыре раза больше, чем у силодозина. Второй основной метаболит (KMD-3293) образуется спиртом и альдегидедегидрогеназами и достигает штаммов плазмы, подобных штаммам силодозина. Ожидается, что KMD-3293 не внесет значительного вклада в общую фармакологическую активность силозина.

Ликвидация

После перорального приема ₁₄C-мечено восстановление радиоактивности с помощью силодозина через 10 дней около 33,5% в моче и 54,9% в фекалиях. После внутривенного введения клиренс силодозина в плазме составлял приблизительно 10 л / час.