Rapaflo (Oral)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ортостатические эффекты

Постуральная гипотензия, с симптомами или без них (Z., Головокружение) может развиться в начале лечения RAPAFLO. Как и другие альфа-блокатор, есть потенциал для обморока. Пациенты должны быть предупреждены о вождении, управлении машинами или выполнении опасных задач, если Начать терапию.

Почечная недостаточность

Концентрации в плазме в клиническом фармакологическом исследовании (AUC и Cmax) силодозина были примерно в три раза выше у субъектов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной почечной недостаточностью Функция, в то время как период полураспада силодозина удваивается по продолжительности. Доза RAPAFLO следует уменьшить до 4 мг у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Будьте осторожны и следите за такими пациентами на предмет нежелательных явлений.

RAPAFLO противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью Обесценение.

Печеночная недостаточность

RAPAFLO не использовался у пациентов с тяжелой Поэтому печеночная недостаточность не должна назначаться таким пациентам.

Взаимодействие между наркотиками и наркотиками

В исследовании взаимодействия наркотиков, совместное введение Разовая доза 8 мг RAPAFLO с 400 мг кетоконазола, сильный CYP3A4 ингибитор, вызывает 3,8-кратное увеличение максимального количества базилодозина в плазме Концентрации и 3,2-кратное увеличение воздействия силодозина (D.H. AUC). Одновременное использование кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (Z., Поэтому итраконазол, кларитромицин, ритонавир) противопоказан.

Фармакодинамические взаимодействия между лекарственными средствами и лекарственными средствами

Фармакодинамические взаимодействия между силодозином и другие альфа-блокаторы не были определены. Однако взаимодействия могут быть ожидается, и RAPAFLO не следует использовать в сочетании с другими альфа-блокатор.

Конкретное исследование фармакодинамического взаимодействия между силодозин и антигипертензивные средства не были выполнены. Однако пациенты в фазе 3 клинических исследований приема сопутствующих антигипертензивных препаратов с RAPAFLO нет значительного увеличения заболеваемости Обморок, головокружение или ортостаз. Однако будьте осторожны одновременное использование с антигипертензивами и мониторинг пациентов для возможности неблагоприятные события.

Следует также соблюдать осторожность при альфа-адренергической блокировке Активные вещества, включая RAPAFLO, вводятся совместно с ингибиторами PDE5. Альфа-адренергические блокаторы и ингибиторы PDE5 являются вазодилататорами низкое кровяное давление. Одновременное использование этих двух классов лекарств может потенциально Вызывает симптоматическую гипотензию.

Рак простаты

Простата и карцинома ДГПЖ вызывают много одинаковых Описание проблемы. Эти две болезни часто сосуществуют. Поэтому пациенты думали чтобы иметь BPH должен быть исследован до начала терапии с RAPAFLO, чтобы править от наличия карциномы простаты.

Интраоперационный синдром гибкого ириса

Наблюдается интраоперационный синдром гибкого ириса во время операции по удалению катаракты у некоторых пациентов с блокаторами альфа-1 или раньше обрабатывается альфа-1 блокаторами. Этот вариант синдрома маленького зрачка есть характеризуется сочетанием вялого ириса, который реагирует на интраоперационные приливы крови; прогрессивный интраоперационный миоз несмотря на предоперационная дилатация стандартно-мидратическими препаратами; и возможный выпадение радужная оболочка в направлении разрезов факульгификации. Пациенты планируют катаракту Следует сказать, что операция информирует вашего офтальмолога о том, что вы принимаете RAPAFLO .

Взаимодействие с лабораторными испытаниями

Никаких взаимодействий с лабораторными испытаниями не наблюдалось клинические обзоры. Лечение RAPAFLO до 52 недель не имело ни одного значительное влияние на простат-специфический антиген (ПСА).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В 2-летнем исследовании оральной канцерогенности на крысах вводимые дозы до 150 мг / кг / день [примерно в 8 раз больше воздействия рекомендуемая максимальная доза для человека (MRHE) на основе аук силодозина], увеличение Частота опухолей фолликулярных клеток в щитовидной железе наблюдалась у самцов крыс. Дозы 150 мг / кг / день. Стимулируйте индуцированную силодозином стимуляцию щитовидной железы Секреция гормонов (ТТГ) у самцов крыс в результате повышенного метаболизма и снижение уровня тироксина в циркуляции (T4). Считается, что эти изменения производят специфические морфологические и функциональные изменения щитовидной железы крысы, в том числе Гипертрофия, гиперплазия и неоплазия. Силодозин не изменил ТТГ или Т4 Уровни в клинических испытаниях и не влияли на исследования щитовидной железы указал. Отношение к человеческому риску этих опухолей щитовидной железы у крыс не является известный.

В 2-летнем исследовании оральной канцерогенности на мышах вводили дозы до 100 мг / кг / день у мужчин (примерно в девять раз больше, чем MRHE на основе AUC силодозина) и 400 мг / кг / день у женщин (примерно в 72 раза больше MRHE на основании AUC) не было никаких значительных результатов опухоли у мышей-самцов. Женский Мышей, получавших дозы 150 мг / кг / день в течение 2 лет (примерно в 29 раз больше, чем MRHE на основе AUC) или более высокие статистически значимые увеличения в Заболеваемость аденоакантомами молочной железы и аденокарциномами. Увеличение Заболеваемость опухолями молочной железы у самок мышей считалась вторичной индуцированная силодозином гиперпролактинемия, измеренная на обработанных мышах. Увеличение Уровни пролактина не наблюдались в клинических исследованиях. Актуальность для людей риск пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у мышей неизвестен. Крысы и мыши не вырабатывайте глюкуронидированный силодозин в сыворотке человека примерно в четыре раза выше уровня циркулирующего силодозина, и это имеет фармакологическая активность аналогична активности силодозина.

Силодозин не показал признаков мутагенов или генотоксических Потенциал в in vitro Анализ Эймса, анализ мышиной лимфомы, внеплановая ДНК тест на синтез и тест микроядер мыши in vivo. Слабо положительный Ответ был в два in vitro Тесты китайского хомячка (CHL) для тесты хромосомной аберрации при высоких цитотоксических концентрациях.

Лечение самцов крыс силодозином в течение 15 дней привело к снижению фертильности при высокой дозе 20 мг / кг / день (примерно дважды MRHE), который был обратимым после двухнедельного периода восстановления. Нет эффекта наблюдалось при 6 мг / кг / день. Клиническая значимость этого открытия не является известный.

В исследовании фертильности у самок крыс высокая доза составляет 20 мг / кг / день (примерно в 1-4 раза больше MRHE), однако, привел к изменениям в цикле эструса не влияет на фертильность. Никакого влияния на цикл эструса не наблюдалось при 6 мг / кг / день.

В исследовании фертильности у самцов крыс жизнеспособность и количество сперматозоидов были значительно ниже после введения 600 мг / кг / день (примерно в 65 раз) MRHE) на один месяц. Гистопатологическое исследование стерильных мужчин раскрытые изменения яичек и эпидидимиса в дозе 200 мг / кг / день (прибл. раз MRHE).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории B RAPAFLO не для использования в. Женщина.

Исследование эмбрионов / плода на кроликах показало снижение масса тела матери в 200 мг / кг / день (примерно в 13-25 раз больше максимальной рекомендуемое воздействие на человека или МРГВ силодозина через AUC). Не статистически значительная тератогенность наблюдалась в этой дозе.

Силодозин не был тератогенным при введении беременные крысы во время органогенеза в дозе 1000 мг / кг / день (оценочно примерно в 20 раз больше MRHE). Никаких материнских или эмбриональных эффектов не наблюдалось эта доза. Крысы и кролики не производят глюкуронидированный силодозин, то есть присутствует в сыворотке человека примерно в 4 раза выше уровня циркуляции силодозин, который обладает фармакологической активностью, аналогичной активности силодозина.

Не влияет на физическое или поведенческое развитие Потомки наблюдались при лечении крыс во время беременности и кормления грудью до 300 мг / кг / день.

Педиатрическое использование

RAPAFLO не показан для использования у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 12-недельном клиническом Исследования RAPAFLO, 259 (55,6%) были моложе 65 лет, 207 (44,4%) пациенты были 65 лет и старше, в то время как 60 (12,9%) пациентов были 75 лет возраста и старше. Ортостатическая гипотензия была отмечена в 2,3% RAPAFLO Пациенты <65 лет (1,2% для плацебо), 2,9% пациентов RAPAFLO ≥ 65 лет (1,9% для плацебо) и 5,0% пациентов и гр; 75 Возраст (0% для плацебо). В противном случае не было никаких существенных различий в безопасности или эффективности между пожилыми и младшими пациентами.

Почечная недостаточность

Влияние почечной дисфункции на силодозин Фармакокинетика была включена в исследование одной дозы шести пациентов мужского пола умеренная почечная недостаточность и семь субъектов мужского пола с нормальной функцией почек. Концентрации силодозина в плазме были примерно в три раза выше Субъекты с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормой Функция почек.

RAPAFLO следует уменьшить до 4 мг в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Будьте осторожны и следите за пациентами неблагоприятные события.

RAPAFLO не использовался у пациентов с тяжелой Почечная недостаточность. RAPAFLO противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью Обесценение.

Печеночная недостаточность

В исследовании сравниваются девять пациентов мужского пола с умеренной степенью тяжести дисфункция печени (значения Чайлд-Пью от 7 до 9) у девяти здоровых мужчин разовая доза фармакокинетики силодозина существенно не изменилась Пациенты с дисфункцией печени. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной дисфункцией печени.

RAPAFLO не использовался у пациентов с тяжелой дисфункция печени. RAPAFLO противопоказан пациентам с тяжелыми заболеваниями печени Обесценение.

Беременность категории B RAPAFLO не для использования в. Женщина.

Исследование эмбрионов / плода на кроликах показало снижение масса тела матери в 200 мг / кг / день (примерно в 13-25 раз больше максимальной рекомендуемое воздействие на человека или МРГВ силодозина через AUC). Не статистически значительная тератогенность наблюдалась в этой дозе.

Силодозин не был тератогенным при введении беременные крысы во время органогенеза в дозе 1000 мг / кг / день (оценочно примерно в 20 раз больше MRHE). Никаких материнских или эмбриональных эффектов не наблюдалось эта доза. Крысы и кролики не производят глюкуронидированный силодозин, то есть присутствует в сыворотке человека примерно в 4 раза выше уровня циркуляции силодозин, который обладает фармакологической активностью, аналогичной активности силодозина.

Не влияет на физическое или поведенческое развитие Потомки наблюдались при лечении крыс во время беременности и кормления грудью до 300 мг / кг / день.

Клинические исследования опыта

Потому что клинические исследования проводятся в условиях различные условия, побочные эффекты, один в клинических исследованиях Препарат нельзя сравнивать напрямую с показателями в других клинических испытаниях Препарат и не может отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В клинических испытаниях в США 897 пациентов с АДГ подвергается воздействию 8 мг RAPAFLO ежедневно. Это включает 486 пациентов, которые подвергаются воздействию в течение 6 месяцев и 168 пациентов, подвергшихся воздействию в течение 1 года. Население было от 44 до 87 лет и в основном кавказский. Из этих пациентов 42,8% были в возрасте 65 лет или старше и старше было 75 лет и старше.

В двойном слепом, плацебо-контролируемом, 12-недельном клиническом Исследования, 466 пациентов были введены RAPAFLO и 457 пациентов были вводили плацебо. По крайней мере, одно возникающее лечение было нежелательной реакцией сообщается 55,2% пациентов, получавших RAPAFLO (36,8%, получавших плацебо). большинство (72,1%) побочных эффектов у пациентов, получавших RAPAFLO (59,8% лечились плацебо) были квалифицированы исследователем как легкие. В целом от 6,4% пациентов, получавших RAPAFLO (2,2%, получавших плацебо), были прекращены Терапия из-за побочного эффекта (измеряющее лечение), наиболее распространенная Реакция на ретроградную эякуляцию (2,8%) для пациентов, получавших RAPAFLO. Ретроградная эякуляция обратима после прекращения лечения.

Побочные эффекты наблюдаются как минимум у 2% пациентов:

Частота возникающих при лечении побочных эффектов в следующей таблице были разделены на два 12-недельных многоцентровых двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования с RAPAFLO 8 мг в день при ДГПЖ Пациент. Побочные эффекты, которые имели место как минимум у 2% пролеченных пациентов с RAPAFLO и чаще, чем с плацебо, показаны в таблице 1.

Таблица 1: Побочные эффекты в ≥ 2% Пациенты в 12-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях

В две 12-недельные плацебо-контролируемые клинические испытания, сообщалось о следующих нежелательных явлениях от 1% до 2% пациентов, которые получали RAPAFLO и были более распространены чем с плацебо: бессонница, повышенный уровень ПСА, синусит, боль в животе, астения, и ринорея. Случай обморока у пациента, принимающего празозин одновременно и случай приапизма был зарегистрирован в группе лечения RAPAFLO.

В 9-месячной открытой этикетке безопасности Исследование RAPAFLO, случай интраоперационного синдрома гибкого ириса (IFIS) отчет.

Постмаркетинговый опыт

Были выявлены следующие побочные эффекты использование силодозина при последующем утверждении. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения небезопасного размера, это не всегда возможно надежно оцените свою частоту или установите причинно-следственную связь с наркотиками Экспозиция:

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: токсичен Сыпь, пурпура, сыпь, зуд и крапивница

Гепатобилиарные расстройства: Желтуха, нарушена Функция печени в связи с повышенными значениями трансаминаз

Расстройства иммунной системы: аллергический тип Реакции, не ограничивающиеся кожными реакциями, включая опухший язык и отек глотки, который приводит к серьезным результатам.

Ортостатические эффекты

Тест на гипотензию осанки был проведен от 2 до 6 Через несколько часов после первой дозы в течение двух 12 недель двойной слепой плацебо-контролируемый клинические исследования. После того, как пациент находится в состоянии лежа на спине в течение 5 Пациента попросили постоять несколько минут. Артериальное давление и частота сердечных сокращений были рейтинг через 1 минуту и 3 минуты после стояния. Положительный результат был определяется как снижение систолического артериального давления> 30 мм рт.ст. или> 20 мм рт.ст. снижение диастолического артериального давления или увеличение сердца> на 20 ударов в минуту Цена.

Таблица 2: Сводка результатов ортостатического теста в 12-недельные плацебо-контролируемые клинические испытания

Сердечная электрофизиология

Влияние RAPAFLO на QT Интервал оценивали в двойном слепом, рандомизированном, активном (моксифлоксацин)) и плацебо-контролируемое исследование в параллельной группе у 189 здоровых мужчин в возрасте От 18 до 45 лет. Субъекты получали либо RAPAFLO 8 мг, RAPAFLO 24 мг, либо плацебо один раз в день в течение пяти дней или разовая доза моксифлоксацина 400 мг Только 5 день. Доза RAPAFLO в 24 мг была выбрана для включения уровня в крови силодозин, который можно увидеть при воздействии «наихудшего случая» (т.е. в Прекращение сопутствующего заболевания почек или использование тяжелых ингибиторов CYP3A4). Интервал QT был измерен в течение 24 часов после дозирования на 5 день (в стабильном состоянии силодозина).

RAPAFLO не был связан с увеличение индивидуального скорректированного (QTcI) интервала QT в любое время в течение стационарное измерение, в то время как моксифлоксацин был активным контролем в сочетании с максимальным увеличением на 9,59 мсек в QTcI .

Там не было никакого сигнала от Torsade de Pointes в постмаркетинговом опыте с силодозином за пределами Соединенные Штаты.

Фармакокинетика силодозина самцы с дозами от 0,1 до 24 мг были обследованы у взрослых мг в день. Фармакокинетика силодозина линейна в этой дозе Поддон.

Поглощение

Фармакокинетика Свойства силодозина 8 мг один раз в день определяли в многократной дозе открытое 7-дневное фармакокинетическое исследование, завершенное в 19 здоровых, целевых (≥ 45 лет) мужчины. Таблица 3 показывает устойчивое состояние Фармакокинетика этого исследования.

Таблица 3: Средняя (± SD) стабильная Состояние Фармакокинетические параметры у здоровых мужчин После силодозина 8 мг один раз С едой каждый день

Рисунок 1: Среднее (± SD) Силодозин Устойчивый Состояние концентрации в плазме крови в здоровых целевых группах Следующие темы Силодозин 8 мг один раз в день с едой

Абсолютная биодоступность есть около 32%.

Пищевой эффект

Максимальный эффект пищи (D. H. одновременное использование с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира) на ПК от силодозин не оценивался. Эффект умеренного жира, умеренных калорий Питание было переменным и снижало Cmax силодозина примерно на 18-43% AUC на 4-49% в трех разных исследованиях.

В одном центре, открытая этикетка Однократное рандомизированное двухпериодное перекрестное исследование у двадцати здоровых мужчин Субъектам в возрасте от 21 до 43 лет в условиях кормления было проведено исследование оценить относительную биодоступность содержимого капсулы 8 мг (размер # 1) посыпать яблочным соусом силодозином по сравнению с введенным продуктом как неповрежденная капсула. На основании AUC0-24 и Cmax, силодозин вводится посыпать содержимое капсулы RAPAFLO столовой ложкой яблочного соуса было обнаружено, что он управляет биоэквивалентом, капсулой полностью.

Распределение

Силодозин имеет очевидный Объем распределения 49,5 л и составляет приблизительно 97% белка.

Метаболизм

Силодозин подвержен обширному воздействию Метаболизм через глюкуронидирование, алкоголь и альдегиддегидрогеназу, и Маршруты цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основной метаболит силодозина является конъюгатом глюкуронида (KMD-3213G), который вызван прямым конъюгацией силодозин с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 (UGT2B7). Совместное управление с Ингибиторы UGT2B7 (например,., пробенецид, вальпроевая кислота, флуконазол) потенциально повышенное воздействие силодозина. KMD-3213G, который был показан в активная витроза имеет длительный период полураспада (ок. достигает плазменной нагрузки (AUC) примерно в четыре раза больше, чем у силодозин. Второй основной метаболит (KMD-3293) образуется через алкоголь и альдегиддегидрогеназы и достигает плазменного воздействия аналогичным образом силодозин. KMD-3293 вряд ли будет значительным для общего фармакологическая активность RAPAFLO .

Ликвидация

После перорального приема ₁₄С-маркированный силодозин, восстановление радиоактивности после 10 дней мошенничества около 33,5% в моче и 54,9% в фекалиях. После внутривенного введения плазма клиренс мошенничества с силодозином около 10 л / час.