Urief

Urief, селективный антагонист альфа-1 адренергических рецепторов, показан для лечения признаков и симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Urief не показан для лечения гипертонии.

Информация о дозировании

Рекомендуемая доза составляет 8 мг перорально один раз в день во время еды.

Пациенты, которым трудно глотать таблетки и капсулы, могут осторожно открыть капсулу Urief и посыпать порошок внутрь на столовой ложке яблочного пюре. Яблочное пюре следует проглотить немедленно (в течение 5 минут) без жевания и использовать стакан прохладной воды на 8 унций, чтобы обеспечить полное глотание порошка. Используемое яблочное пюре не должно быть горячим, и оно должно быть достаточно мягким, чтобы его можно было проглотить без жевания. Любая смесь порошка / яблочного пюре должна использоваться немедленно (в течение 5 минут) и не храниться для будущего использования. Разделив содержимое капсулы Urief, не рекомендуется.

Корректировка дозировки в особых группах населения

Почечная недостаточность

Urief противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (CCr <30 мл / мин). У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CCr 30-50 мл / мин) дозу следует уменьшить до 4 мг один раз в день во время еды. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (CCr 50-80 мл / мин).

Печеночная недостаточность

Urief не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (оценка Чайлд-Пью ≥ 10) и поэтому противопоказан этим пациентам. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

• Тяжелая почечная недостаточность (CCr <30 мл / мин)
• Тяжелая печеночная недостаточность (балл Чайлд-Пью ≥ 10)
• Одновременный прием с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например,., кетоконазол, кларитромицин, итраконазол, ритонавир)
• Пациенты с гиперчувствительностью к силодозину или любому из ингредиентов Urief

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Ортостатические эффекты

Постуральная гипотензия с симптомами или без них (например,.головокружение) может развиться при начале лечения Urief. Как и в случае с другими альфа-блокаторами, существует потенциал для обморока. Пациенты должны быть предупреждены о вождении, работе с механизмами или выполнении опасных задач при начале терапии.

Почечная недостаточность

В клиническом фармакологическом исследовании концентрации силодозина в плазме (AUC и Cmax) были примерно в три раза выше у субъектов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, в то время как период полураспада силодозина удваивался. Доза Urief должна быть уменьшена до 4 мг у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Будьте осторожны и следите за такими пациентами на предмет нежелательных явлений.

Горе противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Urief не был протестирован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, и поэтому не должен назначаться таким пациентам.

Фармакокинетические лекарственные взаимодействия

В исследовании взаимодействия с лекарственными средствами одновременное введение однократной дозы Urief 8 мг с 400 мг кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, вызывало 3,8-кратное увеличение максимальных концентраций силодозина в плазме и 3,2-кратное увеличение воздействия силодозина (т.е., AUC). Одновременный прием кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (например,., итраконазол, кларитромицин, ритонавир) поэтому противопоказан.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия между силодозином и другими альфа-блокаторами не были определены. Однако можно ожидать взаимодействия, и Urief не следует использовать в сочетании с другими альфа-блокаторами.

Специальное исследование фармакодинамического взаимодействия между силодозином и антигипертензивными средствами не проводилось. Тем не менее, пациенты в фазе 3 клинических исследований, принимающие сопутствующие антигипертензивные препараты с Urief, не испытали значительного увеличения частоты обморока, головокружения или ортостаза. Тем не менее, будьте осторожны при одновременном применении с антигипертензивными средствами и следите за пациентами на предмет возможных нежелательных явлений.

Также рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении альфа-адренергических блокирующих агентов, включая Urief, с ингибиторами PDE5. Альфа-адренергические блокаторы и ингибиторы PDE5 являются вазодилататорами, которые могут снизить артериальное давление. Одновременный прием этих двух классов лекарств может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию.

Карцинома простаты

Карцинома предстательной железы и ДГПЖ вызывают многие из тех же симптомов. Эти два заболевания часто сосуществуют. Поэтому пациенты, у которых, как считается, АДГ, должны быть обследованы до начала терапии с помощью Urief, чтобы исключить наличие карциномы предстательной железы.

Интраоперационный синдром гибкого ириса

Внутриоперационный синдром флоппи-ириса наблюдался во время операции по удалению катаракты у некоторых пациентов на блокаторах альфа-1 или ранее лечившихся блокаторами альфа-1. Этот вариант синдрома маленького зрачка характеризуется сочетанием вялого радужной оболочки, которая вздувается в ответ на интраоперационные ирригационные течения; прогрессирующий интраоперационный миоз, несмотря на предоперационную дилатацию стандартными мидриатическими препаратами; и потенциальное выпадение радужной оболочки к разрезам факульсификации. Пациентам, планирующим операцию по удалению катаракты, следует сообщить офтальмологу, что они принимают Urief.

Лабораторные тестовые взаимодействия

Во время клинических оценок не наблюдалось никаких взаимодействий в лабораторных исследованиях. Лечение с помощью Urief в течение 52 недель не оказывало значительного влияния на простат-специфический антиген (PSA).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В двухлетнем исследовании оральной канцерогенности на крысах вводили дозы до 150 мг / кг / день [примерно в 8 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHE ) на основе AUC силодозина] увеличение частоты опухолей фолликулярных клеток щитовидной железы наблюдалось у самцов крыс, получавших дозы 150 мг / кг / день. Силодозин индуцировал стимуляцию секреции гормонов, стимулирующих щитовидную железу (ТТГ), у самцов крыс в результате повышенного метаболизма и снижения уровня циркуляции тироксина (Т4). Считается, что эти изменения вызывают специфические морфологические и функциональные изменения в щитовидной железе крысы, включая гипертрофию, гиперплазию и неоплазию. Силодозин не изменял уровни ТТГ или Т4 в клинических испытаниях, и не было отмечено никаких эффектов, основанных на исследованиях щитовидной железы. Отношение к человеческому риску этих опухолей щитовидной железы у крыс неизвестно.

В двухлетнем исследовании оральной канцерогенности на мышах вводили дозы до 100 мг / кг / день у мужчин (примерно в девять раз больше, чем у MRHE на основе AUC силодозина) и 400 мг / кг / день у женщин (примерно в 72 раза больше, чем у MRHE на основе AUC) не было значительных результатов опухоли у мышей-самцов. У самок мышей, получавших в течение 2 лет дозы 150 мг / кг / день (примерно в 29 раз больше MRHE на основе AUC) или выше, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты аденоакантомы молочной железы и аденокарциномы. Повышенная частота новообразований молочной железы у самок мышей считалась вторичной по отношению к гиперпролактинемии, вызванной силодозином, измеренной у обработанных мышей. Повышенные уровни пролактина не наблюдались в клинических испытаниях. Отношение к человеческому риску пролактин-опосредованных эндокринных опухолей у мышей неизвестно. Крысы и мыши не производят глюкуронидированный силодозин, который присутствует в сыворотке человека примерно в четыре раза выше уровня циркулирующего силодозина и обладает фармакологической активностью, аналогичной силодозину.

Силодозин не выявил признаков мутагенного или генотоксического потенциала в in vitro Анализ Эймса, анализ мышиной лимфомы, внеплановый анализ синтеза ДНК и анализ микроядер мыши in vivo. Слабо положительный ответ был получен в два раза in vitro Тесты китайского хомячка (CHL) на хромосомные аберрации анализируются в высоких цитотоксических концентрациях.

Лечение самцов крыс силодозином в течение 15 дней привело к снижению фертильности при высокой дозе 20 мг / кг / день (примерно в два раза больше MRHE), что было обратимым после двухнедельного периода восстановления. Никакого эффекта не наблюдалось при 6 мг / кг / день. Клиническая значимость этого открытия не известна.

В исследовании фертильности у самок крыс высокая доза 20 мг / кг / день (примерно в 1-4 раза больше MRHE) приводила к изменениям цикла эструса, но не влияла на фертильность. Никакого влияния на цикл эструса не наблюдалось при 6 мг / кг / день.

В исследовании фертильности у самцов крыс жизнеспособность и количество сперматозоидов были значительно ниже после введения 600 мг / кг / день (примерно в 65 раз больше, чем у MRHE) в течение одного месяца. Гистопатологическое исследование бесплодных мужчин выявило изменения в яичках и эпидидимидах в дозе 200 мг / кг / день (примерно в 30 раз больше, чем MRHE).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория Б Urief не указывается для использования у женщин.

Исследование эмбриона / плода на кроликах показало снижение массы тела матери при 200 мг / кг / день (приблизительно в 13-25 раз больше максимального рекомендуемого воздействия на человека или МРГ силодозина через AUC). Статистически значимой тератогенности в этой дозе не наблюдалось.

Силодозин не был тератогенным при введении беременным крысам во время органогенеза в дозе 1000 мг / кг / день (по оценкам, примерно в 20 раз выше MRHE). Никаких эффектов матери или плода не наблюдалось при этой дозе. Крысы и кролики не производят глюкуронидированный силодозин, который присутствует в сыворотке человека примерно в 4 раза выше уровня циркулирующего силодозина и обладает фармакологической активностью, аналогичной силодозину.

Никаких эффектов на физическое или поведенческое развитие потомства не наблюдалось, когда крыс лечили во время беременности и кормления грудью до 300 мг / кг / день.

Детская использования

Urief не показан для использования у педиатрических пациентов. Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

В двойных слепых плацебо-контролируемых 12-недельных клинических исследованиях Urief 259 (55,6%) были моложе 65 лет, 207 (44,4%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 60 (12,9%) пациенты были 75 лет и старше. Ортостатическая гипотензия была отмечена у 2,3% пациентов с Urief <65 лет (1,2% для плацебо), 2,9% пациентов с Urief ≥ 65 лет (1,9% для плацебо) и 5,0% пациентов ≥ 75 лет возраст (0% для плацебо). В противном случае не было никаких существенных различий в безопасности или эффективности между пожилыми и младшими пациентами.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику силодозина оценивали в исследовании с однократной дозой шести пациентов мужского пола с умеренной почечной недостаточностью и семи пациентов мужского пола с нормальной функцией почек. Концентрации силодозина в плазме были примерно в три раза выше у субъектов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.

Urief следует уменьшить до 4 мг в день у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Будьте осторожны и следите за пациентами на предмет нежелательных явлений.

Urief не был изучен у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Горе противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

В исследовании, сравнивающем девять пациентов мужского пола с умеренной печеночной недостаточностью (баллы Чайлд-Пью от 7 до 9), с девятью здоровыми субъектами мужского пола, фармакокинетика однократной дозы силодозина не была значительно изменена у пациентов с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.

Urief не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Горе противопоказано пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В клинических испытаниях в США 897 пациентов с АДГ подвергались воздействию 8 мг Urief ежедневно. Это включает 486 пациентов, подвергшихся воздействию в течение 6 месяцев, и 168 пациентов, подвергшихся воздействию в течение 1 года. Население было от 44 до 87 лет, и преимущественно кавказское. Из этих пациентов 42,8% были в возрасте 65 лет и старше, а 10,7% были в возрасте 75 лет и старше.

В двойных слепых, плацебо-контролируемых, 12-недельных клинических испытаниях 466 пациентам вводили Urief, а 457 пациентам вводили плацебо. По крайней мере, одна побочная реакция, возникающая при лечении, была зарегистрирована 55,2% пациентов, получавших Urief (36,8% для плацебо-леченных). Большинство (72,1%) побочных реакций у пациентов, получавших Urief (59,8% для пациентов, получавших плацебо), были квалифицированы исследователем как легкие. В общей сложности 6,4% пациентов, получавших Urief (2,2% для плацебо-леченных), прекратили терапию из-за неблагоприятной реакции (возникающей при лечении), наиболее распространенной реакцией является ретроградная эякуляция (2,8%) для пациентов, получавших Urief. Ретроградная эякуляция обратима после прекращения лечения.

Неблагоприятные реакции наблюдаются как минимум у 2% пациентов:

Частота побочных реакций, возникающих при лечении, перечисленных в следующей таблице, была получена из двух 12-недельных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований Urief 8 мг в день у пациентов с ДГПЖ. Побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 2% пациентов, получавших Urief и чаще, чем плацебо, показаны в таблице 1.

Таблица 1: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 2% пациентов в 12-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях следующие побочные эффекты были зарегистрированы от 1% до 2% пациентов, получавших Urief, и встречались чаще, чем с плацебо: бессонница, повышение PSA, синусит, боль в животе, астения, и ринорея. Один случай обморока у пациента, принимающего празозин одновременно, и один случай приапизма были зарегистрированы в группе лечения Urief.

В 9-месячном открытом исследовании безопасности Urief был зарегистрирован один случай интраоперационного синдрома флоппи-ирис (IFIS).

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены при использовании силодозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков:

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: токсическая кожная сыпь, пурпура, кожная сыпь, зуд и крапивница

Гепатобилиарные расстройства: желтуха, нарушение функции печени, связанное с повышенным уровнем трансаминаз

Расстройства иммунной системы: аллергические реакции, не ограничивающиеся кожными реакциями, включая опухший язык и отек глотки, приводящие к серьезным исходам.

Urief оценивали в дозах до 48 мг / день у здоровых мужчин. Ограничивающим дозу побочным эффектом была постуральная гипотензия.

Если передозировка Urief приведет к гипотонии, поддержка сердечно-сосудистой системы имеет первостепенное значение. Восстановление артериального давления и нормализация сердечного ритма могут быть достигнуты путем поддержания пациента в положении лежа на спине. Если эта мера неадекватна, следует рассмотреть возможность введения внутривенной жидкости. При необходимости можно использовать вазопрессоры, а почечную функцию следует контролировать и поддерживать при необходимости. Диализ вряд ли будет иметь значительную пользу, поскольку силодозин тесно связан с белком (97%).

Ортостатические эффекты

Тест на постуральную гипотензию был проведен через 2-6 часов после первой дозы в двух 12-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях. После того, как пациент находился в состоянии лежа на спине в течение 5 минут, пациента попросили встать. Артериальное давление и частота сердечных сокращений оценивались через 1 минуту и 3 минуты после стояния. Положительный результат был определен как снижение систолического артериального давления> 30 мм рт. Ст., Или снижение диастолического артериального давления> 20 мм рт. Ст., Или увеличение частоты сердечных сокращений> 20 ударов в минуту.

Таблица 2: Сводка результатов ортостатического теста за 12 недель, плацебо-контролируемые клинические испытания

Сердечная электрофизиология

Влияние Urief на интервал QT оценивали в двойном слепом рандомизированном активном (моксифлоксацине) и плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах у 189 здоровых мужчин в возрасте от 18 до 45 лет. Субъекты получали либо Urief 8 мг, Urief 24 мг, либо плацебо один раз в день в течение пяти дней, либо однократную дозу моксифлоксацина 400 мг только в 5 день. Доза Urief в 24 мг была выбрана для достижения уровня силодозина в крови, который можно увидеть при воздействии сценария «в худшем случае» (т.е., при установлении сопутствующего почечного заболевания или использовании сильных ингибиторов CYP3A4). Интервал QT измеряли в течение 24-часового периода после дозирования в день 5 (в стабильном состоянии силодозина).

Urief не был связан с увеличением интервала QT с индивидуальной коррекцией (QTcI) в любое время во время измерения в установившемся режиме, в то время как моксифлоксацин, активный контроль, был связан с максимальным увеличением QTcI на 9,59 мсек

В постмаркетинговом опыте применения силодозина за пределами Соединенных Штатов не было никаких сигналов о Торсаде де Пойнтесе.

Фармакокинетика силодозина была оценена у взрослых мужчин в дозах от 0,1 до 24 мг в день. Фармакокинетика силодозина линейна во всем этом диапазоне доз.

Поглощение

Фармакокинетические характеристики силодозина 8 мг один раз в день были определены в многодозовом открытом 7-дневном фармакокинетическом исследовании, проведенном на 19 здоровых мужчинах (≥ 45 лет). В таблице 3 представлена фармакокинетика устойчивого состояния этого исследования.

Таблица 3: Средние (± SD) стационарные фармакокинетические параметры у здоровых мужчин после силодозина 8 мг один раз в день с пищей

Рисунок 1: Среднее (± SD) Профиль концентрации в плазме в стационарном состоянии силодозина у здоровых субъектов, находящихся в целевом состоянии, после силодозина 8 мг один раз в день с пищей

Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 32%.

Пищевой эффект

Максимальный эффект пищи (т.е., совместное введение с пищей с высоким содержанием жира и калорий) на ПК силодозина не оценивалось. Эффект умеренного жира, умеренно-калорийной муки был переменным и снижал Cmax силодозина примерно на 18-43% и AUC на 4-49% в трех различных исследованиях.

В одном центре, открытая этикетка, однократная доза, рандомизированный, двухпериодное перекрестное исследование у двадцати здоровых мужчин в возрасте от 21 до 43 лет в условиях кормления, было проведено исследование для оценки относительной биодоступности содержимого капсулы по 8 мг (размер № 1) силодозина, посыпанного яблочным соусом, по сравнению с продуктом, вводимым в виде неповрежденной капсулы. На основании AUC0-24 и Cmax было обнаружено, что силодозин, вводимый путем окропления содержимого капсулы Urief на столовую ложку яблочного пюре, является биоэквивалентным для введения цельной капсулы.

Распределение

Силодозин имеет видимый объем распределения 49,5 л и приблизительно на 97% связан с белком.

Метаболизм

Силодозин подвергается обширному метаболизму через пути глюкуронидации, алкоголя и альдегиддегидрогеназы и цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным метаболитом силодозина является конъюгат глюкуронида (KMD-3213G), который образуется путем прямого конъюгации силодозина с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы 2B7 (UGT2B7). Совместное введение с ингибиторами UGT2B7 (например,., пробенецид, вальпроевая кислота, флуконазол) может потенциально увеличить воздействие силодозина. KMD-3213G, который, как было показано in vitro, активен, имеет длительный период полураспада (приблизительно 24 часа) и достигает воздействия плазмы (AUC) примерно в четыре раза больше, чем у силодозина. Второй основной метаболит (KMD-3293) образуется через алкоголь и альдегиддегидрогеназы и достигает воздействия плазмы, аналогичного воздействию силодозина. Ожидается, что KMD-3293 не внесет значительного вклада в общую фармакологическую активность Urief.

Экскреция

После устного введения ¹⁴C-меченный силодозин, восстановление радиоактивности через 10 дней составило приблизительно 33,5% в моче и 54,9% в кале. После внутривенного введения клиренс силодозина в плазме составлял приблизительно 10 л / час.