Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 18.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Активный легочный туберкулез
Rifapex® (рифапентин) показан взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше для лечения активного туберкулеза легких (ТБ), вызванного Mycobacterium tuberculosis. Рифапекс всегда следует использовать в сочетании с одним или несколькими противотуберкулезными (противотуберкулезными) препаратами, которым восприимчив изолят.
Ограничения использования
Не используйте монотерапию Rifapex ни на начальной, ни на продолжающейся фазе активного противотуберкулезного лечения.
Rifapex не следует использовать один раз в неделю в режиме продолжения фазы в сочетании с изониазидом (INH) у ВИЧ-инфицированных пациентов с активным туберкулезом легких из-за более высокой скорости отказа и / или рецидива с устойчивыми к рифампину (RIF) организмами.
Рифапекс не изучался как часть схемы лечения начальной фазы у ВИЧ-инфицированных пациентов с активным туберкулезом легких.
Скрытая туберкулезная инфекция
Рифапекс показан взрослым и детям от 2 лет и старше для лечения скрытой туберкулезной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания туберкулезом (в том числе те, кто находится в тесном контакте с активными пациентами с туберкулезом, недавнее превращение в положительный туберкулиновый кожный тест, ВИЧ-инфицированные пациенты, или те, у кого легочный фиброз на рентгенограмме).
Ограничения использования
Активное туберкулезное заболевание следует исключить до начала лечения скрытой туберкулезной инфекции.
Рифапекс всегда следует использовать в сочетании с изониазидом в качестве 12-недельного режима раз в неделю для лечения скрытой туберкулезной инфекции.
- Рифапекс в сочетании с изониазидом не рекомендуется лицам, предположительно подвергающимся воздействию рифамицин-или -изониазид-резистентного M. tuberculosis.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Гепатотоксичность
Повышение уровня трансаминаз в печени может наблюдаться у пациентов, получающих Rifapex. Пациенты на Rifapex должны быть проверены на наличие симптомов повреждения печени.
Пациентам с аномальными печеночными тестами и / или заболеваниями печени или пациентам, начинающим лечение активного туберкулеза легких, следует назначать рифапекс только в случаях необходимости и под строгим медицинским наблюдением. У таких пациентов получают уровни трансаминазы в сыворотке до начала терапии и каждые 2-4 недели во время терапии. Прекратите Rifapex, если есть признаки повреждения печени.
Гиперчувствительность и связанные реакции
Реакции гиперчувствительности могут возникать у пациентов, получающих Rifapex. Признаки и симптомы этих реакций могут включать гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, острый бронхоспазм, конъюнктивит, тромбоцитопения, нейтропения или гриппоподобный синдром (слабость, усталость, мышечные боли, тошнота, рвота, головная боль, лихорадка, озноб, боль, сыпь, зуд, потливость, одышка, кашель, обморок, сердцебиение). Были сообщения об анафилаксии.
Мониторинг пациентов, получающих терапию Rifapex, на наличие признаков и / или симптомов реакций гиперчувствительности. Если эти симптомы возникают, примите меры поддержки и прекратите Rifapex.
Рецидив при лечении активного легочного туберкулеза
Rifapex не был оценен как часть схемы лечения начальной фазы у ВИЧ-инфицированных пациентов с активным легочным туберкулезом
Не используйте Rifapex в качестве режима продолжения фазы раз в неделю у ВИЧ-инфицированных пациентов с активным туберкулезом легких из-за более высокой частоты неудач и / или рецидивов с рифампинрезистентными организмами.
Более высокие показатели рецидивов могут наблюдаться у пациентов с кавитарными легочными поражениями и / или положительными культурами мокроты после начальной фазы активного лечения туберкулеза и у пациентов с признаками двусторонней легочной болезни. Мониторинг признаков и симптомов рецидива туберкулеза у этих пациентов.
Плохая приверженность терапии связана с высокой частотой рецидивов. Подчеркните важность соблюдения терапии
Наркотиков взаимодействий
Рифапентин является индуктором ферментов CYP450. Одновременный прием рифапентина с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми этими ферментами, такими как ингибиторы протеазы, некоторые ингибиторы обратной транскриптазы и гормональная контрацепция, может вызвать значительное снижение концентрации в плазме и потерю терапевтического эффекта.
Изменение цвета жидкостей тела
Rifapex может вызывать красно-оранжевое изменение цвета тканей тела и / или жидкостей (например,.кожа, зубы, язык, моча, кал, слюна, мокрота, слезы, пот и спинномозговая жидкость). Контактные линзы или зубные протезы могут стать постоянно окрашенными.
Диарея, связанная с диффицилом Clostridium
Clostridium difficile-ассоциированная диарея (CDAD) была отмечена при использовании почти всех системных антибактериальных средств, включая Rifapex, с выраженностью от легкой диареи до смертельного колита. Лечение антибактериальными средствами может изменить нормальную флору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту C. difficile.
C. difficile производит токсины А и В, которые способствуют развитию CDAD. Производящие гипертоксин штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть невосприимчивы к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии. CDAD следует учитывать у всех пациентов с диареей после антибактериального применения. Тщательная история болезни необходима, потому что CDAD, как сообщалось, происходит через два месяца после введения антибактериальных средств.
Если CDAD подозревается или подтверждается, прекратите использование антибактериальных средств, не направленных против C. difficile если возможно. Институт соответствующих мер, таких как управление жидкостью и электролитами, добавление белка, антибактериальное лечение C. difficileи хирургическая оценка, как указано клинически.
Porphyria
Порфирия была зарегистрирована у пациентов, получавших рифампин, что связано с индукцией дельта-амино-левулиновой кислоты-синтетазы. Поскольку Rifapex может иметь сходные индукционные свойства фермента, избегайте использования Rifapex у пациентов с порфирией.
Информация для консультирования пациентов
Соблюдение лечения
Подчеркните важность соблюдения полного курса терапии и важность отсутствия каких-либо доз рифапекса или сопутствующих препаратов при лечении активного туберкулеза легких или при лечении скрытой туберкулезной инфекции.
Реакции гиперчувствительности
Сообщите пациентам, что Rifapex может вызывать реакции гиперчувствительности. Признаки и симптомы этой реакции могут включать гриппоподобное заболевание, гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, конъюнктивит, тромбоцитопению или нейтропению. Анафилаксия также может возникнуть.
Сообщите пациентам о признаках и симптомах реакций гиперчувствительности и посоветуйте им прекратить прием лекарств и обратитесь к врачу, если у них появятся какие-либо из этих симптомов.
Гепатит
Попросите пациентов прекратить прием лекарств и незамедлительно уведомить своего врача, если они испытывают любое из следующего: лихорадка, потеря аппетита, недомогание, тошнота и рвота, потемнение мочи, желтоватое изменение цвета кожи и глаз, а также боль или отек суставов.
Наркотиков взаимодействий
Рифапентин может увеличивать метаболизм и снижать активность других лекарств, которые метаболизируются путями P4503A4 и 2C8 / 9. Может потребоваться корректировка дозировки совместно вводимых лекарств. Посоветуйте пациентам обсудить со своим врачом любые другие лекарства, которые они принимают, прежде чем начинать лечение с Rifapex.
Одновременное использование Rifapex с ингибиторами протеазы или ингибиторами обратной транскриптазы может вызвать значительное снижение концентрации в плазме и потерю терапевтического эффекта ингибитора протеазы или ингибитора обратной транскриптазы.
Рифапентин может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Консультирование пациентов, использующих оральный, трансдермальный пластырь или другие системные гормональные контрацептивы, для перехода на негормональные методы контроля рождаемости.
Изменение цвета жидкостей тела
Сообщите пациенту, что Rifapex производит красноватую окраску мочи, пота, мокроты, слез и грудного молока. Контактные линзы или протезы могут быть постоянно окрашены..
Администрация с едой
Посоветуйте пациентам принимать Rifapex с едой.
Сестринские матери
Посоветуйте кормящим матерям, что грудное вскармливание не рекомендуется при использовании Rifapex.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Гепатоцеллюлярные карциномы были увеличены у самцов мышей NMRI (Harlan Winklemann), которых перорально обрабатывали рифапентином в течение двух лет в дозах 5 мг / кг / день или выше (в 0,04 раза выше рекомендуемой дозы для человека на основе конверсий площади поверхности тела). В двухлетнем исследовании на крысах наблюдалось увеличение аденом полости носа у крыс Wistar, получавших перорально рифапентин в дозе 40 мг / кг / день (в 0,6 раза больше дозы для человека на основе конверсий площади поверхности тела).
Рифапентин был отрицательным в следующих тестах генотоксичности: in vitro анализ генной мутации у бактерий (тест Эймса) ; in vitro тест точечной мутации в Aspergillus nidulans; in vitro анализ конверсии гена в Saccharomyces cerevisiae; опосредованный хозяином (мышь) анализ конверсии гена с Saccharomyces cerevisiae; in vitro Анализ прямой мутации клеток яичника китайского хомячка / гипоксантингуанинофосфорибозилтрансферазы (CHO / HGPRT) ; in vitro анализ хромосомной аберрации с использованием лимфоцитов крысы; и анализ микроядер костного мозга мыши in vivo.
25-десацетил метаболит рифапентина был положительным в in vitro Тест на хромосомную аберрацию млекопитающих в клетках китайского хомячка V79, но был отрицательным в in vitro анализ генной мутации у бактерий (тест Эймса), in vitro Анализ прямой мутации клеток яичника китайского хомячка / гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (CHO / HGPRT) и анализ микроядер костного мозга мыши in vivo. На фертильность и репродуктивную функцию не влияло пероральное введение рифапентина самцам и самкам крыс в дозах до 20 мг / кг / день (одна треть дозы для человека основана на конверсиях площади поверхности тела).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория С
Сводка рисков
Не существует адекватных и хорошо контролируемых испытаний рифапекса у беременных женщин; однако, имеются ограниченные данные о результатах беременности от женщин, включенных в клинические испытания различных схем лечения рифапексом для активного туберкулеза и скрытой туберкулезной инфекции. Сообщаемая частота самопроизвольных абортов после воздействия рифапекса не представляет собой увеличение по сравнению с фоновым уровнем самопроизвольных абортов, зарегистрированным среди населения в целом. Дальнейшая интерпретация этих данных ограничена качеством сообщений о побочных эффектах клинических испытаний. В исследованиях репродукции животных и токсичности для развития рифапентин вызывал вред плода и был тератогенным в дозах, меньших и аналогичных рекомендуемой дозе для человека. Поскольку исследования на животных не всегда предсказывают реакцию человека, Rifapex следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.
Клинические соображения
Труд или Доставка
При введении в течение последних нескольких недель беременности рифампин, другой продукт рифамицина, может увеличить риск послеродового кровоизлияния у матери и кровотечения у неонорожденного. Мониторинг протромбинового времени беременных женщин и новорожденных, которые подвергаются воздействию рифапекса в течение последних нескольких недель беременности. Лечение витамином К может быть указано.
Человеческие данные
Четырнадцать пациентов с активным туберкулезом, получавших несколько противотуберкулезных препаратов, включая Rifapex, забеременели во время клинических исследований. Шесть родившихся нормальных детей; у четырех были спонтанные аборты в первом триместре (из них один пациент злоупотреблял этанолом, а другой - ВИЧ-инфицированным); у одного был выборный аборт; и результат был неизвестен у трех пациентов. Эти данные, однако, ограничены качеством отчетности и ограничены сопутствующими заболеваниями и множественными воздействиями противотуберкулезных препаратов.
В исследовании, в котором сравнивались безопасность и эффективность Rifapex в сочетании с изониазидом и одним изониазидом для лечения скрытой туберкулезной инфекции, в общей сложности 45 (2,5%) женщин в группе Rifapex / isoniazid и 71 (4,1%) женщин в рука изониазид забеременела. Среди 46 общих беременностей в группе рифапекс / ионацид было 31 живорождение, шесть выборных абортов, семь самопроизвольных абортов и два неизвестных результата. Из 31 живого ребенка 21 был признан здоровым, в то время как в остальных десяти случаях никаких дополнительных подробностей не было. Врожденных аномалий не поступало. Частота самопроизвольных абортов в группе рифапекс / ионацид (15%) и частота самопроизвольных абортов в группе изониазид (19%) не представляют собой увеличение по сравнению с фоновым показателем в 15-20%, зарегистрированным в общей популяции. ,. Дальнейшая интерпретация этих результатов ограничена качеством сообщений о неблагоприятных событиях.
Данные о животных
Исследования на животных на крысах и кроликах выявили эмбриофетальную токсичность для обоих видов. Беременные крысы, получавшие пероральный рифапентин во время органогенеза в дозе 40 мг / кг / день (в 0,6 раза больше дозы для человека 600 мг в зависимости от площади поверхности тела), вызывали щенков с расщелиной неба, аркой правой аорты, повышали частоту отсроченного окостенения и увеличивали количество ребра. Когда рифапентин вводили перорально спарившимся самкам крыс в конце беременности, при 20 мг / кг / день (в 0,3 раза больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела), вес щенка и выживаемость при беременности (живые щенки / рожденные щенки) снижались по сравнению с контролирует. Также были отмечены повышенные резорбции и потеря после имплантации, снижение средней массы плода, увеличение числа мертворожденных щенков и слегка повышенная смертность щенков во время лактации. Когда беременные кролики получали пероральный рифапентин в дозе от 10 мг / кг до 40 мг / кг (в 0,3–1,3 раза больше дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела), имели место серьезные пороки развития плода, в том числе: агенез яичников, варьес, архиния, микрофтальмия и нарушения окостеневшие ткани лица. При более высокой дозе наблюдалось увеличение потери после имплантации и частоты мертворожденных щенков.
Сестринские матери
Не известно, присутствует ли Rifapex в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием препарата, принимая во внимание важность препарата для матери. Поскольку Rifapex может вызывать красно-оранжевое изменение цвета биологических жидкостей, существует вероятность обесцвечивания грудного молока.
Небольшое увеличение смертности щенков крысы наблюдалось во время кормления грудью, когда плотинам вводили в конце беременности в период лактации.
Детская использования
Безопасность и эффективность Rifapex в лечении активного туберкулеза легких не были установлены у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет.
Безопасность и эффективность Rifapex в сочетании с изониазидом раз в неделю оценивалась у педиатрических пациентов (2-17 лет) для лечения скрытой туберкулезной инфекции. В клинических исследованиях профиль безопасности у детей был аналогичен наблюдаемому у взрослых пациентов.
В фармакокинетическом исследовании, проведенном у 2-11-летних педиатрических пациентов со скрытой туберкулезной инфекцией, Rifapex вводили один раз в неделю в зависимости от веса (от 15 мг / кг до 30 мг / кг, максимум до 900 мг). Воздействие (AUC) у детей в возрасте от 2 до 11 лет со скрытой туберкулезной инфекцией было выше (в среднем 31%), чем у взрослых, получавших Rifapex 900 мг один раз в неделю.
Гериатрическое использование
Клинические исследования с Rifapex не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. В фармакокинетическом исследовании с Rifapex у пожилых людей не наблюдалось существенных различий в фармакокинетике рифапентина и 25десацетил метаболита по сравнению с более молодыми взрослыми.
Следующие серьезные и другие важные побочные реакции на лекарства обсуждаются более подробно в других разделах маркировки:
- Гепатотоксичность
- Гиперчувствительность
- Изменение цвета жидкостей тела
- Clostridium difficile-Связанная диарея
- Porphyria
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Активный легочный туберкулез
Rifapex был изучен в рандомизированном открытом исследовании с активным контролем ВИЧ-отрицательных пациентов с активным туберкулезом легких. Население состояло в основном из мужчин со средним возрастом 37 ± 11 лет. На начальном двухмесячном этапе лечения 361 пациент получал рифапекс 600 мг два раза в неделю в сочетании с ежедневным изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом, а 361 субъект получал рифампин в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом, которые вводились ежедневно. Этамбутол был прекращен, когда было известно о восприимчивом к лекарственным средствам тестировании. В течение 4-месячного периода продолжения 317 пациентов в группе Rifapex продолжали получать Rifapex 600 мг, дозированный один раз в неделю изониазидом, и 304 пациента в группе рифампина получали два раза в неделю рифампин и изониазид. Обе группы лечения получали пиридоксин (витамин В6) в течение 6-месячного периода лечения.
Поскольку Rifapex вводили как часть комбинированного режима, профиль побочных реакций отражает весь режим.
Двадцать две смерти произошли в исследовании, одиннадцать в группе комбинированной терапии рифампином и одиннадцать в группе комбинированной терапии рифапексом. 18/361 (5%) пациенты с комбинированной терапией рифампином прекратили исследование из-за неблагоприятной реакции по сравнению с 11/361 (3%) пациентами с комбинированной терапией рифапексом. Три пациента (два пациента с комбинированной терапией рифампином и один пациент с комбинированной терапией рифапексом) были прекращены в начальной фазе из-за гепатотоксичности. Сопутствующие препараты для всех трех пациентов включали изониазид, пиразинамид, этамбутол и пиридоксин. Все трое выздоровели без последствий.
У пяти пациентов были побочные реакции, связанные с передозировкой Rifapex. Эти реакции включали гематурию, нейтропению, гипергликемию, повышение АЛТ, гиперурикемию, зуд и артрит.
В таблице 2 представлены отдельные побочные реакции, возникающие при лечении, связанные с режимами лечения, которые произошли по меньшей мере у 1% пациентов во время лечения и после лечения в течение первых трех месяцев наблюдения.
Таблица 2: Выбранные методы лечения, возникающие при неблагоприятных реакциях во время лечения активного легочного туберкулеза и через три месяца после
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | Начальная фаза1 | Фаза продолжения2 | ||
Rifapex Combination (N = 361) N (%) | Rifampin Combination (N = 361) N (%) | Rifapex Combination (N = 317) N (%) | Rifampin Combination (N = 304) N (%) | |
КРОВЬ И ЛИМФАТИКА | ||||
Анемия | 41 (11,4) | 41 (11,4) | 5 (1,6) | 10 (3.3) |
Лимфопения | 38 (10,5) | 37 (10,2) | 10 (3.2) | 9 (3.) |
Нейтропения | 22 (6.1) | 21 (5,8) | 27 (8,5) | 24 (7,9) |
Лейкоцитоз | 6 (1,7) | 13 (3,6) | 5 (1,6) | 2 (0,7) |
Тромбоцитоз | 20 (5,5) | 13 (3,6) | 1 (0,3) | 0 (0,0) |
Тромбоцитопения | 6 (1,7) | 6 (1,7) | 4 (1,3) | 6 (2) |
Лимфаденопатия | 4 (1.1) | 2 (0,6) | 0 (0,0) | 2 (0,7) |
Небелковый азот повышен | 4 (1.1) | 3 (0,8) | 10 (3.2) | 15 (4,9) |
ГЛАЗ | ||||
Конъюнктивит | 8 (2.2) | 2 (0,6) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
GASTROINTESTINAL | ||||
Диспепсия | 6 (1,7) | 11 (3) | 4 (1,3) | 6 (2) |
Рвота | 6 (1,7) | 14 (3,9) | 3 (0,9) | 3 (1) |
Тошнота | 7 (1,9) | 3 (0,8) | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
Диарея | 5 (1.4) | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
ОБЩИЙ | ||||
Боль в спине | 15 (4.2) | 11 (3) | 11 (3,5) | 4 (1,3) |
Боль в животе | 3 (0,8) | 3 (0,8) | 4 (1,3) | 4 (1,3) |
Лихорадка | 5 (1.4) | 7 (1,9) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
Анорексия | 14 (3,9) | 18 (5) | 8 (2,5) | 6 (2) |
HEPATIC & BILIARY | ||||
ALT увеличился | 18 (5) | 23 (6.4) | 7 (2.2) | 10 (3.3) |
АСТ увеличен | 15 (4.2) | 18 (5) | 7 (2.2) | 8 (2,6) |
MUSCULOSKELETAL | ||||
Arthralgia | 13 (3,6) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 5 (1,6) |
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ | ||||
Головная боль | 11 (3) | 13 (3,6) | 3 (0,9) | 7 (2,3) |
Головокружение | 5 (1.4) | 5 (1.4) | 1 (0,3) | 1 (0,3) |
RESPIRATORY | ||||
Hemoptysis | 27 (7,5) | 20 (5,5) | 6 (1,9) | 6 (2) |
Кашель | 21 (5,8) | 8 (2.2) | 9 (2,8) | 11 (3.6) |
КОЖА | ||||
Сыпь | 15 (4.2) | 26 (7,2) | 8 (2,5) | 8 (2,6) |
Потоотделение увеличено | 19 (5.3) | 18 (5) | 5 (1,6) | 4 (1,3) |
Зуд | 10 (2,8) | 16 (4.4) | 3 (0,9) | 0 (0,0) |
Сыпь Макулопапулезная | 6 (1,7) | 3 (0,8) | 0 (0,0) | 1 (0,3) |
1Начальная фаза состояла из терапии рифапексом два раза в неделю или рифампином в день в сочетании с ежедневным изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 60 дней. 2Фаза продолжения состояла из терапии рифапексом один раз в неделю или рифампином два раза в неделю в сочетании с ежедневным изониазидом в течение 120 дней. |
Следующие выбранные побочные реакции, возникающие при лечении, были зарегистрированы менее чем у 1% пациентов с комбинированной терапией Rifapex во время лечения и после лечения в течение первых трех месяцев наблюдения.
Кровь и лимфатика лимфоцитоз, гематома, пурпура, тромбоз.
Сердечно-сосудистые: обморок, тахикардия, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, перикардит.
Метаболический и пищевой : Булочка увеличилась, щелочная фосфатаза увеличилась.
Желудочно-кишечный тракт: гастрит, эзофагит, панкреатит, увеличение слюнных желез.
Общие сведения: астения, отек лица.
Гепатобилиар: билирубинемия, гепатомегалия, желтуха.
Инфекционная болезнь: инфекция грибковая.
Скелетно-мышечная система: миалгия, миозит.
Неврология: сонливость, дисфония.
Беременность, пуэрпериум и перинатальные состояния: аборт
Психиатрический : беспокойство, растерянность
Репродуктивные расстройства: вагинит, вагинальное кровоизлияние, лейкорея.
Респираторный: одышка, пневмонит, легочный фиброз, астма, бронхоспазм, отек гортани, ларингит.
Кожа: крапивница, изменение цвета кожи
В другом рандомизированном, открытое испытание, 1075 ВИЧ-инфицированных и инфицированных пациентов с активным туберкулезом легких, которые завершили начальную 2-месячную фазу лечения 4 препаратами, были случайным образом распределены для получения либо рифапекса 600 мг и изониазида один раз в неделю, либо рифампина и изониазида два раза в неделю в течение 4-месячного периода продолжения. фаза. 502 ВИЧ-неинфицированных и 36 ВИЧ-инфицированных пациентов были рандомизированы для получения схемы Rifapex, а 502 ВИЧ-неинфицированных и 35 ВИЧ-инфицированных пациентов были рандомизированы для получения схемы рифампина. Смертность составила 6,5% для комбинированного режима Rifapex по сравнению с 6,7% для комбинированного режима рифампина.
Скрытая туберкулезная инфекция
Основное исследование
Рифапекс в комбинации с изониазидом, вводимым один раз в неделю в течение 3 месяцев (3RPT / INH), сравнивали с изониазидом, вводимым один раз в день в течение 9 месяцев (9INH) в открытом рандомизированном исследовании у пациентов с положительным тестом на туберкулин и с высоким риском для прогрессирования от скрытой туберкулезной инфекции до активного туберкулеза. Рифапекс дозировали по весу, а дозу изониазида мг / кг определяли по возрасту максимум до 900 мг каждый.
В общей сложности 4040 пациентов получили по крайней мере одну дозу режима 3RPT / INH, в том числе 348 детей в возрасте от 2 до 17 лет и 105 ВИЧ-инфицированных. В общей сложности 3759 человек получили по крайней мере одну дозу схемы 9INH, в том числе 342 ребенка в возрасте от 2 до 17 лет и 95 ВИЧ-инфицированных.
Пациенты наблюдались в течение 33 месяцев с момента регистрации. Возникающие при лечении побочные реакции определялись как те, которые возникают во время лечения и через 60 дней после последней дозы лечения. 161 (4%) У субъектов с 3RPT / INH была реакция гиперчувствительности рифамицина, определяется как: а) одно из следующего: гипотония, крапивница, ангионевротический отек, острый бронхоспазм, или конъюнктивит, возникающий по отношению к исследуемому препарату или b) по крайней мере четыре из следующих симптомов, возникающих в связи с исследуемым препаратом, по крайней мере, один симптом - CTCAE 2 или выше: слабость, усталость, тошнота, рвота, Головная боль, лихорадка, боли, поты, головокружение, одышка, приливы или озноб. Никакое конкретное определение не использовалось для гиперчувствительности изониазида; 18 (0,5%) субъектов с 9INH были классифицированы как имеющие реакцию гиперчувствительности. Гепатотоксичность определялась как верхний предел нормы AST ≥ 3x при наличии специфических признаков и симптомов гепатита или AST> 5x верхний предел нормы независимо от признаков или симптомов. 113 (3%) субъектов с 9INH и 24 (0,6%) субъектов с 3RPT / INH развили гепатотоксичность.
196 субъектов (4,9%) в группе 3RPT / INH прекратили лечение из-за пациентов, связанных с побочной реакцией, и 142 (3,8%) в группе 9INH прекратили лечение из-за побочной реакции, связанной с лечением. В группе 3RPT / INH наиболее частой побочной реакцией, связанной с лечением, которая привела к прекращению лечения, была реакция гиперчувствительности, возникающая у 120 (3%) пациентов. В группе 9INH наиболее частой побочной реакцией, связанной с лечением, которая привела к прекращению лечения, была гепатотоксичность, возникающая у 76 (2%) пациентов.
В течение 33-месячного периода исследования произошло семьдесят один случай смерти: 31/4040, 0,77% в группе 3RPT / INH и 40/3759 (1,06%) в группе 9INH. В течение периода лечения произошло 11 смертей, 4 в группе 3RPT / INH и 7 в группе 9INH. Ни одна из зарегистрированных смертей не была рассмотрена в связи с лечением исследуемыми препаратами или была связана с туберкулезом.
В таблице 3 представлены отдельные побочные реакции, которые произошли во время периода возникновения лечения в основном исследовании у пациентов с ЛТБИ, получавших 3RPT / INH или 9INH с частотой, превышающей 0,5%.
Таблица 3: Выберите побочные реакции, возникающие у 0,5% или более пациентов * в основном исследовании скрытой туберкулезной инфекции
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | 3RPT / INH (N = 4040) N (%) | 9INH (N = 3759) N (%) |
Расстройства иммунной системы | ||
Гиперчувствительность | 161 (4) | 18 (0,5) |
Гепатобилиарные расстройства | ||
Гепатит | 24 (0,6) | 113 (3) |
Расстройства нервной системы | ||
Головная боль | 26 (0,6) | 17 (0,5) |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Кожная реакция | 31 (0,8) | 21 (0,6) |
* Включает события, зарегистрированные через 60 дней после последней дозы исследуемого препарата |
Педиатрическое исследование
Шестьсот девяносто детей в возрасте от 2 до 17 лет получили по крайней мере одну дозу исследуемых препаратов в основном исследовании. Еще 342 ребенка в возрасте от 2 до 17 лет получили по крайней мере одну дозу в педиатрическом расширенном исследовании (всего 1032 ребенка; 539 получили 3RPT / INH и 493 получили 9INH).
Ни у одного из детей в группе лечения не развилась гепатотоксичность. Используя то же определение реакции гиперчувствительности рифамицина, что и в основном исследовании, у 7 (1,3%) детей в группе 3RPT / INH наблюдалась реакция гиперчувствительности рифамицина. Побочные реакции у детей 2 года11 лет и 12 лет - 17 лет были одинаковыми.
Субтюра на ВИЧ
Двести ВИЧ-инфицированных пациентов со скрытой туберкулезной инфекцией получили по меньшей мере одну дозу исследуемых препаратов в основном исследовании, а еще 193 пациента получили по меньшей мере одну дозу в расширенном исследовании (всего 393; 207 получили 3RPT / INH и 186 получили 9INH). По сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентами, включенными в основное исследование, более высокая доля ВИЧ-инфицированных пациентов в каждой группе лечения испытывала возникающую побочную реакцию, включая более высокую частоту гепатотоксичности. Гепатотоксичность наблюдалась у 3/207 (1,5%) пациентов в группе 3RPT / INH и у 14/186 (7,5%) в группе 9INH. Гиперчувствительность к рифамицину наблюдалась только у одного ВИЧ-инфицированного пациента.
Одиннадцать смертей произошли в течение 33-месячного периода наблюдения (6/207 в группе 3RPT / INH и 5/186 в группе 9INH), включая одну смерть в группе 9INH во время периода лечения. Ни одна из зарегистрированных смертей не была рассмотрена в связи с лечением исследуемыми препаратами или туберкулезом.
Отдельные побочные реакции, возникающие при лечении, о которых сообщалось во время лечения, и 60 дней после лечения в менее чем 0,5% группы комбинированной терапии 3RPT / INH в основном исследовании представлены ниже по системе организма.
Нарушения зрения: конъюнктивит.
Расстройства крови и лимфатической системы : лейкопения, анемия, лимфаденопатия, нейтропения.
Желудочно-кишечные расстройства : тошнота, диарея, рвота, боли в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, раздражение пищевода, гастрит, панкреатит.
Общие расстройства и условия сайта администрирования: усталость, гипертермия, астения, боль в груди, озноб, чувство нервного.
Инфекции и заражения: фарингит, вирусная инфекция, кандидоз вульвовагинальной.
Нарушения обмена веществ и питания: гипергликемия, подагра, гиперкалиемия, снижение аппетита, гиперлипидемия.
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине, рабдомиолиз.
Расстройства нервной системы: головокружение, судороги, парестезия, головная боль, периферическая невропатия, обморок.
Психические расстройства : депрессия, беспокойство, дезориентация, суицидальные мысли.
Почечные и мочевые расстройства: азотемия.
Репродуктивная система и нарушения молочной железы: вульвовагинальный зуд.
Респираторные, грудной и средостения расстройства: кашель, одышка, боль в ротоглотке, астма, гиперактивность бронхов, носовое кровотечение.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки : сыпь, гипергидроз, зуд, крапивница.
Когда пероральные дозы рифапекса вводили здоровым добровольцам один раз в день или один раз каждые 72 часа в течение 10 дней, однократная доза AUC (0-∞) рифапентина была аналогична его стационарной AUCss (0-24 часа) или AUCss (0-72 часа). ) значения, предполагающие отсутствие значительного эффекта автоиндукции на стационарную фармакокинетику рифапентина. Установившиеся условия были достигнуты к 10 дню после ежедневного введения Rifapex 600 мг. После однократного еженедельного введения рифапекса плазменное накопление рифапентина и 25десацетилрифапентина (активного метаболита) не ожидается.
Фармакокинетические параметры рифапентина и 25-десацетил рифапентина на 10-й день после перорального введения 600 мг рифапекса каждые 72 часа здоровым добровольцам описаны в таблице 5.
Таблица 5: Фармакокинетика и рифапентин и 25-десацетил рифапентин у здоровых добровольцев.
Параметр | Rifapentine | 25-десацетил рифапентин |
Среднее значение ± SD (n = 12) | ||
Cmax (М-г / мл) | 15,05 ± 4,62 | 6,26 ± 2,06 |
AUC (0-72 часа) (Mg * h / мл) | 319,54 ± 91,52 | 215,88 ± 85,96 |
T½ (ч) | 13,19 ± 1,38 | 13,35 ± 2,67 |
Tmax (ч) | 4,83 ± 1,80 | 11,25 ± 2,73 |
Cl / F (L / h) | 2,03 ± 0,60 | -- |
Фармакокинетические параметры рифапентина и 25-десацетил рифапентина после однократного перорального введения 900 мг рифапекса в комбинации с 900 мг изониазида в условиях кормления описаны в таблице 6.
Таблица 6: Средние ± SD-фармакокинетические параметры рифапентина и 25-десацетила рифапентина у здоровых добровольцев при одновременном назначении рифапекса с изониазидом в условиях ФРС (N = 16).
Параметр | Rifapentine | 25-десацетил рифапентин |
Cmax (мкг / мл) | 25,8 ± 5,83 | 13,3 ± 4,83 |
AUC (мкг * ч / мл) | 817 ± 128 | 601 ± 187 |
T ½ (ч) | 16,6 ± 5,02 | 17,5 ± 7,42 |
Tmax (ч) * | 8 (3-10) | 24 (10-36) |
Cl / F (L / h) | 1,13 ± 0,174 | NA ** |
* Медиана (Мин-Макс) **Не применимо |
Поглощение
Абсолютная биодоступность Rifapex не была определена. Относительная биодоступность (с пероральным раствором в качестве эталона) Rifapex после однократной дозы 600 мг для здоровых взрослых добровольцев составила 70%. Максимальные концентрации были достигнуты от 5 часов до 6 часов после введения дозы 600 мг Rifapex.
Введение Rifapex с пищей с высоким содержанием жира увеличивало Cmax рифапентина и AUC на 40-50% по сравнению с тем, что наблюдалось при введении Rifapex в условиях голодания.
Введение рифапекса (разовая доза 900 мг) и изониазида (разовая доза 900 мг) с завтраком с низким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов привело к увеличению Cmax и AUC рифапентина на 47% и 51% соответственно. Напротив, прием пищи одним и тем же приемом пищи уменьшал изониазид Cmax и AUC на 46% и 23% соответственно.
Распределение
В популяционном фармакокинетическом анализе у 351 пациента с туберкулезом, который получил 600 мг рифапекса в комбинации с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом, предполагаемый видимый объем распределения составил 70,2 ± 9,1 л. У здоровых добровольцев рифапентин и 25-десацетил рифапентин были связаны с белками плазмы 97,7% и 93,2% соответственно. Рифапентин был в основном связан с альбумином. Подобная степень связывания белка наблюдалась у здоровых добровольцев, бессимптомных ВИЧ-инфицированных и лиц с нарушениями функции печени.
Метаболизм / Выведение
После однократного приема 600 мг рифапентина с радиоактивной меткой здоровым добровольцам (n = 4) 87% от общего количества 14C рифапентин был выделен в моче (17%) и кале (70%). Более 80% от общего количества 14Доза рифапентина выводится из организма в течение 7 дней. Рифапентин гидролизовали ферментом эстеразы с образованием микробиологически активного 25-десацетил рифапентина. Рифапентин и 25-десацетил рифапентин составляли 99% от общей радиоактивности в плазме. Плазменные значения AUC (0-∞) и Cmax метаболита 25-десацетил рифапентина составляли половину и одну треть от значений рифапентина соответственно. На основании относительного in vitro активности и значения AUC (0∞), рифапентин и 25-десацетил рифапентин потенциально способствуют 62% и 38% клинической активности против M. tuberculosis, соответственно.