Palladon Retard

PALLADON показан для лечения боли у пациентов с толерантностью к опиоидам, которые достаточно сильны, чтобы нуждаться в ежедневном лечении опиоидами круглосуточно и для которых альтернативные варианты лечения недостаточны.

Пациенты, которые считаются толерантными к опиоидам, получать не менее 60 мг морфина в день в течение одной недели или дольше, 25 мкг трансдермального фентанила / час, Принимать 30 мг оксикодона / день, 8 мг гидроморфона для приема внутрь / день, 25 мг оксиморфона для приема внутрь / день или эквианальгетическая доза другого опиоида.

Применение ограничений

• Из-за риска зависимости, злоупотребления и злоупотребления опиоидами, даже в рекомендуемых дозах, а также из-за большего риска передозировки и смерти опиоидными препаратами с длительным высвобождением, зарезервируйте PALLADON для использования у пациентов для альтернативных вариантов лечения (например,.неопиоидные анальгетики или опиоиды с немедленным высвобождением) неэффективны, не переносятся или иным образом недостаточны для обеспечения адекватного лечения боли.
• PALLADONE не указывается как необходимый (prn) анальгетик.

Начальная дозировка

PALLADON следует назначать только медицинским работникам, которые знакомы с использованием сильнодействующих опиоидов для лечения хронической боли.

Из-за риска угнетения дыхания PALLADON показан только для пациентов, которые уже толерантны к опиоидам. Прервите или омолодите все другие опиоиды с расширенным высвобождением, когда вы начнете ПАЛЛАДОНТЕРАПИЮ. Поскольку PALLADONE предназначен только для пациентов с опиоидной толерантностью, не заводите пациента на PALLADONE в качестве первого опиоида.

Пациенты, которые считаются толерантными к опиоидам, - это те, кто принимает по меньшей мере 60 мг морфина в день или по меньшей мере 30 мг перорального оксикодона в день или по меньшей мере 8 мг перорального гидроморфона в день или эквивалентную дозу другого опиоида в течение недели или дольше.

Инициируйте график дозирования индивидуально для каждого пациента. принимая во внимание предыдущий опыт анальгетического лечения пациента и факторы риска зависимости, злоупотребления и злоупотребления. Тщательно следите за пациентами на предмет угнетения дыхания, особенно в течение первых 24-72 часов после начала терапии PALLADON

Капсулы с пролонгированным высвобождением PALLADONE должны быть полностью приняты. Дробление, жевание или растворение капсул PALLADON приводит к неконтролируемому высвобождению гидроморфона и может привести к передозировке или смерти.

Преобразование других пероральных опиоидов в PALLADON

Завершите все другие опиоидные препараты круглосуточно, когда начнется ПАЛЛАДОНТЕРАПИЯ.

Хотя полезные таблицы опиоидных эквивалентов легко доступны, между пациентами существуют значительные различия в относительной эффективности различных опиоидных добавок и продуктов. Поэтому предпочтительнее недооценивать 24-часовую потребность пациента в оральном гидроморфоне и предоставлять спасательные препараты (например,. опиоид с немедленным высвобождением), чем 24-часовая потребность в оральном гидроморфоне, что может привести к завышению побочных эффектов.

В клиническом исследовании PALLADON с открытым периодом титрования пациенты были переведены из своего предыдущего опиоида в PALLADON, используя Таблицу 1 в качестве руководства для исходного PALLADONDOSIS. Рекомендуемая начальная доза PALLADON составляет 50% от расчетной оценки суточной потребности в гидроморфоне. Рассчитайте расчетную суточную потребность в гидроморфоне, используя таблицу 1.

См. Следующее при использовании информации в таблице 1:

• это Не таблица с эквианальными дозами.
• коэффициенты пересчета в этой таблице предназначены только для преобразования от один из перечисленных оральных опиоидных анальгетиков in PALLADON .
• стол не могу привык от Преобразуйте PALLADONE в другой опиоид. Это приводит к переоценке дозы нового опиоида и может привести к смертельной передозировке.

Таблица 1: Коэффициенты пересчета для PALLADON *

Для расчета предполагаемого PALLADONDOSIS с использованием таблицы 1 :

• для пациентов с одним опиоидом сложите текущую общую суточную дозу опиоида, а затем умножьте общую суточную дозу на коэффициент пересчета, чтобы рассчитать приблизительную суточную дозу перорального гидроморфона.
• у пациентов с более чем одним опиоидом рассчитайте приблизительный оральный гидроморфондоз для каждого опиоида и сложите количества, чтобы получить приблизительную суточную общую дозу гидроморфона.
• у пациентов с режимом опиоидных / неопиоидных анальгетиков фиксированного диапазона используйте только опиоидный компонент этих продуктов во время конверсии.

При необходимости всегда округляйте дозу до соответствующей СТРАНЫ (ей).

Пример преобразования из одного опиоида в PALLADON:

Шаг 1: сложите общую суточную дозу опиоида

• 30 мг оксикодона 2 раза = 60 мг в день общей дозы оксикодона

Шаг 2: Рассчитайте приблизительную эквивалентную дозу перорального гидроморфона на основе общей суточной дозы текущего опиоида, используя таблицу 1

• 60 мг суточной общей дозы оксикодона х коэффициент пересчета 0,25 = 15 мг перорального гидроморфона в день

Шаг 3: Рассчитайте приблизительную начальную дозу ПАЛЛАДОНА, вводимую каждые 24 часа, что составляет 50% от расчетного перорального гидроморфондоза. При необходимости закруглите соответствующую капсулу PALLADONE.

• 50% от 15 мг - это начальная доза 6 мг ПАЛЛАДОНА один раз в день
• настроить для каждого пациента

Точное наблюдение и частое титрование оправданы до тех пор, пока лечение боли новым опиоидом не станет стабильным. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов отмены опиоидов или признаков чрезмерного седации / токсичности после преобразования пациентов в PALLADON

Преобразование трансдермального фентанила в PALLADON

ЛЕЧЕНИЕ ПАЛЬЛАДОНА может быть начато через восемнадцать часов после удаления трансдермального фентанильного пластыря. Чтобы рассчитать 24-часовой PALLADONDOSIS, используйте коэффициент преобразования 25 мкг / ч трансдермального пластыря фентанила до 12 мг PALLADON. Затем уменьшите PALLADONDOSIS на 50%.

Например:

Шаг 1: Определите дозу трансдермального фентанила.

• 75 мг трансдермального фентанила

Шаг 2: используйте коэффициент пересчета трансдермального пластыря фентанила 25 мкг / час до 12 мг PALLADON .

• 75 мг трансдермального фентанила: 36 мг в день общей дозы PALLADON

Шаг 3: Рассчитайте приблизительную начальную дозу ПАЛЛАДОНА, которая будет вводиться каждые 24 часа, что составляет 50% от преобразованной дозы. При необходимости закройте соответствующую таблетку PALLADONE, если таковая имеется.

• 50% от 36 мг дают начальную дозу 18 мг, которая будет округлена до 16 мг PALLADON один раз в день
• настроить для каждого пациента

Преобразование метадона в PALLADON

Точный мониторинг имеет особое значение при преобразовании метадона в другие опиоидагонисты. Соотношение между метадоном и другими опиоидагонистами может сильно различаться в зависимости от предыдущего воздействия дозы. Метадон имеет длительный период полураспада и может накапливаться в плазме.

Титрование и поддержание терапии

Титруйте PALLADONE индивидуально в дозе, которая обеспечивает адекватную анальгезию и сводит к минимуму побочные эффекты. Оцените пациентов, получающих PALLADONE непрерывно, чтобы оценить поддержание контроля боли и относительную частоту побочных эффектов, а также мониторинг развития зависимости, злоупотребления или злоупотребления. Частое общение важно для назначающего врача, других членов команды здравоохранения, пациента и лица, осуществляющего уход / семьи, во времена изменения требований к анальгетику, включая первоначальное титрование. Регулярно проверяйте постоянную потребность в опиоидных анальгетиках во время хронической терапии.

Уровни PALLADON в плазме поддерживаются в течение 18-24 часов. Корректировки дозы PALLADON можно проводить каждые 3-4 дня с шагом от 4 до 8 мг по мере необходимости для достижения достаточной анальгезии.

Пациентам, которые испытывают прорывную боль, может потребоваться увеличение дозы PALLADON или может потребоваться спасательное лекарство с подходящей дозой анальгетика с немедленным высвобождением. Если уровень боли повышается после стабилизации дозы, попробуйте определить источник повышенной боли перед увеличением ПАЛЛАДОНДОЗИИ

Если наблюдаются неприемлемые побочные эффекты, связанные с опиоидами, можно уменьшить следующие дозы. Отрегулируйте дозу, чтобы поддерживать надлежащий баланс между лечением боли и опиоидными побочными эффектами.

Прекратить PALLADON

Если пациент больше не нуждается в терапии PALLADON, постепенно омолаживайте дозы на 25-50% каждые 2 или 3 дня до дозы 12 мг перед прекращением терапии, чтобы предотвратить признаки и симптомы абстиненции у пациента с толерантностью к опиоидам.

Чтобы избавиться от неиспользованного PALLADONE, промойте все оставшиеся капсулы в унитазе или направьте их властям, используя сертифицированную программу отмены лекарств.

Печеночная недостаточность

Начните пациентов с умеренной дисфункцией печени с 25% PALLADONDOSIS, который будет назначен пациентам с нормальной функцией печени. Внимательно следите за пациентами с умеренной дисфункцией печени при угнетении дыхательной и центральной нервной систем в начале терапии PALLADON и во время титрования дозы. Альтернативные анальгетики рекомендуются для пациентов с тяжелой дисфункцией печени.

Почечная недостаточность

Начните пациентов с умеренной почечной недостаточностью у 50% и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью у 25% PALLADONDOSIS, который будет назначаться пациентам с нормальной функцией почек. Мониторинг пациентов с почечной недостаточностью на предмет угнетения дыхательной и центральной нервной систем в начале терапии PALLADON и во время титрования дозы. Поскольку PALLADONE предназначен для лечения один раз в день, рассмотрите возможность использования альтернативного анальгетика, который может обеспечить большую гибкость при интервале дозирования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Администрация PALLADON

Поручите пациентам проглотить PALLADON CAPSULES в целости и сохранности. Капсулы нельзя измельчать, растворять или жевать, поскольку существует риск быстрого высвобождения и поглощения потенциально смертельной дозы гидроморфона.

PALLADON противопоказан в:

• Опиоидные непереносимые пациенты. Смертельное угнетение дыхания может возникнуть у пациентов, которые не устойчивы к опиоидам.
• Пациенты со значительным угнетением дыхания
• Пациенты с острой или тяжелой бронхиальной астмой в необслуживаемой среде или без реанимационного оборудования
• Пациенты с известным или подозреваемым паралитическим подвздошным отверстием
• Пациенты, перенесшие операцию и / или лежащие в ее основе состояния, которые сужают желудочно-кишечный тракт или имеют «слепые петли» желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечной непроходимости.
• Пациенты с гиперчувствительностью (например,.Анафилаксия) для гидроморфона или сульфитсодержащих препаратов.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Зависимость, злоупотребления и злоупотребления

PALLADON содержит гидроморфон, контролируемое вещество Списка II. Как опиоид, PALLADONE подвергает пользователей риску зависимости, злоупотребления и злоупотребления. Поскольку модифицированные продукты высвобождения, такие как PALLADON, выделяют опиоид в течение более длительного периода времени, существует более высокий риск передозировки и смерти из-за большего количества присутствующего гидроморфона.

Хотя риск зависимости неизвестен каждому человеку, он может возникать у пациентов, которые прописали PALLADON соответственно, и у тех, кто получает препарат незаконно. Зависимость может возникать в рекомендуемых дозах и при неправильном использовании или неправильном использовании препарата.

Оцените риск опиоидной зависимости, злоупотребления или злоупотребления каждого пациента до назначения PALLADON и следите за всеми пациентами, получающими PALLADON, для развития этого поведения или состояний. Риск увеличивается у пациентов с личным или семейным анамнезом злоупотребления наркотиками (включая наркоманию или алкоголизм или злоупотребление) или психических заболеваний., основной низкий). Однако вероятность этих рисков не должна препятствовать назначению PALLADONE для надлежащего лечения боли у конкретного пациента. Пациентам с повышенным риском могут быть назначены опиоидные составы с модифицированным высвобождением, такие как PALLADON, но использование у таких пациентов требует интенсивных консультаций по рискам и правильного использования PALLADON наряду с интенсивным мониторингом признаков зависимости, злоупотребления и злоупотребления.

Злоупотребление или неправильное использование PALLADON путем дробления, жевания, фырканья или инъекции растворенного продукта приводит к неконтролируемому высвобождению гидроморфона и может привести к передозировке и смерти.

Опиоидные агонисты, такие как PALLADON, разыскиваются наркоманами и людьми с расстройствами наркомании и подвергаются преступному отвлечению. При назначении или выдаче PALLADON учитывать эти риски. Стратегии снижения этих рисков включают назначение препарата в наименьшем подходящем количестве и консультирование пациента по вопросам правильной утилизации препарата. Свяжитесь с местным государственным профессиональным лицензирующим органом или государственным органом по контролируемым веществам для получения информации о том, как предотвратить и обнаружить неправильное использование или утечку этого продукта.

опасное для жизни угнетение дыхания

Сообщалось о сильном, опасном для жизни или смертельном угнетении дыхания с опиоидами с модифицированным высвобождением, даже если они используются в соответствии с рекомендациями. Угнетение дыхания от употребления опиоидов, если его не распознать и не лечить немедленно, может привести к остановке дыхания и смерти. В зависимости от клинического статуса пациента лечение угнетения дыхания может включать тщательное наблюдение, поддерживающие меры и использование опиоидантагонистов. Задержка углекислого газа (CO2) из-за опиоидного угнетения дыхания может ухудшить седативное действие опиоидов.

Хотя во время использования PALLADON может возникнуть серьезное, опасное для жизни или смертельное угнетение дыхания, риск является наибольшим в начале терапии или после увеличения дозы. Внимательно следите за пациентами на предмет угнетения дыхания в начале терапии PALLADON и последующего увеличения дозы.

Правильное дозирование и титрование PALLADON имеет важное значение для снижения риска угнетения дыхания. Переоценка PALLADONDOSIS при преобразовании пациентов из другого опиоидного продукта может привести к смертельной передозировке с первой дозой.

Случайное использование только одной дозы PALLADON, особенно детей, может привести к угнетению дыхания и смерти из-за передозировки гидроморфона.

Синдром неонатальной отмены опиоидов

Длительное использование PALLADON во время беременности может привести к симптомам отмены у новорожденного. В отличие от синдрома отмены опиоидов, синдром отмены неонатальных опиоидов у взрослых может быть опасным для жизни, если он не распознается и не лечится, и требует лечения в соответствии с протоколами, разработанными неонатологическими экспертами. Если употребление опиоидов требуется беременной женщине в течение более длительного периода времени, сообщите пациенту о риске опиоидентального синдрома новорожденного и убедитесь, что имеется соответствующее лечение.

Синдром отмены неонатальных опиоидов возникает как раздражительность, гиперактивность и ненормальный характер сна, высокие крики, тремор, рвота, диарея и увеличение веса. Начало, продолжительность и тяжесть синдрома отмены опиоидов у новорожденных варьируются в зависимости от конкретного используемого опиоида, продолжительности, времени и количества последнего употребления у матери, а также от скорости элиминации препарата новорожденным.

Взаимодействие с депрессантами центральной нервной системы

Гипотония, глубокая седация, кома, угнетение дыхания и смерть могут возникнуть, если PALLADON используется одновременно с алкоголем или другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС) (например,. седативные средства, анксиолитики, снотворные, нейролептики, другие опиоиды).

Если вы рассматриваете возможность использования PALLADON у пациента, принимающего депрессию ЦНС, оцените продолжительность использования депрессанта ЦНС и реакцию пациента, включая уровень толерантности, который развился в депрессию ЦНС. Также оцените потребление пациентом алкоголя или нелегальных наркотиков, которые вызывают депрессию ЦНС. При принятии решения начать с PALLADON, начните с 1/3 до & frac12; рассчитанная начальная доза PALLADON, отслеживает пациентов на наличие признаков седации и угнетения дыхания и рассматривает возможность использования более низкой дозы сопутствующего депрессанта ЦНС.

Используйте у пациентов с эдерли, качектикой и ослабленными заболеваниями

Опасное для жизни угнетение дыхания чаще встречается у пожилых, качектических или ослабленных пациентов, потому что вы, возможно, изменили фармакокинетику или клиренс по сравнению с более молодыми, более здоровыми пациентами. Тщательно следите за такими пациентами, особенно если вы инициируете и титруете PALLADON и если PALLADON вводится совместно с другими лекарствами, которые влияют на дыхание.

Использовать у пациентов с хроническим заболеванием легких

Мониторинг пациентов со значительной хронической обструктивной болезнью легких или легочной артерии и пациентов со значительно сниженным дыхательным резервом, Гипоксия, Гиперкапния или ранее существовавшее угнетение дыхания при угнетении дыхания, особенно если вы начинаете терапию и титруете с PALLADON, потому что у этих пациентов даже обычные терапевтические дозы PALLADON могут снизить дыхательную способность до апноэ. Если возможно, рассмотрите возможность использования альтернативных неопиоидных анальгетиков у этих пациентов.

Эффект низкого кровяного давления

PALLADON может вызвать серьезную гипотензию, включая ортостатическую гипотензию и обморок у амбулаторных пациентов. Существует повышенный риск у пациентов, чья способность поддерживать артериальное давление уже была нарушена из-за уменьшения объема крови или одновременного введения определенных депрессантов ЦНС (например,. фенотиазины или общие анестетики). Контролируйте этих пациентов на наличие признаков гипотонии после начала или титрования дозы палладона.

Используйте у пациентов с травмами головы или повышенным давлением в мозге

Мониторинг пациентов, принимающих PALLADON, которые могут быть склонны к внутричерепным эффектам удержания CO2 (например,. те, у кого есть признаки повышенного внутричерепного давления или опухолей головного мозга) для признаков седации и угнетения дыхания, особенно если вы находитесь на терапии с началом PALLADON. PALLADONE может снизить дыхательный путь, и в результате задержка CO2 может еще больше увеличить внутричерепное давление. Опиоиды также могут охватывать клиническое течение у пациента с травмой головы. Избегайте использования PALLADON у пациентов с нарушениями сознания или комой.

Использование У пациентов с желудочно-кишечными расстройствами

PALLADON противопоказан пациентам с паралитическим подвздошным мышью. Избегайте использования PALLADON у пациентов с другими обструкциями GI.

Поскольку PALLADON CAPSEL не может быть деформирован и не изменяется заметно по форме в ги тракте, PALLADON противопоказан пациентам с ранее существовавшим тяжелым сужением желудочно-кишечного тракта (патологический или ятрогенный, например: нарушения подвижности пищевода, воспалительные заболевания тонкой кишки, Синдром «короткого добра» из-за адгезии или сокращения времени прохождения, история перитонита, Муковисцидоз, хроническая кишечная псевдообструкция или дивертикул Меккеля). Были сообщения об обструктивных симптомах у пациентов с известными стриктурами или о риске стриктур, таких как предыдущие операции GI, связанные с приемом лекарств в недеформируемых составах с расширенным высвобождением.

Возможно, что капсулы PALLADONE могут быть видны на рентгенографии брюшной полости при определенных обстоятельствах, особенно при использовании цифровых методов улучшения.

Гидроморфон в PALLADON может вызывать спазм сфинктера Oddi. Мониторинг пациентов с нарушениями желчи, включая острый панкреатит, на предмет обострения симптомов.

Sulfites

PALLADON содержит метабисульфит натрия, сульфит, который может вызывать аллергические реакции, включая анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые астматические эпизоды у некоторых уязвимых людей. Общая распространенность чувствительности сульфитов в общей популяции неизвестна и, вероятно, низкая. Чувствительность к сульфиту чаще встречается у астматиков, чем у не астматиков.

Использовать у пациентов с судорогами или судорогами

Гидроморфон PALLADON может ухудшать судороги у пациентов с судорожными расстройствами и вызывать или ухудшать судороги в некоторых клинических условиях. Мониторинг пациентов с историей судорожных расстройств для ухудшения контроля судорог во время PALLADONTHERAPY

Избегать вывода

Избегайте использования смешанных агонистов / антагонистов (Д.Х. пентазоцин, нальбуфин и буторфанол) или частичные агонисты (buprenorphine) - анальгетики у пациентов, которые получили или получили терапию полным опиоидагонистом анальгетиком, в том числе PALLADON. У этих пациентов, смешанные агонисты / антагонисты и частичные агонистические анальгетики могут уменьшить анальгетический эффект и / или вызвать симптомы абстиненции.

Если вы перестанете принимать PALLADONE, постепенно омолодите дозу. НЕ внезапно убирайте PALLADON .

Машины водят и работают

PALLADONE может влиять на умственные и / или физические способности, необходимые для выполнения потенциально опасных действий, таких как вождение или управление механизмами. Предупреждайте пациентов, чтобы они управляли или управляли опасными машинами, если они не терпимы к воздействию PALLADON и не знают, как реагировать на препарат.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (Руководство по лекарствам ).

Зависимость, злоупотребления и злоупотребления

Скажите пациентам, что использование PALLADON, даже если оно принято в соответствии с рекомендациями, может привести к злоупотреблениям и злоупотреблениям, которые могут привести к передозировке или смерти. Поручите пациентам не делиться PALLADONE с другими и принять меры для защиты PALLADONE от кражи или злоупотребления.

опасное для жизни угнетение дыхания

Расскажите пациентам о риске опасного для жизни угнетения дыхания, включая информацию о том, что риск является наибольшим при запуске PALLADON или увеличении дозы и что он может даже возникнуть в рекомендуемых дозах. Посоветуйте пациентам, как распознать угнетение дыхания, и обратитесь к врачу, если у них проблемы с дыханием.

Случайное потребление

Скажите пациентам, что случайное проглатывание, особенно у детей, может привести к угнетению дыхания или смерти. Попросите пациентов предпринять шаги для компаний, чтобы безопасно хранить PALLADONE и утилизировать неиспользованный PALLADONE, смывая капсулы в туалет.

Синдром неонатальной отмены опиоидов

Информируйте пациентов женского пола о репродуктивном потенциале, который длительное использование PALLADON во время беременности может привести к синдрому отмены неонатальных опиоидов, который может быть опасным для жизни, если его не распознать и не лечить.

Взаимодействие с алкоголем и другими депрессантами ЦНС

Сообщите пациентам, что потенциально серьезные аддитивные эффекты могут возникнуть, когда PALLADON используется с алкоголем или другими депрессантами ЦНС, и не используйте такие лекарства, если вы не контролируете врача.

важные инструкции для администрации

Поручите пациентам правильно принимать PALLADONE, включая следующие:

• проглотить палладон полностью
• не раздавливать, не жевать, не расщеплять и не растворять капсулу
• Используйте PALLADONE точно так, как предписано, чтобы снизить риск угрожающих жизни побочных эффектов (например,. угнетение дыхания)
• Не прекращайте прием палладона, не обсудив сначала необходимость омоложения с назначающим врачом

Желудочно-кишечная блокадаH5>

Посоветуйте пациентам, что люди с определенными проблемами желудка или кишечника, такими как испражнения или предыдущие операции, подвергаются более высокому риску развития блокады. Симптомы включают растяжение живота, боль в животе, сильный запор или рвоту. Скажите пациентам, чтобы они немедленно обратились к врачу, если у вас появятся эти симптомы.

Гипотония

Скажите пациентам, что PALLADON может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок. Поручить пациентам распознавать симптомы низкого кровяного давления и снизить риск серьезных последствий при возникновении гипотонии (например,. сидя или лежа, осторожно вставая из сидячего или лежачего положения).

Вождение или эксплуатация тяжелой техники

Сообщите пациентам, что PALLADONE может повлиять на способность выполнять потенциально опасные действия, такие как вождение или эксплуатация тяжелой техники. Посоветуйте пациентам не выполнять такие задачи, пока они не узнают, как вы будете реагировать на препарат.

Запор

Консультирование пациентов о возможности серьезных запоров, включая инструкции по управлению, и когда обратиться к врачу.

Анафилаксия

Сообщите пациентам, что анафилаксия с ингредиентами, содержащимися в PALLADON, была зарегистрирована. Консультирование пациентов о том, как распознать такую реакцию и когда обратиться к врачу.

Беременность

Скажите пациентам, что PALLADON может вызвать повреждение плода, и сообщите назначающему врачу, если вы беременны или планируете забеременеть.

Утилизация

Посоветуйте пациентам ополаскивать неиспользованные капсулы в туалете, когда PALLADONE больше не нужен.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Исследования канцерогенности на животных не проводились.

Гидроморфон был в in vitro бактериальный анализ обратной мутации и отрицательный в анализе микроядер мыши in vivo. Гидроморфон был отрицательным в анализе лимфомы мыши при отсутствии метаболической активации, но положительным в анализе лимфомы мыши при наличии метаболической активации. Морфинон, примесь, которая была проверена как бесилатная соль, была в in vitro бактериальный анализ обратной мутации отрицательный и отрицательный анализ микроядер мыши in vivo. Морфинон был положительным в тесте хромосомной аберрации стволовых клеток китайского хомячка при отсутствии и наличии метаболической активации.

Гидроморфон не влиял на фертильность у крыс при пероральных дозах до 5 мг / кг, что соответствует суточной пероральной дозе 32 мг на поверхности тела.

Мутагенез

Гидроморфон был в in vitro анализ бактериальной обратной мутации (анализ Эймса) не мутагенный. Гидроморфона не было в in vitro тест на хромосому лимфоцитов человека не кластогенный в тесте микроядер мыши in vivo.

Нарушение рождаемости

Гидроморфон, который вводили крысам перорально в течение брачного сезона, приводил к небольшому, но статистически значимому снижению имплантаций при 6,25 мг / кг / день (~ 1,2 раза воздействие на человека после 32 мг / день).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Клинические соображения

Фетальные / неонатальные побочные эффекты

Длительное использование опиоидных анальгетиков во время беременности в медицинских или немедицинских целях может привести к физической зависимости у новорожденного и синдрому отмены опиоидов у новорожденных вскоре после рождения. Наблюдайте за новорожденными на наличие симптомов синдрома отмены опиоидов у новорожденных, таких как плохое питание, диарея, раздражительность, тремор, ригидность и судороги, и относитесь к ним соответствующим образом.

Тератогенные эффекты беременности категории С

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. PALLADON следует использовать только во время беременности, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Гидроморфон не был тератогенным у самок крыс, получавших пероральные дозы до 10 мг / кг, или у самок кроликов, получавших пероральные дозы до 50 мг / кг во время основной фазы развития органов. Расчетное воздействие на самок крыс и кроликов было приблизительно в 3 раза и в 6 раз выше, чем пероральная суточная доза для людей 32 мг, в зависимости от воздействия (AUC0-24h).

Введение гидроморфона беременным сирийским хомякам и мышам CF-1 во время развития основного органа показало тератогенность, которая, вероятно, была результатом материнской токсичности, связанной с седацией и гипоксией. У сирийских хомяков, которые получали подкожные однократные дозы от 14 до 278 мг / кг во время органогенеза (удобные дни от 8 до 10), дозы вызывали ≥ 19 мг / кг пороков развития гидроморфона черепа (экэнцефалия и краниошис). Непрерывная инфузия гидроморфона (5 мг / кг, с.с.) через имплантированные осмотические мини-насосы во время органогенеза (дни беременности от 7 до 10) вызывали пороки мягких тканей (крипторхизм, расщелина неба, уродливые желудочки и сетчатка) и изменения скелета (супраоципитал, шахматные и расщепленные стернебры, отсроченное окостенение лап и эктопическое окостенение. Пороки развития и вариации, наблюдаемые у хомяков и мышей, были примерно в 3 раза выше в дозах и <1 раз ниже, чем суточная пероральная доза 32 мг у людей на основе поверхностей тела.

Нетератогенный эффект

В до- и постнатальном исследовании на крысах увеличение смертности щенков и снижение массы тела щенка, связанное с материнской токсичностью, наблюдалось в дозах 2 и 5 мг / кг / день. Уровень воздействия гидроморфона у матери не составлял 0,5 мг / кг / день, что в <1 раз ниже, чем суточная пероральная доза 32 мг у людей на поверхности тела. Гидроморфон не влиял на развитие или размножение щенков при введении самкам крыс в дозе до 5 мг / кг в пренатальный и постнатальный период, что соответствует суточной пероральной дозе 32 мг на поверхность тела.

Новорожденные, рожденные от матерей, которые регулярно принимали опиоиды до родов, физически зависимы. Симптомы отмены включают раздражительность и чрезмерный плач, тремор, гиперактивные рефлексы, увеличение частоты дыхания, увеличение стула, чихание, зевание, рвота и лихорадка. Интенсивность синдрома не всегда коррелирует с продолжительностью использования опиоидов у матери или дозой. Нет единого мнения о том, как лучше управлять отзывом. Подходы к лечению синдрома включают поддерживающую помощь и, при необходимости, такие лекарства, как парегорий или фенобарбитал.

Работа и доставка

PALLADONE не предназначен для использования женщинами во время и непосредственно перед работой, где более подходят анальгетики более короткого действия или другие анальгетические методы. Иногда опиоиданальгетики могут удлинять рабочую силу, временно снижая силу, продолжительность и частоту сокращений матки. Однако эти эффекты не являются последовательными и могут быть компенсированы повышенной частотой дилатации шейки матки, которая имеет тенденцию сокращать рабочую силу.

Опиоиды проникают через плаценту и могут вызывать угнетение дыхания и психофизиологические эффекты у новорожденных. Внимательно следите за новорожденными, чьи матери получали опиоиданальгетики во время родов, на наличие признаков угнетения дыхания. Опиоидантагонист, такой как налоксон, должен быть доступен для устранения вызванного опиоидами угнетения дыхания у новорожденного в таких ситуациях.

Кормящие матери

Низкий уровень гидроморфона в грудном молоке был продемонстрирован в клинических исследованиях. Симптомы отмены могут возникнуть у грудных детей, если прекращается прием опиоидного анальгетика у матери. Не следует проявлять осторожность, пока пациент получает PALLADON, потому что гидроморфон выделяется с молоком.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность PALLADON у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Гериатрическое применение

Было показано, что пожилые пациенты более чувствительны к побочным эффектам опиоидов по сравнению с более молодым населением. Из общего числа субъектов в клинических испытаниях с PALLADON 22% были 65 и старше и 6% 75 и старше. Дозировки следует корректировать в соответствии с клинической ситуацией. Как и для всех опиоидов, начальная доза у ослабленных пациентов должна быть уменьшена до 1/3 до ½ от обычной дозы. Респираторная депрессия является основным риском для пожилых или ослабленных пациентов, обычно после высоких начальных доз у непереносимых пациентов или когда опиоиды вводятся в сочетании с другими агентами, которые влияют на дыхание. Поэтому следите за пожилыми пациентами при назначении PALLADON именно на угнетение дыхательной и центральной нервной системы, особенно во время инициации и титрования.

Печеночная недостаточность

PALLADON не был изучен у пациентов с тяжелой дисфункцией печени и не рекомендуется для использования у таких пациентов. Рекомендуется соблюдать осторожность при выборе начальной дозы и тщательное наблюдение у пациентов с признаками легкой и умеренной дисфункции печени.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести концентрации гидроморфона в плазме на основе рассчитанного клиренса креатинина были несколько выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Гидроморфон может влиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Это особенно вероятно в начале лечения гидроморфоном, после увеличения дозы или вращения продукта и когда гидроморфон сочетается с алкоголем или другими веществами, депрессивными к ЦНС. Пациенты, которые стабилизировались в определенной дозировке, не обязательно должны быть ограничены. Поэтому пациенты должны обратиться к врачу за советом относительно того, разрешено ли вождение или использование машин.

Это лекарство может влиять на когнитивную функцию и влиять на способность пациента безопасно управлять автомобилем. Этот класс лекарственных средств включен в список лекарственных средств, содержащийся в правилах в соответствии с 5a Закона о дорожном движении 1988 года. При назначении этого лекарства пациенты должны быть проинформированы о следующем:

- Препарат может повлиять на вашу способность управлять автомобилем.

- Не езжай, пока не узнаешь, как наркотик влияет на тебя.

- Вождение в вождение - это преступление, когда у вас есть это лекарство в вашем теле за пределами определенного предела, если у вас нет защиты (так называемая «правовая защита»). Эта защита применяется, если:

o лекарство было назначено для лечения медицинских или стоматологических проблем; а также

o Вы приняли его в соответствии с инструкциями назначающего врача и информацией, предоставленной с лекарством.

- Обратите внимание, что вождение по-прежнему является преступлением, если вы не подходите для медицины (т.е. это влияет на вашу способность управлять автомобилем).

Подробности нового запрета на вождение автомобиля после приема наркотиков в Великобритании можно найти здесь: https://www.gov.uk/drug-driving-law

Следующие серьезные побочные эффекты обсуждаются в другом месте на этикетке:

• Зависимость, злоупотребления и злоупотребления
• Опасное для жизни угнетение дыхания
• Синдром неонатальной отмены опиоидов
• Взаимодействие с другими депрессантами ЦНС
• Гипотензивный эффект
• Желудочно-кишечные эффекты
• Приступы

Клинический опыт

Безопасность PALLADON была оценена в двойных слепых клинических исследованиях с 612 пациентами с умеренной или сильной болью. Открытое расширенное исследование с 143 больными раком было проведено для оценки безопасности PALLADON при использовании в течение более длительного периода в более высоких дозах, чем в контролируемых исследованиях. Пациенты получали лечение в течение нескольких месяцев в дозах, в среднем от 40 до 50 мг ПАЛЛАДОНА в день (от 12 до 500 мг / день) (от 1 до ≥ 52 недель).

Серьезные побочные эффекты, которые могут быть связаны с PALLADONTHERAPY при клиническом применении, аналогичны таковым у других опиоидных анальгетиков, включая угнетение дыхания, апноэ, остановку дыхания и, в меньшей степени, угнетение кровообращения, гипотензию, шок или остановку сердца.

в контролируемых исследованиях сообщалось о побочных эффектах

В таблице 2 перечислены события и симптомы лечения, о которых сообщалось, по крайней мере, у 2% пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях, у которых частота встречаемости у пациентов, получавших капсулы PALLADONE 12 мг, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 2: Побочные эффекты, отмеченные с частотой в плацебо-контролируемых клинических испытаниях ≥ 2% у пациентов, получавших PALLADONCAPSULES при незлокачественной боли

Неблагоприятные события, наблюдаемые в клинических испытаниях

PALLADON вводили 785 людям во время клинических испытаний. Условия и продолжительность PALLADONEXPOSITION были очень разными и включали открытые и двойные слепые исследования, неконтролируемые и контролируемые исследования, стационарные и амбулаторные исследования, исследования с фиксированной дозой и титрование. Неподходящие события, связанные с этим воздействием, были зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по вашему выбору.

Эти категории используются в следующем списке. Частоты представляют собой долю 785 пациентов из этих исследований, которые испытали это событие при приеме PALLADON. Все побочные эффекты, содержащиеся в этой таблице, произошли по крайней мере у одного пациента. События классифицируются в соответствии с системой организма и перечислены в соответствии со следующими определениями: частые побочные эффекты - те, которые происходят как минимум у 1/100 пациентов; неблагоприятные события, которые происходят с частотой менее 1%, считаются редкими. Эти побочные эффекты не обязательно связаны с ЛЕЧЕНИЕМ ПАЛЛАДОНА и наблюдались с аналогичной частотой в контролируемых исследованиях в большинстве случаев у пациентов, получавших плацебо.

Общие побочные эффекты

Тело в целом : Головная боль, астения, боль, боль в животе, лихорадка, боль в груди, инфекция, озноб, недомогание, боль в шее, карцинома, травмы от несчастных случаев

Сердечно-сосудистая система : вазодилатация, тахикардия, мигрени

Пищеварительная система : тошнота, запор, рвота, диарея, диспепсия, анорексия, сухость во рту, тошнота и рвота, дисфагия, метеоризм

ГемИЧЕСКАЯ и лимфатическая система: Анемия, лейкопения

Метаболизм и нарушения питания: периферический отек, обезвоживание, отек, генерализованный отек, гипокалиемия, потеря веса

Скелетно-мышечная система: Артралгия, боль в костях, судороги ног, миалгия

Нервная система : Сонливость, головокружение, нервозность, спутанность сознания, бессонница, беспокойство, депрессия, гипертония, гипестезия, парестезия, тремор, расстройства мышления, галлюцинации, нарушения речи, беспокойство, амнезия, шум в ушах, ненормальная походка

Респираторный тракт: Одышка, повышенный кашель, ринит, фарингит, пневмония, носовое кровотечение, икота, гипоксия, плевральный выпот

Кожа и конечности: зуд, потливость, сыпь

Особые чувства: Амблиопия, извращение вкуса

Урогенитальная система : Дизурия, недержание мочи

Редкие побочные эффекты

Тело в целом : отек лица, асцит, аллергическая реакция, целлюлит, передозировка, переохлаждение, неоплазма, реакция светочувствительности, сепсис, бокальная боль

Сердечно-сосудистая система : Гипертония, гипотония, обморок, глубокий тромбофлебит, аритмия, гипотензия осанки, мерцательная аритмия, бледность, брадикардия, аномальная электрокардиограмма, инфаркт миокарда, сердцебиение, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, длительный интервал Qt, наджелудочковая тахикардия, тромбоциты

Пищеварительная система : фекальное поражение, непроходимость кишечника, ненормальный стул, недержание стула, печеночная недостаточность, повышенный аппетит, холангит, холецистит, колит, энтероколит, гепатомегалия, желтуха, нарушения функции печени, билиарные спазмы, подвздошная кишка, ректальное кровотечение, эзофагит, глоссит, ,

Эндокринная : Недостаточность коры надпочечников

ГемИЧЕСКАЯ и лимфатическая система: Экхимоз, тромбоцитопения, лейкоцитоз, лимфаденопатия, агранулоцитоз, лимфоподобная реакция, панцитопения, петехия

Метаболизм и нарушения питания: Гипергликемия, гипонатриемия, кахексия, гиперкальциемия, гипомагниемия, цианоз, сахарный диабет, подагра, респираторный ацидоз, повышение уровня ферментов печени, жажда

Скелетно-мышечная система: Миастения

Нервная система : ненормальные сны, эмоциональная нестабильность, параноидальная реакция, эйфория расстройства сна, координация, ступор, атаксия, судороги, галлюцинации, враждебность, миоклонус, психоз, головокружение, синдром отмены, апатия, бред, деменция, наркомания, нистагм, подергивание, деперсонализация, афазия, цереброваскулярная авария

Респираторный тракт: гиповентиляция, апноэ, ателектаза, кровохарканье, астма, гипервентиляция, тромбоэмболия легочной артерии, ларингизм

Кожа и конечности: Крапивница, макулопапулезная сыпь, алопеция

Особые чувства: ненормальное зрение, диплопия, сухость глаз, нарушение слезоточивого потока, гиперакузия

Urogenital : Задержка мочи, гематурия, импотенция, частота мочеиспускания, нарушение мочеиспускания, дисменорея, повышение креатинина, срочность в моче

Дополнительные нежелательные события из неамериканского опыта

Зависимость, помутнение зрения, сонливость, дисфория, седация, судороги, физическая зависимость, спазм желчи и подвздошная кишка

Клиническая презентация

Острая передозировка опиоидами может привести к угнетению дыхания, сонливости, ступору или коме, провисанию скелетных мышц, холодной и плотной коже, сужению зрачков и иногда отеку легких, брадикардии, гипотонии и смерти. Выдающийся мидриаз вместо миоза может возникнуть из-за тяжелой гипоксии в ситуациях передозировки.

Лечение передозировки

В случае передозировки приоритеты включают восстановление запатентованных и защищенных дыхательных путей и установление вспомогательной или контролируемой вентиляции при необходимости. Используйте другие поддерживающие меры (включая кислород, вазопрессоры) при лечении кровообращения и отека легких, как указано. Остановка сердца или аритмии требуют передовых методов жизнеобеспечения.

Опиоидантагонисты, такие как налоксон и налтрексон, являются специфическими противоядиями от угнетения дыхания, которое является результатом передозировки опиоидов. Не следует вводить опиоидные антагонисты, если нет клинически значимого угнетения дыхания или кровообращения из-за передозировки гидроморфона. Такие агенты следует осторожно вводить пациентам, которые, как известно или подозреваются, физически зависят от PALLADON. В таких случаях резкое или полное изменение опиоидных эффектов может вызвать острый синдром отмены.

Поскольку ожидается, что продолжительность реверсирования будет меньше, чем продолжительность действия гидроморфона в PALLADON, внимательно следите за пациентом, пока спонтанное дыхание не будет надежно восстановлено. PALLADONE продолжит выпускать гидроморфон, который добавляется к нагрузке гидроморфона в течение 24 часов после введения, что требует более длительного мониторинга в течение по крайней мере 24-48 часов после передозировки. Если обращение к опиоидантагонистам неоптимально или неустойчиво, следует вводить дополнительный антагонист в соответствии с информацией о рецепте продукта.

У человека, который физически зависит от опиоидов, введение антагониста опиоидных рецепторов может вызвать острую абстиненцию. Тяжесть вызванного синдрома отмены зависит от степени физической зависимости и дозы вводимого антагониста. Если принято решение о лечении тяжелого угнетения дыхания у физически зависимого пациента, антагонист следует вводить с осторожностью и с дозировкой, меньшей, чем обычно, от антагониста.

CNS депрессивное / алкогольное взаимодействие

Аддитивные фармакодинамические эффекты можно ожидать, когда PALLADON используется в сочетании с алкоголем, другими опиоидами, легальными или нелегальными наркотиками, которые вызывают депрессию центральной нервной системы.

Влияние на центральную нервную систему

Гидроморфон вызывает угнетение дыхания, связанное с дозой, благодаря прямому воздействию на стволовые центры мозга. Угнетение дыхания включает снижение чувствительности дыхательных центров ствола мозга к увеличению углекислого газа и электростимуляции.

Гидроморфон нажимает на рефлекс кашля, непосредственно воздействуя на центр кашля в мозговом веществе.

Гидроморфон причиняет вред даже в полной темноте. Точные зрачки являются признаком передозировки опиоидов, но не являются патогномическими. Выдающийся мидриаз вместо миоза может возникнуть из-за тяжелой гипоксии в ситуациях передозировки.

Воздействие на желудочно-кишечный тракт и другие гладкие мышцы

Гастро-, желчные и поджелудочные выделения уменьшаются с помощью гидроморфона. Гидроморфон вызывает снижение подвижности, связанное с увеличением тонуса в антруме желудка и двенадцатиперстной кишки. Переваривание пищи в тонкой кишке задерживается, а предварительные сокращения уменьшаются. Импульсные перистальтические волны в толстой кишке уменьшаются, в то время как тон может быть увеличен до судороги. Конечным результатом является запор. Гидроморфон также может вызывать повышение желчного давления в результате спазмов от сфинктера Одди.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Гидроморфон вызывает периферическую вазодилатацию, которая может привести к ортостатической гипотонии или обмороки. Высвобождение гистамина может быть вызвано гидроморфоном и способствует опиоидной гипотонии.

Проявления высвобождения гистамина или периферической вазодилатации могут быть зудом, покраснением, покраснением глаз и потливостью.

Влияние на эндокринную систему

Опиоиды ингибируют секрецию АКТГ, кортизола и лютеинизирующего гормона (ЛГ) у людей. Они также стимулируют секрецию пролактина, гормона роста (GH) и секрецию поджелудочной железы инсулина и глюкагона.

Влияние на иммунную систему

Опиоиды были показаны в in vitro и модели на животных оказывают различное влияние на компоненты иммунной системы. Клиническое значение этих результатов неизвестно. В целом, эффекты опиоидов кажутся умеренно иммуносупрессивными.

Поглощение

PALLADONE - это препарат с расширенным высвобождением гидроморфона. Введение одного PALLADONDOSIS характеризуется двухфазной абсорбцией, относительно быстрым увеличением до начальной пиковой концентрации, за которой следует второй более широкий пик с терапевтическими концентрациями в плазме, которые поддерживаются в течение 24-часового интервала дозы. Абсолютная биодоступность гидроморфона из PALLADON не была определена. При многократных дозах биодоступность однократной суточной дозы палладона соответствует одной и той же суточной общей дозе немедленно высвобождаемого гидроморфона, которая вводится каждые 6 часов в разделенных дозах. Пропорциональность дозы была определена по отношению к Cmax и AUC для мощности дозы 12 мг и 24 мг. Пропорциональность формы дозы с поправкой на дозу была продемонстрирована для трех капсул по 12 мг с образованием капсулы по 32 мг.

В кабинете, в 12 мг PALLADON, это дозировалось каждые 24 часа, с 3 мг гидроморфона с немедленным высвобождением, это дозировалось каждые 6 часов, сравнивали у здоровых людей, был найден, что две обработки с точки зрения степени поглощения (AUC) эквивалентны (см. рисунок 1). Расширенные свойства высвобождения PALLADONE привели к снижению установившихся пиковых уровней (Cmax), более высоким уровням впадины (Cmin) и примерно в два-три раза уменьшению колебаний, наблюдаемых в таблетках гидроморфона с немедленным высвобождением .

Рисунок 1: Установившиеся кривые концентрации гидроморфона в плазме

Стационарные концентрации в плазме с PALLADON были достигнуты в течение 2-3 дней после начала дозирования. Это соответствует среднему кажущемуся периоду полувыведения терминального выведения для PALLADON приблизительно 18,6 часов. Гидроморфон не накапливался значительно после многократного приема с введением один раз в день.

Продукты не оказали значительного влияния на пик (Cmax), AUC или удаление гидроморфона из PALLADON (см. Рисунок 2).

Рисунок 2: Разовая доза PALLADON & trade; Фармакокинетические профили

Пищевой эффект

Фармакокинетика PALLADON не зависит от пищи, о чем свидетельствует биоэквивалентность при введении в условиях питания и голодания. Поэтому PALLADON можно вводить независимо от приема пищи.

Распределение

После внутривенного введения гидроморфона зарегистрированный объем распределения составляет 295 л (4 л / кг). Около 20% гидроморфона связано с белками плазмы человека.

Метаболизм

Гидроморфон метаболизируется прямым конъюгацией или восстановлением на 6 кето с последующим конъюгацией. После абсорбции гидроморфон метаболизируется до основных метаболитов гидроморфон-3глюкуронид, гидроморфон-3-глюкозид и дигидроизоморфин-6-глюкуронид. Также наблюдались менее распространенные метаболиты дигидроизоморфин-6-глюкозид, дигидроморфин и дигидроизоморфин.

Метаболиты гидроморфона были обнаружены в плазме, моче и в системах тестирования гепатоцитов человека. Однако неизвестно, метаболизируется ли гидроморфон ферментной системой цитохрома Р450. Гидроморфон является плохим ингибитором рекомбинантных изоформ CYP человека, включая CYP1A2, 2A6, 2C8, 2D6 и 3A4 с IC50> 50 мкМ. Поэтому не ожидается, что гидроморфон будет ингибировать метаболизм других лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоформами CYP.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах и генотоксичности.

У крыс с пероральными гидроморфондозами 5 мг / кг / день (30 мг / м₂/ День, который в 1,4 раза выше ожидаемой дозы для человека на основе поверхностей тела), не наблюдалось влияния на фертильность мужчин или женщин или параметры сперматозоидов.

Гидроморфон не был тератогенным у крыс и кроликов в дозах, которые вызывали материнскую токсичность. Снижение развития плода было обнаружено у кроликов в дозах 50 мг / кг (при воздействии активных веществ 25 мг / кг или 380 мг / м₂ было почти в четыре раза выше при воздействии наркотиков (AUC), чем ожидалось у людей). У крыс с пероральными гидроморфондозами до 10 мг / кг (308 мг / м₂ у людей не наблюдалось никаких признаков токсичности плода, когда auc обрабатывали приблизительно в 1,8 раза больше ожидаемого мошенничества с auc).

Смертность перинатума и послеродового крысиного щенка (F1) была увеличена в дозах 2 и 5 мг / кг / день, а масса тела была снижена во время кормления грудью.

Долгосрочные исследования канцерогенности не проводились.