Myozyme

Миозим 50 мг порошок для концентрата для раствора для инфузий

один флакон содержит 50 мг альглюкозидазы альфа.

После восстановления раствор содержит 5 мг альглюкозидазы альфа * на мл, а после разбавления концентрация варьируется от 0,5 до 4 мг / мл.

* Человеческая кислота Î ± - глюкозидаза вырабатывается в клетках яичного палочка китайского хомячка (СНО) с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Белый или не совсем белый порошок.

Миозим показан для длительной заместительной ферментной терапии (ERT) у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе (дефицит кислой кислоты и глюкозидазы).

Миозим показан взрослым и педиатрическим пациентам всех возрастов.

Лечение миозимом должно контролироваться врачом, который имеет опыт лечения пациентов с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нервно-мышечными нарушениями.

Дозировка

Рекомендуемая схема дозировки альглюкозидазы альфа составляет 20 мг / кг массы тела, которая вводится каждые 2 недели.

Реагирование на лечение следует регулярно оценивать на основе комплексной оценки всех клинических проявлений заболевания.

Дети и старики

Нет никаких доказательств особого рассмотрения, когда миозим назначается педиатрическим пациентам всех возрастов или пожилым людям.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Безопасность и эффективность миозима у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией не изучались, и для этих пациентов не может быть рекомендована конкретная схема дозировки.

Способ применения

Миозим следует вводить в виде внутривенной инфузии.

Инфузии следует вводить постепенно.

Гиперчувствительность / анафилактические реакции

Серьезные и опасные для жизни анафилактические реакции, включая анафилактический шок, были зарегистрированы у детей с инфантильной и поздней стадией во время инфузий миоцимина. Из-за возможности серьезных инфузионных реакций при введении миозима должны быть легко доступны соответствующие меры медицинской поддержки, включая сердечно-легочные реаниматоры. Если возникают тяжелые реакции гиперчувствительности или анафилактические реакции, следует рассмотреть возможность немедленного прекращения миозиминфузии и начать соответствующее медицинское лечение. Действующие медицинские стандарты для экстренного лечения анафилактических реакций должны соблюдаться.

Инфузионные реакции

Приблизительно у половины пациентов, получавших миозим в клинических испытаниях, инициированных инфантилом, и у 28% пациентов, получавших миозим в клинических испытаниях на поздней стадии, развились связанные с инфузией реакции (IAR). IAR определяются как все связанные побочные эффекты, которые происходят во время инфузии или в течение нескольких часов после инфузии.. Некоторые реакции были насильственными. Тенденция к увеличению симптомов развития IAR наблюдалась у инфантильных пациентов, получавших более высокую дозу (40 мг / кг). Пациенты, начинающие инфантильность, у которых развиваются титры антител с высоким IgG, по-видимому, подвержены более высокому риску развития более распространенных IAR. Пациенты с острым заболеванием (например,. Пневмония, сепсис) во время миозиминфузии имеет более высокий риск IAR. Клинический статус пациента должен быть тщательно проверен перед введением миозима. Пациенты должны тщательно контролироваться, и все случаи IAR, отсроченные реакции и возможные иммунологические реакции сообщаются владельцу разрешения на маркетинг.

Пациенты, у которых были IAR (и особенно анафилактические реакции), должны лечиться с осторожностью при повторном введении миозима. Легкие и временные эффекты могут не потребовать лечения или прекращения инфузии. Снижение скорости инфузии, временное прерывание инфузии или предварительной обработки в целом пероральными антигистаминными препаратами и / или жаропонижающими средствами и / или кортикостероидами эффективно справились с большинством реакций. IAR могут возникать в любое время во время инфузии миозима или, как правило, до 2 часов после этого и с большей вероятностью имеют более высокие скорости инфузии.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием Помпе могут иметь нарушения функции сердца и дыхания, что может предрасполагать вас к более высокому риску серьезных осложнений от реакций, связанных с инфузией. Поэтому эти пациенты должны более тщательно контролироваться во время введения миозима.

Иммуногенность

В клинических испытаниях у большинства пациентов обычно развивались антитела IgG к альглюкозидазе альфа в течение 3 месяцев после лечения. Следовательно, большинство пациентов, получавших миозим, должны испытывать сероконверсию. Тенденция к выработке более высокого титра антител IgG наблюдалась у инфантильных пациентов, получавших более высокую дозу (40 мг / кг). По-видимому, нет корреляции между использованием IAR и временем образования антител IgG. Ограниченное количество обследованных IgG-позитивных пациентов оказало положительное влияние на ингибирующие эффекты проверено in vitro тесты Из-за редкости заболевания и ограниченного опыта на сегодняшний день влияние образования антител IgG на безопасность и эффективность в настоящее время не полностью доказано. Вероятность плохих результатов и развитие высоких и стойких титров антител IgG, по-видимому, выше у CRIM-отрицательных пациентов (перекрестно-реактивный иммунологический материал; пациенты, у которых не было обнаружено эндогенного белка GAA с помощью анализа Western Blot) чем у CRIM-положительных пациентов (пациенты, у которых эндогенный белок GAA был обнаружен с помощью анализа Western Blot. Тем не менее, некоторые CRIM-позитивные пациенты также испытывают высокие и постоянные титры антител IgG. Считается, что причина плохого клинического исхода и развития высоких и стойких титров антител IgG является многофакторной. Титры антител IgG следует регулярно контролировать.

Пациенты с реакциями гиперчувствительности также могут быть проверены на антителах IgE против альфа-глюкозидазы и других медиаторов анафилаксии. Пациенты, у которых вырабатываются антитела IgE к альфа-глюкозидазе, по-видимому, подвержены более высокому риску IAR, возникающего при повторном введении миозима. Поэтому эти пациенты должны более тщательно контролироваться во время введения миозима. Некоторые пациенты с положительным игом снова успешно получали миозим с использованием более медленной скорости инфузии при более низких начальных дозах и продолжали получать миозим при строгом клиническом мониторинге.

Иммунифицированные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, возможно, опосредованных иммунитетом, с альфа-глюкозидазой, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи. Нефротический синдром наблюдался у некоторых пациентов Помпе, получавших альфа-глюкозидазу и титры антител с высоким IgG (> 102 400). У этих пациентов биопсия почки показала осаждение иммунного комплекса. Пациенты улучшились после прерывания лечения. Поэтому рекомендуется проводить периодический анализ мочи у пациентов с высоким титром антител IgG.

Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов системных иммунных реакций с кожей и другими органами при приеме альглюкозидазы альфа. Если возникают иммуноопосредованные реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема альглюкозидазы альфа и начать соответствующее медицинское лечение. Следует учитывать риски и преимущества повторного введения альглюкозидазы альфа после иммуноопосредованной реакции. Некоторые пациенты были успешно повторно обработаны и продолжали получать альфа-глюкозидазу под строгим клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Пациенты с болезнью Помпе подвержены риску респираторных инфекций из-за прогрессирующего воздействия заболевания на дыхательные мышцы. Иммунодепрессанты вводились в экспериментальной среде у небольшого числа пациентов для уменьшения или предотвращения развития антител к альглюкозидазе альфа. У некоторых из этих пациентов наблюдались фатальные и опасные для жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммунодепрессантами может еще больше увеличить риск тяжелых респираторных инфекций, и рекомендуется бдительность.

исследования взаимодействия не проводились. Поскольку это рекомбинантный человеческий белок, альглюкозидаза альфа является маловероятным кандидатом для цитохром P450-опосредованных взаимодействий, связанных с наркотиками.

Беременность

Нет данных об использовании альглюкозидазы альфа у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Миозим не следует применять во время беременности, если это явно не необходимо.

кормить грудью

Альглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. Поскольку нет данных о воздействии на новорожденных, подвергающихся воздействию альглюкозидазы альфа через грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при использовании миозима.

Плодородие

Нет клинических данных о влиянии альглюкозидазы альфа на фертильность. Доклинические данные не показали значительных неблагоприятных результатов.

Не было проведено исследований влияния на привод и работоспособность машин. Поскольку головокружение было зарегистрировано как реакция, связанная с инфузией, это может повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной в день инфузии.

Краткое описание профиля безопасности

инфантильная болезнь Помпе

В клинических испытаниях 39 инфантильных пациентов получали миозим более трех лет. Побочные эффекты, отмеченные как минимум у 2 пациентов, перечислены в таблице 1 по классу органов системы. Побочные эффекты были в основном легкими или умеренно интенсивными, и почти все они возникали во время инфузии или в течение 2 часов после инфузии (связанные с инфузией реакции, IAR). Сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, таких как крапивница, погремушки, тахикардия, снижение насыщения кислородом, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отек и высокое кровяное давление.

поздняя болезнь Помпе

В плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 78 недель, 90 пациентов с поздней стадией болезни Помпе в возрасте от 10 до 70 лет были рандомизированы на миозим или плацебо в соотношении 2: 1. В целом, количество пациентов с побочными эффектами и серьезными побочными эффектами было сопоставимо между двумя группами. Наиболее распространенными побочными эффектами были IAR. IAR испытали немного больше пациентов в группе миозима, чем в группе плацебо (28% против 23%). Большинство из этих реакций не были тяжелыми, от легкой до умеренной интенсивности и проходили спонтанно. Побочные эффекты, отмеченные как минимум у 2 пациентов, перечислены в таблице 1. Серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось у 4 пациентов, получавших миозим, были следующими: ангионевротический отек, проблемы с грудью, стеснение в горле, несердечная боль в груди и наджелудочковая тахикардия. Реакции у 2 из этих пациентов были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Табличный список побочных эффектов

Таблица 1: Побочные эффекты (сообщается как минимум у 2 пациентов) и побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговых программах, программах расширенного доступа и неконтролируемых клинических исследованиях по классу органов системы, показанные по частотным категориям: очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100 до <1/10), необычные (> 1/100> 0). 000) и неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Из-за небольшой популяции пациентов побочный эффект, о котором сообщалось у 2 пациентов, классифицируется как распространенный. В каждой частотной группе побочные эффекты проявляются в порядке уменьшения тяжести.

₁ - Реакции, зарегистрированные у 39 инфантильных пациентов в 2 клинических испытаниях.

₂ - Реакции, зарегистрированные у 60 пациентов поздней стадии в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

₃ - Реакции регистрируются чаще в группе плацебо, чем в группе миозима у пациентов на поздней стадии.

₄ Дополнительные побочные эффекты от постмаркетингового, расширенного доступа программ и неконтролируемых клинических исследований.

Описание выбранных побочных эффектов

У небольшого числа пациентов (<1%) в клинических испытаниях и в коммерческой среде развивается анафилактический шок и / или остановка сердца во время миозиминфузии, что требует мер жизнеобеспечения. Реакции обычно происходили вскоре после начала инфузии. Пациенты с совокупностью признаков и симптомов, в основном респираторные, сердечно-сосудистые, отечные и / или кожные по природе.

Повторяющиеся реакции, состоящие из гриппоподобных расстройств или комбинации таких событий, как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боль или усталость, которые возникают после инфузии и обычно длятся в течение нескольких дней, наблюдались у некоторых пациентов, получавших альглюкозидазу альфа. ,. Большинство пациентов были успешно оспорены альфа-глюкозидазой с использованием более низких доз и / или предварительной обработки противовоспалительными препаратами и / или кортикостероидами и продолжали лечиться под строгим клиническим наблюдением.

Пациенты с IAR от умеренной до тяжелой или рецидивирующей были обследованы на наличие альглюкозидазы альфа-специфических иге-антител; некоторые пациенты прошли положительный тест, в том числе некоторые с анафилактической реакцией.

Нефротический синдром и тяжелые кожные реакции, возможно, опосредованные иммунитетом, были зарегистрированы с альфа-глюкозидазой, включая язвенные и некротические поражения кожи.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через национальную систему отчетности ниже

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA фармаконадзор

Терраса Эрлсфорта

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: + 353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность по ДОПОГ

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

нет опыта передозировки альглюкозидазы альфа. Дозы до 40 мг / кг массы тела использовались в клинических исследованиях.

Фармакотерапевтическая группа: другие продукты пищеварительного тракта и обмена веществ, ферменты.

Код УВД: A16AB07.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе - это редкая, прогрессирующая и смертельная метаболическая миопатия с предполагаемой глобальной частотой 1 на 40000 рождений. Другие названия для болезни Помпе включают болезнь накопления гликогена II типа (GSD-II), дефицит альта кислоты (AMD) и гликогеноз типа II. Болезнь Помпе является одним из лизосомных нарушений хранения, поскольку она вызвана отсутствием естественной лизосомальной гидролазы, кислой ± глюкозидазы (. Недостаток этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях, особенно в сердце, дыхательных и скелетных мышцах, что приводит к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение дыхательной функции.

Клиническое представление болезни Помпе можно охарактеризовать как спектр заболеваний, начиная от быстро прогрессирующей инфантильной формы (обычно симптомов болезни Помпе в течение первого года жизни и очень короткой ожидаемой продолжительности жизни) до менее быстро прогрессирующей формы позднего начала достаточно.

Форма болезни Помпе, которая встречается в детском возрасте, характеризуется массивным отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах, что всегда приводит к быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Развитие двигателя часто полностью прекращается, или если моторные вехи достигнуты, вы потеряетесь. Смерть обычно наступает из-за сердечной и / или дыхательной недостаточности в возрасте до одного года.

В ретроспективном исследовании естествознания у пациентов с детской болезнью Помпе (n = 168) средний возраст появления симптомов составлял 2,0 месяца, а средний возраст смерти - 9,0 месяца. Показатели выживаемости Каплана-Мейера в возрасте 12, 24 и 36 месяцев составляли 26%, 9% и.

Описана нетипичная, более медленная прогрессирующая форма детской болезни Помпе, которая характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, следовательно, более длительным выживанием.

Позднее начало болезни Помпе проявляется в младенчестве, детстве, подростковом возрасте или даже во взрослом возрасте и развивается гораздо реже, чем форма, которая начинается с младенчества. Как правило, он характеризуется наличием достаточной остаточной активности GAA, чтобы исключить развитие кардиомиопатии, но определенное поражение сердца было зарегистрировано примерно у 4% пациентов с поздней стадией болезни Помпе.

Пациенты с поздней стадией болезни Помпе обычно испытывают прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальные мышцы таза и плечевых ремней, и различные уровни вовлеченности дыхательных путей, что в конечном итоге приводит к глубокой инвалидности и / или необходимости поддержки вентиляции. Ход прогрессирования заболевания во времени чрезвычайно изменчив и непредсказуем, у некоторых пациентов быстрое ухудшение функции скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере эякуляции и дыхательной недостаточности, прогрессирует менее быстро в других и в других проявления диссоциации прогрессирует вовлечение скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Миозим постулируется для восстановления лизосомальной активности GAA, которая стабилизирует или восстановит работу сердца и скелета (включая дыхательные мышцы). Из-за эффекта гематоэнцефалического барьера и размера фермента маловероятно, что альглюкозидаза альфа будет всасываться в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

детская болезнь Помпе; клиническое исследование у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше

Безопасность и эффективность миозима были изучены в центральном рандомизированном открытом исторически контролируемом клиническом исследовании у 18 непобедимых инфантильных пациентов в возрасте 6 месяцев или менее в начале лечения. Необработанная историческая когорта сравнивалась с популяцией, имеющей отношение к приему, и была получена из ретроспективного исследования естествознания (n = 42) у пациентов с детской болезнью Помпе. Пациенты были рандомизированы для получения 20 мг / кг или 40 мг / кг один раз каждые две недели в течение 52 недель. По крайней мере через 52 недели 16 из этих 18 пациентов были включены в дополнительное исследование, чтобы продолжить лечение той же дозой в общей сложности до трех лет (150 недель).

Первичной конечной точкой была доля пациентов, которые были живы и не имели инвазивной поддержки вентиляции. Однако инвазивная выживаемость без дыхания не была зарегистрирована в необработанной исторической когорте, и сравнение этой конечной точки невозможно. После 52 недель лечения все 18 пациентов, получавших миозим, и 15 из этих 18 пациентов жили и были свободны от инвазивной респираторной поддержки, в то время как 1 из 42 пациентов жил в необработанной исторической когорте в возрасте 18 месяцев. Два пациента умерли и не вошли в дополнительное исследование. После 104 недель лечения все 16 пациентов приняли участие в расширенном исследовании, и 10 из этих 16 пациентов были свободны от инвазивной поддержки вентиляции. В конце исследования (с индивидуальной продолжительностью лечения от 60 до 150 недель; среднее время наблюдения 119 недель) 14 из 16 пациентов и 9 из 16 пациентов жили и не имели инвазивной поддержки вентиляции. Другой пациент умер после окончания исследования, а другой - после того, как исследование было отозвано.

Сравнение кривых выживаемости с момента постановки диагноза с необработанной исторической когортой проводилось с использованием пропорционального регрессионного анализа опасности Кокса. Пациенты, получавшие миозим, показали более длительную выживаемость по сравнению с выживанием в необработанной исторической когорте (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Результаты выживания конечной точки с помощью регрессионной модели Кокса

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились по сравнению со снижением массы левого желудочка (LVM). После 52 недель лечения LVM снизился по сравнению с исходным уровнем у всех 14 пациентов с имеющимися данными и находился в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечения LVM продолжал снижаться у 8 пациентов. После 104 недель лечения оценки LVM были доступны для 8 пациентов, 5 из которых снизились в нормальных пределах.

Измеряется по возрастным эквивалентным значениям моторной характеристики Alberta Infant Motor Scale (ЦЕЛИ) семь из 18 пациентов достигли прироста моторного развития во время исследования и пошли независимо друг от друга в последней оценке исследования (с отдельными периодами лечения пациента от 52 до 130 недель; среднее время наблюдения 94 недели). Еще 4 пациента достигли прироста моторного развития во время исследования и сидели независимо друг от друга во время последней оценки исследования (с индивидуальным временем лечения от 78 до 130 недель; среднее время наблюдения 110 недель), хотя вы не использовали ноги функционально ,. Оставшиеся 7 пациентов не имели клинически значимых моторных приростов или не могли поддерживать моторные усиления и имели очень ограниченное двигательное движение в результате последней оценки исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов в диапазоне от 52 до 142 недель; средний период наблюдения 103 недели).

После 52 недель лечения у 14 из 18 пациентов (77,8%) был процентиль веса к возрасту (более 3-го. Процентиль) поддерживается или улучшается, 14 из 15 пациентов (93,3%) выше 3-го. Процентиль по длине и 12 из 15 пациентов (80,0%) по сравнению с третьим. Процентиль для слоев окружности головы. На втором году лечения, У 15 из 17 пациентов был улучшен процентиль веса к возрасту (с отдельными периодами лечения пациента в диапазоне от 78 до 142 недель; среднее наблюдение 111 недель) 10 из 16 пациентов дополнительно улучшили процентили длины к возрасту (с отдельными периодами лечения пациентов в диапазоне от 90 до 130 недель; среднее наблюдение 113 недель) и у 11 из 15 пациентов были улучшены процентили по возрасту (с отдельными периодами лечения пациентов в диапазоне от 90 до 130 недель; среднее наблюдение 110 Недели). После 104 недель лечения все 13 пациентов с имеющимися данными имели процентили веса к возрасту (более 3-го. Процентиль) поддерживается или улучшается, все 12 пациентов с доступными данными лежат выше 3-го. Процентиль по длине и всем 12 пациентам с доступными уровнями данных выше 3-го. Процентиль по окружности головы.

инфантильная болезнь Помпе

В исследовании, соответствующем утверждению, у 18 пациентов, фармакокинетика альглюкозидазы альфа у 15 пациентов с инфантильной болезнью Помпе (все моложе 6 месяцев в начале лечения) были осмотрены, дозы 20 мг / кг или 40 мг / кг получали альглюкозидазу альфа в течение приблизительно 4-6,5 часов.

Распределение и устранение

После первой и шестой инфузии миозимных слоев средние максимальные концентрации в плазме (C_{Максимум}) от 178,2 до 263,7 Î1⁄4 г / мл для групп доз 20 мг / кг или. Средняя площадь под кривой концентрация-время в плазме (AUC_{â €} ) варьировались от 977,5 до 1872,5 Î 1⁄4g-h / мл для групп доз 20 мг / кг и 40 мг / кг. Мошенничество со средним клиренсом плазмы (CL) 21,4 мл / ч / кг и средний объем распределения в стационарном состоянии (Vss) 66,2 мл / кг для обеих групп доз с низкой вариабельностью между субъектами 15% или. Средний период полувыведения из плазмы (т_1/2Мошенничество 2,75 часа для двух групп доз.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика была пропорциональной дозе и не менялась со временем.

Фармакокинетика альфа-глюкозидазы была также исследована в отдельном исследовании у 21 пациента с инфантильной болезнью Помпе (каждые 6 месяцев и 3, 5 года в начале лечения), которые получали дозы альфа-глюкозидазы 20 мг / кг. AUC у 12 пациентов с доступными данными_{â €} и С_{Максимум} примерно соответствуют тем, которые относятся к группе доз 20 мг / кг в исследовании, соответствующем утверждению. T½ приблизительно 2-3 часа также был аналогичен в этой группе пациентов.

поздняя болезнь Помпе

Фармакокинетика альфа-глюкозидазы была исследована в исследовании у 5 пациентов с поздней стадией болезни Помпе в возрасте 6-15 лет, которые получали альфа-глюкозидазу 20 мг / кг каждые две недели. Не было различий в фармакокинетическом профиле альглюкозидазы альфа у этих несовершеннолетних пациентов поздней стадии по сравнению с младенческими пациентами.

Фармакокинетика альфа-глюкозидазы была исследована в популяционном анализе 32 пациентов поздней стадии с болезнью Помпе из рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в возрасте от 21 до 70 лет, которые получали миозим 20 мг / кг каждые две недели. AUC_{â €} и С_{Максимум} сообщалось аналогично посещениям 0, 12 и 52 недель, фармакокинетика альфа-глюкозидазы не зависела от времени (таблица 5).

Распределение и устранение

Таблица 5: Фармакокинетика альфа-альглюкозидазы после однократного приема и после 12 и 52 недель терапии

Не было никаких доказательств того, что антитела IgG к альглюкозидазе альфа влияли на фармакокинетику. Более высокий средний клиренс, более низкий средний AUC_{â €} и ниже среднего C_{Максимум} наблюдались у 5 пациентов, у которых был положительный результат на ингибирование клеточного поглощения фермента. Тем не менее, не было очевидной связи между ингибированием потребления и конечными точками эффективности.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при однократной и многократной дозе. В исследовании эмбриофетального развития у мышей и кроликов не наблюдалось значительных неблагоприятных результатов развития эмбриона и плода, и в исследовании фертильности мышей и раннего эмбрионального развития не наблюдалось никаких значительных неблагоприятных результатов. В исследовании развития эмбриона и плода кролика после введения миозима (10-40 мг / кг / день) с одновременным введением дифенгидрамина наблюдалось увеличение частоты абортов и ранних родов, связанное с лечением. Этот эффект был частично обусловлен токсичностью матери, так как наблюдалось значительное снижение потребления корма и увеличение массы тела.

Маннит (E421)

Моногидрат дигидрофосфата натрия (E339)

Гептагидрат динатрийфосфата (E339)

Полисорбат 80 (E433)

при отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

3 года

Немедленное использование рекомендуется после разбавления. Однако при хранении под защитой от света химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C

хранить в холодильнике (2–8 ° C).

50 мг порошка во флаконе (стекло типа 1) с пробкой (силиконизированный бутил) и уплотнением (алюминий) с крышкой (пластик). Размеры упаковки 1, 10 или 25 флаконов.

Не все размеры упаковки могут продаваться.

Миозим должен быть восстановлен водой для инъекций, затем разбавлен раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций и затем введен внутривенной инфузией. Восстановление и разбавление должны проводиться в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении соблюдения асепсиса.

Из-за белкосодержащей природы продукта частицы могут образовываться в восстановленном растворе и конечных инфузионных пакетах. Следовательно, для введения следует использовать встроенный фильтр с более низким связыванием белка на 0,2 микрона. Было показано, что использование встроенного фильтра 0,2 микрона удаляет видимые частицы и не приводит к очевидной потере белка или активности.

Определите количество флаконов для восстановления на основе графика дозировки пациента (мг / кг) и извлеките необходимые флаконы из холодильника, чтобы вы могли достичь комнатной температуры (около 30 минут). Каждый флакон с миозимом предназначен только для одноразового использования.

Используйте асептическую технологию

Подготовка

Восстановить каждый флакон с 50 мг миозима с 10,3 мл воды для инъекций. Добавьте воду для инъекций, медленно добавляя капли в сторону флакона, а не непосредственно в лиофилизированный пирог. Наклоните и аккуратно сверните каждый флакон. Не переворачивайте флакон назад, не завивайте и не встряхивайте. Восстановленный объем составляет 10,5 мл и содержит 5 мг / мл и выглядит как прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор, который может содержать частицы в виде тонких белых прядей или полупрозрачных волокон. Провести немедленную проверку восстановленных флаконов на наличие частиц и обесцвечивания. Если посторонние частицы, отличные от описанных выше, наблюдаются во время немедленной проверки или если раствор обесцвечен, не используйте его. РН восстановленного раствора составляет приблизительно 6,2.

После восстановления рекомендуетсяфлаконы немедленно разбавить (см. ниже).

Разведение

При восстановлении, как указано выше, восстановленный раствор во флаконе содержит 5 мг альфа-глюкозидазы на мл. Восстановленный объем позволяет точно извлечь 10,0 мл (равный 50 мг) из каждого флакона. Затем его следует дополнительно разбавить следующим образом: медленно вынимайте восстановленный раствор из каждого флакона, пока не будет достигнут объем дозы для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация альглюкозидазы в инфузионных пакетах колеблется от 0,5 мг / мл до 4 мг / мл. Удалите воздушное пространство внутри инфузионного пакета. Также удалите равный объем раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, который заменяется восстановленным миозимом. Медленно введите восстановленный миозим непосредственно в раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций. Аккуратно переверните или помассируйте инфузионный пакет, чтобы смешать разбавленный раствор. Не встряхивайте и не перемешивайте инфузионный пакет чрезмерно.

Конечный раствор для инфузии следует давать как можно ближе ко времени приготовления.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Пациенты, у которых были IAR (и особенно анафилактические реакции), должны лечиться с осторожностью при повторном введении миозима. Легкие и временные эффекты могут не потребовать лечения или прекращения инфузии. Снижение скорости инфузии, временное прерывание инфузии или предварительной обработки в целом пероральными антигистаминными препаратами и / или жаропонижающими средствами и / или кортикостероидами эффективно справились с большинством реакций. IAR могут возникать в любое время во время инфузии миозима или, как правило, до 2 часов после этого и с большей вероятностью имеют более высокие скорости инфузии.

Пациенты с прогрессирующим заболеванием Помпе могут иметь нарушения функции сердца и дыхания, что может предрасполагать вас к более высокому риску серьезных осложнений от реакций, связанных с инфузией. Поэтому эти пациенты должны более тщательно контролироваться во время введения миозима.

Иммуногенность

В клинических испытаниях у большинства пациентов обычно развивались антитела IgG к альглюкозидазе альфа в течение 3 месяцев после лечения. Следовательно, большинство пациентов, получавших миозим, должны испытывать сероконверсию. Тенденция к выработке более высокого титра антител IgG наблюдалась у инфантильных пациентов, получавших более высокую дозу (40 мг / кг). По-видимому, нет корреляции между использованием IAR и временем образования антител IgG. Ограниченное количество обследованных IgG-позитивных пациентов оказало положительное влияние на ингибирующие эффекты проверено in vitro тесты Из-за редкости заболевания и ограниченного опыта на сегодняшний день влияние образования антител IgG на безопасность и эффективность в настоящее время не полностью доказано. Вероятность плохих результатов и развитие высоких и стойких титров антител IgG, по-видимому, выше у CRIM-отрицательных пациентов (перекрестно-реактивный иммунологический материал; пациенты, у которых не было обнаружено эндогенного белка GAA с помощью анализа Western Blot) чем у CRIM-положительных пациентов (пациенты, у которых эндогенный белок GAA был обнаружен с помощью анализа Western Blot. Тем не менее, некоторые CRIM-позитивные пациенты также испытывают высокие и постоянные титры антител IgG. Считается, что причина плохого клинического исхода и развития высоких и стойких титров антител IgG является многофакторной. Титры антител IgG следует регулярно контролировать.

Пациенты с реакциями гиперчувствительности также могут быть проверены на антителах IgE против альфа-глюкозидазы и других медиаторов анафилаксии. Пациенты, у которых вырабатываются антитела IgE к альфа-глюкозидазе, по-видимому, подвержены более высокому риску IAR, возникающего при повторном введении миозима. Поэтому эти пациенты должны более тщательно контролироваться во время введения миозима. Некоторые пациенты с положительным игом снова успешно получали миозим с использованием более медленной скорости инфузии при более низких начальных дозах и продолжали получать миозим при строгом клиническом мониторинге.

Иммунифицированные реакции

Сообщалось о тяжелых кожных реакциях, возможно, опосредованных иммунитетом, с альфа-глюкозидазой, включая язвенные и некротизирующие поражения кожи. Нефротический синдром наблюдался у некоторых пациентов Помпе, получавших альфа-глюкозидазу и титры антител с высоким IgG (> 102 400). У этих пациентов биопсия почки показала осаждение иммунного комплекса. Пациенты улучшились после прерывания лечения. Поэтому рекомендуется проводить периодический анализ мочи у пациентов с высоким титром антител IgG.

Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов системных иммунных реакций с кожей и другими органами при приеме альглюкозидазы альфа. Если возникают иммуноопосредованные реакции, следует рассмотреть возможность прекращения приема альглюкозидазы альфа и начать соответствующее медицинское лечение. Следует учитывать риски и преимущества повторного введения альглюкозидазы альфа после иммуноопосредованной реакции. Некоторые пациенты были успешно повторно обработаны и продолжали получать альфа-глюкозидазу под строгим клиническим наблюдением.

Иммуномодуляция

Пациенты с болезнью Помпе подвержены риску респираторных инфекций из-за прогрессирующего воздействия заболевания на дыхательные мышцы. Иммунодепрессанты вводились в экспериментальной среде у небольшого числа пациентов для уменьшения или предотвращения развития антител к альглюкозидазе.. У некоторых из этих пациентов наблюдались фатальные и опасные для жизни респираторные инфекции. Таким образом, лечение пациентов с болезнью Помпе иммунодепрессантами может еще больше увеличить риск тяжелых респираторных инфекций, и рекомендуется бдительность.

Клинические исследования не проводились. Поскольку это рекомбинантный человеческий белок, альглюкозидаза альфа является маловероятным кандидатом для цитохром P450-опосредованных взаимодействий, связанных с наркотиками.

Беременность

Нет данных об использовании альглюкозидазы альфа у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Миозим не следует применять во время беременности, если это явно не необходимо.

кормить грудью

Альглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. Поскольку нет данных о воздействии на новорожденных, подвергающихся воздействию альглюкозидазы альфа через грудное молоко, рекомендуется прекратить грудное вскармливание при использовании миозима.

Плодородие

Нет клинических данных о влиянии альглюкозидазы альфа на фертильность. Доклинические данные не показали значительных неблагоприятных результатов.

Не было проведено исследований влияния на привод и удобство использования машин. Поскольку головокружение было зарегистрировано как реакция, связанная с инфузией, это может повлиять на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной в день инфузии.

Краткое описание профиля безопасности

инфантильная болезнь Помпе

В клинических испытаниях 39 инфантильных пациентов получали миозим более трех лет. Побочные эффекты, отмеченные как минимум у 2 пациентов, перечислены в таблице 1 по классу органов системы. Побочные эффекты были в основном легкими или умеренно интенсивными, и почти все они возникали во время инфузии или в течение 2 часов после инфузии (связанные с инфузией реакции, IAR). Сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, таких как крапивница, погремушки, тахикардия, снижение насыщения кислородом, бронхоспазм, тахипноэ, периорбитальный отек и высокое кровяное давление.

поздняя болезнь Помпе

В плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 78 недель, 90 пациентов с поздней стадией болезни Помпе в возрасте от 10 до 70 лет были рандомизированы на миозим или плацебо в соотношении 2: 1. В целом, количество пациентов с побочными эффектами и серьезными побочными эффектами было сопоставимо между двумя группами. Наиболее распространенными побочными эффектами были IAR. IAR испытали немного больше пациентов в группе миозима, чем в группе плацебо (28% против 23%). Большинство из этих реакций не были тяжелыми, от легкой до умеренной интенсивности и проходили спонтанно. Побочные эффекты, отмеченные как минимум у 2 пациентов, перечислены в таблице 1. Серьезные побочные эффекты, о которых сообщалось у 4 пациентов, получавших миозим, были следующими: ангионевротический отек, проблемы с грудью, стеснение в горле, несердечная боль в груди и наджелудочковая тахикардия. Реакции у 2 из этих пациентов были IgE-опосредованными реакциями гиперчувствительности.

Табличный список побочных эффектов

Таблица 1: Побочные эффекты (сообщается как минимум у 2 пациентов) и побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговых программах, программах расширенного доступа и неконтролируемых клинических исследованиях по классу органов системы, показанные по частотным категориям: очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100 до <1/10), необычные (> 1/100> 0). 000) и неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Из-за небольшой популяции пациентов побочный эффект, о котором сообщалось у 2 пациентов, классифицируется как распространенный. В каждой частотной группе побочные эффекты проявляются в порядке уменьшения тяжести.

₁ - Реакции, зарегистрированные у 39 инфантильных пациентов в 2 клинических испытаниях.

₂ - Реакции, зарегистрированные у 60 пациентов поздней стадии в плацебо-контролируемом клиническом исследовании.

₃ - Реакции регистрируются чаще в группе плацебо, чем в группе миозима у пациентов на поздней стадии.

₄ Дополнительные побочные эффекты от постмаркетингового, расширенного доступа программ и неконтролируемых клинических исследований.

Описание выбранных побочных эффектов

У небольшого числа пациентов (<1%) в клинических испытаниях и в коммерческой среде развивается анафилактический шок и / или остановка сердца во время миозиминфузии, что требует мер жизнеобеспечения. Реакции обычно происходили вскоре после начала инфузии. Пациенты с совокупностью признаков и симптомов, в основном респираторные, сердечно-сосудистые, отечные и / или кожные по природе.

Повторяющиеся реакции, состоящие из гриппоподобных расстройств или комбинации таких событий, как лихорадка, озноб, миалгия, артралгия, боль или усталость, которые возникают после инфузии и обычно длятся в течение нескольких дней, наблюдались у некоторых пациентов, получавших альглюкозидазу альфа. ,. Большинство пациентов были успешно оспорены альфа-глюкозидазой с использованием более низких доз и / или предварительной обработки противовоспалительными препаратами и / или кортикостероидами и продолжали лечиться под строгим клиническим наблюдением.

Пациенты с IAR от умеренной до тяжелой или рецидивирующей были обследованы на наличие альглюкозидазы альфа-специфических иге-антител; некоторые пациенты прошли положительный тест, в том числе некоторые с анафилактической реакцией.

Нефротический синдром и тяжелые кожные реакции, возможно, опосредованные иммунитетом, были зарегистрированы с альфа-глюкозидазой, включая язвенные и некротические поражения кожи.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через национальную систему отчетности ниже

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA фармаконадзор

Терраса Эрлсфорта

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: + 353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Мальта

Отчетность по ДОПОГ

Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Нет опыта передозировки альглюкозидазы альфа. Дозы до 40 мг / кг массы тела использовались в клинических исследованиях.

Фармакотерапевтическая группа: другие продукты пищеварительного тракта и обмена веществ, ферменты.

Код УВД: A16AB07.

Болезнь Помпе

Болезнь Помпе - это редкая, прогрессирующая и смертельная метаболическая миопатия с предполагаемой глобальной частотой 1 на 40000 рождений. Другие названия для болезни Помпе включают болезнь накопления гликогена II типа (GSD-II), дефицит альта кислоты (AMD) и гликогеноз типа II. Болезнь Помпе является одним из лизосомных нарушений хранения, поскольку она вызвана отсутствием естественной лизосомальной гидролазы, кислой ± глюкозидазы (. Недостаток этого фермента приводит к накоплению гликогена в различных тканях, особенно в сердце, дыхательных и скелетных мышцах, что приводит к развитию гипертрофической кардиомиопатии и прогрессирующей мышечной слабости, включая нарушение дыхательной функции.

Клиническое представление болезни Помпе можно охарактеризовать как спектр заболеваний, начиная от быстро прогрессирующей инфантильной формы (обычно симптомов болезни Помпе в течение первого года жизни и очень короткой ожидаемой продолжительности жизни) до менее быстро прогрессирующей формы позднего начала достаточно.

Форма болезни Помпе, которая встречается в детском возрасте, характеризуется массивным отложением гликогена в сердце и скелетных мышцах, что всегда приводит к быстро прогрессирующей кардиомиопатии, генерализованной мышечной слабости и гипотонии. Развитие двигателя часто полностью прекращается, или если моторные вехи достигнуты, вы потеряетесь. Смерть обычно наступает из-за сердечной и / или дыхательной недостаточности в возрасте до одного года.

В ретроспективном исследовании естествознания у пациентов с детской болезнью Помпе (n = 168) средний возраст появления симптомов составлял 2,0 месяца, а средний возраст смерти - 9,0 месяца. Показатели выживаемости Каплана-Мейера в возрасте 12, 24 и 36 месяцев составляли 26%, 9% и.

Описана нетипичная, более медленная прогрессирующая форма детской болезни Помпе, которая характеризуется менее тяжелой кардиомиопатией и, следовательно, более длительным выживанием.

Позднее начало болезни Помпе проявляется в младенчестве, детстве, подростковом возрасте или даже во взрослом возрасте и развивается гораздо реже, чем форма, которая начинается с младенчества. Как правило, он характеризуется наличием достаточной остаточной активности GAA, чтобы исключить развитие кардиомиопатии, но определенное поражение сердца было зарегистрировано примерно у 4% пациентов с поздней стадией болезни Помпе.

Пациенты с поздней стадией болезни Помпе обычно испытывают прогрессирующую миопатию, преимущественно проксимальные мышцы таза и плечевых ремней, и различные уровни вовлеченности дыхательных путей, что в конечном итоге приводит к глубокой инвалидности и / или необходимости поддержки вентиляции. Ход прогрессирования заболевания во времени чрезвычайно изменчив и непредсказуем, у некоторых пациентов быстрое ухудшение функции скелетных и дыхательных мышц, что приводит к потере эякуляции и дыхательной недостаточности, прогрессирует менее быстро в других и в других проявления диссоциации прогрессирует вовлечение скелетных и дыхательных мышц.

Механизм действия

Миозим постулируется для восстановления лизосомальной активности GAA, которая стабилизирует или восстановит работу сердца и скелета (включая дыхательные мышцы). Из-за эффекта гематоэнцефалического барьера и размера фермента маловероятно, что альглюкозидаза альфа будет всасываться в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

детская болезнь Помпе; клиническое исследование у пациентов в возрасте 6 месяцев и старше

Безопасность и эффективность миозима были изучены в центральном рандомизированном открытом исторически контролируемом клиническом исследовании у 18 непобедимых инфантильных пациентов в возрасте 6 месяцев или менее в начале лечения. Необработанная историческая когорта сравнивалась с популяцией, имеющей отношение к приему, и была получена из ретроспективного исследования естествознания (n = 42) у пациентов с детской болезнью Помпе. Пациенты были рандомизированы для получения 20 мг / кг или 40 мг / кг один раз каждые две недели в течение 52 недель. По крайней мере через 52 недели 16 из этих 18 пациентов были включены в дополнительное исследование, чтобы продолжить лечение той же дозой в общей сложности до трех лет (150 недель).

Первичной конечной точкой была доля пациентов, которые были живы и не имели инвазивной поддержки вентиляции. Однако инвазивная выживаемость без дыхания не была зарегистрирована в необработанной исторической когорте, и сравнение этой конечной точки невозможно. После 52 недель лечения все 18 пациентов, получавших миозим, и 15 из этих 18 пациентов жили и были свободны от инвазивной респираторной поддержки, в то время как 1 из 42 пациентов жил в необработанной исторической когорте в возрасте 18 месяцев. Два пациента умерли и не вошли в дополнительное исследование. После 104 недель лечения все 16 пациентов приняли участие в расширенном исследовании, и 10 из этих 16 пациентов были свободны от инвазивной поддержки вентиляции. В конце исследования (с индивидуальной продолжительностью лечения от 60 до 150 недель; среднее время наблюдения 119 недель) 14 из 16 пациентов и 9 из 16 пациентов жили и не имели инвазивной поддержки вентиляции. Другой пациент умер после окончания исследования, а другой - после того, как исследование было отозвано.

Сравнение кривых выживаемости с момента постановки диагноза с необработанной исторической когортой проводилось с использованием пропорционального регрессионного анализа опасности Кокса. Пациенты, получавшие миозим, показали более длительную выживаемость по сравнению с выживанием в необработанной исторической когорте (см. Таблицу 2).

Таблица 2: Результаты выживания конечной точки с помощью регрессионной модели Кокса

Эхокардиографические показатели кардиомиопатии улучшились по сравнению со снижением массы левого желудочка (LVM). После 52 недель лечения LVM снизился по сравнению с исходным уровнем у всех 14 пациентов с имеющимися данными и находился в пределах нормы у 3 из 14 пациентов. После первого года (от 64 до 130 недель) лечения LVM продолжал снижаться у 8 пациентов. После 104 недель лечения оценки LVM были доступны для 8 пациентов, 5 из которых снизились в нормальных пределах.

Измеряется по возрастным эквивалентным значениям моторной характеристики Alberta Infant Motor Scale (ЦЕЛИ) семь из 18 пациентов достигли прироста моторного развития во время исследования и пошли независимо друг от друга в последней оценке исследования (с отдельными периодами лечения пациента от 52 до 130 недель; среднее время наблюдения 94 недели). Еще 4 пациента достигли прироста моторного развития во время исследования и сидели независимо друг от друга во время последней оценки исследования (с индивидуальным временем лечения от 78 до 130 недель; среднее время наблюдения 110 недель), хотя вы не использовали ноги функционально ,. Оставшиеся 7 пациентов не имели клинически значимых моторных приростов или не могли поддерживать моторные усиления и имели очень ограниченное двигательное движение в результате последней оценки исследования (с продолжительностью лечения отдельных пациентов в диапазоне от 52 до 142 недель; средний период наблюдения 103 недели).

После 52 недель лечения у 14 из 18 пациентов (77,8%) был процентиль веса к возрасту (более 3-го. Процентиль) поддерживается или улучшается, 14 из 15 пациентов (93,3%) выше 3-го. Процентиль по длине и 12 из 15 пациентов (80,0%) по сравнению с третьим. Процентиль для слоев окружности головы. На втором году лечения, У 15 из 17 пациентов был улучшен процентиль веса к возрасту (с отдельными периодами лечения пациента в диапазоне от 78 до 142 недель; среднее наблюдение 111 недель) 10 из 16 пациентов дополнительно улучшили процентили длины к возрасту (с отдельными периодами лечения пациентов в диапазоне от 90 до 130 недель; среднее наблюдение 113 недель) и у 11 из 15 пациентов были улучшены процентили по возрасту (с отдельными периодами лечения пациентов в диапазоне от 90 до 130 недель; среднее наблюдение 110 Недели). После 104 недель лечения все 13 пациентов с имеющимися данными имели процентили веса к возрасту (более 3-го. Процентиль) поддерживается или улучшается, все 12 пациентов с доступными данными лежат выше 3-го. Процентиль по длине и всем 12 пациентам с доступными уровнями данных выше 3-го. Процентиль по окружности головы.

EU / 1/06/333 / 001-003

Дата первой регистрации: 29. Март 2006 г

Дата последнего обновления: 29 марта 2011 г

10. Июль 2017