Митотан

Симптоматическое лечение запущенной (нерезектабельной, метастатической или рецидивирующей) коры надпочечников (ACC).

влияние митотана на нефункциональную кортикальную карциному надпочечников не установлено

Лечение должно начинаться и сопровождаться соответствующим опытным специалистом.

Дозировка

Лечение у взрослых следует начинать с 2-3 г митотана в день и постепенно увеличивать (например,. каждые две недели) до тех пор, пока уровни митотана в плазме не достигнут терапевтического окна 14-20 мг / л.

Если существует настоятельная необходимость контролировать симптомы Кушинга у пациентов с сильными симптомами, могут потребоваться более высокие начальные дозы от 4 до 6 г в день, и суточная доза может быть увеличена быстрее (например,. каждую неделю). Начальная доза более 6 г / день обычно не рекомендуется.

коррекция дозы, мониторинг и прекращение

Корректировка дозы направлена на достижение терапевтического окна (уровень митотана в плазме 14 - 20 мг / л), которое обеспечивает оптимальное использование митотана с приемлемой безопасностью. Действительно, неврологическая токсичность была связана с концентрациями выше 20 мг / л, и поэтому этот порог не должен быть достигнут. Есть некоторые данные, свидетельствующие о том, что митотанплазма выше 14 мг / л может повысить эффективность. Уровни митотана в плазме выше 20 мг / л могут быть связаны с серьезными побочными эффектами и не дают дальнейшего использования с точки зрения эффективности. Поэтому следует контролировать уровни митотанплазмы, чтобы скорректировать дозу митотана и избежать достижения токсичных уровней. Для получения дополнительной информации о пробном тесте, пожалуйста, свяжитесь с владельцем разрешения на маркетинг или его местным представителем (см. Раздел 7).

Дозировка должна корректироваться индивидуально на основе мониторинга уровней митотана в плазме и клинической переносимости до тех пор, пока уровни митотана в плазме не достигнут терапевтического окна 14-20 мг / л. Целевая концентрация в плазме обычно достигается в течение периода от 3 до 5 месяцев.

Уровни митотана в плазме следует оценивать после каждой корректировки дозы и с частыми интервалами (например,. каждые две недели) до достижения оптимальной поддерживающей дозы. Мониторинг должен проводиться чаще (например,. каждую неделю), когда использовалась высокая начальная доза. Следует иметь в виду, что коррекция дозы не вызывает немедленных изменений уровня митотана в плазме. Кроме того, из-за накопления ткани следует регулярно контролировать уровни митотана в плазме (например,. ежемесячно), как только будет достигнута поддерживающая доза.

Регулярный мониторинг (например,. каждые два месяца) уровни митотана в плазме также необходимы после прерывания лечения. Лечение можно возобновить, если уровень митотана в плазме составляет от 14 до 20 мг / л. Из-за длительного периода полураспада значительные концентрации в сыворотке могут сохраняться в течение нескольких недель после окончания терапии.

Если возникают серьезные побочные эффекты, такие как нейротоксичность, лечение митотаном может потребоваться временно прервать. Если токсичность мягкая, дозу следует уменьшить до достижения максимально переносимой дозы.

Лечение митотаном следует продолжать до тех пор, пока наблюдаются клинические преимущества. Если клиническое применение не наблюдается через 3 месяца при оптимальной дозе, лечение следует прекратить навсегда.

Особые группы населения

Педиатрические пациенты

Опыт работы с детьми ограничен.

Детская дозировка митотана не была хорошо охарактеризована, но, по-видимому, соответствует дозировке взрослых после коррекции поверхности тела.

Лечение должно быть от 1,5 до 3,5 г / м₂/ День у детей и подростков с целью 4 г / м₂/ День, чтобы достичь. Уровни митотанплазмы следует контролировать, как у взрослых, с особым вниманием, которое следует уделять, когда уровни в плазме достигают 10 мг / л, так как можно наблюдать быстрое повышение уровня в плазме. Доза может быть уменьшена через 2 или 3 месяца в зависимости от уровня митотана в плазме или с тяжелой токсичностью.

дисфункция печени

Нет опыта применения митотана у пациентов с дисфункцией печени, поэтому данных недостаточно для рекомендации дозы в этой группе. Поскольку митотан в основном метаболизируется в печени, ожидается, что уровни митотана в плазме повысятся при нарушении функции печени. Использование митотана у пациентов с тяжелой дисфункцией печени не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени, и следует проводить мониторинг функции печени. Мониторинг уровней митотана в плазме особенно рекомендуется у этих пациентов.

Почечная недостаточность

Нет опыта применения митотана у пациентов с почечной недостаточностью, поэтому данных недостаточно для рекомендации дозы в этой группе. Митотан не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, и следует соблюдать осторожность при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести. Мониторинг уровней митотана в плазме особенно рекомендуется у этих пациентов.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Нет опыта применения митотана у пожилых людей, поэтому данных недостаточно для рекомендации дозы в этой группе. Рекомендуется соблюдать осторожность, и у этих пациентов особенно рекомендуется частый мониторинг уровня митотана в плазме.

Способ применения

Общая суточная доза может быть разделена на две или три дозы в зависимости от решения пациента. Таблетки следует принимать со стаканом воды во время еды с пищей с высоким содержанием жира. Пациентам следует рекомендовать не использовать таблетки с признаками порчи, а медсестры должны носить одноразовые перчатки при работе с таблетками.

Одновременное применение со спиронолактоном

перед началом лечения: Большие метастатические массы следует удалять как можно хирургически, прежде чем начинать лечение митотаном, чтобы минимизировать риск инфаркта и кровотечения в опухоли из-за быстрого цитотоксического эффекта митотана.

Риск надпочечниковой недостаточности: у всех пациентов с нефункциональной опухолью и у 75% пациентов с функциональной опухолью наблюдаются признаки надпочечниковой недостаточности. Следовательно, у этих пациентов может потребоваться замена стероидов. Поскольку митотан повышает уровень стероидсвязывающих белков в плазме, для оптимального дозирования замещения стероидов необходимы определения свободного кортизола и кортикотропина (АКТГ).

Шок, тяжелая травма или инфекция: Митотан следует временно прекратить сразу после шока, тяжелой травмы или инфекции, так как подавление надпочечников является основным эффектом. Экзогенные стероиды следует вводить в таких обстоятельствах, так как депрессивная надпочечник может не сразу начать отделять стероиды. Из-за повышенного риска острой надпочечниковой недостаточности пациенты должны быть проинструктированы немедленно обратиться к врачу, если возникают травмы, инфекции или другие сопутствующие заболевания. Пациенты должны иметь карточку пациента Митотан с листовкой на упаковке, которая указывает на то, что они подвержены надпочечниковой недостаточности и что в чрезвычайной ситуации следует принять соответствующие меры предосторожности.

Мониторинг уровня в плазме: уровни митотана в плазме следует контролировать для корректировки митотандоза, особенно когда высокие начальные дозы считаются необходимыми. Корректировки дозы могут быть необходимы для достижения желаемых терапевтических уровней в окне от 14 до 20 мг / л и для предотвращения конкретных побочных эффектов. Для получения дополнительной информации о пробном тесте, пожалуйста, свяжитесь с владельцем разрешения на маркетинг или его местным представителем (см. Раздел 7).

Дисфункция печени или почек: Недостаточно данных для поддержки использования митотана у пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность у пациентов с легкой или умеренной печеночной или почечной недостаточностью, и особенно рекомендуется мониторинг уровней митотанплазмы.

Гепатотоксичность наблюдалась у пациентов, получавших митотан. Наблюдались случаи повреждения печени (гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный) и аутоиммунепатит. Функциональные тесты печени (аланин трансаминаза [ALT], аспартат трансаминаза [AST], уровни билирубина) следует регулярно контролировать, особенно в первые месяцы лечения или когда требуется увеличение дозы.

накопление митотановой ткани: Жировая ткань может действовать как резервуар для митотана, что приводит к длительному периоду полураспада и возможному накоплению митотана. В результате уровни митотана могут увеличиваться, несмотря на постоянную дозу. Поэтому мониторинг уровня митотана в плазме (например,. каждые два месяца) требуется даже после прерывания лечения, поскольку может произойти более длительное высвобождение митотана. При лечении пациентов с избыточным весом настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность и тщательный мониторинг уровня митотана в плазме.

Расстройства центральной нервной системы: Длительное непрерывное введение высоких доз митотана может привести к обратимому повреждению головного мозга и дисфункции. Поведенческие и неврологические исследования следует проводить через регулярные промежутки времени, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг / л.

Расстройства крови и лимфатической системы: Все клетки крови могут быть затронуты при лечении митотаном. Лейкопения (включая нейтропению), анемия и тромбоцитопения часто отмечались во время лечения митотаном. Во время лечения митотаном следует контролировать эритроциты, лейкоциты и количество тромбоцитов.

Время кровотечения: У пациентов, получавших митотан, отмечалось длительное время кровотечения, которое следует учитывать при операции.

Варфарин и кумариноподобные антикоагулянты : При введении митотана пациентам с кумариноподобными антикоагулянтами следует тщательно контролировать пациентов на предмет изменения потребности в дозе антикоагулянта.

Вещества, метаболизируемые цитохромом Р450 и особенно цитохром 3А4: митотан является индуктором фермента печени и должен использоваться с осторожностью при использовании лекарственных препаратов, на которые влияет метаболизм печени.

Женщины детородного потенциалаЖенщины с детородным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию при приеме митотана.

Женщины в пременопаузе: Макроцисты яичников наблюдались в этой популяции с более высокой частотой. Сообщалось о случайных случаях осложненных кист (прилагательное кручение и геморрагический разрыв кисты). Наблюдается улучшение после прекращения приема митотана. Женщинам следует срочно обратиться к врачу, если возникают гинекологические симптомы, такие как кровотечение и / или тазовая боль.

Педиатрические пациенты: нейропсихологическая отсталость может наблюдаться у детей и подростков во время лечения митотаном. В таких случаях следует изучить функцию щитовидной железы, чтобы определить возможную дисфункцию щитовидной железы, связанную с лечением митотаном.

Митотан оказывает большое влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Амбулаторные пациенты должны быть предупреждены, чтобы не водить машину и не пользоваться машиной.

Данные по безопасности основаны на литературе (в основном ретроспективные исследования). Более 80% пациентов, получавших митотан, показали по крайней мере один тип нежелательного эффекта. Перечисленные ниже побочные эффекты классифицируются по частоте и классу органов системы. Частотные группы определяются в соответствии со следующим соглашением: Очень распространенный (> 1/10), общий (> от 1/100 до <1/10), необычный (> от 1/1000 до <1/100), редкий (> 1/10000 - <1/1000), очень редкий (<1/10. 000), Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Неблагоприятные эффекты показаны в порядке уменьшения тяжести в каждой группе частот.

Таблица 1: Частота побочных эффектов определяется по литературным данным

Описание выбранных побочных эффектов

Желудочно-кишечные расстройства чаще всего регистрируются (от 10 до 100% пациентов) и обратимы при уменьшении дозы. Некоторые из этих эффектов (анорексия) могут быть отличительной чертой первоначального нарушения центральной нервной системы.

Побочные реакции нервной системы возникают примерно у 40% пациентов. В литературе сообщалось о других нежелательных центральных нервных эффектах, таких как нарушения памяти, агрессивность, центральный вестибулярный синдром, диартрия или синдром Паркинсона. Серьезные побочные эффекты возникают в связи с кумулятивным воздействием митотана и, скорее всего, возникают, когда уровень митотана в плазме составляет 20 мг / л или выше. Функция мозга может ухудшаться в высоких дозах и после длительного использования. Побочные реакции нервной системы кажутся обратимыми после прекращения лечения митотаном и снижения уровня в плазме.

Сыпь, отмеченная у 5-25% пациентов, не зависит от дозы.

Лейкопения была зарегистрирована у 8-12% пациентов. Более длительное время кровотечения, по-видимому, является распространенным открытием (90%): хотя точный механизм такого эффекта неизвестен, и его связь с митотаном или основным заболеванием является неопределенной, его следует учитывать во время операции.

Активность ферментов печени (гамма-GT, аминотрансфераза, щелочная фосфатаза) часто увеличивается. Аутоиммунепатит был зарегистрирован у 7% пациентов без другой информации о механизме. Уровни фермента печени нормализуются при снижении митотандоза. Сообщалось о случае холестатического гепатита. Следовательно, нельзя исключать возможность повреждения печени, вызванного митотаном.

Женщины в пременопаузе

Были описаны незлокачественные макроцисты яичников (с такими симптомами, как тазовая боль, кровотечение).

Педиатрические пациенты

Нейропсихологическая отсталость может наблюдаться во время лечения митотаном. В таких случаях следует изучить функцию щитовидной железы, чтобы определить возможную дисфункцию щитовидной железы, связанную с лечением митотаном. Гипотиреоз и задержка роста также могут наблюдаться. Один случай энцефалопатии наблюдался у педиатрического пациента через пять месяцев после начала лечения; этот случай был связан с повышенным уровнем митотана в плазме 34,5 мг / л. Через шесть месяцев уровни митотана в плазме больше не обнаруживались, и пациент клинически выздоравливал.

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинских работников просят сообщать о предполагаемых побочных эффектах через национальную систему отчетности (подробности см. Ниже).

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA фармаконадзор

Терраса Эрлсфорта

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: + 353 1 6762517

Веб-сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Передозировка митотана может ухудшить центральную нервную систему, особенно если уровень митотана в плазме превышает 20 мг / л. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением, принимая во внимание, что нарушение является обратимым, но, учитывая длительный период полураспада и липофильную природу митотана, для его нормализации могут потребоваться недели. Другие эффекты следует лечить симптоматически. Из-за своей липофильной природы митотан вряд ли можно диализировать.

Рекомендуется увеличить частоту мониторинга уровней митотана в плазме (например,. каждые две недели) у пациентов с риском передозировки (например,. дисфункция почек или печени, тучный пациент или пациенты с недавней потерей веса) .

Фармакотерапевтическая группа: Другие противоопухолевые препараты, код ATC: L01XX23

Механизм действия

Митотан является цитотоксическим агентом надпочечников, хотя, по-видимому, он способен вызывать ингибирование надпочечников без разрушения клеток. Его биохимический механизм действия неизвестен. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что митотан изменяет периферический метаболизм стероидов, а также непосредственно подавляет кору надпочечников. Введение митотана изменяет очень широкий метаболизм кортизола у людей, что приводит к снижению измеримых 17-гидрокси кортикостероидов, хотя уровни кортикостероидов в плазме не снижаются. Митотан, по-видимому, вызывает повышенное образование 6-бета-гидроксихолестерина.

Клиническая эффективность

Митотан не изучался в рамках комплексной программы клинического развития. Клиническая информация, доступная в основном, поступает из опубликованных данных у пациентов с неоперабельной или метастатической карциномой надпочечников. С точки зрения общей выживаемости, четыре исследования показывают, что лечение митотаном не увеличивает выживаемость, в то время как пять обнаруживают увеличение выживаемости. Среди последних три исследования обнаруживают такое увеличение только у пациентов с митотанплазмой выше 14 мг / л.

Уровни митотана в плазме и возможная связь с их эффективностью были изучены в исследовании FIRM ACT, рандомизированный, перспективный, контролируется, открыть, многоцентровое параллельное групповое исследование, в котором эффективность этопозида, доксорубицин и цисплатин плюс митотан (EDP / M) сравнивали с стрептозотоцином плюс митотан (Sz / M) как. Анализ пациентов, который достиг уровня митотана> 14 мг / л, по крайней мере, один раз в 6 шести месяцев, по сравнению с пациентами, кто достиг уровня митотана, было <14 мг / л, может указывать на это, что пациенты с уровнем митотана в плазме> 14 мг / л могут иметь улучшение уровня контроля заболевания (62,9% против 33,5%; р <0. 0001). Однако этот результат должен быть осторожным, поскольку изучение митотановых эффектов не было основной конечной точкой исследования.

Кроме того, митотан вызывает состояние надпочечниковой недостаточности, что приводит к исчезновению синдрома Кушинга у пациентов с секретивной карциномой надпочечников и требует заместительной гормональной терапии.

Педиатрические пациенты

Клиническая информация в основном поступает из проспективного исследования (n = 24 пациента) у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 16 лет (средний возраст: 4 года), в котором произошла необнаружимая первичная опухоль или у которых произошел рецидив опухоли или метастатическое заболевание. Большинство детей (75%) показали эндокринные симптомы. Митотан вводили отдельно или в сочетании с химиотерапией различными активными веществами. В целом интервал без заболевания составил 7 месяцев (от 2 до 16 месяцев). Были рецидивы у 40% детей; выживаемость после 5 лет мошенничества 49%.

Поглощение

Исследование, проведенное у 8 пациентов с карциномой надпочечников, получавших 2-3 г митотана в день, выявило весьма значительную корреляцию между концентрацией митотана в плазме и общим митотандозом. Целевая концентрация митотана в плазме (14 мг / л) была достигнута у всех пациентов в течение 3-5 месяцев, а общая доза митотана составляла от 283 до 387 г (медиана: 363 г). Порог 20 мг / л был достигнут для совокупных количеств митотана около 500 г. В другом исследовании, 3 пациента с карциномой надпочечников Митотан получили по точному протоколу, это позволило быстро ввести высокую дозу, если продукт хорошо переносился: 3 г (как 3 корма) в первый день, 4,5 г в день 2, 6 г в день 3, 7,5 г на 4 день и 9 г на 5 день. Эта доза Митотана была продолжена или уменьшена в зависимости от побочных эффектов и уровня митотана в плазме. Была положительная линейная корреляция между совокупной дозой Митотана и уровнями митотана в плазме. У двух из 3 пациентов уровни в плазме более 14 мг / л были достигнуты в течение 15 дней, а у одного из них значения выше 20 мг / л в течение приблизительно 30 дней. Кроме того, в обоих исследованиях уровни митотана в плазме продолжали повышаться у некоторых пациентов, несмотря на поддержание или уменьшение суточного митотандоза.

Распределение

Данные вскрытия пациентов показывают, что митотан обнаружен в большинстве тканей организма, причем основным местом является жир.

Биотрансформация

Исследования метаболизма человека определили соответствующую кислоту, 1,1- (o, p'-дихлордифенил) уксусную кислоту (o, p'-DDA), как наиболее важный циркулирующий метаболит, наряду с меньшими количествами 1,1- (o, п'-дихлордифенил) -2,2 дихлорэтилен (о, п'-ДДЭ).

Ликвидация

После внутривенного введения 25% дозы выводится в виде метаболитов в течение 24 часов. После прекращения лечения митотаном он медленно высвобождается из жировых отложений, что приводит к конечному периоду полувыведения из плазмы от 18 до 159 дней.

Доклинические данные об общей токсичности митотана ограничены.

Исследования репродуктивной токсичности с митотаном не проводились. Однако известно, что дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ) и другие полихлорированные бифениланалоги оказывают вредное воздействие на фертильность, беременность и развитие, и ожидается, что митотан будет обладать этими свойствами.

генотоксический и канцерогенный потенциал митотана не изучался.

Непригодный.

Это лекарство не должно использоваться людьми, кроме пациента и его опекунов, особенно беременными женщинами. Медсестры должны носить одноразовые перчатки при работе с таблетками.

неиспользованные продукты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к цитотоксическим препаратам.