Loxapac

Локсапак является типичным антипсихотическим средством, показанным для острого лечения возбуждения, связанного с шизофренией или биполярным расстройством I у взрослых.

«Психомоторное возбуждение» определяется в DSM-IV как «чрезмерная двигательная активность, связанная с ощущением внутреннего напряжения.«Пациенты, испытывающие возбуждение, часто проявляют поведение, которое мешает их уходу (например,.угрожающее поведение, обострение или срочное расстройство поведения, самовозбуждающее поведение), побуждающее врачей к использованию быстро поглощаемых антипсихотических препаратов для достижения немедленного контроля над возбуждением.

Эффективность локсапака была установлена в одном исследовании острого возбуждения у пациентов с шизофренией и в одном исследовании острого возбуждения у пациентов с биполярным расстройством I.

Ограничения использования

В рамках программы Loxapac REMS по снижению риска бронхоспазма Loxapac следует вводить только в зарегистрированном медицинском учреждении.

Информация о дозировании

Локсапак должен управляться только медицинским работником. Локсапак вводится только при пероральном вдыхании. Рекомендуемая доза для острого возбуждения составляет 10 мг при пероральном вдыхании с использованием одноразового ингалятора. Администрирование только одной дозы в течение 24 часов.

Требуется экзамен до дозировки

Перед введением локсапака обследовайте всех пациентов на наличие астмы, ХОБЛ или других заболеваний легких в анамнезе и осмотрите пациентов (включая аускультацию грудной клетки) на наличие респираторных признаков (например,. хрипит).

Важные инструкции по администрированию

Прочитайте все эти инструкции до введения Loxapac.

Шаг 1. Откройте Мешочек

Когда будете готовы к использованию, откройте пакет из фольги и извлеките ингалятор из упаковки (см. Рисунок 1).

Рисунок 1: Облегание мешочка

Когда ингалятор Loxapac удаляется из пакета, индикатор выключится (см. Рисунок 2).

Рисунок 2: Ингалятор локсапака с индикатором света

Шаг 2. Потяните вкладку

Твердо вытяните пластиковую крышку с задней части ингалятора (см. Рисунок 3). Убедитесь, что зеленый свет включается. Это указывает на то, что ингалятор готов к использованию. Используйте ингалятор в течение 15 минут после удаления вкладки, чтобы предотвратить автоматическую деактивацию ингалятора. Зеленый свет выключится, что указывает на то, что ингалятор не пригоден для использования. Откажитесь от ингалятора после одного использования.

Рисунок 3

Шаг 3. Объясните процедуры пациенту

Объясните процедуры введения пациенту перед использованием и сообщите пациенту, что важно следовать инструкциям. Сообщите пациенту, что ингалятор может производить вспышку света и щелчок, и он может нагреться во время использования. Это нормально.

Шаг 4. Поручите пациенту выдохнуть

Поручите пациенту держать ингалятор подальше от рта и полностью выдохнуть, чтобы опустошить легкие (см. Рисунок 4).

Рисунок 4: Выдох

Шаг 5. Поручите пациенту Вдохнуть

Попросите пациента положить мундштук ингалятора между губами, закрыть губы и вдохнуть через мундштук с постоянным глубоким дыханием (см. Рисунок 5). Убедитесь, что зеленый свет выключен, указывая на то, что доза была доставлена.

Рисунок 5: Вдох

Шаг 6. Поручите пациенту держать дыхание

Поручите пациенту удалить мундштук изо рта и задержите дыхание как можно дольше, до 10 секунд (см. Рисунок 6).

Рисунок 6: Держите дыхание

Важно: если зеленый свет остается включенным после вдоха пациента, доза локсапака НЕ была доставлена. Попросите пациента повторить Шаг 4, Шаг 5 и Шаг 6 до 2 дополнительных раз. Если зеленый свет все еще не гаснет, откажитесь от ингалятора и используйте новый.

Мониторинг для оценки безопасности

Следите за пациентами на наличие признаков и симптомов бронхоспазма после введения локсапака. Выполните физическое обследование, включая аускультацию грудной клетки, не реже одного раза в 15 минут в течение как минимум одного часа после введения локсапака.

Локсапак противопоказан пациентам со следующим:

• Текущий диагноз или история астмы, ХОБЛ или других заболеваний легких, связанных с бронхоспазмом
• Острые респираторные симптомы или признаки (например,.хрипит)
• Текущее использование лекарств для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма или ХОБЛ
• История бронхоспазма после лечения локсапаком

Известна гиперчувствительность к локсапину или амоксапину. Серьезные кожные реакции произошли с пероральным локсапином и амоксапином.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Бронхоспазм

Локсапак может вызывать бронхоспазм, который может привести к дыхательной недостаточности и остановке дыхания. Администрирование Loxapac только в зарегистрированном медицинском учреждении, которое имеет немедленный доступ на месте к оборудованию и персоналу, обученному управлению острым бронхоспазмом, включая расширенное управление дыхательными путями (интубация и механическая вентиляция). До введения Loxapac, скрининг пациентов относительно текущего диагноза или истории астмы, ХОБЛ, и другие заболевания легких, связанные с бронхоспазмом, острые респираторные симптомы или признаки, текущее использование лекарств для лечения заболеваний дыхательных путей, такие как астма или ХОБЛ; и обследовать пациентов (в том числе аускультация грудной клетки) для дыхательных отклонений (например.хрипит). Мониторинг пациентов на наличие симптомов и признаков бронхоспазма (т.е., жизненные признаки и аускультация грудной клетки) не реже одного раза в 15 минут в течение как минимум одного часа после лечения локсапаком. Локсапак может вызвать седативный эффект, который может маскировать симптомы бронхоспазма.

Потому что клинические испытания на пациентах с астмой или ХОБЛ показали, что степень бронхоспазма, о чем свидетельствуют изменения в принудительном выдохе за 1 секунду (FEV₁), был больше после второй дозы Loxapac, ограничить использование Loxapac до одной дозы в течение 24 часов.

Посоветуйте всем пациентам риск бронхоспазма. Посоветуйте им сообщить медицинскому работнику, если у него появятся какие-либо проблемы с дыханием, такие как одышка, одышка, стеснение в груди или кашель после лечения локсапаком.

Loxapac REMS для смягчения бронхоспазма

Из-за риска бронхоспазма Loxapac доступен только через ограниченную программу под REMS, называемую Loxapac REMS. Необходимые компоненты Loxapac REMS:

• Медицинские учреждения, которые распределяют и вводят Loxapac, должны быть зарегистрированы и соответствовать требованиям REMS. Сертифицированные медицинские учреждения должны иметь доступ на месте к оборудованию и персоналу, обученному для обеспечения предварительного управления дыхательными путями, включая интубацию и механическую вентиляцию.
• Оптовые торговцы и дистрибьюторы, которые распространяют Loxapac, должны зарегистрироваться в программе и распространяться только среди зарегистрированных медицинских учреждений.

Дополнительную информацию можно найти на сайте www.Loxapacrems.com или по телефону 1-855-755-0492.

Повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, получающие антипсихотические препараты, подвергаются повышенному риску смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 недель), в основном у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, выявил риск смерти у пациентов, получавших лекарства, в 1,6-1,7 раза превышающий риск смерти у пациентов, получавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования частота смерти у пациентов, получавших лекарства, составляла около 4,5% по сравнению с примерно 2,6% в группе плацебо. Хотя случаи смерти были различными, большинство смертей, по-видимому, были сердечно-сосудистыми (например,.сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционные (например,., пневмония) в природе. Наблюдательные исследования показывают, что, подобно атипичным антипсихотическим препаратам, лечение обычными антипсихотическими препаратами может повысить смертность. Степень, в которой результаты повышенной смертности в наблюдательных исследованиях могут быть отнесены к антипсихотическому препарату, в отличие от некоторых характеристик пациентов, не ясна. Локсапак не одобрен для лечения пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Нейролептический злокачественный синдром

Антипсихотические препараты могут вызывать потенциально смертельный симптомный комплекс, называемый нейролептическим злокачественным синдромом (NMS). Клинические проявления NMS включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического статуса и вегетативную нестабильность (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечная дисритмия). Связанные с этим особенности могут включать повышенную концентрацию креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке, рабдомиолиз, повышенную концентрацию миоглобина в сыворотке и моче и почечную недостаточность. NMS не возникало в клинической программе Loxapac.

Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом является сложной. Важно учитывать наличие других серьезных заболеваний (например,.пневмония, системная инфекция, тепловой удар, первичная патология ЦНС, центральная антихолинергическая токсичность, экстрапирамидные симптомы или лекарственная лихорадка).

Управление NMS должно включать: 1) немедленное прекращение приема антипсихотических препаратов и других лекарств, которые могут способствовать возникновению основного расстройства, 2) интенсивное симптоматическое лечение и медицинский мониторинг, и 3) лечение любых сопутствующих серьезных медицинских проблем. Нет общего согласия относительно конкретных схем фармакологического лечения для NMS

Если пациенту требуется антипсихотическое лекарственное лечение после выздоровления от NMS, следует тщательно рассмотреть возможность повторного введения медикаментозной терапии. Пациент должен тщательно контролироваться, так как сообщалось о рецидивах NMS.

Гипотония и обморок

Локсапак может вызвать гипотензию, ортостатическую гипотензию и обморок. Используйте Loxapac с осторожностью у пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием (история инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечная недостаточность или нарушения проводимости) цереброваскулярное заболевание, или условия, которые предрасполагают пациентов к гипотонии (обезвоживание, гиповолемия, или лечение антигипертензивными препаратами или другими препаратами, которые влияют на артериальное давление или снижают частоту сердечных сокращений).

При наличии тяжелой гипотонии, требующей вазопрессорной терапии, предпочтительными препаратами могут быть норэпинефрин или фенилефрин. Эпинефрин не следует использовать, потому что бета-стимуляция может ухудшить гипотензию при установке частичной альфа-блокады, вызванной локсапаком.

В краткосрочных (24-часовых) плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством I, гипотония наблюдалась в 0,4% и 0,8% в группах локсапака 10 мг и плацебо, соответственно. Не было случаев ортостатической гипотонии, постуральных симптомов, пресинкопа или обморока. Систолическое артериальное давление ≤ 90 мм рт. Ст. С уменьшением ≥ 20 мм рт. Ст. Произошло в 1,5% и 0,8% групп локсапака 10 мг и плацебо соответственно. Диастолическое артериальное давление ≤ 50 мм рт. Ст. С уменьшением ≥ 15 мм рт. Ст. Произошло в 0,8% и 0,4% групп локсапака 10 мг и плацебо соответственно.

В 5 исследованиях фазы 1 на нормальных добровольцах частота гипотонии составляла 3% и 0% в группах локсапака 10 мг и плацебо соответственно. Частота обморока или пресинкопа у нормальных добровольцев составила 2,3% и 0% в группах локсапака и плацебо соответственно. У нормальных добровольцев систолическое артериальное давление ≤ 90 мм рт. Ст. С уменьшением ≥ 20 мм рт. Ст. Произошло в 5,3% и 1,1% в группах локсапака и плацебо соответственно. Диастолическое артериальное давление ≤ 50 мм рт. Ст. С уменьшением ≥ 15 мм рт. Ст. Произошло в 7,5% и 3,3% в группах локсапака и плацебо соответственно.

Приступы

Локсапак снижает порог судорог. Судороги произошли у пациентов, получавших пероральный локсапин. Приступы могут возникать у пациентов с эпилепсией даже во время поддерживающей терапии противоэпилептическими препаратами. В краткосрочных (24 часа) плацебо-контролируемых исследованиях локсапака не было сообщений об судорогах.

Потенциал для когнитивных и моторных нарушений

Локсапак может ухудшить суждения, мышление и двигательные навыки. В краткосрочных, плацебо-контрольных исследованиях седация и / или сонливость были зарегистрированы в 12% и 10% в группах локсапака и плацебо, соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение из-за седации или сонливости.

Потенциал когнитивных и двигательных нарушений увеличивается при одновременном назначении локсапака с другими депрессантами ЦНС. Остерегайтесь пациентов за работу с опасными механизмами, включая автомобили, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что терапия локсапаком не повлияет на них отрицательно.

Цереброваскулярные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией, связанной с психозом

В плацебо-контролируемых исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных побочных реакций (инсульт и преходящие ишемические атаки), включая летальные исходы, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Локсапак не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Антихолинергические реакции, включая обострение глаукомы и мочеиспускания

Локсапак обладает антихолинергической активностью и может вызывать антихолинергические побочные реакции, включая обострение глаукомы или задержку мочи. Одновременный прием других антихолинергических препаратов (например,.антипаркинсонические препараты) с локсапаком могут оказывать аддитивное действие.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению)

Бронхоспазм

Посоветуйте пациентам и лицам, осуществляющим уход, риск возникновения бронхоспазма. Посоветуйте пациентам информировать своего медицинского работника, если у них появятся какие-либо проблемы с дыханием, такие как одышка, одышка, стеснение в груди или кашель после лечения локсапаком

Вмешательство в когнитивные и моторные характеристики

Остерегайтесь пациентов и лиц, осуществляющих уход, при выполнении действий, требующих умственной активности, таких как эксплуатация опасных машин или управление автомобилем, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что Loxapac не повлиял на них отрицательно.

Осторожность пациентов и лиц, осуществляющих уход, о возможности седации, особенно при одновременном использовании с другими депрессантами ЦНС (например,.алкоголь, опиоидные анальгетики, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, общие анестетики, фенотиазины, седативные / гипотики, миорелаксанты и / или незаконные депрессанты ЦНС).

Нейролептический злокачественный синдром

Пациентам и лицам, осуществляющим уход, следует рекомендовать, что при введении антипсихотических препаратов сообщалось о потенциально смертельном симптоме, иногда называемом NMS. Признаки и симптомы NMS включают гиперпирексию, ригидность мышц, изменение психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, диафорез и сердечная дисритмия).

Гипотония и обморок

Консультирование пациентов и лиц, осуществляющих уход, о риске гипотонии или ортостатической гипотонии (симптомы включают головокружение или головокружение при стоянии).

Антихолинергические реакции

Консультирование пациентов и лиц, осуществляющих уход, о потенциальных рисках антихолинергических реакций, таких как обострение глаукомы и задержка мочи.

Беременность

Консультирование пациентов и лиц, осуществляющих уход, относительно потенциального риска для плода или новорожденного.

Сестринские матери

Консультирование пациентов и лиц, осуществляющих уход, относительно потенциального риска для ребенка.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Не было проведено адекватных исследований.

Мутагенез

Локсапин не вызывал мутации или хромосомной аберрации при тестировании in vitro а также in vivo Локсапин был отрицательным в анализе мутации генов Эймса, анализе хромосомной аберрации лимфоцитов периферической крови человека и в. in vivo анализ микроядер костного мозга мыши до 40 мг / кг (в 20 раз больше, чем MRHD в мг / м²). Метаболит локсапина 8-ОН-локсапин не был мутагенным в in vitro Анализ обратной мутации Эймса и не был кластогенным в in vitro анализ хромосомной аберрации лимфоцитов периферической крови человека.

Нарушение плодородия

Локсапин не оказывал влияния на фертильность или раннее эмбриональное развитие у самцов крыс или у самцов и самок кроликов после перорального приема. Спаривание было уменьшено у самок крыс, потому что эти животные были в постоянном диэструсе, ожидаемом фармакологическом эффекте для этого класса соединений. Это происходило в дозах приблизительно в 0,2- и 1-кратном МРГД 10 мг / день в мг / м².

Используйте в определенных группах населения

Как правило, коррекция дозы для локсапака не требуется в зависимости от возраста пациента, пола, расы, статуса курения, функции печени или почечной функции.

Беременность

Беременность Категория С

Сводка рисков

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования локсапака у беременных женщин. Неонаты, подвергшиеся воздействию антипсихотических препаратов в течение третьего триместра беременности, подвержены риску экстрапирамидных и / или абстинентных симптомов после родов. Локсапин, активный ингредиент локсапака, продемонстрировал повышенную эмбриофетальную токсичность и смертность у плодов крысы и потомков, подвергшихся воздействию доз, приблизительно в 0,5 раза превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) в мг / м². Локсапак следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Человеческие данные

Неонаты, подвергшиеся воздействию антипсихотических препаратов в течение третьего триместра беременности, подвержены риску экстрапирамидных и / или абстинентных симптомов после родов. Были сообщения о возбуждении, гипертонии, гипотонии, треморе, сонливости, респираторном дистрессе и нарушениях питания у этих новорожденных. Эти осложнения варьировались по степени тяжести; в некоторых случаях симптомы были самоограничены, но в других случаях новорожденным требовалась поддержка отделения интенсивной терапии и длительная госпитализация.

Данные о животных

У крыс эмбриофетальная токсичность (увеличение резорбции плода, снижение веса и гидронефроз с гидроуретером) наблюдалась после перорального введения локсапина в период органогенеза в дозе 1 мг / кг / день. Эта доза эквивалентна MRHD 10 мг / день в мг / м². Кроме того, после перорального приема локсапина от средней беременности дошлаговальная токсичность плода (повышенная пренатальная смерть, снижение послеродовой выживаемости, снижение массы плода, отсроченное окостенение и / или растянутый почечный таз со сниженными или отсутствующими сосочками) наблюдалась при пероральном введении локсапина от средней беременности до отъема в дозах 0,6 мг / кг и выше. Эта доза составляет приблизительно половину MRHD 10 мг / день в мг / м².

Не наблюдалось тератогенности после перорального приема локсапина в период органогенеза у крысы, кролика или собаки в дозах до 12, 60 и 10 мг / кг соответственно. Эти дозы примерно в 12, 120 и 32 раза превышают МРГД в 10 мг / день в мг / м² соответственно.

Сестринские матери

Неизвестно, присутствует ли локсапак в материнском молоке. Локсапин и его метаболиты присутствуют в молоке кормящих собак. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от Loxapac, следует принять решение о том, следует ли прекратить кормление грудью или прекратить прием Loxapac, принимая во внимание важность препарата для матери.

Детская использования

Безопасность и эффективность локсапака у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрическое использование

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, получающие антипсихотические препараты, подвергаются повышенному риску смерти. Локсапак не одобрен для лечения психоза, связанного с деменцией. Плейбоконтрольные исследования локсапака у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством, не включали пациентов старше 65 лет.

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки:

• Гиперчувствительность (серьезные кожные реакции)
• Бронхоспазм
• Повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией
• Нейролептический злокачественный синдром
• Гипотония и обморок
• Приступ
• Потенциал для когнитивных и моторных нарушений
• Цереброваскулярные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией, связанной с психозом
• Антихолинергические реакции, включая обострение глаукомы и мочеиспускания

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике. Следующие результаты основаны на объединенных данных трех краткосрочных (24-часовых) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний (исследования 1, 2 и 3) локсапака 10 мг при лечении пациентов с острым возбуждением. связано с шизофренией или биполярным расстройством I. В 3 исследованиях 259 пациентов получали локсапак 10 мг, а 263 получали плацебо.

Обычно наблюдаемые побочные реакции

В 3 исследованиях при остром возбуждении наиболее распространенными побочными реакциями были дисгевзия, седация и раздражение горла. Эти реакции происходили со скоростью не менее 2% группы локсапаков и со скоростью, превышающей группу плацебо. (См. Таблицу 1).

Таблица 1: Неблагоприятные реакции в 3-х объединенных краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях (исследования 1, 2 и 3) у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством

Неблагоприятные реакции дыхательных путей в 3 исследованиях при острой агитации

Обезглавленные пациенты с шизофренией или биполярным расстройством: В 3 краткосрочных (24-часовой) плацебо-контролируемые исследования у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством (Исследования 1, 2, и 3) бронхоспазм (который включает в себя сообщения о хрипе, одышка и кашель) чаще встречается в группе локсапаков, по сравнению с группой плацебо: 0% (0/263) в группе плацебо и 0,8% (2/259) в группе локсапак 10 мг. У одного пациента с шизофренией, у которого в анамнезе были легочные заболевания, был значительный бронхоспазм, требующий спасательного лечения бронходилататором и кислородом.

Побочные реакции бронхоспазма и дыхательных путей в испытаниях по безопасности легких

Клинические испытания безопасности легких показали, что локсапак может вызывать бронхоспазм, измеренный FEV₁и как показано респираторными признаками и симптомами в испытаниях. Кроме того, испытания показали, что пациенты с астмой или другими заболеваниями легких, такими как ХОБЛ, подвергаются повышенному риску бронхоспазма. Влияние локсапака на легочную функцию оценивали в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности легких у здоровых добровольцев, пациентов с астмой и пациентов с ХОБЛ. Легочная функция оценивалась по серийному ОФВ₁ тесты, респираторные признаки и симптомы были оценены. В исследованиях астмы и ХОБЛ пациенты с респираторными симптомами или ОФВ₁ при необходимости было применено снижение ≥ 20% для спасательной обработки альбутеролом (вдыхательным ингалятором с дозированной дозой или небулайзером). Эти пациенты не имели права на вторую дозу; однако они продолжили ОФВ₁ мониторинг в испытании.

Здоровые волонтеры: В перекрестном исследовании здоровых добровольцев 30 субъектов получали 2 дозы локсапака или плацебо с интервалом в 8 часов и 2 дозы альтернативного лечения по крайней мере через 4 дня. Результаты для максимального снижения ОФВ₁ представлены в таблице 2. Ни у одного субъекта в этом исследовании не было побочных реакций, связанных с дыхательными путями (кашель, одышка, стеснение в груди или одышка).

Пациенты с астмой: В исследовании астмы 52 пациента с легкой и умеренной персистирующей астмой (с ОФВ₁ ≥ 60% от прогнозируемого) были рандомизированы для лечения 2 дозами локсапака 10 мг или плацебо. Вторую дозу следует вводить через 10 часов после первой дозы. Приблизительно у 67% этих пациентов был базовый ОФВ₁ ≥ 80% от прогнозируемого. У остальных пациентов был ОФВ₁ 60-80% прогнозируемых. Девять пациентов (17%) были бывшими курильщиками. Как показано в Таблице 2 и Рисунке 7, наблюдалось заметное снижение ОФВ₁ сразу после первой дозы (максимальное среднее снижение ОФВ₁ и% прогнозируемых ОФВ₁ были 303 мл и 9,1% соответственно). Кроме того, влияние на ОФВ₁ был больше после второй дозы (максимальное среднее снижение ОФВ₁ и% прогнозируемых ОФВ₁ были 537 мл и 14,7% соответственно). Побочные реакции, связанные с дыханием (бронхоспазм, дискомфорт в груди, кашель, одышка, стеснение в горле и одышка), имели место у 54% пациентов, получавших локсапак, и у 12% пациентов, получавших плацебо. Не было серьезных побочных эффектов. Девять из 26 (35%) пациентов в группе локсапака, по сравнению с одним из 26 (4%) в группе плацебо, не получали вторую дозу исследуемого препарата, поскольку у них было снижение ОФВ на ≥ 20%₁ или у них развились респираторные симптомы после первой дозы. Спасательные лекарства (альбутерол через дозированный ингалятор или небулайзер) вводили 54% пациентов в группе локсапака [7 пациентов (27%) после первой дозы и 7 из оставшихся 17 пациентов (41%) после второй дозы] и 12% в группе плацебо (1 пациент после первой дозы и 2 пациента после второй дозы).

ХОБЛ Пациенты: В исследовании ХОБЛ 53 пациента с легкой и тяжелой ХОБЛ (с ОФВ₁ ≥ 40% от прогнозируемого) были рандомизированы для лечения 2 дозами локсапака 10 мг или плацебо. Вторую дозу следует вводить через 10 часов после первой дозы. Приблизительно у 57% этих пациентов была умеренная ХОБЛ [Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (ЗОЛОТО), стадия II]; У 32% были тяжелые заболевания (ЗОЛОТАЯ стадия III); и у 11% было легкое заболевание (ЗОЛОТАЯ стадия I). Как показано в Таблице 2, произошло снижение ОФВ₁ вскоре после первой дозы (максимальное среднее снижение ОФВ₁ и% прогнозируемых ОФВ₁ были 96 мл и 3,5% соответственно) и влияние на ОФВ₁ был больше после второй дозы (максимальное среднее снижение ОФВ₁ и% прогнозируемых ОФВ₁ были 125 мл и 4,5% соответственно). Респираторные побочные реакции встречались чаще в группе локсапака (19%), чем в группе плацебо (11%). Не было серьезных побочных эффектов. Семь из 25 (28%) пациентов в группе Loxapac и 1 из 27 (4%) в группе плацебо не получали вторую дозу исследуемого препарата из-за снижения ОФВ на ≥ 20%₁ или развитие респираторных симптомов после первой дозы. Спасательные препараты (альбутерол через MDI или небулайзер) вводили 23% пациентов в группе локсапака: 8% пациентов после первой дозы и 21% пациентов после второй дозы и 15% пациентов в группе плацебо.

Таблица 2: Максимальное снижение ОФВ₁ от базового уровня в испытаниях здорового добровольца, астмы и ХОБЛ

FEV₁ категории являются кумулятивными; то есть. субъект с максимальным снижением на 21% включен во все 3 категории. Пациенты с ≥ 20% снижением ОФВ₁ не получил вторую дозу исследуемого препарата.

Рисунок 7: Среднее изменение LS от базового уровня в ОФВ₁ у пациентов с астмой

Пациенты с ≥ 20% снижением ОФВ₁ не получал вторую дозу исследуемого препарата и не включается в кривые после 10 часа.

Экстрапирамидные симптомы (EPS): Экстрапирамидные реакции возникали при введении перорального локсапина. У большинства пациентов эти реакции включали паркинсонические симптомы, такие как тремор, ригидность и маскированные лица. Акатизия (моторное беспокойство) также произошла.

В 3 краткосрочных (24-часовых) плацебо-контролируемых исследованиях локсапака у 259 пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством, имели место экстрапирамидные реакции. У одного пациента (0,4%), получавшего локсапак, развилась дистония шеи и окулогирация. Частота акатизии составила 0% и 0,4% в группах плацебо и локсапака соответственно.

Дистония (эффект антипсихотического класса): Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения мышечных групп, могут возникать у восприимчивых людей во время лечения локсапаком. Дистонические симптомы включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание или дыхание и / или выпячивание языка.

Острая дистония, как правило, связана с дозой, но может возникать в низких дозах и чаще встречается с антипсихотическими препаратами первого поколения, такими как локсапак. Риск выше у мужчин и более молодых возрастных групп.

Сердечно-сосудистые реакции: Тахикардия, гипотония, гипертония, ортостатическая гипотензия, легкомысленность и обморок были зарегистрированы при пероральном введении локсапина.

Признаки и симптомы передозировки

Как и следовало ожидать от фармакологического действия локсапина, клинические результаты могут включать депрессию ЦНС, потерю сознания, глубокую гипотензию, угнетение дыхания, экстрапирамидные симптомы и судороги.

Управление передозировкой

Для получения самой последней информации об управлении передозировкой локсапака обратитесь в сертифицированный центр борьбы с ядом (1-800-222-1222 или www.poison.org). Обеспечить поддерживающую помощь, включая тщательное медицинское наблюдение и мониторинг. Лечение должно состоять из общих мер, используемых при лечении передозировки любым лекарственным средством. Рассмотрим возможность многократной передозировки лекарств. Обеспечить адекватные дыхательные пути, оксигенацию и вентиляцию. Мониторинг сердечного ритма и показателей жизнедеятельности. Используйте поддерживающие и симптоматические меры.

Локсапин действует как антагонист центральных серотониновых и дофаминовых рецепторов с высоким сродством к серотонину 5-HT2A и дофаминовым рецепторам D1, D2, D3 и D4 (значения Ki 2 нМ, 18 нМ, 10 нМ, 21 нМ, 9 нМ соответственно). Некоторые из побочных эффектов локсапина могут быть связаны с антагонизмом гистамина H1 (сомнолентность), мускаринового M1 (антихолинергический) и адренергического a2 (ортостатическая гипотензия) рецепторов (значения Ki 15 нМ, 117 нМ и 250 нМ соответственно).

Тщательное исследование QTc

Локсапак не продлевал интервал QTc. Влияние локсапака на удлинение QTc оценивали в рандомизированном, двойном слепом, положительном (моксифлоксацин 400 мг) и плацебо-контролируемом параллельном исследовании у здоровых субъектов. Всего 48 здоровых субъектов вводили локсапак 10 мг. В этом исследовании с продемонстрированной способностью обнаруживать небольшие эффекты верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ) для самого большого скорректированного с учетом плацебо QTc с базовой линии на основе индивидуального метода коррекции была ниже 10 миллисекунд, что является порогом для регулирующего значения.

Поглощение

Фармакокинетические параметры однократной дозы локсапина после введения однократных доз локсапака 10 мг у здоровых взрослых субъектов представлены в таблице 3 и на рисунке 8.

Введение локсапака привело к быстрому всасыванию локсапина со средним временем максимальной концентрации в плазме (Tmax) 2 минуты. Воздействие локсапина в первые 2 часа после введения (AUC0-2 ч) составляло 66,7 нг • ч / мл для дозы 10 мг. Как следствие очень быстрого всасывания локсапина после перорального вдыхания, существует значительная вариабельность ранних концентраций локсапина в плазме. Средние концентрации локсапина в плазме после введения локсапака были линейными в диапазоне клинических доз. AUC0-2h, AUCinf и Cmax увеличивались в зависимости от дозы.

Таблица 3: Фармакокинетика у здоровых взрослых субъектов, которым вводили однократную дозу локсапака 10 мг

Рисунок 8: Средние концентрации локсапина в плазме после однодозового введения локсапак 10 мг у здоровых субъектов

Распределение

Локсапин быстро удаляется из плазмы и распределяется в тканях. Исследования на животных после перорального приема предполагают первоначальное преимущественное распределение в легких, мозге, селезенке, сердце и почках. Локсапин на 96,6% связан с белками плазмы человека.

Метаболизм

Локсапин интенсивно метаболизируется в печени после перорального приема, образуется несколько метаболитов. Основные метаболические пути включают: 1) гидроксилирование с образованием 8-ОН-локсапина CYP1A2 и 7-ОН-локсапина CYP3A4 и CYP2D6, 2) N-окисление с образованием N-оксида локсапина флаваноидными моноаминоксидазами (FMO) и 3) де-метилирование с образованием амоксапина. Поскольку существует множество метаболических путей, риск метаболических взаимодействий, вызванных воздействием на индивидуальную изоформу, минимален. Для локсапака порядок метаболитов, наблюдаемых у людей (на основе системного воздействия), составлял 8-ОН-локсапин>> локсапин N-оксид, 7-ОН-локсапин> амоксапин. Уровни 8-ОН-локсапина в плазме аналогичны уровням исходного соединения.

Экскреция

Экскреция происходит в основном в первые 24 часа. Метаболиты выводятся с мочой в виде конъюгатов и в фекалии неконъюгированные. Период полувыведения терминала (T½) варьировался от 6 до 8 часов.

Транспортерное взаимодействие

In vitro исследования показали, что локсапин не был субстратом для п-гликопротеина (P-gp): однако, ингибированный локсапином P-gp.