Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 26.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) является типичным антипсихотическим средством, показанным для острого лечения возбуждения, связанного с шизофренией или биполярным расстройством I у взрослых.
«Психомоторное возбуждение» определяется в DSM-IV как «чрезмерная двигательная активность, связанная с ощущением внутреннего напряжения.«Пациенты, испытывающие возбуждение, часто проявляют поведение, которое мешает их уходу (например,.угрожающее поведение, обострение или срочное расстройство поведения, самовозбуждающее поведение), побуждающее врачей к использованию быстро поглощаемых антипсихотических препаратов для достижения немедленного контроля над возбуждением.
Эффективность лозагена (PSYCHOANALEPTICS) была установлена в одном исследовании острого возбуждения у пациентов с шизофренией и в одном исследовании острого возбуждения у пациентов с биполярным расстройством I.
Ограничения использования
В рамках программы REMS Losagen (PSYCHOANALEPTICS) по снижению риска бронхоспазма, Losagen (PSYCHOANALEPTICS) должен вводиться только в зарегистрированном медицинском учреждении.
Информация о дозировании
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) должен управляться только медицинским работником. Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) вводится только при пероральном вдыхании. Рекомендуемая доза для острого возбуждения составляет 10 мг при пероральном вдыхании с использованием одноразового ингалятора. Администрирование только одной дозы в течение 24 часов.
Требуется экзамен до дозировки
Перед введением лозагена (PSYCHOANALEPTICS) проведите скрининг всех пациентов на наличие астмы, ХОБЛ или других заболеваний легких в анамнезе и осмотрите пациентов (включая аускультацию грудной клетки) на наличие респираторных признаков (например,. хрипит).
Важные инструкции по администрированию
Прочитайте все эти инструкции до введения Losagen (PSYCHOANALEPTICS).
Шаг 1. Откройте Мешочек
Когда будете готовы к использованию, откройте пакет из фольги и извлеките ингалятор из упаковки (см. Рисунок 1).
Рисунок 1: Облегчение мешочка
Когда ингалятор Losagen (PSYCHOANALEPTICS) удаляется из пакета, индикатор выключается (см. Рисунок 2).
Рисунок 2: Ингалятор лозагена (PSYCHOANALEPTICS) с индикатором
Шаг 2. Потяните вкладку
Твердо вытяните пластиковую крышку с задней части ингалятора (см. Рисунок 3). Убедитесь, что зеленый свет включается. Это указывает на то, что ингалятор готов к использованию. Используйте ингалятор в течение 15 минут после удаления вкладки, чтобы предотвратить автоматическую деактивацию ингалятора. Зеленый свет выключится, что указывает на то, что ингалятор не пригоден для использования. Откажитесь от ингалятора после одного использования.
Рисунок 3
Шаг 3. Объясните процедуры пациенту
Объясните процедуры введения пациенту перед использованием и сообщите пациенту, что важно следовать инструкциям. Сообщите пациенту, что ингалятор может производить вспышку света и щелчок, и он может нагреться во время использования. Это нормально.
Шаг 4. Поручите пациенту выдохнуть
Поручите пациенту держать ингалятор подальше от рта и полностью выдохнуть, чтобы опустошить легкие (см. Рисунок 4).
Рисунок 4: Выдох
Шаг 5. Поручите пациенту Вдохнуть
Попросите пациента положить мундштук ингалятора между губами, закрыть губы и вдохнуть через мундштук с постоянным глубоким дыханием (см. Рисунок 5). Убедитесь, что зеленый свет выключен, указывая на то, что доза была доставлена.
Рисунок 5: Вдох
Шаг 6. Поручите пациенту держать дыхание
Поручите пациенту удалить мундштук изо рта и задержите дыхание как можно дольше, до 10 секунд (см. Рисунок 6).
Рисунок 6: Держите дыхание
Важно: если зеленый свет остается включенным после вдоха пациента, доза лозагена (PSYCHOANALEPTICS) НЕ была доставлена. Попросите пациента повторить Шаг 4, Шаг 5 и Шаг 6 до 2 дополнительных раз. Если зеленый свет все еще не гаснет, откажитесь от ингалятора и используйте новый.
Мониторинг для оценки безопасности
Мониторинг пациента на наличие признаков и симптомов бронхоспазма после введения лозагена (PSYCHOANALEPTICS). Выполните физическое обследование, включая аускультацию грудной клетки, не реже одного раза в 15 минут в течение как минимум одного часа после введения лозагена (PSYCHOANALEPTICS).
Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) противопоказан пациентам со следующим:
- Текущий диагноз или история астмы, ХОБЛ или других заболеваний легких, связанных с бронхоспазмом
- Острые респираторные симптомы или признаки (например,.хрипит)
- Текущее использование лекарств для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как астма или ХОБЛ
- История бронхоспазма после лечения лозагеном (PSYCHOANALEPTICS)
Известна гиперчувствительность к локсапину или амоксапину. Серьезные кожные реакции произошли с пероральным локсапином и амоксапином.
WARNINGS
Included as part of the PRECAUTIONS section.
PRECAUTIONS
Bronchospasm
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) can cause bronchospasm that has the potential to lead to respiratory distress and respiratory arrest. Administer Losagen(PSYCHOANALEPTICS) only in an enrolled healthcare facility that has immediate access on-site to equipment and personnel trained to manage acute bronchospasm, including advanced airway management (intubation and mechanical ventilation). Prior to administering Losagen(PSYCHOANALEPTICS), screen patients regarding a current diagnosis or history of asthma, COPD, and other lung disease associated with bronchospasm, acute respiratory symptoms or signs, current use of medications to treat airways disease, such as asthma or COPD; and examine patients (including chest auscultation) for respiratory abnormalities (e.g., wheezing). Monitor patients for symptoms and signs of bronchospasm (i.e., vital signs and chest auscultation) at least every 15 minutes for a minimum of one hour following treatment with Losagen(PSYCHOANALEPTICS). Losagen(PSYCHOANALEPTICS) can cause sedation, which can mask the symptoms of bronchospasm.
Because clinical trials in patients with asthma or COPD demonstrated that the degree of bronchospasm, as indicated by changes in forced expiratory volume in 1 second (FEV1), was greater following a second dose of Losagen(PSYCHOANALEPTICS), limit Losagen(PSYCHOANALEPTICS) use to a single dose within a 24 hour period.
Advise all patients of the risk of bronchospasm. Advise them to inform the healthcare professional if they develop any breathing problems such as wheezing, shortness of breath, chest tightness, or cough following treatment with Losagen(PSYCHOANALEPTICS).
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) REMS To Mitigate Bronchospasm
Because of the risk of bronchospasm, Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is available only through a restricted program under a REMS called the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) REMS. Required components of the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) REMS are:
- Healthcare facilities that dispense and administer Losagen(PSYCHOANALEPTICS) must be enrolled and comply with the REMS requirements. Certified healthcare facilities must have on-site access to equipment and personnel trained to provide advance airway management, including intubation and mechanical ventilation.
- Wholesalers and distributors that distribute Losagen(PSYCHOANALEPTICS) must enroll in the program and distribute only to enrolled healthcare facilities.
Further information is available at www.Losagen(PSYCHOANALEPTICS)rems.com or 1-855-755-0492.
Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis
Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at increased risk of death. Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in drug-treated patients of 1.6 to 1.7 times the risk of death in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group. Although the cases of death were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature. Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality. The extent to which the findings of increased mortality in observational studies can be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear. Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is not approved for the treatment of elderly patients with dementia-related psychosis.
Neuroleptic Malignant Syndrome
Antipsychotic drugs can cause a potentially fatal symptom complex termed Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS). Clinical manifestations of NMS include hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia). Associated features can include elevated serum creatine phosphokinase (CPK) concentration, rhabdomyolysis, elevated serum and urine myoglobin concentration, and renal failure. NMS did not occur in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) clinical program.
The diagnostic evaluation of patients with this syndrome is complicated. It is important to consider the presence of other serious medical conditions (e.g., pneumonia, systemic infection, heat stroke, primary CNS pathology, central anticholinergic toxicity, extrapyramidal symptoms, or drug fever).
The management of NMS should include: 1) immediate discontinuation of antipsychotic drugs and other drugs that may contribute to the underlying disorder, 2) intensive symptomatic treatment and medical monitoring, and 3) treatment of any concomitant serious medical problems. There is no general agreement about specific pharmacological treatment regimens for NMS.
If a patient requires antipsychotic drug treatment after recovery from NMS, the potential reintroduction of drug therapy should be carefully considered. The patient should be carefully monitored, since recurrences of NMS have been reported.
Hypotension And Syncope
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) can cause hypotension, orthostatic hypotension, and syncope. Use Losagen(PSYCHOANALEPTICS) with caution in patients with known cardiovascular disease (history of myocardial infarction or ischemic heart disease, heart failure or conduction abnormalities), cerebrovascular disease, or conditions that would predispose patients to hypotension (dehydration, hypovolemia, or treatment with antihypertensive medications or other drugs that affect blood pressure or reduce heart rate).
In the presence of severe hypotension requiring vasopressor therapy, the preferred drugs may be norepinephrine or phenylephrine. Epinephrine should not be used, because beta stimulation may worsen hypotension in the setting of Losagen(PSYCHOANALEPTICS)-induced partial alpha blockade.
In short-term (24-hour) placebo-controlled trials of patients with agitation associated with schizophrenia or bipolar I disorder, hypotension occurred in 0.4% and 0.8% in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg and placebo groups, respectively. There were no cases of orthostatic hypotension, postural symptoms, presyncope or syncope. A systolic blood pressure ≤ 90 mm Hg with a decrease of ≥ 20 mm Hg occurred in 1.5% and 0.8% of the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg and placebo groups, respectively. A diastolic blood pressure ≤ 50 mm Hg with a decrease of ≥ 15 mmHg occurred in 0.8% and 0.4% of the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg and placebo groups, respectively.
In 5 Phase 1 studies in normal volunteers, the incidence of hypotension was 3% and 0% in Losagen(PSYCHOANALEPTICS) 10 mg and the placebo groups, respectively. The incidence of syncope or presyncope in normal volunteers was 2.3% and 0% in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) and placebo groups, respectively. In normal volunteers, a systolic blood pressure ≤ 90 mm Hg with a decrease of ≥ 20 mm Hg occurred in 5.3% and 1.1% in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) and placebo groups, respectively. A diastolic blood pressure ≤ 50 mm Hg with a decrease of ≥ 15 mm Hg occurred in 7.5% and 3.3% in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) and placebo groups, respectively.
Seizures
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) lowers the seizure threshold. Seizures have occurred in patients treated with oral loxapine. Seizures can occur in epileptic patients even during antiepileptic drug maintenance therapy. In short term (24 hour), placebo-controlled trials of Losagen(PSYCHOANALEPTICS), there were no reports of seizures.
Potential For Cognitive And Motor Impairment
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) can impair judgment, thinking, and motor skills. In short-term, placebocontrolled trials, sedation and/or somnolence were reported in 12% and 10% in the Losagen(PSYCHOANALEPTICS) and placebo groups, respectively. No patients discontinued treatment because of sedation or somnolence.
The potential for cognitive and motor impairment is increased when Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is administered concurrently with other CNS depressants. Caution patients about operating hazardous machinery, including automobiles, until they are reasonably certain that therapy with Losagen(PSYCHOANALEPTICS) does not affect them adversely.
Cerebrovascular Reactions, Including Stroke, In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis
In placebo-controlled trials with atypical antipsychotics in elderly patients with dementia- related psychosis, there was a higher incidence of cerebrovascular adverse reactions (stroke and transient ischemic attacks), including fatalities, compared to placebo-treated patients. Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.
Anticholinergic Reactions Including Exacerbation Of Glaucoma And Urinary Retention
Losagen(PSYCHOANALEPTICS) has anticholinergic activity, and it has the potential to cause anticholinergic adverse reactions including exacerbation of glaucoma or urinary retention. The concomitant use of other anticholinergic drugs (e.g., antiparkinson drugs) with Losagen(PSYCHOANALEPTICS) could have additive effects.
Patient Counseling Information
See FDA-approved patient labeling (Medication Guide)
Bronchospasm
Advise patients and caregivers that there is a risk of bronchospasm. Advise patients to inform their healthcare professional if they develop any breathing problems such as wheezing, shortness of breath, chest tightness, or cough following treatment with Losagen(PSYCHOANALEPTICS)
Interference With Cognitive And Motor Performance
Caution patients and caregivers about performing activities requiring mental alertness, such as operating hazardous machinery or operating a motor vehicle, until they are reasonably certain that Losagen(PSYCHOANALEPTICS) has not affected them adversely.
Caution patients and caregivers about the potential for sedation, especially when used concurrently with other CNS depressants (e.g., alcohol, opioid analgesics, benzodiazepines, tricyclic antidepressants, general anesthetics, phenothiazines, sedative/hypnotics, muscle relaxants, and/or illicit CNS depressants).
Neuroleptic Malignant Syndrome
Patients and caregivers should be counseled that a potentially fatal symptom complex sometimes referred to as NMS has been reported in association with administration of antipsychotic drugs. Signs and symptoms of NMS include hyperpyrexia, muscle rigidity, altered mental status, and evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure, tachycardia, diaphoresis, and cardiac dysrhythmia).
Hypotension And Syncope
Advise patients and caregivers of the risk of hypotension or orthostatic hypotension (symptoms include feeling dizzy or lightheaded upon standing).
Anticholinergic Reactions
Counsel patients and caregivers about the potential risks of anticholinergic reactions, such as exacerbation of glaucoma and urinary retention.
Pregnancy
Counsel patients and caregivers regarding the potential risk to the fetus or neonate.
Nursing Mothers
Counsel patients and caregivers regarding the potential risk to the infant.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
No adequate studies have been conducted.
Mutagenesis
Loxapine did not cause mutation or chromosomal aberration when tested in vitro and in vivo. Loxapine was negative in the Ames gene mutation assay, the human peripheral blood lymphocyte chromosomal aberration assay, and in the in vivo mouse bone marrow micronucleus assay up to 40 mg/kg (20-fold the MRHD on mg/m² basis). Loxapine metabolite 8-OH-loxapine was not mutagenic in the in vitro Ames reverse mutation assay and was not clastogenic in the in vitro human peripheral blood lymphocyte chromosomal aberration assay.
Impairment Of Fertility
Loxapine had no effects on fertility or early embryonic development in male rats or in male and female rabbits following oral administration. Mating was decreased in female rats because these animals were in persistent diestrus, an expected pharmacologic effect for this class of compounds. This occurred at doses approximately 0.2- and 1-fold the MRHD of 10 mg/day on a mg/m² basis.
Use In Specific Populations
In general, no dose adjustment for Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is required on the basis of a patient's age, gender, race, smoking status, hepatic function, or renal function.
Pregnancy
Pregnancy Category C
Risk Summary
There are no adequate and well-controlled studies of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) use in pregnant women. Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery. Loxapine, the active ingredient in Losagen(PSYCHOANALEPTICS), has demonstrated increased embryofetal toxicity and death in rat fetuses and offspring exposed to doses approximately 0.5-fold the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m² basis. Losagen(PSYCHOANALEPTICS) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Human Data
Neonates exposed to antipsychotic drugs during the third trimester of pregnancy are at risk for extrapyramidal and/or withdrawal symptoms following delivery. There have been reports of agitation, hypertonia, hypotonia, tremor, somnolence, respiratory distress, and feeding disorders in these neonates. These complications have varied in severity; in some cases symptoms have been self-limited, but in other cases neonates have required intensive care unit support and prolonged hospitalization.
Animal Data
In rats, embryofetal toxicity (increased fetal resorptions, reduced weights, and hydronephrosis with hydroureter) was observed following oral administration of loxapine during the period of organogenesis at a dose of 1 mg/kg/day. This dose is equivalent to the MRHD of 10 mg/day on a mg/m² basis. In addition, fetal toxicity (increased prenatal death, decreased postnatal survival, reduced fetal weights, delayed ossification, and/or distended renal pelvis with reduced or absent papillae) was observed following oral administration of loxapine from mid-pregnancy through weaning at doses of 0.6 mg/kg and higher. This dose is approximately half the MRHD of 10 mg/day on a mg/m² basis.
No teratogenicity was observed following oral administration of loxapine during the period of organogenesis in the rat, rabbit, or dog at doses up to 12, 60, and 10 mg/kg, respectively. These doses are approximately 12-, 120-, and 32-fold the MRHD of 10 mg/day on a mg/m² basis, respectively.
Nursing Mothers
It is not known whether Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is present in human milk. Loxapine and its metabolites are present in the milk of lactating dogs. Because many drugs are excreted in human milk and because of the potential for serious adverse reactions in nursing infants from Losagen(PSYCHOANALEPTICS), a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue Losagen(PSYCHOANALEPTICS), taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) in pediatric patients have not been established.
Geriatric Use
Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Losagen(PSYCHOANALEPTICS) is not approved for the treatment of dementia-related psychosis. Placebocontrolled studies of Losagen(PSYCHOANALEPTICS) in patients with agitation associated with schizophrenia or bipolar disorder did not include patients over 65 years of age.
Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки:
- Гиперчувствительность (серьезные кожные реакции)
- Бронхоспазм
- Повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией
- Нейролептический злокачественный синдром
- Гипотония и обморок
- Приступ
- Потенциал для когнитивных и моторных нарушений
- Цереброваскулярные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией, связанной с психозом
- Антихолинергические реакции, включая обострение глаукомы и мочеиспускания
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике. Следующие результаты основаны на объединенных данных трех краткосрочных (24-часовых) рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний (исследования 1, 2 и 3) лозагена (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг при лечении пациентов с острым возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством I. В 3 исследованиях 259 пациентов получали лозаген (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг, а 263 получали плацебо.
Обычно наблюдаемые побочные реакции
В 3 исследованиях при остром возбуждении наиболее распространенными побочными реакциями были дисгевзия, седация и раздражение горла. Эти реакции происходили со скоростью не менее 2% в группе лозагена (PSYCHOANALEPTICS) и со скоростью, превышающей в группе плацебо. (См. Таблицу 1).
Таблица 1: Неблагоприятные реакции в 3-х объединенных краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях (исследования 1, 2 и 3) у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством
Неблагоприятная реакция | Плацебо (n = 263) | Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) (n = 259) |
Дисгевзия | 5% | 14% |
Седация | 10% | 12% |
Раздражение горла | 0% | 3% |
Неблагоприятные реакции дыхательных путей в 3 исследованиях при острой агитации
Обезглавленные пациенты с шизофренией или биполярным расстройством: В 3 краткосрочных (24-часовой) плацебо-контролируемые исследования у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством (Исследования 1, 2, и 3) бронхоспазм (который включает в себя сообщения о хрипе, одышка и кашель) чаще встречается в лосагене(PSYCHOANALEPTICS) группа, по сравнению с группой плацебо: 0% (0/263) в группе плацебо и 0,8% (2/259) в лозагене(PSYCHOANALEPTICS) 10 мг группа. У одного пациента с шизофренией, у которого в анамнезе были легочные заболевания, был значительный бронхоспазм, требующий спасательного лечения бронходилататором и кислородом.
Побочные реакции бронхоспазма и дыхательных путей в испытаниях по безопасности легких
Клинические испытания безопасности легких показали, что лозаген (PSYCHOANALEPTICS) может вызывать бронхоспазм, измеренный FEV1и как показано респираторными признаками и симптомами в испытаниях. Кроме того, испытания показали, что пациенты с астмой или другими заболеваниями легких, такими как ХОБЛ, подвергаются повышенному риску бронхоспазма. Влияние лозагена (PSYCHOANALEPTICS) на легочную функцию оценивали в 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности легких у здоровых добровольцев, пациентов с астмой и пациентов с ХОБЛ. Легочная функция оценивалась по серийному ОФВ1 тесты, респираторные признаки и симптомы были оценены. В исследованиях астмы и ХОБЛ пациенты с респираторными симптомами или ОФВ1 при необходимости было применено снижение ≥ 20% для спасательной обработки альбутеролом (вдыхательным ингалятором с дозированной дозой или небулайзером). Эти пациенты не имели права на вторую дозу; однако они продолжили ОФВ1 мониторинг в испытании.
Здоровые волонтеры: В перекрестном исследовании здоровых добровольцев 30 субъектов получали 2 дозы лозагена (PSYCHOANALEPTICS) или плацебо с интервалом в 8 часов и 2 дозы альтернативного лечения по крайней мере через 4 дня. Результаты для максимального снижения ОФВ1 представлены в таблице 2. Ни у одного субъекта в этом исследовании не было побочных реакций, связанных с дыхательными путями (кашель, одышка, стеснение в груди или одышка).
Пациенты с астмой: В исследовании астмы 52 пациента с легкой и умеренной персистирующей астмой (с ОФВ1 ≥ 60% от прогнозируемого) были рандомизированы для лечения 2 дозами лозагена (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг или плацебо. Вторую дозу следует вводить через 10 часов после первой дозы. Приблизительно у 67% этих пациентов был базовый ОФВ1 ≥ 80% от прогнозируемого. У остальных пациентов был ОФВ1 60-80% прогнозируемых. Девять пациентов (17%) были бывшими курильщиками. Как показано в Таблице 2 и Рисунке 7, наблюдалось заметное снижение ОФВ1 сразу после первой дозы (максимальное среднее снижение ОФВ1 и% прогнозируемых ОФВ1 были 303 мл и 9,1% соответственно). Кроме того, влияние на ОФВ1 был больше после второй дозы (максимальное среднее снижение ОФВ1 и% прогнозируемых ОФВ1 были 537 мл и 14,7% соответственно). Побочные реакции, связанные с дыханием (бронхоспазм, дискомфорт в груди, кашель, одышка, стеснение в горле и одышка), имели место у 54% пациентов, получавших лозаген (PSYCHOANALEPTICS), и у 12% пациентов, получавших плацебо. Не было серьезных побочных эффектов. Девять из 26 (35%) пациентов в группе Losagen (PSYCHOANALEPTICS), по сравнению с одним из 26 (4%) в группе плацебо, не получали вторую дозу исследуемого лекарства, потому что у них было снижение ≥ 20% в ОФВ1 или у них развились респираторные симптомы после первой дозы. Спасательные лекарства (альбутерол через дозированный ингалятор или небулайзер) вводили 54% пациентов в лозагене(PSYCHOANALEPTICS) группа [7 пациентов (27%) после первой дозы и 7 из оставшихся 17 пациентов (41%) после второй дозы] и 12% в группе плацебо (1 пациент после первой дозы и 2 пациента после второй дозы).
ХОБЛ Пациенты: В исследовании ХОБЛ 53 пациента с легкой и тяжелой ХОБЛ (с ОФВ1 ≥ 40% от прогнозируемого) были рандомизированы для лечения 2 дозами лозагена (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг или плацебо. Вторую дозу следует вводить через 10 часов после первой дозы. Приблизительно у 57% этих пациентов была умеренная ХОБЛ [Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (ЗОЛОТО), стадия II]; У 32% были тяжелые заболевания (ЗОЛОТАЯ стадия III); и у 11% было легкое заболевание (ЗОЛОТАЯ стадия I). Как показано в Таблице 2, произошло снижение ОФВ1 вскоре после первой дозы (максимальное среднее снижение ОФВ1 и% прогнозируемых ОФВ1 были 96 мл и 3,5% соответственно) и влияние на ОФВ1 был больше после второй дозы (максимальное среднее снижение ОФВ1 и% прогнозируемых ОФВ1 были 125 мл и 4,5% соответственно). Респираторные побочные реакции встречались чаще в группе Losagen (PSYCHOANALEPTICS) (19%), чем в группе плацебо (11%). Не было серьезных побочных эффектов. Семь из 25 (28%) пациентов в группе Losagen (PSYCHOANALEPTICS) и 1 из 27 (4%) в группе плацебо не получали вторую дозу исследуемого лекарства из-за снижения ОФВ на ≥ 20%1 или развитие респираторных симптомов после первой дозы. Спасательные препараты (альбутерол через MDI или небулайзер) вводили 23% пациентов в группе лозагена (PSYCHOANALEPTICS): 8% пациентов после первой дозы и 21% пациентов после второй дозы, и 15% пациентов в группа плацебо.
Таблица 2: Максимальное снижение ОФВ1 от базового уровня в испытаниях здорового добровольца, астмы и ХОБЛ
Максимум% FEV ↓ | Здоровый волонтер | Астма | ХОБЛ | ||||
Плацебо n (%) N = 26 | Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг n (%) N = 26 | Плацебо n (%) N = 26 | Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг n (%) N = 26 | Плацебо n (%) N = 27 | Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг n (%) N = 25 | ||
После любой дозы | ≥ 10 | 7 (27) | 7 (27) | 3 (12) | 22 (85) | 18 (67) | 20 (80) |
≥ 15 | 1 (4) | 5 (19) | 1 (4) | 16 (62) | 9 (33) | 14 (56) | |
≥ 20 | 0 | 1 (4) | 1 (4) | 11 (42) | 3 (11) | 10 (40) | |
После дозы 1 | N = 26 | N = 26 | N = 26 | N = 26 | N = 27 | N = 25 | |
≥ 10 | 4 (15) | 5 (19) | 2 (8) | 16 (62) | 8 (30) | 16 (64) | |
≥ 15 | 1 (4) | 2 (8) | 1 (4) | 8 (31) | 4 (15) | 10 (40) | |
≥ 20 | 0 | 0 | 1 (4) | 6 (23) | 2 (7) | 9 (36) | |
После дозы 2 | N = 26 | N = 25 | N = 25 | N = 17 | N = 26 | N = 19 | |
≥ 10 | 5 (19) | 6 (24) | 3 (12) | 12 (71) | 15 (58) | 12 (63) | |
≥ 15 | 0 | 5 (20) | 1 (4) | 9 (53) | 6 (23) | 10 (53) | |
≥ 20 | 0 | 1 (4) | 1 (4) | 5 (30) | 1 (4) | 5 (26) |
FEV1 категории являются кумулятивными; то есть. субъект с максимальным снижением на 21% включен во все 3 категории. Пациенты с ≥ 20% снижением ОФВ1 не получил вторую дозу исследуемого препарата.
Рисунок 7: Среднее изменение LS от базового уровня в ОФВ1 у пациентов с астмой
Пациенты с ≥ 20% снижением ОФВ1 не получал вторую дозу исследуемого препарата и не включается в кривые после 10 часа.
Экстрапирамидные симптомы (EPS): Экстрапирамидные реакции возникали при введении перорального локсапина. У большинства пациентов эти реакции включали паркинсонические симптомы, такие как тремор, ригидность и маскированные лица. Акатизия (моторное беспокойство) также произошла.
В 3 краткосрочных (24-часовых) плацебо-контролируемых исследованиях лозагена (PSYCHOANALEPTICS) у 259 пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярным расстройством, имели место экстрапирамидные реакции. У одного пациента (0,4%), получавшего лозаген (PSYCHOANALEPTICS), развилась дистония шеи и окулогирация. Частота акатизии составила 0% и 0,4% в группах плацебо и лозагена (PSYCHOANALEPTICS) соответственно.
Дистония (эффект антипсихотического класса): Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения мышечных групп, могут возникать у восприимчивых людей во время лечения лозагеном (PSYCHOANALEPTICS). Дистонические симптомы включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание или дыхание и / или выпячивание языка.
Острая дистония, как правило, связана с дозой, но может возникать в низких дозах и чаще встречается с антипсихотическими препаратами первого поколения, такими как лозаген (PSYCHOANALEPTICS). Риск выше у мужчин и более молодых возрастных групп.
Сердечно-сосудистые реакции: Тахикардия, гипотония, гипертония, ортостатическая гипотензия, легкомысленность и обморок были зарегистрированы при пероральном введении локсапина.
Признаки и симптомы передозировки
Как и следовало ожидать от фармакологического действия локсапина, клинические результаты могут включать депрессию ЦНС, потерю сознания, глубокую гипотензию, угнетение дыхания, экстрапирамидные симптомы и судороги.
Управление передозировкой
Для получения самой последней информации об управлении передозировкой Losagen (PSYCHOANALEPTICS) обратитесь в сертифицированный центр контроля ядов (1-800-222-1222 или www.poison.org). Обеспечить поддерживающую помощь, включая тщательное медицинское наблюдение и мониторинг. Лечение должно состоять из общих мер, используемых при лечении передозировки любым лекарственным средством. Рассмотрим возможность многократной передозировки лекарств. Обеспечить адекватные дыхательные пути, оксигенацию и вентиляцию. Мониторинг сердечного ритма и показателей жизнедеятельности. Используйте поддерживающие и симптоматические меры.
Локсапин действует как антагонист центральных серотониновых и дофаминовых рецепторов с высоким сродством к серотонину 5-HT2A и дофаминовым рецепторам D1, D2, D3 и D4 (значения Ki 2 нМ, 18 нМ, 10 нМ, 21 нМ, 9 нМ соответственно). Некоторые из побочных эффектов локсапина могут быть связаны с антагонизмом гистамина H1 (сомнолентность), мускаринового M1 (антихолинергический) и адренергического a2 (ортостатическая гипотензия) рецепторов (значения Ki 15 нМ, 117 нМ и 250 нМ соответственно).
Тщательное исследование QTc
Losagen (PSYCHOANALEPTICS) не продлил интервал QTc. Влияние лозагена (PSYCHOANALEPTICS) на удлинение QTc оценивали в рандомизированном, двойном слепом, положительном (моксифлоксацин 400 мг) и плацебо-контролируемом параллельном исследовании у здоровых субъектов. Всего 48 здоровых субъектов вводили лозаген (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг. В этом исследовании с продемонстрированной способностью обнаруживать небольшие эффекты верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ) для самого большого скорректированного с учетом плацебо QTc с базовой линии на основе индивидуального метода коррекции была ниже 10 миллисекунд, что является порогом для регулирующего значения.
Поглощение
Фармакокинетические параметры однократной дозы локсапина после введения однократных доз лозагена (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг у здоровых взрослых субъектов представлены в таблице 3 и на рисунке 8.
Введение лозагена (PSYCHOANALEPTICS) привело к быстрому всасыванию локсапина со средним временем максимальной концентрации в плазме (Tmax) 2 минуты. Воздействие локсапина в первые 2 часа после введения (AUC0-2 ч) составляло 66,7 нг • ч / мл для дозы 10 мг. Как следствие очень быстрого всасывания локсапина после перорального вдыхания, существует значительная вариабельность ранних концентраций локсапина в плазме. Средние концентрации локсапина в плазме после введения лозагена (PSYCHOANALEPTICS) были линейными в диапазоне клинических доз. AUC0-2h, AUCinf и Cmax увеличивались в зависимости от дозы.
Таблица 3: Фармакокинетика у здоровых взрослых субъектов, которым вводили одну дозу лозагена (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг
Параметр | Здоровые предметы |
Лозаген (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг (N = 114) | |
AUC0-2h (нг • ч / мл), среднее значение ± SD | 66,7 ± 18,2 |
AUCinf (нг • ч / мл), среднее значение ± SD | 188 ± 47 |
Cmax (нг / мл), среднее значение ± SD | 9 21 +1 7 5 2 |
Tmax (минуты), медиана (25%, 75%) | 1,13 (1, 2) |
Период полураспада (ч), среднее значение ± SD | 7,61 ± 1,87 |
Рисунок 8: Средние концентрации локсапина в плазме после однодозового введения лозагена (PSYCHOANALEPTICS) 10 мг у здоровых субъектов
Распределение
Локсапин быстро удаляется из плазмы и распределяется в тканях. Исследования на животных после перорального приема предполагают первоначальное преимущественное распределение в легких, мозге, селезенке, сердце и почках. Локсапин на 96,6% связан с белками плазмы человека.
Метаболизм
Локсапин интенсивно метаболизируется в печени после перорального приема, образуется несколько метаболитов. Основные метаболические пути включают: 1) гидроксилирование с образованием 8-ОН-локсапина CYP1A2 и 7-ОН-локсапина CYP3A4 и CYP2D6, 2) N-окисление с образованием N-оксида локсапина флаваноидными моноаминоксидазами (FMO) и 3) де-метилирование с образованием амоксапина. Поскольку существует множество метаболических путей, риск метаболических взаимодействий, вызванных воздействием на индивидуальную изоформу, минимален. Для лозагена (PSYCHOANALEPTICS) порядок метаболитов, наблюдаемых у людей (на основе системного воздействия), составлял 8-ОН-локсапин>> N-оксид локсапина, 7-ОН-локсапин> амоксапин. Уровни 8-ОН-локсапина в плазме аналогичны уровням исходного соединения.
Экскреция
Экскреция происходит в основном в первые 24 часа. Метаболиты выводятся с мочой в виде конъюгатов и в фекалии неконъюгированные. Период полувыведения терминала (T½) варьировался от 6 до 8 часов.
Транспортерное взаимодействие
In vitro исследования показали, что локсапин не был субстратом для п-гликопротеина (P-gp): однако, ингибированный локсапином P-gp.