Cometriq

COMETRIQ 20 мг твердые капсулы

Одна твердая капсула содержит кабозантиниб (С)-малат, эквивалентный 20 мг кабозантиниба.

Твердая капсула.

Твердые капсулы серого цвета с надписью "XL184 20mg"  напечатанной черным цветом на корпусе капсулы. Капсула содержит от белого до белого порошка.

КОМЕТРИК показан для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей, нерезектабельной местнораспространенной или метастатической медуллярной карциномой щитовидной железы.

Терапию препаратом КОМЕТРИК должен начинать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза КОМЕТРИКА составляет 140 мг один раз в день, принимаемая в виде одной оранжевой капсулы по 80 мг и трех серых капсул по 20 мг. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент не перестанет получать клиническую пользу от терапии или пока не возникнет неприемлемая токсичность.

Следует ожидать, что большинству пациентов, получающих КОМЕТРИК, потребуется одна или несколько корректировок дозы (снижение и/или прерывание) из-за токсичности. Поэтому пациенты должны находиться под пристальным наблюдением в течение первых восьми недель терапии.

Лечение предполагаемых побочных лекарственных реакций может потребовать временного прерывания и/или снижения дозы терапии КОМЕТРИКОМ. При необходимости снижения дозы рекомендуется снизить дозу до 100 мг в день, принимаемую в виде одной оранжевой капсулы по 80 мг и одной серой капсулы по 20 мг, а затем до 60 мг в день, принимаемой в виде трех серых капсул по 20 мг.

Прерывание дозы рекомендуется для лечения CTCAE 3-й степени или большей токсичности или невыносимой токсичности 2-й степени.

Снижение дозы рекомендуется для случаев, которые, если они будут постоянными, могут стать серьезными или невыносимыми.

Поскольку большинство событий может произойти в начале курса лечения, врач должен тщательно оценить пациента в течение первых восьми недель лечения, чтобы определить, оправданы ли изменения дозы. События, которые обычно имеют раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, гипертонию, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ППЭ) и желудочно-кишечные (ЖКТ) события (боль в животе или во рту, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Возникновение некоторых серьезных побочных реакций (таких как свищ желудочно-кишечного тракта) может зависеть от кумулятивной дозы и может проявляться на более позднем этапе лечения.

Если пациент пропустил дозу, пропущенную дозу не следует принимать, если она находится менее чем за 12 часов до следующей дозы.

Сопутствующие лекарственные средства

Сопутствующие лекарственные средства, являющиеся сильными ингибиторами CYP3A4, следует применять с осторожностью, а хронического применения сопутствующих лекарственных средств, являющихся сильными индукторами CYP3A4, следует избегать.

Следует рассмотреть вопрос о выборе альтернативного сопутствующего лекарственного средства, не обладающего или обладающего минимальным потенциалом индуцирования или ингибирования CYP3A4.

Пожилые пациенты

Специфическая коррекция дозы для применения кабозантиниба у пожилых людей (> 65 лет) не рекомендуется. Однако тенденция к увеличению частоты САЭ наблюдалась у испытуемых в возрасте 75 лет и старше.

Гонка

Существует небольшой опыт применения кабозантиниба у небелых пациентов.

Нарушение функции почек

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью рекомендуемая доза кабозантиниба составляет 60 мг один раз в день. Следите за нежелательными явлениями и корректируйте дозу или используйте прерывание дозирования по мере необходимости. Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Пациенты с сердечной недостаточностью

Имеются ограниченные данные о пациентах с сердечной недостаточностью. Никаких конкретных рекомендаций по дозированию дать нельзя.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность кабозантиниба у детей в возрасте <18 лет до сих пор не установлены. Никаких данных нет.

Способ применения

Капсулы следует проглатывать целиком и не вскрывать. Пациенты должны быть проинструктированы не есть ничего в течение по крайней мере 2 часов до и через 1 час после приема КОМЕТРИКА.

Снижение дозы и прерывание приема дозы произошло у 79% и 72% соответственно пациентов, получавших кабозантиниб в ходе основного клинического исследования. У 41% пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составило 43 дня, а до первого прерывания дозы-33 дня. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами в течение первых восьми недель терапии.

Перфорации, свищи и внутрибрюшные абсцессы

При применении кабозантиниба наблюдались серьезные перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи, иногда со смертельным исходом, а также внутрибрюшные абсцессы. Пациенты, которые недавно прошли лучевую терапию, имеют воспалительные заболевания кишечника (е.г. болезнь Крона , язвенный колит, перитонит или дивертикулит), имеют опухолевую инфильтрацию трахеи, бронхов или пищевода, имеют осложнения от предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте (особенно связанные с задержкой или неполным заживлением) или имеют осложнения от предшествующей лучевой терапии в грудную полость (включая средостение), должны быть тщательно оценены перед началом терапии кабозантинибом, а затем они должны быть тщательно проверены на наличие симптомов перфорации и свищей.. Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом, должны быть исключены по мере необходимости в случаях возникновения мукозита после начала терапии. Кабозантиниб следует отменить у пациентов с перфорацией желудочно-кишечного тракта или свищом желудочно-кишечного тракта или без него

Тромбоэмболических осложнений

При применении кабозантиниба наблюдались случаи венозной тромбоэмболии и артериальной тромбоэмболии. Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе эти события. Кабозантиниб следует отменить у пациентов, у которых развивается острый инфаркт миокарда или любое другое клинически значимое артериальное тромбоэмболическое осложнение.

Кровотечение

При применении кабозантиниба наблюдалось кровоизлияние. Пациенты с признаками поражения трахеи или бронхов опухолью или кровохарканьем в анамнезе до начала лечения должны быть тщательно обследованы перед началом терапии кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам с серьезными кровотечениями или недавним кровохарканьем.

Раневые осложнения

При применении кабозантиниба наблюдались раневые осложнения. Лечение Кабозантинибом следует прекратить по крайней мере за 28 дней до запланированной операции, если это возможно. Решение о возобновлении терапии кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватного заживления раны. Кабозантиниб следует отменить пациентам с осложнениями заживления ран, требующими медицинского вмешательства.

Гипертония

При применении кабозантиниба наблюдалась артериальная гипертензия. Все пациенты должны находиться под наблюдением на предмет артериальной гипертензии и лечиться по мере необходимости стандартной антигипертензивной терапией. В случае стойкой артериальной гипертензии, несмотря на применение антигипертензивных средств, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае гипертонического криза прием кабозантиниба следует прекратить.

Остеонекроз

При применении кабозантиниба наблюдались случаи остеонекроза челюсти (ОНЖ). Пероральный осмотр следует проводить до начала приема кабозантиниба и периодически во время терапии кабозантинибом. Пациенты должны быть проконсультированы относительно практики гигиены полости рта. При инвазивных стоматологических процедурах лечение кабозантинибом следует проводить по крайней мере за 28 дней до запланированной операции, если это возможно. С осторожностью следует применять у пациентов, получающих препараты, связанные с ОНЖ, такие как бисфосфонаты. Кабозантиниб следует отменить у пациентов, испытывающих ОНЖ.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При применении кабозантиниба наблюдался синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ППЭ). При тяжелом течении ППЭ следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения кабозантинибом. Кабозантиниб следует возобновить с более низкой дозой, когда ППЭ разрешится до 1-й степени.

Протеинурия

При применении кабозантиниба наблюдалась протеинурия. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать уровень белка в моче. Кабозантиниб следует отменить у пациентов, у которых развивается нефротический синдром.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

При применении кабозантиниба наблюдался синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (РПЛ), также известный как синдром Задней обратимой энцефалопатии (ПРЭС). Лечение Кабозантинибом следует прекратить у пациентов с РПЛ.

Удлинение интервала QТ

Кабозантиниб следует с осторожностью применять пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, пациентам, принимающим антиаритмические препараты, или пациентам с соответствующими ранее существовавшими сердечными заболеваниями, брадикардией или электролитными нарушениями. При применении кабозантиниба следует учитывать периодическое наблюдение с помощью ЭКГ на фоне лечения и электролитов (сывороточный кальций, калий и магний). Одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4, которые могут повышать концентрацию кабозантиниба в плазме крови, следует применять с осторожностью.

Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кабозантиниба с препаратами, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Поэтому следует избегать хронического применения препаратов, являющихся сильными индукторами CYP3A4, вместе с кабозантинибом.

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб был ингибитором (IC₅₀ = 7,0 МКМ), но не субстрат транспортной активности Р-гликопротеина (Р-гп) в двунаправленной системе анализа с использованием клеток MDCK-MDR1. Таким образом, кабозантиниб может иметь потенциал для повышения концентрации в плазме крови совместно вводимых субстратов Р-гп. Субъекты должны быть предупреждены относительно приема субстрата P-gp (например, фексофенадина, алискирена, амбризентана, дабигатрана этексилата, дигоксина, колхицина, маравирока, позаконазола, ранолазина, саксаглиптина, ситаглиптина, талинолола, толваптана) во время приема кабозантиниба.

Ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови. Поэтому к одновременному применению ингибиторов MRP2 (например, циклоспорина, эфавиренца, эмтрицитабина) следует подходить с осторожностью.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Введение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг ежедневно в течение 27 дней) здоровым добровольцам снижало клиренс кабозантиниба (на 29%) и увеличивало однократную экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC) на 38%. Поэтому к совместному применению сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавира, итраконазола, эритромицина, кларитромицина, грейпфрутового сока) с кабозантинибом следует подходить с осторожностью.

Введение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) здоровым добровольцам увеличивало клиренс кабозантиниба (в 4,3 раза) и снижало однократную экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC) на 77%. Хроническое одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоина, карбамазепина, рифампицина, фенобарбитала или растительных препаратов, содержащих Зверобой [Hypericum perforatum] поэтому следует избегать приема кабозантиниба.

Модификаторы рН желудка

Совместное введение ингибитора протонной помпы (ИПП) эзомепразола (40 мг ежедневно в течение 6 дней) с однократной дозой 100 мг кабозантиниба здоровым добровольцам не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию кабозантиниба в плазме крови (AUC). Коррекция дозы не показана при одновременном применении с кабозантинибом модификаторов рН желудка (например, ИПП, антагонистов Н2-рецепторов и антацидов).

Ингибиторы MRP2

Искусственный данные показывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Желчные соли-секвестры

Секвестрирующие соли желчи агенты, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному снижению экспозиции. Клиническое значение этих потенциальных взаимодействий неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие лекарственные средства

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику контрацептивных стероидов не изучалось. Поскольку неизменный контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный метод.

Субстраты Р-гликопротеина

Кабозантиниб был ингибитором (IC₅₀ = 7,0 МКМ), но не субстрат транспортной активности P-gp в двунаправленной системе анализа с использованием клеток MDCK-MDR1. Таким образом, кабозантиниб может иметь потенциал для повышения концентрации в плазме крови совместно вводимых субстратов Р-гп. Субъекты должны быть предупреждены относительно приема субстрата P-gp (например, фексофенадина, алискирена, амбризентана, дабигатрана этексилата, дигоксина, колхицина, маравирока, позаконазола, ранолазина, саксаглиптина, ситаглиптина, талинолола, толваптана) во время приема кабозантиниба.

Женщины детородного потенциала/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать избегать беременности во время приема кабозантиниба. Женщины-партнеры пациентов мужского пола, принимающих кабозантиниб, также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение не менее 4 месяцев после завершения терапии. Поскольку оральные контрацептивы,возможно, не будут рассматриваться как "эффективные методы контрацепции", их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный метод.

Беременность

Нет никаких исследований у беременных женщин, использующих кабозантиниб. Исследования на животных показали эмбриогенетические и тератогенные эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения кабозантинибом.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли кабозантиниб и/или его метаболиты с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка матери должны прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и по крайней мере в течение 4 месяцев после завершения терапии.

Плодовитость

Данных о плодовитости человека нет. Основываясь на данных неклинической безопасности, мужская и женская фертильность может быть скомпрометирована лечением кабозантинибом. Как мужчинам, так и женщинам следует посоветовать обратиться за консультацией и рассмотреть вопрос о сохранении фертильности до начала лечения.

Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машинами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому, следует с осторожностью рекомендуется использовать при управлении автотранспортом или работе с машинами.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями, связанными с кабозантинибом, являются пневмония, воспаление слизистых оболочек, гипокальциемия, дисфагия, дегидратация, тромбоэмболия легочной артерии и гипертония. Наиболее частыми побочными реакциями любой степени тяжести (наблюдаемыми не менее чем у 20% пациентов) были диарея, ППЭ, снижение веса, снижение аппетита, тошнота, усталость, дисгевзия, изменение цвета волос, гипертония, стоматит, запор, рвота, воспаление слизистых оболочек, астения и дисфония.

Наиболее частыми лабораторными нарушениями были повышенная аспартатаминотрансфераза (АСТ), повышенная аланинаминотрансфераза (АЛТ), повышенная щелочная фосфатаза (АЛФ), лимфопения, гипокальциемия, нейтропения, тромбоцитопения, гипофосфатемия, гипербилирубинемия, гипомагниемия и гипокалиемия.

Сводная таблица побочных реакций

Побочные реакции перечислены в таблице 1 в соответствии с классом органов системы MedDRA и частотными категориями. Частоты основаны на всех классах и определяются как: очень распространенные (>1/10), распространенные (от>1/100 до <1/10), необычные (от>1/1 000 до <1/100). В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Таблица 1: Побочные реакции, о которых сообщалось при применении кабозантиниба

Описание отдельных побочных реакций

Значение тиреотропного гормона (ТТГ) выше нормы после первой дозы наблюдалось у 57% пациентов, получавших кабозантиниб, по сравнению с 19% пациентов, получавших плацебо (независимо от исходных значений). Девяносто два процента пациентов, получавших кабозантиниб, имели предшествующую тиреоидэктомию, а 89% принимали гормоны щитовидной железы до первой дозы.

В контролируемом клиническом исследовании у онкологических больных наблюдалось увеличение от исходного уровня корригированного интервала QT по Fridericia (QTcF) на 10-15 мс на 29 - й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантинибом (в дозе 140 мг qd). Этот эффект не был связан с изменением морфологии формы сердечной волны или новыми ритмами. Ни у одного пациента, получавшего кабозантиниб, QTcF не превышал 500 мс.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через национальную систему отчетности, указанную по адресу::

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc

Специфического лечения передозировки кабозантиниба не существует, и возможные симптомы передозировки не установлены.

В случае подозрения на передозировку кабозантиниб следует отменить и назначить поддерживающую терапию. Метаболические клинические лабораторные параметры должны контролироваться по крайней мере еженедельно или по мере клинической необходимости для оценки любых возможных тенденций изменения. Побочные реакции, связанные с передозировкой, следует лечить симптоматически.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы, код АТС: L01XE26.

Механизм действия

Кабозантиниб-это небольшая молекула, которая ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (РТК), участвующие в росте опухоли и ангиогенезе, патологическом ремоделировании костей и метастатическом прогрессировании рака. Кабозантиниб был оценен на его ингибирующую активность в отношении различных киназ и был идентифицирован как ингибитор рецепторов MET (hepatocyte growth factor receptor protein) и VEGF (vascular endothelial growth factor). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая RET, рецептор GAS6 (AXL), рецептор фактора стволовых клеток (KIT) и Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3).

Фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб проявлял связанное с дозой ингибирование роста опухоли, регрессию опухоли и/или ингибирование метастазирования в широком диапазоне доклинических моделей опухолей.

Эффективность применения кабозантиниба наблюдалась у больных медуллярным раком щитовидной железы с диким типом или мутантным РЭ.

Клинические данные при медуллярном раке щитовидной железы

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее кабозантиниб (N = 219) с плацебо (N = 111), было проведено у пациентов с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим МТК и документированным рентгенологическим прогрессированием заболевания в течение 14 месяцев до начала исследования. Основной целью исследования было сравнение выживаемости без прогрессирования (ПФС) у пациентов, получавших кабозантиниб, с пациентами, получавшими плацебо. Основной целью исследования было сравнить общий показатель ответа (ЧОО) и общей выживаемости (ОС). Централизованный, независимый, слепой обзор данных визуализации использовался при оценке ПФС и ОРР. Пациенты лечились до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности

Результат анализа ПФС, основанного на оценке central review RECIST, продемонстрировал статистически значимую разницу в продолжительности ПФС с кабозантинибом по сравнению с плацебо: медиана продолжительности составила 11.2 месяца для испытуемых в группе кабозантиниба против 4 месяцев.0 месяцев для испытуемых в группе плацебо (стратифицированный коэффициент опасности [HR] = 0.28, 95% ДИ: 0.19, 0.40, р<0.0001, Рис. 1). Результаты PFS были согласованы во всех исходных и демографических подгруппах, включая предшествующую терапию ингибиторами тирозинкиназы (которые, возможно, состояли из агентов, нацеленных на пути, связанные с антиангиогенезом), мутационный статус RET (включая субъектов, документированных без мутаций RET), предшествующий статус противоопухолевой или лучевой терапии или наличие костных метастазов.

ОРР составил 27,9% и 0% для испытуемых в группе кабозантиниба и плацебо соответственно (р<0,0001, табл. 2). Медиана продолжительности объективных ответов составила 14,6 месяца (95% ДИ: 11,1, 17,5) для пациентов в группе кабозантиниба.

Рисунок 1: Кривая Каплана Мейера выживаемости без прогрессии

Окончательный анализ ОС был проведен после 218 событий (смертей) и показывает тенденцию к увеличению медианы выживаемости на 5,5 месяца в группе кабозантиниба: медиана (месяцы) 26,6 кабозантиниба против 21,1 плацебо (ОР = 0,85 [95% ДИ: 0,64, 1,12], р = 0,2409).

Рисунок 2: Кривая Каплана-Мейера общей выживаемости

Таблица 2: Краткое изложение основных результатов оценки эффективности

^один Ответ = CR PR

^б Управление скоростью заболевания = СД Орр

^с Включает пациентов, которые были оценены на предмет ответа

Статус мутации RET

Из 215 испытуемых, имеющих достаточные данные для определения мутационного статуса, 78,6% (n=169) были классифицированы как ЗАМАЧИВАТЬ мутация положительная (126 из которых были положительными для мутации M918T), и 21,4% (n=46) были классифицированы как ЗАМАЧИВАТЬ мутации отрицательный. Для дополнительных 115 предметов ЗАМАЧИВАТЬ мутационный статус не мог быть определен или был неясен. Все три подгруппы показали повышенный PFS в группе кабозантиниба по сравнению с группой плацебо (HRS 0,23, 0,53 и 0,30 для ЗАМАЧИВАТЬ мутации положительной, отрицательной и неизвестной подгрупп соответственно). Объективные показатели ответов, измеренные в этих подгруппах, в целом соответствовали результатам ПФС. ЗАМАЧИВАТЬ мутационные положительные, отрицательные и неизвестные подгруппы показали частоту ответа опухоли 32%, 22% и 25% соответственно.

Дальнейший генетический анализ показал, что у небольшой части пациентов соматические опухолевые мутации ХРАС, КРАС, или НКО У этих пациентов (n=16) наблюдалось значительное удлинение ПФС (ЧСС 0,15) и объективная частота ответа 31%. ЗАМАЧИВАТЬ мутационно-отрицательные пациенты без признаков мутации RAS (n=33) показали снижение пользы ПФС на кабозантиниб (ОР 0,87) и более низкую частоту ответа на 18% по сравнению с другими мутационными подгруппами.

Значительное улучшение операционной системы, которая наблюдалась в подгруппе ЗАМАЧИВАТЬ Пациенты с положительной мутацией M918T (n=81/219 в группе кабозантиниба): 44,3 месяца в группе кабозантиниба против 18,9 месяца в группе плацебо (ОР = 0,60, р = 0,0255). Не было никакого улучшения в ОС для ЗАМАЧИВАТЬ M918T отрицательные и неизвестные подгруппы.

Рис. 3. Анализ Каплана-Мейера операционной системы у лиц с ЗАМАЧИВАТЬ Мутация M918T

Педиатрическая популяция

Этот лекарственный препарат был разрешен в соответствии с так называемой схемой "условного одобрения". Это означает, что ожидаются дальнейшие доказательства этого лекарственного средства.

Европейское агентство по лекарственным средствам будет пересматривать новую информацию об этом лекарственном средстве по крайней мере каждый год и этот SmPC будет обновляться по мере необходимости

Поглощение

После перорального приема кабозантиниба пиковые концентрации кабозантиниба в плазме крови достигаются через 2-5 часов после приема дозы. Временные профили концентрации в плазме крови показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что позволяет предположить, что кабозантиниб может подвергаться энтерогепатической рециркуляции.

Повторное ежедневное введение кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к примерно 4-5 - кратному среднему накоплению кабозантиниба (в зависимости от AUC) по сравнению с однократным введением дозы, устойчивое состояние достигается примерно к 15-му дню.

Высокожирная пища умеренно повышает уровень С_{максимум} и значения AUC (41% и 57% соответственно) относительно условий натощак у здоровых добровольцев, получавших однократную пероральную дозу кабозантиниба в дозе 140 мг. Нет никакой информации о точном пищевом эффекте при приеме через 1 час после введения кабозантиниба.

Распределение

Кабозантиниб обладает высокой степенью связывания с белками искусственный в плазме крови человека (> 99,7%). Исходя из популяционно-фармакокинетической модели (ПК), объем распределения (V/F) составляет приблизительно 349 л (SE: ± 2,73%). Связывание белков не изменялось у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Биотрансформация

Кабозантиниб метаболизировался в естественных условиях Четыре метаболита присутствовали в плазме при экспозиции (AUC) более 10% от исходного: XL184-N-оксид, XL184-амидный продукт расщепления, XL184-моногидроксисульфат и 6-десметиламидный продукт расщепления сульфат. Два неконъюгированных метаболита (XL184-N-оксид и XL184-амидный продукт расщепления), которые обладают <1% эффективности ингибирования киназы на мишени родительского кабозантиниба, каждый из них представляет <10% общего воздействия препарата в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом для метаболизма CYP3A4 искусственный, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 ингибировало образование метаболита XL184 N-оксида >80% в НАДФН-катализируемой микросомальной инкубации печени человека (HLM), напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболита кабозантиниба. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (т. е. Снижение <20%).

Устранение

Период полувыведения кабозантиниба в плазме крови в однократных исследованиях у здоровых добровольцев составляет приблизительно 120 часов. Средний клиренс (CL/F) в стационарном состоянии у онкологических больных оценивался как 4,4 Л/ч в популяционном PK-анализе. В течение 48-дневного периода сбора после однократного приема ¹⁴С-кабозантиниб у здоровых добровольцев примерно 81% от общей введенной радиоактивности было восстановлено с 54% в кале и 27% в моче.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

Нарушение функции почек

Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью свидетельствуют о том, что соотношения геометрических LS средних для плазмы кабозантиниба, С_{максимум} и AUC_0-инф были на 19% и 30% выше у пациентов с легкой почечной недостаточностью (90% ДИ для С_{максимум} 91,60% - 155,51%, AUC_0-инф 98,79% до 171,26%) и 2% и 6-7% выше (90% ДИ для С_{максимум} 78,64% - 133,52%, AUC_0-инф от 79,61% до 140,11%), для пациентов с умеренной почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью не изучались.

Печеночная недостаточность

Результаты исследования у пациентов с печеночной недостаточностью свидетельствуют о том, что экспозиция (AUC_0-инф) увеличился на 81% и 63% у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью соответственно (90% ДИ для AUC_0-инф: от 121,44% до 270,34% для легких и от 107,37% до 246,67% для умеренных). Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не изучались.

Гонка

Нет данных, позволяющих определить разницу в PK в зависимости от расы.

противоопухолевое средство, ингибитор протеинкиназы, код АТС: L01XE26.

Побочные реакции, не наблюдавшиеся в клинических исследованиях, но наблюдавшиеся у животных при уровнях воздействия, сходных с клиническими уровнями воздействия и имеющих возможное отношение к клиническому применению, были следующими:

В исследованиях токсичности повторных доз крыс и собак продолжительностью до 6 месяцев органами-мишенями для токсичности были желудочно-кишечный тракт, костный мозг, лимфоидные ткани, почки, надпочечники и ткани репродуктивного тракта. Уровень no наблюдаемого побочного эффекта (NOAEL) для этих результатов был ниже уровней клинического воздействия на человека при предполагаемой терапевтической дозе.

Кабозантиниб не показал мутагенного или кластогенного потенциала в стандартной батарее анализов генотоксичности. Кабозантиниб не был канцерогенен в мышиной модели rasH2 при несколько более высоком воздействии, чем предполагаемое терапевтическое воздействие на человека.

Исследования фертильности у крыс показали снижение мужской и женской фертильности. Кроме того, гипосперматогенез наблюдался у самцов собак при уровнях воздействия ниже уровня клинического воздействия человека в предполагаемой терапевтической дозе.

Исследования эмбрионально-эмбрионального развития проводились на крысах и кроликах. У крыс кабозантиниб вызывал постимплантационную потерю, отек плода, расщелину неба/губы, кожную аплазию и искривленный или рудиментарный хвост. У кроликов кабозантиниб вызывал изменения мягких тканей плода (уменьшение размера селезенки, небольшая или отсутствующая промежуточная доля легкого) и повышал частоту общих пороков развития плода. НОАЭЛЬ для эмбрионально-фетальной токсичности и тератогенных результатов был ниже уровней клинического воздействия на человека при предполагаемой терапевтической дозе.

У ювенильных крыс (сопоставимых с педиатрической популяцией >2 лет), получавших кабозантиниб, наблюдались повышенные показатели WBC, снижение кроветворения, опушенная/незрелая женская репродуктивная система (без задержки открытия влагалища), аномалии зубов, снижение минерального содержания и плотности костной ткани, пигментация печени и гиперплазия желчных протоков. Находки в матке/яичниках и снижение кроветворения, по-видимому, были преходящими, в то время как влияние на параметры костной ткани и пигментацию печени было устойчивым. Оценки у ювенильных крыс (сопоставимые с педиатрической популяцией в возрасте <2 лет) не проводились.

Содержание капсулы

Микрокристаллическая целлюлоза

Кроскармеллоза натрия

Гликолят крахмала натрия

Кремнезем коллоидный безводный

Стеариновая кислота

Оболочка капсулы

Желатин

Черный оксид железа (Е172)

Диоксид титана (Е171)

Печатная краска

Шеллак

Черный оксид железа (Е172)

Пропиленгликоль

Непригодный.

3 года.

Не храните при температуре выше 25 °C.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

ПВХ/PE/PCTFE-Аль блистеров с фольгой минусовки, запечатаны во вторичное тепло-запечатанная упаковка карты.

Блистерные карты, содержащие:

21 х 20 мг капсулы (доза 60 мг/сут для 7-дневного запаса)

28-дневная упаковка, содержащая:

84 капсулы (4 блистерные карты по 21 х 20 мг) (доза 60 мг/сут для 28-дневного запаса)

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Ипсен Фарма

65 набережной Жорж Горс

92100 Булонь-Бийанкур

Франция

ЕС/1/13/890/001 21 x 20 мг капсул (доза 60 мг/сут для 7-дневного запаса)

ЕС/1/13/890/004 84 капсулы (4 блистерные карты по 21 х 20 мг) (доза 60 мг/сут для 28-дневного запаса)

Дата первой авторизации: 21 марта 2014 года

Ноябрь 2016 года