Cidofovir Dihydrate

Дигидрат Цидофовира

Цидофовир

Инъекция

Дигидрат Цидофовира показан для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ Дигидрата Цидофовира НЕ БЫЛИ УСТАНОВЛЕНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДРУГИХ ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ (ТАКИХ КАК ПНЕВМОНИТ ИЛИ ГАСТРОЭНТЕРИТ), ВРОЖДЕННЫХ ИЛИ НЕОНАТАЛЬНЫХ ЦМВ-ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ЦМВ-ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЛИЦ, НЕ ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ.

Дигидрат Цидофовира НЕ СЛЕДУЕТ ВВОДИТЬ ВНУТРИГЛАЗНО.

Дозировка

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ДОЗИРОВКА, ЧАСТОТА ИЛИ СКОРОСТЬ ИНФУЗИИ НЕ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ПРЕВЫШЕНЫ. ПЕРЕД ВВЕДЕНИЕМ Дигидрат Цидофовира НЕОБХОДИМО РАЗВЕСТИ В 100 МИЛЛИЛИТРАХ 0,9% (НОРМАЛЬНОГО) ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА. ЧТОБЫ СВЕСТИ К МИНИМУМУ ПОТЕНЦИАЛЬНУЮ НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ, ПРОБЕНЕЦИД И ВНУТРИВЕННАЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРЕГИДРАТАЦИЯ ДОЛЖНЫ ВВОДИТЬСЯ С КАЖДОЙ ИНФУЗИЕЙ Дигидрата Цидофовира.

Индукционная Обработка

Рекомендуемая индукционная доза дигидрата Цидофовира для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≤ 1.5 мг/дЛ, расчетный клиренс креатинина > 55 мл/мин и белок мочи < 100 мг/дЛ (эквивалент протеинурии < 2) - это 5 мг/кг массы тела (вводится в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 ч), вводимой один раз в неделю в течение двух последовательных недель.. Поскольку сывороточный креатинин у пациентов с прогрессирующим СПИДом и ЦМВ-ретинитом может не давать полной картины основного состояния почек пациента, важно использовать формулу Кокрофта-Голта для более точной оценки клиренса креатинина (CrCl). Поскольку клиренс креатинина зависит от сывороточного креатинина и массы тела пациента, необходимо рассчитать клиренс до начала приема дигидрата Цидофовира. CrCl (мЛ/мин) следует рассчитывать по следующей формуле:

Поддерживающая Обработка

Рекомендуемая поддерживающая доза дигидрата Цидофовира составляет 5 мг/кг массы тела (вводится в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 ч), вводится один раз в 2 недели.

Коррекция Дозы

Изменения Функции Почек При Терапии Дигидратом Цидофовира

Поддерживающая доза дигидрата Цидофовира должна быть снижена с 5 мг/кг до 3 мг/кг для повышения уровня креатинина сыворотки крови на 0,3 – 0,4 мг/дл выше исходного уровня. Терапия дигидратом Цидофовира должна быть прекращена при повышении уровня креатинина сыворотки крови ≥ 0,5 мг/дл выше исходного уровня или развитии протеинурии ≥ 3.

Ранее Существовавшая Почечная Недостаточность

Дигидрат Цидофовира противопоказан пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови > 1,5 мг/дл, расчетным клиренсом креатинина ≤ 55 мл/мин или белком мочи ≥ 100 мг/дЛ (что эквивалентно протеинурии ≥ 2).

Пробенецид

Пробенецид следует вводить перорально с каждой дозой дигидрата Цидофовира. Два грамма должны быть введены за 3 часа до введения дозы дигидрата Цидофовира, а один грамм-через 2 и снова через 8 часов после завершения инфузии дигидрата Цидофовира через 1 час (в общей сложности 4 грамма).

Прием пищи перед каждой дозой пробенецида может уменьшить тошноту и рвоту, связанные с приемом препарата. Прием противорвотного средства может снизить вероятность возникновения тошноты, связанной с приемом пробенецида. У пациентов, у которых развиваются симптомы аллергии или гиперчувствительности к пробенециду, следует рассмотреть возможность применения соответствующих профилактических или терапевтических антигистаминных препаратов и/или ацетаминофена (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Гидратация

Пациенты должны получать не менее одного литра 0,9% (нормального) физиологического раствора внутривенно с каждой инфузией дигидрата Цидофовира. Физиологический раствор следует настаивать в течение 1-2 часов непосредственно перед инфузией дигидрата Цидофовира. Пациенты, которые могут переносить дополнительную нагрузку жидкостью, должны получать второй литр. При введении второй литр физиологического раствора следует вводить либо в начале инфузии дигидрата Цидофовира, либо сразу после нее и настаивать в течение 1-3 часов.

Способ Приготовления И Введения

Перед введением препарата визуально осмотрите флаконы на наличие твердых частиц и обесцвечивания. Если наблюдаются твердые частицы или обесцвечивание, флакон не следует использовать. С помощью шприца извлеките соответствующий объем дигидрата Цидофовира из флакона и перенесите дозу в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% (нормального) физиологического раствора. Вливайте весь объем внутривенно пациенту с постоянной скоростью в течение 1 часа. Для введения рекомендуется использовать стандартный инфузионный насос.

Рекомендуется вводить инфузионные добавки дигидрата Цидофовира в течение 24 часов после приготовления и не использовать холодильник или морозильную камеру для продления этого 24-часового лимита.

Если добавки не предназначены для немедленного использования, их можно хранить в холодильнике (2-8°C) не более 24 часов. Перед использованием охлажденным добавкам следует дать возможность уравновеситься до комнатной температуры.

Химическая стабильность примесей дигидрата Цидофовира была продемонстрирована в коммерческих инфузионных мешках поливинилхлоридной композиции и сополимерной композиции этилен/пропилен, а также в стеклянных бутылках. Нет данных, подтверждающих добавление других лекарственных средств или добавок к смеси цидофовира для одновременного применения.

Дигидрат Цидофовира поставляется в одноразовых флаконах. Частично использованные флаконы следует выбросить (см. Обработка И Утилизация).

Совместимость с раствором Рингера, лактированным раствором Рингера или бактериостатическими инфузионными жидкостями не оценивалась.

Обработка И Утилизация

В связи с мутагенными свойствами цидофовира для приготовления, введения и утилизации дигидрата Цидофовира рекомендуются адекватные меры предосторожности, включая использование соответствующего оборудования безопасности.. Национальный институт здравоохранения в настоящее время рекомендует, чтобы такие агенты готовились в шкафу биологической безопасности с ламинарным потоком класса II и чтобы персонал, готовящий лекарства этого класса, носил хирургические перчатки и закрытый передний хирургический халат с вязаными манжетами. Если дигидрат Цидофовира контактирует с кожей, промойте мембраны и тщательно промойте водой. Избыток дигидрата Цидофовира и все другие материалы, используемые при приготовлении и введении смеси, должны быть помещены в герметичный, непроницаемый для проколов контейнер. Рекомендуемый метод утилизации-высокотемпературное сжигание

Мониторинг пациентов

Креатинин сыворотки и белок мочи должны контролироваться в течение 48 часов перед каждой дозой. Перед каждой дозой следует контролировать количество лейкоцитов с дифференцировкой. У пациентов с протеинурией следует вводить внутривенную гидратацию и повторять тест. Следует периодически контролировать внутриглазное давление, остроту зрения и глазные симптомы.

Начало терапии дигидратом Цидофовира противопоказано пациентам с сывороточным креатинином > 1,5 мг/дл, расчетным клиренсом креатинина ≤ 55 мл/мин или белком мочи ≥ 100 мг/дЛ (что эквивалентно протеинурии ≥ 2).

Дигидрат Цидофовира противопоказан пациентам, получающим препараты с нефротоксическим потенциалом. Такие препараты должны быть прекращены по крайней мере за семь дней до начала терапии дигидратом Цидофовира.

Дигидрат Цидофовира противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цидофовиру.

Дигидрат Цидофовира противопоказан пациентам с клинически выраженной гиперчувствительностью к пробенециду или другим сульфасодержащим препаратам в анамнезе.

Прямая внутриглазная инъекция дигидрата Цидофовира противопоказана, прямая инъекция цидофовира была связана с иритом, глазной гипотонией и постоянным нарушением зрения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Нефротоксичность

Дозозависимая нефротоксичность является основной дозозависимой токсичностью,связанной с введением дигидрата Цидофовира. Случаи острой почечной недостаточности, приводящей к диализу и/или приводящей к смерти, имели место всего при одной или двух дозах дигидрата Цидофовира. Функцию почек (сывороточный креатинин и белок мочи) необходимо контролировать в течение 48 часов перед каждой дозой дигидрата Цидофовира. Коррекция дозы или прекращение приема препарата требуется при изменении функции почек (креатинин сыворотки крови и/или белок мочи) во время терапии. Протеинурия, измеряемая с помощью анализа мочи в клинической лаборатории, может быть ранним показателем нефротоксичности, связанной с дигидратом Цидофовира. Продолжительное введение дигидрата Цидофовира может привести к дополнительному повреждению клеток проксимальных канальцев, что может привести к гликозурии, снижению уровня фосфата, мочевой кислоты и бикарбоната в сыворотке крови, повышению уровня креатинина в сыворотке крови и/или острой почечной недостаточности, что в некоторых случаях приводит к необходимости диализа.. Сообщалось о пациентах с этими нежелательными явлениями, происходящими одновременно и отвечающими критериям синдрома Фанкони. В клинических исследованиях дигидрата Цидофовира наблюдалась почечная функция, которая не возвращалась к исходному уровню после отмены препарата

Внутривенная нормальная физиологическая гидратация и пероральный пробенецид должны сопровождать каждую инфузию дигидрата Цидофовира. Известно, что пробенецид взаимодействует с метаболизмом или почечной канальцевой экскрецией многих лекарственных средств (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИБезопасность дигидрата Цидофовира не оценивалась у пациентов, получающих другие известные потенциально нефротоксические средства, такие как внутривенные аминогликозиды (например, тобрамицин, гентамицин и амикацин), амфотерицин В, фоскарнет, внутривенный пентамидин, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные средства (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Ранее Существовавшая Почечная Недостаточность

Начало терапии дигидратом Цидофовира противопоказано пациентам с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови > 1,5 мг/дл, клиренсом креатинина ≤ 55 мл/мин или белком мочи ≥ 100 мг/дЛ (что эквивалентно протеинурии ≥ 2).

Гематологическая токсичность

Нейтропения может возникать во время терапии дигидратом Цидофовира. Во время терапии дигидратом Цидофовира следует контролировать количество нейтрофилов.

Снижение Внутриглазного Давления/Глазная Гипотония

Снижение внутриглазного давления может наблюдаться во время терапии дигидратом Цидофовира, а в некоторых случаях было связано со снижением остроты зрения. Внутриглазное давление следует контролировать во время терапии дигидратом Цидофовира.

Метаболический ацидоз

Снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови, связанное с повреждением проксимальных канальцев и синдромом истощения почек (включая синдром Фанкони), было зарегистрировано у пациентов, получавших дигидрат Цидофовира (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИСлучаи метаболического ацидоза в сочетании с дисфункцией печени и панкреатитом, приводящие к смерти, были зарегистрированы у пациентов, получавших дигидрат Цидофовира.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Из-за потенциальной повышенной нефротоксичности не следует вводить дозы, превышающие рекомендуемую дозу, и не следует превышать частоту или скорость введения (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Дигидрат цидофовира предназначен только для внутривенной инфузии и не должен вводиться внутриглазно. Введение дигидрата Цидофовира путем инфузии должно сопровождаться пероральным введением пробенецида и внутривенной солевой прегидратацией (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Увеит /Ирит

Увеит или ирит были зарегистрированы в клинических испытаниях и во время постмаркетинга у пациентов, получавших терапию дигидратом Цидофовира. Следует рассмотреть возможность лечения топическими кортикостероидами с топическими циклоплегическими средствами или без них. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов увеита/ирита во время терапии дигидратом Цидофовира.

Канцерогенез, Мутагенез,

Хронические двухлетние исследования канцерогенности у крыс и мышей не проводились для оценки канцерогенного потенциала цидофовира. Однако 26-недельное токсикологическое исследование, оценивавшее однократные еженедельные подкожные инъекции цидофовира крысам, было прекращено на 19 неделе из-за индукции у самок осязаемых масс, первая из которых была обнаружена после шести доз. Эти массы были диагностированы как аденокарциномы молочной железы, которые развивались при дозах до 0,6 мг/кг в неделю, что эквивалентно 0,04-кратному системному воздействию человека при рекомендуемой внутривенной дозе дигидрата Цидофовира на основе сравнения AUC.

В 26-недельном внутривенном токсикологическом исследовании, в котором крысы получали 0,6, 3 или 15 мг/кг цидофовира один раз в неделю, значительное увеличение аденокарцином молочной железы у самок крыс, а также значительная частота карцином желез Цимбала у самцов и самок крыс наблюдались при высокой дозе, но не при более низких двух дозах. Высокая доза была эквивалентна в 1,1 раза системному воздействию на человека при рекомендуемой дозе дигидрата Цидофовира, основанной на сравнении измерений AUC. В свете результатов этих исследований цидофовир следует рассматривать как канцероген у крыс, а также как потенциальный канцероген у людей.

Обезьяны Cynomolgus получали внутривенно цидофовир, отдельно и в сочетании с сопутствующим пероральным пробенецидом, внутривенно один раз в неделю в течение 52 недель в дозах, приводящих к воздействию примерно в 0,7 раза превышающему системное воздействие человека при рекомендуемой дозе дигидрата Цидофовира. Опухолей обнаружено не было. Однако исследование не было задумано как исследование канцерогенности из-за небольшого количества животных при каждой дозе и короткой продолжительности лечения.

Мутагенный ответ не наблюдался при анализе микробной мутагенности с участием Salmonella typhimurium (Эймс) и Кишечная палочка при наличии и отсутствии метаболической активации. Увеличение количества микроядерных полихроматических эритроцитов in vivo наблюдалось у мышей, получавших ≥ 2000 мг/кг, что примерно в 65 раз превышало максимальную рекомендуемую клиническую дозу дигидрата Цидофовира внутривенно, основанную на оценке площади поверхности тела. Цидофовир индуцировал хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови человека искусственный без метаболической активации. При тестировании 4 уровней цидофовира процент поврежденных метафаз и количество аберраций на клетку увеличивались в зависимости от концентрации.

Исследования показали, что цидофовир вызывает ингибирование сперматогенеза у крыс и обезьян. Однако после однократных еженедельных внутривенных инъекций цидофовира самцам крыс в течение 13 последовательных недель в дозах до 15 мг/кг в неделю (эквивалентно 1.1 раз рекомендуемая человеческая доза на основе сравнения AUC). Самки крыс вводили внутривенно один раз в неделю по 1.2 мг/кг/неделя (эквивалент 0.09 раз рекомендуемая человеческая доза на основе AUC) или выше, в течение 6 недель до спаривания и в течение 2 недель после спаривания уменьшали размеры помета и живорождение на помет и увеличивали раннюю резорбцию на помет.. Исследования пери - и постнатального развития, в которых самки крыс получали подкожные инъекции цидофовира один раз в день в дозах до 1.0 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21-го дня послеродового периода (приблизительно 5 недель) не оказывали неблагоприятного влияния на жизнеспособность, рост, поведение, половое созревание или репродуктивную способность потомства.

Беременность

Категория С

Цидофовир был эмбриотоксичен (снижал массу тела плода) у крыс в возрасте 1 года..5 мг/кг/сут и у кроликов по 1.0 мг/кг/сут, дозы, которые также были токсичны для матери, после ежедневного внутривенного введения в период органогенеза. Уровни отсутствия наблюдаемого эффекта эмбриотоксичности у крыс (0.5 мг/кг/сут) и у кроликов (0.25 мг/кг/сут) были примерно 0.04 и 0.05-кратная клиническая доза (5 мг/кг через неделю) на основе AUC соответственно. Повышенная частота аномалий наружных, мягких тканей и скелета плода (менингоцеле, короткая морда и короткие верхнечелюстные кости) наблюдалась у кроликов при высокой дозе (1.0 мг/кг/сут), который также был токсичен для матери. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Дигидрат Цидофовира следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли цидофовир с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и из-за потенциальной возможности побочных реакций, а также потенциальной опухолевой активности, показанной для цидофовира в исследованиях на животных, дигидрат Цидофовира не следует назначать кормящим матерям. Центры общественного здравоохранения США по контролю и профилактике заболеваний советуют ВИЧ-инфицированным женщинам не кормить грудью, чтобы избежать послеродовой передачи ВИЧ ребенку, который еще не может быть заражен.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность у детей не изучались. Применение дигидрата Цидофовира у детей со СПИДом требует крайней осторожности из-за риска долгосрочной канцерогенности и репродуктивной токсичности. Введение Дигидрата Цидофовира детям следует проводить только после тщательной оценки и только в том случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риски.

Гериатрическое использование

Никаких исследований безопасности или эффективности дигидрата Цидофовира у пациентов старше 60 лет не проводилось. Поскольку у пожилых людей часто наблюдается снижение клубочковой фильтрации, особое внимание следует уделять оценке функции почек до и во время приема Дигидрата Цидофовира (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

1. Нефротоксичность: Почечная токсичность, проявляющаяся протеинурией = 2, повышением уровня креатинина в сыворотке крови = 0.4 мг/дл, или снижение клиренса креатинина = 55 мл/мин, наблюдалось у 79 из 135 (59%) пациентов, получавших дигидрат Цидофовира в поддерживающей дозе 5 мг/кг каждые две недели. Снижение поддерживающей дозы с 5 мг/кг до 3 мг/кг из-за протеинурии или повышения уровня креатинина в сыворотке крови было произведено у 12 из 41 (29%) пациентов, не получавших предшествующей терапии ЦМВ-ретинита (Исследование 106), и у 19 из 74 (26%) пациентов, получавших предшествующую терапию ЦМВ-ретинита (исследование 107).). Предшествующее применение фоскарнета было связано с повышенным риском нефротоксичности, поэтому такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, ).
2. Нейтропения: В клинических исследованиях при поддерживающей дозе 5 мг/кг наблюдалось снижение абсолютного количества нейтрофилов до = 500 клеток/мм³ это произошло у 24% пациентов. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) применялся у 39% пациентов.
3. Снижение Внутриглазного Давления/Глазная Гипотония: Среди подгруппы пациентов, наблюдавшихся за изменениями внутриглазного давления, снижение внутриглазного давления на 50% от исходного уровня было зарегистрировано у 17 из 70 (24%) пациентов в поддерживающей дозе 5 мг/кг. Тяжелая гипотония (внутриглазное давление 0-1 мм рт. ст.) отмечена у 3 пациентов. Риск развития глазной гипотонии может быть повышен у пациентов с уже существующим сахарным диабетом.
4. Передний Увеит/Ирит: Увеит или ирит были зарегистрированы в клинических испытаниях и во время постмаркетинга у пациентов, получавших терапию дигидратом Цидофовира. Увеит или ирит были зарегистрированы у 15 из 135 (11%) пациентов, получавших поддерживающую дозу 5 мг/кг. Может быть рассмотрено лечение топическими кортикостероидами с топическими циклоплегическими средствами или без них. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет наличия признаков и симптомов увеита/ирита во время терапии дигидратом Цидофовира.
5. Метаболический ацидоз: Диагноз синдрома Фанкони, проявляющийся множественными нарушениями функции проксимальных почечных канальцев, был поставлен у 1% пациентов. Снижение содержания бикарбоната в сыворотке крови до = 16 мэкв/л произошло у 16% пациентов, получавших цидофовир. Сообщалось о случаях метаболического ацидоза в сочетании с дисфункцией печени и панкреатитом, приводящими к смерти, у пациентов, получавших дигидрат Цидофовира.

В клинических испытаниях дигидрат Цидофовира был отменен из-за нежелательных явлений у 39% пациентов, получавших 5 мг/кг каждые две недели в качестве поддерживающей терапии.

Частота побочных реакций, отмеченных как серьезные в трех контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом, независимо от предполагаемой связи с препаратом, приведена в таблице 4.

Таблица 4. Серьезные клинические побочные явления или Лабораторные аномалии, встречающиеся у > 5% пациентов

Наиболее часто регистрируемые побочные явления независимо от отношения к исследуемым препаратам (цидофовир или пробенецид) или степени тяжести представлены в таблице 5.

Следующий дополнительный список нежелательных явлений/интеркуррентных заболеваний наблюдался в клинических исследованиях Дигидрата Цидофовира и перечислен ниже независимо от причинно-следственной связи с дигидратом Цидофовира. Оценка этих сообщений была затруднена из-за разнообразных проявлений основного заболевания и из-за того, что большинство пациентов получали многочисленные сопутствующие лекарства.

Тело В Целом

боль в животе, случайная травма, СПИД, аллергическая реакция, боль в спине, закупорка катетера, целлюлит, боль в груди, озноб и лихорадка, криптококкоз, киста, смерть, отек лица, гриппоподобный синдром, гипотермия, реакция в месте инъекции, недомогание, расстройство слизистой оболочки, боль в шее, передозировка, реакция светочувствительности, саркома, сепсис

Сердечно-Сосудистая Система

кардиомиопатия, сердечно-сосудистые заболевания, застойная сердечная недостаточность, гипертония, гипотензия, мигрень, бледность, нарушение периферических сосудов, флебит, постуральная гипотензия, шок, обморок, тахикардия, сосудистые заболевания, отек

Пищеварительная Система

холангит, колит, запор, эзофагит, диспепсия, дисфагия, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, гингивит, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, желтуха, нарушение функции печени, повреждение печени, некроз печени, мелена, панкреатит, проктит, расстройство прямой кишки, стоматит, афтозный стоматит, изменение цвета языка, изъязвление полости рта, кариес зубов

Эндокринная система

недостаточность коры надпочечников

Хемик

гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, лимфомоподобная реакция, панцитопения, расстройство селезенки, спленомегалия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура

Метаболический

кахексия, дегидратация, отек, гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипогликемическая реакция, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, повышенная щелочная фосфатаза, повышенная БУЛОЧКА, повышенная молочная дегидрогеназа, повышенная СГОТ, повышенная СГПТ, периферические отеки, респираторный алкалоз, жажда, потеря веса, увеличение веса

Опорно-двигательный Аппарат

артралгия, артроз, некроз костей, боль в костях, расстройство суставов, судороги ног, миалгия, миастения, патологический перелом

Нервная Система

ненормальные сны, ненормальная походка, острый мозговой синдром, возбуждение, амнезия, тревога, атаксия, нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, судороги, бред, деменция, депрессия, головокружение, наркотическая зависимость, сухость во рту, энцефалопатия, паралич лица, галлюцинации, гемиплегия, гиперестезия, гипертония, гипотония, нарушение координации, повышенное либидо, бессонница, миоклонус, нервозность, невропатия, парестезия, расстройство личности, сонливость, нарушение речи, тремор, судороги, расширение сосудов, головокружение

Дыхательная система

астма, бронхит, эпистаксис, кровохарканье, икота, гипервентиляция, гипоксия, повышенное выделение мокроты, отек гортани, расстройство легких, фарингит, пневмоторакс, ринит, синусит

Кожа

акне, ангионевротический отек, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, фурункулез, простой герпес, расстройство ногтей, зуд, сыпь, себорея, изменение цвета кожи, расстройство кожи, гипертрофия кожи, язва кожи, потливость, крапивница

Особые Чувства

аномальное зрение, амблиопия, слепота, катаракта, конъюнктивит, поражение роговицы, помутнение роговицы, диплопия, сухость глаз, расстройство уха, боль в ухе, расстройство глаз, боль в глазах, гиперакузия, ирит, кератит, миоз, наружный отит, средний отит, нарушение рефракции, отслойка сетчатки, расстройство сетчатки, извращение вкуса, шум в ушах, увеит, дефект поля зрения, потеря слуха

Мочеполовая система

снижение клиренса креатинина, дизурия, гликозурия, гематурия, камни в почках, мастит, меторрагия, ноктурия, полиурия, нарушение функции предстательной железы, токсическая нефрофатия, уретрит, мочевые слепки, недержание мочи, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей

Сообщения О Побочных Реакциях

О злокачественных новообразованиях или серьезных побочных реакциях, возникающих у пациентов, получавших Дигидрат Цидофовира, следует сообщать в Gilead в письменной форме директору отдела клинических исследований Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 или по телефону 1-800-GILEAD-5 (445-3235), или в FDA MedWatch 1 - 800-FDA-1088/факс 1-800-FDA-0178.

Сообщалось о двух случаях передозировки цидофовира. Эти пациенты получали однократные дозы дигидрата Цидофовира в дозах 16,3 мг/кг и 17,4 мг/кг соответственно с сопутствующим пероральным пробенецидом и внутривенной гидратацией. В обоих случаях пациенты были госпитализированы и получали пероральный пробенецид (по одному грамму три раза в день) и энергичную внутривенную гидратацию с нормальным физиологическим раствором в течение 3-5 дней. Существенных изменений функции почек не наблюдалось ни у одного пациента.

Дигидрат Цидофовира необходимо вводить вместе с пробенецидом. Фармакокинетика цидофовира, вводимого как без пробенецида, так и с ним, описана ниже.

Фармакокинетика цидофовира без пробенецида была оценена у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов с бессимптомной ЦМВ-инфекцией или без нее. Дозозависимая фармакокинетика была продемонстрирована после одной часовой инфузии 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) и 10.0 (n = 8) мг/кг (фармакокинетические параметры см. в таблице 2). Не было никаких признаков накопления цидофовира после 4 недель повторного введения 3 мг/кг в неделю (n = 5) без пробенецида. У пациентов с нормальной функцией почек примерно 80-100% дозы дигидрата Цидофовира выводилось в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч (n = 27). Почечный клиренс цидофовира был больше, чем клиренс креатинина, что указывает на то, что почечная канальцевая секреция способствует элиминации цидофовира

Фармакокинетику цидофовира, вводимого с пробенецидом, оценивали у 12 ВИЧ-инфицированных пациентов с бессимптомной ЦМВ-инфекцией или без нее и у 10 пациентов с рецидивирующим ЦМВ-ретинитом. Дозозависимая фармакокинетика наблюдалась для цидофовира, вводимого с пробенецидом, после одной часовой инфузии 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6) и 7.5 (n = 4) мг/кг (см. таблицу 2). Примерно от 70 до 85% дозы дигидрата Цидофовира, введенной с сопутствующим пробенецидом, выводилось в неизмененном виде в течение 24 часов. При введении дигидрата Цидофовира с пробенецидом почечный клиренс цидофовира снижался до уровня, соответствующего клиренсу креатинина, что свидетельствует о том, что пробенецид блокирует активную почечную канальцевую секрецию цидофовира

Таблица 2. Фармакокинетические параметры Цидофовира После инфузий 3,0 и 5,0 мг/кг Без Пробенецида и с Пробенецидом*

Искусственный, цидофовир был менее чем на 6% связан с белками плазмы или сыворотки крови в диапазоне концентраций цидофовира от 0,25 до 25 мкг/мл. Концентрация цидофовира в ликворе после внутривенной инфузии дигидрата Цидофовира 5 мг/кг с сопутствующим пробенецидом и внутривенной гидратацией не определялась (< 0,1 мкг/мл, порог обнаружения анализа) через 15 минут после окончания 1-часовой инфузии у одного пациента, соответствующая концентрация которого в сыворотке крови составляла 8,7 мкг/мл.