Cidofovir Heritage

Цидофовир Наследия

Цидофовир

Цидофовир Heritage показан для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ Цидофовира Heritage НЕ БЫЛИ УСТАНОВЛЕНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДРУГИХ ЦМВ-ИНФЕКЦИЙ (ТАКИХ КАК ПНЕВМОНИТ ИЛИ ГАСТРОЭНТЕРИТ), ВРОЖДЕННЫХ ИЛИ НЕОНАТАЛЬНЫХ ЦМВ-ЗАБОЛЕВАНИЙ ИЛИ ЦМВ-ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЛИЦ, НЕ ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ.

Цидофовир наследия не должен быть введен путем внутриглазных инъекций.

Дозировка

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ДОЗИРОВКА, ЧАСТОТА ИЛИ СКОРОСТЬ ИНФУЗИИ НЕ ДОЛЖНЫ БЫТЬ ПРЕВЫШЕНЫ. ПЕРЕД ВВЕДЕНИЕМ Цидофовир НЕОБХОДИМО РАЗБАВИТЬ В 100 МИЛЛИЛИТРАХ 0,9% (НОРМАЛЬНОГО) ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО РАСТВОРА. ЧТОБЫ СВЕСТИ К МИНИМУМУ ПОТЕНЦИАЛЬНУЮ НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ, ПРОБЕНЕЦИД И ВНУТРИВЕННАЯ ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ПРЕГИДРАТАЦИЯ ДОЛЖНЫ ВВОДИТЬСЯ С КАЖДОЙ ИНФУЗИЕЙ Цидофовира Heritage.

Индукционная Обработка

Рекомендуемая индукционная доза Цидофовира для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≤ 1.5 мг/дЛ, расчетный клиренс креатинина > 55 мл/мин и белок мочи < 100 мг/дЛ (эквивалент протеинурии < 2) - это 5 мг/кг массы тела (вводится в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 ч), вводимой один раз в неделю в течение двух последовательных недель.. Поскольку сывороточный креатинин у пациентов с прогрессирующим СПИДом и ЦМВ-ретинитом может не давать полной картины основного состояния почек пациента, важно использовать формулу Кокрофта-Голта для более точной оценки клиренса креатинина (CrCl). Поскольку клиренс креатинина зависит от сывороточного креатинина и массы тела пациента, необходимо рассчитать клиренс до начала приема Цидофовира.. CrCl (мЛ/мин) следует рассчитывать по следующей формуле:

Лечение

Рекомендуемая поддерживающая доза Цидофовира составляет 5 мг/кг массы тела (вводится в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью в течение 1 ч), вводится один раз в 2 недели.

Коррекция дозы

Изменения Функции Почек Во Время Терапии Цидофовиром

Поддерживающая доза Цидофовира должна быть снижена с 5 мг/кг до 3 мг/кг при повышении сывороточного креатинина на 0,3 – 0,4 мг/дЛ выше исходного уровня. Терапия Цидофовиром должна быть прекращена при повышении уровня креатинина сыворотки крови ≥ 0,5 мг/дЛ выше исходного уровня или развитии протеинурии ≥ 3.

Существующих Нарушениях Функции Почек

Цидофовир противопоказан пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови > 1,5 мг/дл, расчетным клиренсом креатинина ≤ 55 мл/мин или белком мочи ≥ 100 мг/дл (что эквивалентно протеинурии ≥ 2).

Пробенецид

Пробенецид необходимо вводить перорально с каждой дозой Цидофовира. Два грамма должны быть введены за 3 часа до дозы Цидофовира Heritage и один грамм вводится через 2 и снова через 8 часов после завершения 1-часовой инфузии Цидофовира Heritage (в общей сложности 4 грамма).

Прием пищи перед каждой дозой пробенецида может уменьшить тошноту и рвоту, связанные с приемом препарата. Прием противорвотного средства может снизить вероятность возникновения тошноты, связанной с приемом пробенецида. У пациентов, у которых развиваются симптомы аллергии или гиперчувствительности к пробенециду, следует рассмотреть возможность применения соответствующих профилактических или терапевтических антигистаминных препаратов и/или ацетаминофена (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Гидратация

Пациенты должны получать не менее одного литра 0,9% (нормального) физиологического раствора внутривенно при каждой инфузии Цидофовира. Физиологический раствор следует настаивать в течение 1-2 часов непосредственно перед инфузией Цидофовира. Пациенты, которые могут переносить дополнительную нагрузку жидкостью, должны получать второй литр. При введении второй литр физиологического раствора следует вводить либо в начале инфузии Цидофовира Heritage, либо сразу после нее и настаивать в течение 1-3 часов.

Способ Приготовления И Введения

Перед введением препарата визуально осмотрите флаконы на наличие твердых частиц и обесцвечивания. Если наблюдаются твердые частицы или обесцвечивание, флакон не следует использовать. С помощью шприца извлеките соответствующий объем Цидофовира из флакона и перенесите дозу в инфузионный мешок, содержащий 100 мл 0,9% (нормального) физиологического раствора. Вливайте весь объем внутривенно пациенту с постоянной скоростью в течение 1 часа. Для введения рекомендуется использовать стандартный инфузионный насос.

Рекомендуется вводить инфузионные добавки Cidofovir Heritage в течение 24 часов после приготовления и не использовать холодильник или морозильную камеру для продления этого 24-часового лимита.

Если добавки не предназначены для немедленного использования, их можно хранить в холодильнике (2-8°C) не более 24 часов. Перед использованием охлажденным добавкам следует дать возможность уравновеситься до комнатной температуры.

Химическая стабильность примесей Cidofovir Heritage была продемонстрирована в составе поливинилхлорида и сополимера этилена/пропилена в коммерческих инфузионных мешках, а также в стеклянных бутылках. Нет данных, подтверждающих добавление других лекарственных средств или добавок к смеси цидофовира для одновременного применения.

Cidofovir Heritage поставляется в одноразовых флаконах. Частично использованные флаконы следует выбросить (см. Обработка И Утилизация).

Совместимость с раствором Рингера, лактированным раствором Рингера или бактериостатическими инфузионными жидкостями не оценивалась.

Обработка И Утилизация

В связи с мутагенными свойствами цидофовира для приготовления, введения и утилизации Цидофовира рекомендуются надлежащие меры предосторожности, включая использование соответствующего оборудования безопасности.. Национальный институт здравоохранения в настоящее время рекомендует, чтобы такие агенты готовились в шкафу биологической безопасности ламинарного потока класса II и чтобы персонал, готовящий лекарства этого класса, носил хирургические перчатки и закрытый передний хирургический халат с вязаными манжетами. При попадании Цидофовира на кожу промойте мембраны и тщательно промойте водой. Избыток Цидофовира и всех других материалов, используемых при приготовлении и введении смеси, должен быть помещен в герметичный, непроницаемый для проколов контейнер. Рекомендуемый метод утилизации-высокотемпературное сжигание

Мониторинг Пациентов

Креатинин сыворотки и белок мочи должны контролироваться в течение 48 часов перед каждой дозой. Перед каждой дозой следует контролировать количество лейкоцитов с дифференцировкой. У пациентов с протеинурией следует вводить внутривенную гидратацию и повторять тест. Следует периодически контролировать внутриглазное давление, остроту зрения и глазные симптомы.

Начало терапии Цидофовиром противопоказано пациентам с сывороточным креатинином > 1,5 мг/дл, расчетным клиренсом креатинина ≤ 55 мл/мин или белком мочи ≥ 100 мг/дл (что эквивалентно протеинурии ≥ 2).

Цидофовир Heritage противопоказан пациентам, получающим препараты с нефротоксическим потенциалом. Такие препараты должны быть прекращены по крайней мере за семь дней до начала терапии Цидофовиром.

Цидофовир Heritage противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цидофовиру.

Цидофовир Heritage противопоказан пациентам с клинически выраженной гиперчувствительностью к пробенециду или другим сульфасодержащим препаратам в анамнезе.

Прямая внутриглазная инъекция Цидофовира противопоказана, прямая инъекция цидофовира была связана с иритом, глазной гипотонией и постоянным нарушением зрения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Нефротоксичность

Дозозависимая нефротоксичность является основной дозозависимой токсичностью,связанной с приемом Цидофовира. Случаи острой почечной недостаточности, приводящей к диализу и/или приводящей к смерти, имели место всего при одной или двух дозах Цидофовира.. Функцию почек (креатинин сыворотки и белок мочи) необходимо контролировать в течение 48 часов перед каждой дозой Цидофовира.. Коррекция дозы или прекращение приема препарата требуется при изменении функции почек (креатинин сыворотки крови и/или белок мочи) во время терапии. Протеинурия, измеряемая с помощью анализа мочи в клинической лаборатории, может быть ранним показателем нефротоксичности, связанной с наследием Цидофовира. Продолжительное введение Цидофовира может привести к дополнительному повреждению клеток проксимальных канальцев, что может привести к гликозурии, снижению содержания фосфатов, мочевой кислоты и бикарбоната в сыворотке крови, повышению уровня креатинина в сыворотке крови и/или острой почечной недостаточности, в некоторых случаях приводящей к необходимости диализа.. Сообщалось о пациентах с этими нежелательными явлениями, происходящими одновременно и отвечающими критериям синдрома Фанкони. В клинических исследованиях Цидофовира наблюдалась функция почек, которая не возвращалась к исходному уровню после отмены препарата.

Внутривенное введение физиологического раствора увлажнение и устные пробенецид должны сопровождать каждый Цидофовир настой наследия. Известно, что пробенецид взаимодействует с метаболизмом или почечной канальцевой экскрецией многих лекарственных средств (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИБезопасность Цидофовира не оценивалась у пациентов, получающих другие известные потенциально нефротоксичные препараты, такие как внутривенные аминогликозиды (например, тобрамицин, гентамицин и амикацин), амфотерицин В, фоскарнет, внутривенный пентамидин, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные средства (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Существующих Нарушениях Функции Почек

Начало терапии Цидофовиром противопоказано пациентам с исходным уровнем креатинина в сыворотке крови > 1,5 мг/дл, клиренсом креатинина ≤ 55 мл/мин или белком мочи ≥ 100 мг/дл (что эквивалентно протеинурии ≥ 2).

Гематологическая токсичность

Нейтропения может возникать во время терапии Цидофовиром. Количество нейтрофилов следует контролировать во время приема Цидофовира.

Снижение Внутриглазного Давления/Глазная гипотония

Снижение внутриглазного давления может наблюдаться во время терапии Цидофовиром, а в некоторых случаях было связано со снижением остроты зрения. Во время терапии Цидофовиром следует контролировать внутриглазное давление.

Метаболический ацидоз

Снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови, связанное с повреждением проксимальных канальцев и синдромом истощения почек (включая синдром Фанкони), было зарегистрировано у пациентов, получавших Цидофовир Heritage (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИСлучаи метаболического ацидоза в сочетании с дисфункцией печени и панкреатитом, приводящие к смерти, были зарегистрированы у пациентов, получавших Цидофовир.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Из-за потенциальной повышенной нефротоксичности не следует вводить дозы, превышающие рекомендуемую дозу, и не следует превышать частоту или скорость введения (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Цидофовир Heritage предназначен только для внутривенной инфузии и не должен вводиться внутриглазно. Введение Цидофовира в виде инфузии должно сопровождаться пероральным введением пробенецида и внутривенной солевой прегидратацией (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

Увеит /Ирит

Увеит или Ирит сообщалось в клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения у пациентов, получающих терапию Цидофовир наследия. Следует рассмотреть возможность лечения топическими кортикостероидами с топическими циклоплегическими средствами или без них. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов увеита/ирита во время терапии Цидофовиром Heritage.

Канцерогенез, Мутагенез,

Хронические двухлетние исследования канцерогенности у крыс и мышей не проводились для оценки канцерогенного потенциала цидофовира. Однако 26-недельное токсикологическое исследование, оценивавшее однократные еженедельные подкожные инъекции цидофовира крысам, было прекращено на 19 неделе из-за индукции у самок осязаемых масс, первая из которых была обнаружена после шести доз. Эти массы были диагностированы как аденокарциномы молочной железы, которые развивались при дозах всего 0,6 мг/кг в неделю, что эквивалентно 0,04-кратному системному воздействию человека при рекомендуемой внутривенной дозе Цидофовира на основе сравнения AUC.

В 26-недельном внутривенном токсикологическом исследовании, в котором крысы получали 0,6, 3 или 15 мг/кг цидофовира один раз в неделю, значительное увеличение аденокарцином молочной железы у самок крыс, а также значительная частота карцином желез Цимбала у самцов и самок крыс наблюдались при высокой дозе, но не при более низких двух дозах. Высокая доза была эквивалентна в 1,1 раза системному воздействию на человека при рекомендуемой дозе Цидофовира Heritage, основанной на сравнении измерений AUC. В свете результатов этих исследований цидофовир следует рассматривать как канцероген у крыс, а также как потенциальный канцероген у людей.

Обезьяны Cynomolgus получали внутривенно цидофовир, отдельно и в сочетании с сопутствующим пероральным пробенецидом, внутривенно один раз в неделю в течение 52 недель в дозах, приводящих к облучению примерно в 0,7 раза превышающему системное облучение человека в рекомендуемой дозе Цидофовира Heritage. Опухолей обнаружено не было. Однако исследование не было задумано как исследование канцерогенности из-за небольшого количества животных при каждой дозе и короткой продолжительности лечения.

Мутагенный ответ не наблюдался при анализе микробной мутагенности с участием Salmonella typhimurium (Эймс) и Кишечная палочка при наличии и отсутствии метаболической активации. Увеличение количества микроядерных полихроматических эритроцитов в естественных условиях наблюдалось у мышей, получавших ≥ 2000 мг/кг, что примерно в 65 раз превышало максимальную рекомендуемую клиническую внутривенную дозу Цидофовира, основанную на оценке площади поверхности тела. Цидофовир индуцировал хромосомные аберрации в лимфоцитах периферической крови человека искусственный без метаболической активации. При тестировании 4 уровней цидофовира процент поврежденных метафаз и количество аберраций на клетку увеличивались в зависимости от концентрации.

Исследования показали, что цидофовир вызывает ингибирование сперматогенеза у крыс и обезьян. Однако после однократных еженедельных внутривенных инъекций цидофовира самцам крыс в течение 13 последовательных недель в дозах до 15 мг/кг в неделю (эквивалентно 1.1 раз превышающих рекомендуемые дозы для человека на основании сравнения AUC ). Самки крыс вводят внутривенно один раз в неделю по 1.2 мг/кг/неделя (эквивалент 0.09 раз рекомендуемая человеческая доза на основе AUC) или выше, в течение 6 недель до спаривания и в течение 2 недель после спаривания уменьшились размеры помета и живорождения на помет, а также увеличились ранние резорбции на помет.. Исследования пери - и постнатального развития, в которых самки крыс получали подкожные инъекции цидофовира один раз в день в дозах до 1.0 мг/кг/сут с 7-го дня беременности до 21-го дня послеродового периода (приблизительно 5 недель) не оказывали неблагоприятного влияния на жизнеспособность, рост, поведение, половое созревание или репродуктивную способность потомства.

Беременность

Категория С

Цидофовир был эмбриотоксичен (снижал массу тела плода) у крыс в возрасте 1 года..5 мг/кг/сут и у кроликов по 1.0 мг/кг/сут, дозы, которые также были токсичны для матери, после ежедневного внутривенного введения в период органогенеза. Уровни отсутствия наблюдаемого эффекта эмбриотоксичности у крыс (0.5 мг/кг/сут) и у кроликов (0.25 мг/кг/сут) были примерно 0.04 и 0.05-кратная клиническая доза (5 мг/кг через неделю) на основе AUC соответственно. Повышенная частота аномалий наружных, мягких тканей и скелета плода (менингоцеле, короткая морда и короткие верхнечелюстные кости) наблюдалась у кроликов при высокой дозе (1.0 мг/кг/сут), который также был токсичен для матери. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Цидофовир следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли цидофовир с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и из-за потенциальной возможности побочных реакций, а также потенциальной опухолевой активности, показанной для цидофовира в исследованиях на животных, Цидофовир Наследие не следует назначать кормящим матерям. Центры общественного здравоохранения США по контролю и профилактике заболеваний советуют ВИЧ-инфицированным женщинам не кормить грудью, чтобы избежать послеродовой передачи ВИЧ ребенку, который еще не может быть заражен.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность у детей не изучались. Применение Цидофовира у детей со СПИДом требует крайней осторожности из-за риска долгосрочной канцерогенности и репродуктивной токсичности. Назначение Цидофовира детям следует проводить только после тщательной оценки и только в том случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риски.

Гериатрические Использования

Никаких исследований безопасности или эффективности Цидофовира Heritage у пациентов старше 60 лет не проводилось. Поскольку пожилые люди часто имеют сниженную клубочковую фильтрацию, особое внимание следует уделять оценке функции почек до и во время приема Цидофовира (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

1. Нефротоксичность: Почечная токсичность, проявляющаяся протеинурией = 2, повышением уровня креатинина в сыворотке крови = 0.4 мг/дЛ, или снижение клиренса креатинина = 55 мЛ/мин, наблюдалось у 79 из 135 (59%) пациентов, получавших Цидофовир в поддерживающей дозе 5 мг/кг каждые две недели. Снижение поддерживающей дозы с 5 мг/кг до 3 мг/кг из-за протеинурии или повышения уровня креатинина в сыворотке крови было произведено у 12 из 41 (29%) пациентов, не получавших предшествующей терапии ЦМВ-ретинита (Исследование 106), и у 19 из 74 (26%) пациентов, получавших предшествующую терапию ЦМВ-ретинита (Исследование 107).). Предшествующее применение фоскарнета было связано с повышенным риском нефротоксичности, поэтому такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).
2. Нейтропения: В клинических исследованиях при поддерживающей дозе 5 мг/кг наблюдалось снижение абсолютного количества нейтрофилов до = 500 клеток/мм³ это произошло у 24% пациентов. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) применялся у 39% пациентов.
3. Снижение Внутриглазного Давления/Глазная гипотония: Среди подгруппы пациентов, наблюдавшихся за изменениями внутриглазного давления, снижение внутриглазного давления на 50% от исходного уровня было зарегистрировано у 17 из 70 (24%) пациентов в поддерживающей дозе 5 мг/кг. Тяжелая гипотония (внутриглазное давление 0-1 мм рт. ст.) отмечена у 3 пациентов. Риск развития глазной гипотонии может быть повышен у пациентов с уже существующим сахарным диабетом.
4. Передний увеит/Ирит: Увеит или ирит были зарегистрированы в клинических испытаниях и во время постмаркетинга у пациентов, получавших терапию Цидофовиром Наследие. Увеит или ирит были зарегистрированы у 15 из 135 (11%) пациентов, получавших поддерживающую дозу 5 мг/кг. Может быть рассмотрено лечение топическими кортикостероидами с топическими циклоплегическими средствами или без них. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков и симптомов увеита/ирита во время терапии Цидофовиром Наследие.
5. Метаболический ацидоз: Диагноз синдрома Фанкони, проявляющийся множественными нарушениями функции проксимальных почечных канальцев, был поставлен у 1% пациентов. Снижение содержания бикарбоната в сыворотке крови до = 16 мэкв/л произошло у 16% пациентов, получавших цидофовир. Сообщалось о случаях метаболического ацидоза в сочетании с дисфункцией печени и панкреатитом, приводящими к смерти, у пациентов, получавших Цидофовир.

В клинических испытаниях Цидофовир Heritage был отменен из-за нежелательных явлений у 39% пациентов, получавших 5 мг/кг каждые две недели в качестве поддерживающей терапии.

Частота побочных реакций, отмеченных как серьезные в трех контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом, независимо от предполагаемой связи с препаратом, приведена в таблице 4.

Таблица 4. Серьезные клинические побочные явления или Лабораторные отклонения наблюдаются у > 5% пациентов

Наиболее часто регистрируемые побочные явления независимо от отношения к исследуемым препаратам (цидофовир или пробенецид) или степени тяжести представлены в таблице 5.

Следующий дополнительный список нежелательных явлений/интеркуррентных заболеваний наблюдался в клинических исследованиях наследия Цидофовира и перечислен ниже независимо от причинно-следственной связи с Наследием Цидофовира. Оценка этих сообщений была затруднена из-за разнообразных проявлений основного заболевания и из-за того, что большинство пациентов получали многочисленные сопутствующие лекарства.

Организм В Целом

боль в животе, случайная травма, СПИД, аллергическая реакция, боль в спине, закупорка катетера, целлюлит, боль в груди, озноб и лихорадка, криптококкоз, киста, смерть, отек лица, гриппоподобный синдром, гипотермия, реакция в месте инъекции, недомогание, расстройство слизистой оболочки, боль в шее, передозировка, реакция светочувствительности, саркома, сепсис

Сердечно-Сосудистая Система

кардиомиопатия, сердечно-сосудистые заболевания, застойная сердечная недостаточность, гипертония, гипотензия, мигрень, бледность, нарушение периферических сосудов, флебит, постуральная гипотензия, шок, обморок, тахикардия, сосудистые заболевания, отек

Пищеварительная система

холангит, колит, запор, эзофагит, диспепсия, дисфагия, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, гингивит, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, желтуха, нарушение функции печени, повреждение печени, некроз печени, мелена, панкреатит, проктит, расстройство прямой кишки, стоматит, афтозный стоматит, изменение цвета языка, изъязвление полости рта, кариес зубов

Эндокринная система

недостаточность коры надпочечников

Кровь кровь

гипохромная анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, лимфомоподобная реакция, панцитопения, расстройство селезенки, спленомегалия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура

Метаболизм

кахексия, дегидратация, отек, гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперлипемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипогликемическая реакция, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, повышенная щелочная фосфатаза, повышенная БУЛОЧКА, повышенная молочная дегидрогеназа, повышенная СГОТ, повышенная СГПТ, периферические отеки, респираторный алкалоз, жажда, потеря веса, увеличение массы тела

Опорно-двигательный Аппарат

артралгия, артроз, некроз костей, боль в костях, расстройство суставов, судороги ног, миалгия, миастения, патологический перелом

Нервная Система

ненормальные сны, ненормальная походка, острый мозговой синдром, возбуждение, амнезия, тревога, атаксия, нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, судороги, бред, деменция, депрессия, головокружение, наркотическая зависимость, сухость во рту, энцефалопатия, паралич лица, галлюцинации, гемиплегия, гиперестезия, гипертония, гипотония, нарушение координации, повышенное либидо, бессонница, миоклонус, нервозность, невропатия, парестезия, расстройство личности, сонливость, нарушение речи, тремор, судороги, расширение сосудов, головокружение

Дыхательная система

астма, бронхит, эпистаксис, кровохарканье, икота, гипервентиляция, гипоксия, повышенное выделение мокроты, отек гортани, расстройство легких, фарингит, пневмоторакс, ринит, синусит

Кожа

акне, ангионевротический отек, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, фурункулез, простой герпес, расстройство ногтей, зуд, сыпь, себорея, изменение цвета кожи, расстройство кожи, гипертрофия кожи, язва кожи, потливость, крапивница

Особые чувства

аномальное зрение, амблиопия, слепота, катаракта, конъюнктивит, поражение роговицы, помутнение роговицы, диплопия, сухость глаз, расстройство уха, боль в ухе, расстройство глаз, боль в глазах, гиперакузия, ирит, кератит, миоз, наружный отит, средний отит, нарушение рефракции, отслойка сетчатки, расстройство сетчатки, извращение вкуса, шум в ушах, увеит, дефект поля зрения, потеря слуха

Мочеполовая система

снижение клиренса креатинина, дизурия, гликозурия, гематурия, камни в почках, мастит, меторрагия, ноктурия, полиурия, нарушение функции предстательной железы, токсическая нефрофатия, уретрит, мочевые слепки, недержание мочи, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей

Таблица 5. Все Клинические побочные явления, Лабораторные аномалии или Интеркуррентные заболевания Независимо от степени тяжести Встречаются у > 15% пациентов

Отчетность Неблагоприятных Реакций

Злокачественных новообразований или тяжелых побочных реакций, которые происходят у пациентов, которые получили Цидофовир наследия должны быть представлены в Галааде, в письменной форме на имя директора клинических исследований, Гилеад сайенсиз, Инк., 333 Лейксайд драйв, Фостер Сити, Калифорния 94404 или по телефону 1-800-Галаад-5 (445-3235), или управление по санитарному надзору Medwatchбыл 1 - 800-с FDA-1088/факс телефону 1-800-FDA-0178.

Сообщалось о двух случаях передозировки цидофовира. Эти пациенты получали однократные дозы Цидофовира в дозе 16,3 мг/кг и 17,4 мг/кг соответственно с сопутствующим пероральным пробенецидом и внутривенной гидратацией. В обоих случаях пациенты были госпитализированы и получали пероральный пробенецид (по одному грамму три раза в день) и энергичную внутривенную гидратацию с нормальным физиологическим раствором в течение 3-5 дней. Существенных изменений функции почек не наблюдалось ни у одного пациента.

Цидофовир следует назначать вместе с пробенецидом. Фармакокинетика цидофовира, вводимого как без пробенецида, так и с ним, описана ниже.

Фармакокинетика цидофовира без пробенецида была оценена у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов с бессимптомной ЦМВ-инфекцией или без нее. Дозозависимая фармакокинетика была продемонстрирована после одной часовой инфузии 1.0 (n = 5), 3.0 (n = 10), 5.0 (n = 2) и 10.0 (n = 8) мг/кг (фармакокинетические параметры см. в таблице 2). Не было никаких признаков накопления цидофовира после 4 недель повторного введения 3 мг/кг в неделю (n = 5) без пробенецида. У пациентов с нормальной функцией почек примерно от 80 до 100% дозы Цидофовира в неизмененном виде выводилось с мочой в течение 24 ч (n = 27). Почечный клиренс цидофовира был больше, чем клиренс креатинина, что указывает на то, что почечная канальцевая секреция способствует элиминации цидофовира

Фармакокинетику цидофовира, вводимого с пробенецидом, оценивали у 12 ВИЧ-инфицированных пациентов с бессимптомной ЦМВ-инфекцией или без нее и у 10 пациентов с рецидивирующим ЦМВ-ретинитом. Дозозависимая фармакокинетика наблюдалась для цидофовира, вводимого с пробенецидом, после одной часовой инфузии 3.0 (n = 12), 5.0 (n = 6) и 7.5 (n = 4) мг/кг (см. таблицу 2). Примерно 70-85% дозы Цидофовира, введенной с сопутствующим пробенецидом, выводилось в неизмененном виде в течение 24 часов. При введении Цидофовира с пробенецидом почечный клиренс цидофовира снижался до уровня, соответствующего клиренсу креатинина, что свидетельствует о том, что пробенецид блокирует активную почечную канальцевую секрецию цидофовира

Таблица 2. Фармакокинетические параметры Цидофовира После инфузий 3,0 и 5,0 мг/кг Без Пробенецида и С Пробенецидом*

Искусственный, цидофовир был менее чем на 6% связан с белками плазмы или сыворотки крови в диапазоне концентраций цидофовира от 0,25 до 25 мкг/мл. Концентрация цидофовира в ликворе после внутривенной инфузии цидофовира в дозе 5 мг/кг с сопутствующим пробенецидом и внутривенной гидратацией не определялась (< 0,1 мкг/мл, порог обнаружения анализа) через 15 минут после окончания 1-часовой инфузии у одного пациента, соответствующая концентрация которого в сыворотке крови составляла 8,7 мкг/мл.