Vistide

VISTIDE (инъекция цидофовира) 75 мг / мл для внутривенного вливания поставляется в виде не консервированного раствор в одноразовых прозрачных стеклянных флаконах следующим образом:

NDC 61958-0101-1 375 мг во флаконе объемом 5 мл в коробке на одну единицу

VISTIDE следует хранить при контролируемой комнатной температуре 20–25 ° C (68–77 ° F).

VISTIDE^® (инъекция цидофовира) подпадает под действие патента США №. 5 142 051 и его зарубежные коллеги. Другие патенты ожидают рассмотрения.

ССЫЛКИ

1. Исследования глазных осложнений исследовательской группы по СПИДу в сотрудничестве со СПИДом Группа клинических испытаний. Цидофовир (HPMPC) для лечения цитомегаловирусного ретинита в Пациенты со СПИДом: исследование периферического цитомегаловируса HPMPC. Энн Интерн Med 126 :264–274, 1997.

2. Lalezari JP, Stagg RJ, Kupperman BD, et al. Внутривенный цидофовир для периферического цитомегаловируса Ретинит у пациентов со СПИДом. Рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед 126 :257-263, 1997.

Распространяется: Gilead Sciences, Inc. Фостер Сити, Калифорния 94404. Пересмотрено: сентябрь 2013 г

VISTIDE показан для лечения ЦМВ-ретинита у пациентов с приобретенным иммунодефицитом синдром (СПИД). БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВИСТИДЫ НЕ УСТАНОВЛЕНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДРУГИХ ИНФЕКЦИЙ ЦМВ (СОХРАНЯЕТСЯ КАК ПНЕУМОНИТ ИЛИ GASTROENTERITIS), ГЕНЕРАЦИОННАЯ ИЛИ НЕОНАТАЛЬНАЯ СМВ-ДИСИЗАЦИЯ ИЛИ СМВ-ДИСИЗАЦИЯ ИНДИВИДУАЛЫ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ВИЧ .

VISTIDE НЕ ДОЛЖЕН БЫТЬ АДМИНИСТРИРОВАН ИНТРАОКУЛЯРНОЙ ИНЪЕКЦИЕЙ .

Дозировка

РЕКОМЕНДУЕМОЕ ДОЗИРОВАНИЕ, ЧАСТОТА ИЛИ ДИСКУССИОННАЯ ЦЕНА НЕ ДОЛЖНЫ БЫТЬ СЖИЖЕННЫЙ. VISTIDE ДОЛЖЕН БЫТЬ РАЗРЕШЕН В 100 МИЛЛИЛИТЕРС 0,9% (НОРМАЛЬНЫЙ) САЛИН ДО АДМИНИСТРАЦИИ. МИНИМИЗИРОВАТЬ ПОТЕНЦИАЛЬНУЮ НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ, ПРОБЕНЕЦИД И НЕПРЕРЫВНАЯ ПРЕГИДРАЦИЯ САЛИНА ДОЛЖНА БЫТЬ АДМИНИСТРИРОВАНА С КАЖДЫМ VISTIDE INFUSION .

Индукционное лечение

Рекомендуемая индукционная доза VISTIDE для пациентов с сывороточным креатинином ≤ 1,5 мг / дл, а расчетный клиренс креатинина> 55 мл / мин и белок мочи <100 мг / дл (эквивалент <2+ протеинурия) составляет 5 мг / кг массы тела (вводится в виде внутривенной инфузии с постоянной скоростью более 1 часа) вводится один раз в неделю в течение двух недель подряд. Потому что сывороточный креатинин у пациентов с прогрессирующий СПИД и ЦМВ-ретинит могут не дать полной картины лежащей в основе почечной недостаточности пациента статус, важно использовать формулу Кокрофта-Голта для более точной оценки креатинина клиренс (CrCl). Поскольку клиренс креатинина зависит от креатинина в сыворотке и веса пациента, это так необходимо рассчитать клиренс до начала VISTIDE. CrCl (мл / мин) следует рассчитать по следующей формуле:

Техническое обслуживание

Рекомендуемая поддерживающая доза VISTIDE составляет 5 мг / кг массы тела (вводится внутривенно инфузия с постоянной скоростью в течение 1 часа), вводится один раз каждые 2 недели.

Корректировка дозы

Изменения почечной функции во время терапии VISTIDE

Поддерживающая доза VISTIDE должна быть уменьшена с 5 мг / кг до 3 мг / кг для увеличения сыворотки креатинин 0,3 - 0,4 мг / дл выше исходного уровня. VISTIDE терапия должна быть прекращена для увеличения креатинин сыворотки ≥ 0,5 мг / дл выше исходного уровня или развитие ≥ 3+ протеинурии.

Проникающее почечное обесценение

VISTIDE противопоказан пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке> 1,5 мг / дл, рассчитанный клиренс креатинина ≤ 55 мл / мин или белок мочи ≥ 100 мг / дл (эквивалент ≥ 2+ протеинурии).

Probenecid

Пробенецид следует вводить перорально с каждой дозой VISTIDE. Два грамма должны быть введены 3 часа до дозы VISTIDE и один грамм вводили через 2 и снова через 8 часов после завершения 1 часа ВИСТИДЕ инфузия (всего 4 грамма).

Прием пищи перед каждой дозой пробенецида может уменьшить тошноту и рвоту, связанные с приемом лекарств. Введение противорвотного средства может снизить вероятность тошноты, связанной с пробенецидом проглатывание. У пациентов, у которых развиваются аллергические или гиперчувствительные симптомы к пробенециду, использование следует рассмотреть вопрос о соответствующем профилактическом или терапевтическом антигистаминном и / или ацетаминофене (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Увлажнение

Пациенты должны получать по крайней мере один литр 0,9% (нормального) солевого раствора внутривенно с каждой инфузией VISTIDE. Солевой раствор следует вводить в течение 1-2 часов непосредственно перед ВИСТИДЕ инфузия. Пациенты, которые могут переносить дополнительную нагрузку жидкости, должны получить второй литр. Если При введении второй литр физиологического раствора следует начинать либо в начале инфузии VISTIDE, либо сразу после этого и вливался в течение 1-3 часов.

Способ приготовления и администрирования

Осмотрите флаконы визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если твердые частицы или наблюдается изменение цвета, флакон не следует использовать. С помощью шприца извлеките соответствующий объем VISTIDE из флакона и перенести дозу в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 0,9% (нормально) солевой раствор. Внутривенно впитывайте весь объем пациенту с постоянной скоростью в течение 1 часа период. Рекомендуется использовать стандартный инфузионный насос для введения.

Рекомендуется вводить инфузионные добавки VISTIDE в течение 24 часов после приготовления и этот холодильник или морозильник не должны использоваться для продления этого 24-часового предела.

Если добавки не предназначены для немедленного использования, они могут храниться в холодильнике (2–8 ° C) в течение № более 24 часов. Холодильные примеси должны быть сбалансированы до комнатной температуры до использовать.

Химическая стабильность примесей VISTIDE была продемонстрирована в составе поливинилхлорида и этилен / пропилен сополимерный состав коммерческих инфузионных пакетов и в стеклянных бутылках. Нет данных доступны для поддержки добавления других лекарств или добавок к примесью цидофовира для одновременное администрирование.

VISTIDE поставляется в одноразовых флаконах. Частично использованные флаконы следует выбросить (см Обработка и Утилизация).

Совместимость с раствором Рингера, раствором Рингера с лактацией или бактериостатическими инфузионными жидкостями не был оценен.

Обработка и утилизация

Из-за мутагенных свойств цидофовира, адекватные меры предосторожности, включая использование соответствующих оборудование для обеспечения безопасности рекомендуется для подготовки, администрирования и утилизации VISTIDE. , Национальные институты здравоохранения в настоящее время рекомендуют готовить такие агенты в ламинаре класса II протекайте шкаф биологической безопасности и чтобы персонал, готовящий лекарства этого класса, носил хирургические перчатки и закрытое переднее платье хирургического типа с вязаными манжетами. Если VISTIDE касается кожи, промойте мембраны и тщательно промыть водой. Избыток VISTIDE и все другие материалы, используемые в приготовлении примесей и администрация должна быть помещена в герметичный, проколостойкий контейнер. Рекомендуемый Способ утилизации - высокотемпературное сжигание.

Мониторинг пациентов

Креатинин сыворотки и белок мочи должны контролироваться в течение 48 часов до каждой дозы. Белая кровь количество клеток с дифференциалом должно контролироваться перед каждой дозой. У пациентов с протеинурией следует вводить внутривенную гидратацию и повторять тест. Внутриглазное давление, острота зрения и глазные симптомы следует периодически контролировать.

Начало терапии VISTIDE противопоказано пациентам с сывороточным креатинином> 1,5 мг / дл, а расчетный клиренс креатинина ≤ 55 мл / мин или белок мочи ≥ 100 мг / дл (эквивалент ≥ 2+ протеинурия).

VISTIDE противопоказан пациентам, получающим препараты с нефротоксическим потенциалом. Такие агенты должны быть прекращено как минимум за семь дней до начала терапии VISTIDE .

VISTIDE противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к цидофовиру.

VISTIDE противопоказан пациентам с клинически тяжелой гиперчувствительностью к пробенециду или другие сульфасодержащие препараты.

Прямая внутриглазная инъекция VISTIDE противопоказана; прямая инъекция цидофовира была связано с иритом, глазной гипотонией и постоянным нарушением зрения.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Нефротоксичность

Дозозависимая нефротоксичность является основной дозозависимой токсичностью, связанной с введением VISTIDE. Случаи острой почечной недостаточности, приводящие к диализу и / или способствующие смерти, имели место с таким количеством в виде одной или двух доз VISTIDE. Почечная функция (сывороточный креатинин и белок мочи) должна контролироваться в течение 48 часов до каждой дозы VISTIDE. Для этого требуется корректировка дозы или прекращение изменения почечной функции (сывороточный креатинин и / или белок мочи) во время терапии. Протеинурия, как измеряется анализом мочи в клинической лаборатории, может быть ранним показателем VISTIDE нефротоксичность. Продолжение введения VISTIDE может привести к дополнительным проксимальным канальцевым клеткам травма, которая может привести к гликозурии, снижению уровня фосфата в сыворотке, мочевой кислоты и бикарбоната повышение уровня креатинина в сыворотке и / или острая почечная недостаточность, в некоторых случаях приводящая к необходимости диализ. Пациенты с этими побочными эффектами, возникающими одновременно и отвечающими критериям Фанкони синдром был зарегистрирован. Почечная функция, которая не вернулась к исходному уровню после прекращения приема препарата наблюдается в клинических исследованиях VISTIDE .

Внутривенное нормальное увлажнение физиологического раствора и оральный пробенецид должны сопровождать каждую инфузию VISTIDE. Известно, что пробенецид взаимодействует с метаболизмом или почечной канальцевой экскрецией многих лекарств (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ). Безопасность VISTIDE не была оценена у пациентов, получающих другие известные потенциально нефротоксичные агенты, такие как внутривенные аминогликозиды (например,., тобрамицин, гентамицин и амикацин), амфотерицин В, фоскарнет, внутривенный пентамидин, ванкомицин и нестероидное противовоспалительное средство агенты (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Проникающее почечное обесценение

Начало терапии VISTIDE противопоказано пациентам с исходным уровнем креатинина в сыворотке> 1,5 мг / дл, клиренс креатинина ≤ 55 мл / мин или белок мочи ≥ 100 мг / дл (эквивалент ≥ 2+ протеинурия).

Гематологическая токсичность

Нейтропения может возникнуть во время терапии VISTIDE. Количество нейтрофилов должно контролироваться в то время как получение VISTIDE терапии.

Снижение внутриглазного давления / глазной гипотонии

Снижение внутриглазного давления может происходить во время терапии VISTIDE, а в некоторых случаях было связано со снижением остроты зрения. Внутриглазное давление следует контролировать во время VISTIDE терапия.

Метаболический ацидоз

Снижение бикарбоната сыворотки, связанное с повреждением проксимальных канальцев и синдромом почечного истощения (включая синдром Фанкони) были зарегистрированы у пациентов, получающих VISTIDE (см РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ). Случаи метаболического ацидоза в связи с дисфункцией печени и панкреатитом в результате смерти были зарегистрированы у пациентов, получающих VISTIDE .

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

Из-за возможности увеличения нефротоксичности дозы, превышающие рекомендуемую дозу, не должны быть администрируется и частота или скорость введения не должны превышаться (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

VISTIDE разработан только для внутривенного вливания и не должен вводиться внутриглазным инъекции. Введение VISTIDE путем инфузии должно сопровождаться пероральным пробенецидом и внутривенная предварительная гидратация физиологического раствора (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Увеит / Ирит

Увеит или ирит были зарегистрированы в клинических испытаниях и во время постмаркетинга у пациентов, получавших VISTIDE терапия. Лечение актуальными кортикостероидами с или без актуальных циклоплегических агентов должно быть считается. Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомов увеита / ирита во время VISTIDE терапия.

Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности

Хронические, двухлетние исследования канцерогенности на крысах и мышах не проводились для оценки канцерогенный потенциал цидофовира. Тем не менее, 26-недельное токсикологическое исследование оценивается один раз в неделю подкожные инъекции цидофовира крысам прекращались через 19 недель из-за индукция у женщин ощутимых масс, первая из которых была обнаружена после шести доз. Массы были диагностированы как аденокарциномы молочной железы, которые развивались в дозах до 0,6 мг / кг / неделю эквивалентно 0,04 раза системному воздействию на человека при рекомендуемой внутривенной дозе VISTIDE на основе сравнений AUC.

В 26-недельном внутривенном токсикологическом исследовании, в котором крысы получали 0,6, 3 или 15 мг / кг цидофовира один раз еженедельно значительное увеличение аденокарцином молочной железы у самок крыс, а также значительное частота карцином железы Zymbal у самцов и самок крыс наблюдалась в высокой дозе, но не в снизить две дозы. Высокая доза была эквивалентна 1,1-кратному системному воздействию на человека рекомендуемая доза VISTIDE, основанная на сравнении измерений AUC. В свете результатов В этих исследованиях цидофовир следует рассматривать как канцероген у крыс, а также потенциал канцероген у людей.

Обезьяны Cynomolgus получали внутривенный цидофовир отдельно и в сочетании с сопутствующим пероральным введением пробенецид, внутривенно один раз в неделю в течение 52 недель в дозах, приводящих к воздействию приблизительно 0,7 раза системное воздействие на человека при рекомендуемой дозе VISTIDE. Опухолей не было обнаружен. Тем не менее, исследование не было разработано как исследование канцерогенности из-за небольшого количества животные в каждой дозе и короткая продолжительность лечения.

Мутагенный ответ не наблюдался в анализах микробной мутагенности с участием Salmonella typhimurium (Эймс) и Escherichia coli при наличии и отсутствии метаболической активации. Ан увеличение микроядерных полихроматических эритроцитов in vivo был замечен у мышей, получавших ≥ 2000 мг / кг, дозировка примерно в 65 раз выше, чем максимальная рекомендуемая клиническая внутривенная ВИСТИДНАЯ доза на основе оценок площади поверхности тела. Цидофовир индуцировал хромосомные аберрации в лимфоциты периферической крови человека in vitro без метаболической активации. На 4 уровнях цидофовира проверено, процент поврежденных метафаз и количество аберраций на клетку увеличились в а концентрация-зависимый способ.

Исследования показали, что цидофовир вызывал ингибирование сперматогенеза у крыс и обезьян. Однако нет неблагоприятные воздействия на фертильность или репродукцию наблюдались после однократных еженедельных внутривенных инъекций цидофовир у самцов крыс в течение 13 недель подряд в дозах до 15 мг / кг / неделю (эквивалентно 1,1 раза рекомендуемая доза для человека на основе сравнений AUC). Самки крыс дозировали внутривенно один раз еженедельно в дозе 1,2 мг / кг / неделя (эквивалентно 0,09 раза рекомендуемой дозе для человека на основе AUC) или выше, до 6 недель до спаривания и в течение 2 недель после спаривания уменьшались размеры помета и он жил рождения на помет и увеличение ранних резорбций на помет. Пери- и постнатальные исследования развития в какие самки крыс получали подкожные инъекции цидофовира один раз в день в дозах до 1,0 мг / кг / день с 7-го дня беременности до 21-го дня после родов (приблизительно 5 недель) привели к нет неблагоприятное влияние на жизнеспособность, рост, поведение, половое созревание или репродуктивную способность в потомство.

Беременность

Категория С

Цидофовир был эмбриотоксичным (снижение массы тела плода) у крыс в дозе 1,5 мг / кг / день и у кроликов в дозе 1,0 мг / кг / день, дозы, которые также были токсичными для матери, после ежедневного внутривенного введения во время период органогенеза. Уровни не наблюдаемого эффекта для эмбриотоксичности у крыс (0,5 мг / кг / день) и у кроликов (0,25 мг / кг / день) клиническая доза была примерно в 0,04 и 0,05 раза выше (5 мг / кг каждый другая неделя) на основе AUC соответственно. Увеличение частоты появления плода внешней, мягких тканей и скелетные аномалии (менингоцеле, короткая морда и короткие верхнечелюстные кости) возникали у кроликов на высоком уровне доза (1,0 мг / кг / день), которая также была токсичной для матери. Там нет адекватных и контролируемых исследования у беременных. VISTIDE следует использовать во время беременности, только если это потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли цидофовир в материнском молоке. Так как многие лекарства выделяются с человеком молоко и из-за возможности побочных реакций, а также потенциальной онкогенности для цидофовира в исследованиях на животных VISTIDE не следует назначать кормящим матерям. США. Центры общественного здравоохранения по контролю и профилактике заболеваний советуют ВИЧ-инфицированным женщинам не делать этого кормление грудью, чтобы избежать послеродовой передачи ВИЧ ребенку, который еще не заражен.

Детская использования

Безопасность и эффективность у детей не изучались. Использование VISTIDE у детей со СПИДом заслуживает особой осторожности из-за риска длительной канцерогенности и репродуктивной токсичности. Администрация VISTIDE для детей должна осуществляться только после тщательной оценки и только в том случае, если потенциальные выгоды от лечения перевешивают риски.

Гериатрическое использование

Не было проведено исследований безопасности или эффективности VISTIDE у пациентов старше 60 лет. Поскольку пожилые люди часто снижают клубочковую фильтрацию, особое внимание следует уделять оплачивается для оценки почечной функции до и во время введения VISTIDE (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Нефротоксичность: Почечная токсичность, проявляющаяся при = 2+ протеинурии, повышение уровня креатинина в сыворотке = 0,4 мг / дл или снижение клиренса креатинина = 55 мл / мин произошло у 79 из 135 (59%) пациентов прием VISTIDE в поддерживающей дозе 5 мг / кг каждую вторую неделю. Поддерживающая доза было сделано снижение от 5 мг / кг до 3 мг / кг из-за протеинурии или повышения уровня креатинина в сыворотке 12 из 41 (29%) пациентов, которые не получали предшествующую терапию по поводу ЦМВ-ретинита (исследование 106) и в 19 из 74 (26%) пациентов, которые получали предшествующую терапию по поводу ЦМВ-ретинита (исследование 107). Приор использование фоскарнета связано с повышенным риском нефротоксичности; следовательно, такой пациенты должны тщательно контролироваться (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).
2. Нейтропения: В клинических испытаниях при поддерживающей дозе 5 мг / кг снижение абсолютного нейтрофила считать до = 500 ячеек / мм³ произошло у 24% пациентов. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) использовался у 39% пациентов.
3. Снижение внутриглазного давления / глазной гипотонии: Среди подмножества пациентов, для которых проводится мониторинг сообщалось об изменениях внутриглазного давления, снижение на 50% по сравнению с исходным внутриглазным давлением у 17 из 70 (24%) пациентов в поддерживающей дозе 5 мг / кг. Тяжелая гипотония (внутриглазное давление 0–1 мм рт.ст.) было зарегистрировано у 3 пациентов. Риск глазной гипотонии может быть увеличен в пациенты с ранее существовавшим сахарным диабетом.
4. Передний увеит / ирит: Увеит или ирит были зарегистрированы в клинических испытаниях и во время постмаркетинга у пациентов, получающих терапию VISTIDE. Увеит или ирит был зарегистрирован у 15 из 135 (11%) пациентов получение 5 мг / кг поддерживающей дозы. Лечение актуальными кортикостероидами с или без актуальные циклоплегические агенты могут быть рассмотрены. Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомы увеита / ирита во время терапии VISTIDE.
5. Метаболический ацидоз: Диагноз синдрома Фанкони, что проявляется в множественных отклонениях проксимальная почечная трубчатая функция, была отмечена у 1% пациентов. Уменьшается бикарбонат сыворотки до = 16 мг-экв / л наблюдалось у 16% пациентов, получавших цидофовир. Случаи метаболического ацидоза в у пациентов отмечалась связь с дисфункцией печени и панкреатитом, приводящим к смерти получение VISTIDE .

В клинических испытаниях VISTIDE был отменен из-за нежелательных явлений у 39% пациентов, получавших 5 мг / кг каждую неделю в качестве поддерживающей терапии.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось, является серьезной в трех контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом, независимо от предполагаемой связи с лекарственным средством, приведен в таблице 4.

Таблица 4. Серьезные клинические побочные эффекты или лабораторные нарушения Происходит у> 5% пациентов

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты независимо от отношения к исследуемым препаратам (цидофовир или пробенецид) или тяжесть показаны в таблице 5.

Следующий дополнительный список побочных эффектов / интеркуррентных заболеваний наблюдался в клинических исследования VISTIDE и перечислены ниже независимо от причинно-следственной связи с VISTIDE. Оценка эти сообщения были трудными из-за разнообразных проявлений основного заболевания и потому что большинство пациентов получали многочисленные сопутствующие лекарства.

Тело как целое

боль в животе, случайные травмы, СПИД, аллергическая реакция, боль в спине, катетер заблокирован целлюлит, боль в груди, озноб и лихорадка, криптококкоз, киста, смерть, отек лица, гриппоподобный синдром гипотермия, реакция в месте инъекции, недомогание, расстройство слизистой оболочки, боль в шее, передозировка реакция светочувствительности, саркома, сепсис

Сердечно-сосудистая система

кардиомиопатия, сердечно-сосудистые заболевания, застойная сердечная недостаточность гипертония, гипотония, мигрень, бледность, периферические сосудистые нарушения, флебит, постуральный гипотония, шок, обморок, тахикардия, сосудистые нарушения, отек

Пищеварительная система

холангит, колит, запор, эзофагит, диспепсия, дисфагия, фекалии недержание мочи, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные кровоизлияния, гингивит, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, желтуха, нарушение функции печени, повреждение печени, некроз печени, мелена панкреатит, проктит, ректальное расстройство, стоматит, афтозный стоматит, изменение цвета языка, рот изъязвление, кариес зубов

Эндокринная система

недостаточность коры надпочечников

Гемическая и лимфатическая система

гипохромическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия лимфома, такая как реакция, панцитопения, селезеночное расстройство, спленомегалия, тромбоцитопения тромбоцитопеническая пурпура

Метаболическая и пищевая система

кахексия, обезвоживание, отек, гиперкальциемия, гипергликемия гиперкалиемия, гиперлипемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипогликемическая реакция, гипокалиемия гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, повышение уровня щелочной фосфатазы увеличение БУН, увеличение молочной дегидрогеназы, увеличение SGOT, увеличение SGPT, периферический отек респираторный алкалоз, жажда, потеря веса, увеличение веса

Скелетно-мышечная система

артралгия, артроз, некроз костей, боль в костях, расстройство суставов, судороги ног миалгия, миастения, патологический перелом

Нервная система

ненормальные сны, ненормальная походка, острый мозговой синдром, возбуждение, амнезия, беспокойство атаксия, цереброваскулярное расстройство, спутанность сознания, судороги, бред, деменция, депрессия, головокружение, наркотики зависимость, сухость во рту, энцефалопатия, паралич лица, галлюцинации, гемиплегия, гиперестезия гипертония, гипотония, нарушение координации, повышение либидо, бессонница, миоклонус, нервозность, невропатия парестезия, расстройство личности, сонливость, нарушение речи, тремор, подергивание, вазодилатация, головокружение

Дыхательная система

астма, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, гипервентиляция, гипоксия увеличение мокроты, отек гортани, заболевание легких, фарингит, пневмоторакс, ринит, синусит

Кожа и придатки

прыщи, ангионевротический отек, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, фурункулез, герпес симплекс, расстройство ногтей, зуд, сыпь, себорея, изменение цвета кожи, кожные заболевания, гипертрофия кожи, кожа язва, потоотделение, крапивница

Особые чувства

ненормальное зрение, амблиопия, слепота, катаракта, конъюнктивит, поражение роговицы, роговица непрозрачность, диплопия, сухость глаз, расстройство уха, боль в ухе, расстройство глаз, боль в глазах, гиперакуз, ирит, кератит миоз, наружный отит, средний отит, нарушение рефракции, отслойка сетчатки, расстройство сетчатки, вкус извращение, шум в ушах, увеит, дефект поля зрения, потеря слуха

Урогенитальная система

снижение клиренса креатинина, дизурия, гликозурия, гематурия, почечный камень, мастит меторрагия, ноктурия, полиурия, простатические расстройства, токсическая нефропатия, уретрит, слепки мочи, мочеиспускание недержание мочи, задержка мочи, инфекция мочевыводящих путей

Таблица 5. Все клинические побочные эффекты, лабораторные нарушения или Интеркуррентные заболевания независимо от тяжести, возникающие у> 15% пациентов

Сообщение о неблагоприятных реакциях

Злокачественные новообразования или серьезные побочные реакции, которые возникают у пациентов, получавших VISTIDE, должны быть письменно сообщил Gilead директору по клиническим исследованиям Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 или по телефону 1-800-GILEAD-5 (445-3235) или FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / факс 1-800-FDA-0178.

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Probenecid

Известно, что пробенецид взаимодействует с метаболизмом или почечной канальцевой экскрецией многих лекарств (например,., ацетаминофен, ацикловир, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, аминосалициловая кислота, барбитураты бензодиазепины, баметанид, клофибрат, метотрексат, фамотидин, фуросемид, нестероидные противовоспалительные агенты, теофиллин и зидовудин). Сопутствующие лекарства должны быть тщательно оценивается. Зидовудин следует либо временно прекратить, либо уменьшить на 50%, когда совместно с пробенецидом в день инфузии VISTIDE.

Нефротоксичные агенты

Одновременный прием VISTIDE и агентов с нефротоксическим потенциалом [например,.внутривенно аминогликозиды (например,., тобрамицин, гентамицин и амикацин), амфотерицин В, фоскарнет, внутривенно пентамидин, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные средства] противопоказаны. Такие агенты должно быть прекращено как минимум за семь дней до начала терапии VISTIDE .

Категория С

Цидофовир был эмбриотоксичным (снижение массы тела плода) у крыс в дозе 1,5 мг / кг / день и у кроликов в дозе 1,0 мг / кг / день, дозы, которые также были токсичными для матери, после ежедневного внутривенного введения во время период органогенеза. Уровни не наблюдаемого эффекта для эмбриотоксичности у крыс (0,5 мг / кг / день) и у кроликов (0,25 мг / кг / день) клиническая доза была примерно в 0,04 и 0,05 раза выше (5 мг / кг каждый другая неделя) на основе AUC соответственно. Увеличение частоты появления плода внешней, мягких тканей и скелетные аномалии (менингоцеле, короткая морда и короткие верхнечелюстные кости) возникали у кроликов на высоком уровне доза (1,0 мг / кг / день), которая также была токсичной для матери. Там нет адекватных и контролируемых исследования у беременных. VISTIDE следует использовать во время беременности, только если это потенциальная выгода оправдывает потенциальный риск для плода.

1. Нефротоксичность: Почечная токсичность, проявляющаяся при = 2+ протеинурии, повышение уровня креатинина в сыворотке = 0,4 мг / дл или снижение клиренса креатинина = 55 мл / мин произошло у 79 из 135 (59%) пациентов прием VISTIDE в поддерживающей дозе 5 мг / кг каждую вторую неделю. Поддерживающая доза было сделано снижение от 5 мг / кг до 3 мг / кг из-за протеинурии или повышения уровня креатинина в сыворотке 12 из 41 (29%) пациентов, которые не получали предшествующую терапию по поводу ЦМВ-ретинита (исследование 106) и в 19 из 74 (26%) пациентов, которые получали предшествующую терапию по поводу ЦМВ-ретинита (исследование 107). Приор использование фоскарнета связано с повышенным риском нефротоксичности; следовательно, такой пациенты должны тщательно контролироваться (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).
2. Нейтропения: В клинических испытаниях при поддерживающей дозе 5 мг / кг снижение абсолютного нейтрофила считать до = 500 ячеек / мм³ произошло у 24% пациентов. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GCSF) использовался у 39% пациентов.
3. Снижение внутриглазного давления / глазной гипотонии: Среди подмножества пациентов, для которых проводится мониторинг сообщалось об изменениях внутриглазного давления, снижение на 50% по сравнению с исходным внутриглазным давлением у 17 из 70 (24%) пациентов в поддерживающей дозе 5 мг / кг. Тяжелая гипотония (внутриглазное давление 0–1 мм рт.ст.) было зарегистрировано у 3 пациентов. Риск глазной гипотонии может быть увеличен в пациенты с ранее существовавшим сахарным диабетом.
4. Передний увеит / ирит: Увеит или ирит были зарегистрированы в клинических испытаниях и во время постмаркетинга у пациентов, получающих терапию VISTIDE. Увеит или ирит был зарегистрирован у 15 из 135 (11%) пациентов получение 5 мг / кг поддерживающей дозы. Лечение актуальными кортикостероидами с или без актуальные циклоплегические агенты могут быть рассмотрены. Пациенты должны быть проверены на наличие признаков и симптомы увеита / ирита во время терапии VISTIDE.
5. Метаболический ацидоз: Диагноз синдрома Фанкони, что проявляется в множественных отклонениях проксимальная почечная трубчатая функция, была отмечена у 1% пациентов. Уменьшается бикарбонат сыворотки до = 16 мг-экв / л наблюдалось у 16% пациентов, получавших цидофовир. Случаи метаболического ацидоза в у пациентов отмечалась связь с дисфункцией печени и панкреатитом, приводящим к смерти получение VISTIDE .

В клинических испытаниях VISTIDE был отменен из-за нежелательных явлений у 39% пациентов, получавших 5 мг / кг каждую неделю в качестве поддерживающей терапии.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось, является серьезной в трех контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЦМВ-ретинитом, независимо от предполагаемой связи с лекарственным средством, приведен в таблице 4.

Таблица 4. Серьезные клинические побочные эффекты или лабораторные нарушения Происходит у> 5% пациентов

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты независимо от отношения к исследуемым препаратам (цидофовир или пробенецид) или тяжесть показаны в таблице 5.

Следующий дополнительный список побочных эффектов / интеркуррентных заболеваний наблюдался в клинических исследования VISTIDE и перечислены ниже независимо от причинно-следственной связи с VISTIDE. Оценка эти сообщения были трудными из-за разнообразных проявлений основного заболевания и потому что большинство пациентов получали многочисленные сопутствующие лекарства.

Тело как целое

боль в животе, случайные травмы, СПИД, аллергическая реакция, боль в спине, катетер заблокирован целлюлит, боль в груди, озноб и лихорадка, криптококкоз, киста, смерть, отек лица, гриппоподобный синдром гипотермия, реакция в месте инъекции, недомогание, расстройство слизистой оболочки, боль в шее, передозировка реакция светочувствительности, саркома, сепсис

Сердечно-сосудистая система

кардиомиопатия, сердечно-сосудистые заболевания, застойная сердечная недостаточность гипертония, гипотония, мигрень, бледность, периферические сосудистые нарушения, флебит, постуральный гипотония, шок, обморок, тахикардия, сосудистые нарушения, отек

Пищеварительная система

холангит, колит, запор, эзофагит, диспепсия, дисфагия, фекалии недержание мочи, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные кровоизлияния, гингивит, гепатит, гепатомегалия, гепатоспленомегалия, желтуха, нарушение функции печени, повреждение печени, некроз печени, мелена панкреатит, проктит, ректальное расстройство, стоматит, афтозный стоматит, изменение цвета языка, рот изъязвление, кариес зубов

Эндокринная система

недостаточность коры надпочечников

Гемическая и лимфатическая система

гипохромическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия лимфома, такая как реакция, панцитопения, селезеночное расстройство, спленомегалия, тромбоцитопения тромбоцитопеническая пурпура

Метаболическая и пищевая система

кахексия, обезвоживание, отек, гиперкальциемия, гипергликемия гиперкалиемия, гиперлипемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипогликемическая реакция, гипокалиемия гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипопротеинемия, повышение уровня щелочной фосфатазы увеличение БУН, увеличение молочной дегидрогеназы, увеличение SGOT, увеличение SGPT, периферический отек респираторный алкалоз, жажда, потеря веса, увеличение веса

Скелетно-мышечная система

артралгия, артроз, некроз костей, боль в костях, расстройство суставов, судороги ног миалгия, миастения, патологический перелом

Нервная система

ненормальные сны, ненормальная походка, острый мозговой синдром, возбуждение, амнезия, беспокойство атаксия, цереброваскулярное расстройство, спутанность сознания, судороги, бред, деменция, депрессия, головокружение, наркотики зависимость, сухость во рту, энцефалопатия, паралич лица, галлюцинации, гемиплегия, гиперестезия гипертония, гипотония, нарушение координации, повышение либидо, бессонница, миоклонус, нервозность, невропатия парестезия, расстройство личности, сонливость, нарушение речи, тремор, подергивание, вазодилатация, головокружение

Дыхательная система

астма, бронхит, носовое кровотечение, кровохарканье, икота, гипервентиляция, гипоксия увеличение мокроты, отек гортани, заболевание легких, фарингит, пневмоторакс, ринит, синусит

Кожа и придатки

прыщи, ангионевротический отек, сухость кожи, экзема, эксфолиативный дерматит, фурункулез, герпес симплекс, расстройство ногтей, зуд, сыпь, себорея, изменение цвета кожи, кожные заболевания, гипертрофия кожи, кожа язва, потоотделение, крапивница

Особые чувства

ненормальное зрение, амблиопия, слепота, катаракта, конъюнктивит, поражение роговицы, роговица непрозрачность, диплопия, сухость глаз, расстройство уха, боль в ухе, расстройство глаз, боль в глазах, гиперакуз, ирит, кератит миоз, наружный отит, средний отит, нарушение рефракции, отслойка сетчатки, расстройство сетчатки, вкус извращение, шум в ушах, увеит, дефект поля зрения, потеря слуха

Урогенитальная система

снижение клиренса креатинина, дизурия, гликозурия, гематурия, почечный камень, мастит меторрагия, ноктурия, полиурия, простатические расстройства, токсическая нефропатия, уретрит, слепки мочи, мочеиспускание недержание мочи, задержка мочи, инфекция мочевыводящих путей

Таблица 5. Все клинические побочные эффекты, лабораторные нарушения или Интеркуррентные заболевания независимо от тяжести, возникающие у> 15% пациентов

Сообщение о неблагоприятных реакциях

Злокачественные новообразования или серьезные побочные реакции, которые возникают у пациентов, получавших VISTIDE, должны быть письменно сообщил Gilead директору по клиническим исследованиям Gilead Sciences, Inc., 333 Lakeside Drive, Foster City, CA 94404 или по телефону 1-800-GILEAD-5 (445-3235) или FDA MedWatch 1- 800-FDA-1088 / факс 1-800-FDA-0178.

Сообщалось о двух случаях передозировки цидофовира. Эти пациенты получали однократные дозы VISTIDE в дозе 16,3 мг / кг и 17,4 мг / кг соответственно с сопутствующим пероральным пробенецидом и внутривенно гидратация. В обоих случаях пациенты были госпитализированы и получили оральный пробенецид (один грамм три раз в день) и энергичное внутривенное увлажнение нормальным физиологическим раствором в течение 3-5 дней. Значительные изменения почечная функция не наблюдалась ни у одного пациента.

VISTIDE должен быть введен с пробенецидом. Фармакокинетика цидофовира, вводимая обоими без и с пробенецидом, описаны ниже.

Фармакокинетика цидофовира без пробенецида была оценена у 27 ВИЧ-инфицированных пациентов с или без бессимптомной инфекции ЦМВ. Независимая от дозы фармакокинетика была продемонстрирована после один час инфузии 1,0 (n = 5), 3,0 (n = 10), 5,0 (n = 2) и 10,0 (n = 8) мг / кг (см. таблицу 2 для фармакокинетические параметры). Не было никаких признаков накопления цидофовира после 4 недель повторное введение 3 мг / кг / неделя (n = 5) без пробенецида. У пациентов с нормальной почкой функция, приблизительно от 80 до 100% дозы VISTIDE было восстановлено без изменений в моче в течение 24 лет час (n = 27). Почечный клиренс цидофовира был больше, чем клиренс креатинина, что указывает на почечный канальцевая секреция способствует выведению цидофовира.

Фармакокинетика цидофовира, вводимого с пробенецидом, была оценена у 12 ВИЧ-инфицированных пациенты с бессимптомной инфекцией ЦМВ или без нее и 10 пациентов с рецидивирующим ЦМВ-ретинитом. Независимая от дозы фармакокинетика наблюдалась для цидофовира, вводимого с пробенецидом, после один час инфузии 3,0 (n = 12), 5,0 (n = 6) и 7,5 (n = 4) мг / кг (см. таблицу 2). Примерно 70 до 85% дозы VISTIDE, вводимой с сопутствующим пробенецидом, выводилось в виде неизмененного препарата в течение 24 часов. Когда VISTIDE вводили с пробенецидом, почечный клиренс цидофовира был снижен до уровня, соответствующего клиренсу креатинина, что позволяет предположить, что пробенецид блокирует активный почечный трубчатая секреция цидофовира.

Таблица 2. Фармакокинетические параметры цидофовира после инфузий 3,0 и 5,0 мг / кг, без и с пробенецидом *

In vitroцидофовир был менее чем на 6% связан с белками плазмы или сыворотки по сравнению с концентрацией цидофовира диапазон от 0,25 до 25 мкг / мл. Концентрации цидофовира CSF после внутривенной инфузии VISTIDE 5 мг / кг с сопутствующим пробенецидом и внутривенной гидратацией не обнаруживались (<0,1 мкг / мл, анализ порог обнаружения) через 15 минут после окончания 1-часовой инфузии у одного пациента, чей соответствующий концентрация в сыворотке составляла 8,7 мкг / мл