Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 21.03.2022
![](/style/images/attention_blue.png)
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
![](/style/images/attention_blue.png)
Адко-Ламивудин
![](/style/images/attention_blue.png)
Ламивудин
![](/style/images/attention_blue.png)
Адко-Ламивудин 100 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:
- компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, устойчиво повышенным уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления печени и/или фиброза.
- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым препаратом без перекрестной резистентности к Адко-Ламивудину.
Адко-Ламивудин показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с:
компенсированное заболевание печени с признаками активной вирусной репликации, устойчиво повышенным уровнем сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологическими признаками активного воспаления печени и/или фиброза. Начало лечения ламивудином следует рассматривать только в том случае, если применение альтернативного противовирусного средства с более высоким генетическим барьером недоступно или нецелесообразно.
- декомпенсированное заболевание печени в сочетании со вторым препаратом без перекрестной резистентности к ламивудину.
![](/style/images/attention_blue.png)
Терапию таблетками Адко-Ламивудина в дозе 100 мг, покрытыми пленочной оболочкой, должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая дозировка таблеток Адко-Ламивудина 100 мг, покрытых пленочной оболочкой, составляет 100 мг один раз в день.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени Адко-Ламивудин всегда следует применять в комбинации со вторым препаратом, без перекрестной резистентности к Адко-Ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрой вирусной супрессии.
Продолжительность лечения
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
* У пациентов с по по hbeag–позитивным хроническим гепатитом В (ХГВ) без цирроза печени лечение следует назначать в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по hbeag по (потеря по по hbeag и ДНК ВГВ при обнаружении HBeAb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидива, или до тех пор, пока сероконверсия НВѕАд или потеря эффективности не будут подтверждены. После прекращения лечения следует регулярно следить за уровнем сывороточного АЛТ и ДНК HBV, чтобы выявить любой поздний вирусологический рецидив.
* У пациентов с по hbeag-негативным ХГВ (предъядерный мутант) без цирроза печени лечение следует назначать по крайней мере до тех пор, пока не произойдет сероконверсия ОБД или не появятся признаки потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.
* У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени, а также у реципиентов трансплантата печени прекращение лечения не рекомендуется.
Если прием таблеток Адко-Ламивудина в дозе 100 мг, покрытых пленочной оболочкой, прекращен, пациенты должны периодически наблюдаться на предмет наличия признаков рецидива гепатита.
Клиническая резистентность
У пациентов с по по hbeag-положительным или по по hbeag-отрицательным ХГВ развитие мутантного YMDD ВГВ (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) может привести к снижению терапевтического ответа на Адко-Ламивудин, о чем свидетельствует повышение УРОВНЯ ДНК ВГВ и АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями лечения. Для снижения риска резистентности у пациентов, получающих монотерапию Адко-Ламивудином, следует рассмотреть возможность модификации лечения, если ДНК ВГВ в сыворотке крови остается обнаруживаемой в течение или после 24 недель лечения. У пациентов с YMDD мутантным HBV следует рассмотреть возможность добавления альтернативного агента без перекрестной резистентности к Адко-Ламивудину
Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение Адко-Ламивудином или комбинацией Адко-Ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу Адко-Ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг/два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).
Особые группы населения
Нарушение функции почек
Концентрация Адко-Ламивудина в сыворотке крови (AUC) повышается у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью вследствие снижения почечного клиренса. Поэтому дозу следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Когда требуются дозы ниже 100 мг, следует использовать пероральный раствор Адко-Ламивудина (см. Таблицу 1 ниже).
Таблица 1: Дозировка Адко-Ламивудина у пациентов со сниженным почечным клиренсом.
* Адко-Ламивудин пероральный раствор, содержащий 5 мг/мл Адко-Ламивудина.
Данные, имеющиеся у пациентов, находящихся на прерывистом гемодиализе (менее или равном 4 часам диализа 2-3 раза в неделю), свидетельствуют о том, что после первоначального снижения дозы Адко-Ламивудина для коррекции клиренса креатинина пациента дальнейшая коррекция дозы во время диализа не требуется.
Печеночная недостаточность
Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией заболевания печени, ожидающих трансплантации, показывают, что фармакокинетика Адко-Ламивудина существенно не зависит от печеночной дисфункции. Исходя из этих данных, у пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, если только она не сопровождается нарушением функции почек.
Пожилой
У пожилых пациентов нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию Адко-Ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность таблеток Адко-Ламивудина 100 мг, покрытых пленочной оболочкой, у младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Способ применения
Пероральное применение.
Адко-Ламивудин 100 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать как с пищей, так и без нее.
Терапию Адко-Ламивудином должен начинать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
Дозировка
Взрослые
Рекомендуемая доза Адко-Ламивудина составляет 100 мг один раз в день.
У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени ламивудин всегда следует применять в комбинации со вторым препаратом, без перекрестной резистентности к ламивудину, для снижения риска резистентности и достижения быстрого подавления вируса.
Продолжительность лечения
Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
- У пациентов с по по hbeag-позитивным хроническим гепатитом В (ХГВ) без цирроза печени лечение следует назначать в течение не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии по hbeag по (потеря по по hbeag и ДНК ВГВ при обнаружении HBeAb), чтобы ограничить риск вирусологического рецидива, или до тех пор, пока сероконверсия НВѕАд или потеря эффективности не будут подтверждены. После прекращения лечения следует регулярно следить за уровнем сывороточного АЛТ и ДНК HBV, чтобы выявить любой поздний вирусологический рецидив.
- У пациентов с по hbeag-негативным ХГВ (предъядерный мутант) без цирроза печени лечение следует назначать по крайней мере до тех пор, пока не произойдет сероконверсия ОБД или не появятся признаки потери эффективности. При длительном лечении рекомендуется регулярная переоценка, чтобы подтвердить, что продолжение выбранной терапии остается подходящим для пациента.
- У пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом печени, а также у реципиентов трансплантата печени прекращение лечения не рекомендуется.
Если прием ламивудина прекращен, пациенты должны периодически наблюдаться на предмет наличия признаков рецидива гепатита.
Клиническая резистентность
У пациентов с по по hbeag-положительным или по по hbeag-отрицательным ХГВ развитие мутантного YMDD ВГВ (тирозин-метионин-аспартат-аспартат) может привести к снижению терапевтического ответа на ламивудин, о чем свидетельствует повышение уровня ДНК ВГВ и АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями лечения. Для снижения риска резистентности у пациентов, получающих монотерапию ламивудином, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативное средство без перекрестной резистентности к ламивудину на основе терапевтических рекомендаций, если ДНК ВГВ в сыворотке крови остается обнаруживаемой в течение или после 24 недель лечения.
Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг/два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами).
Особые группы населения
Нарушение функции почек
Концентрация Ламивудина в сыворотке крови (AUC) повышается у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью вследствие снижения почечного клиренса. Поэтому дозу следует уменьшить для пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин. Когда требуются дозы ниже 100 мг, следует использовать пероральный раствор Адко-Ламивудина (см. Таблицу 1 ниже).
Таблица 1: Дозировка Адко-Ламивудина у пациентов со сниженным почечным клиренсом.
* Адко-Ламивудин пероральный раствор, содержащий 5 мг/мл ламивудина.
Данные, имеющиеся у пациентов, находящихся на прерывистом гемодиализе (менее или равном 4 часам диализа 2-3 раза в неделю), указывают на то, что после первоначального снижения дозы ламивудина для коррекции клиренса креатинина пациента дальнейшая коррекция дозы во время диализа не требуется.
Печеночная недостаточность
Данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью, в том числе с терминальной стадией заболевания печени, ожидающих трансплантации, показывают, что фармакокинетика ламивудина существенно не зависит от печеночной дисфункции. Исходя из этих данных, у пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется, если только она не сопровождается нарушением функции почек.
Пожилой
У пожилых пациентов нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность Адко-Ламивудина у младенцев, детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Способ применения
Пероральное применение.
Адко-Ламивудин можно принимать как с пищей, так и без нее.
![](/style/images/attention_blue.png)
![](/style/images/attention_blue.png)
Молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом
При применении нуклеозидных аналогов сообщалось о случаях развития лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда летального исхода, обычно связанного с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Поскольку таблетки Адко-Ламивудина 100 мг, покрытые пленочной оболочкой, являются аналогом нуклеозидов, этот риск исключать нельзя. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить при быстром повышении уровня аминотрансферазы, прогрессирующей гепатомегалии или метаболическом/лактоацидозе неизвестной этиологии. Доброкачественные пищеварительные симптомы, такие как тошнота, рвота и боль в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/печеночным стеатозом, почечной недостаточностью и более высоким уровнем сывороточного лактата. Следует соблюдать осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатоза печени (включая некоторые лекарственные средства и алкоголь). Пациенты, коинфицированные гепатитом С и получающие альфа-интерферон и рибивирин, могут представлять особый риск. За этими пациентами следует внимательно следить
Обострения гепатита
Обострения на лечении Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются преходящим повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. "ВГВ". У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения сывороточного АЛТ, как правило, не сопровождались повышением концентрации сывороточного билирубина или признаками печеночной декомпенсации.
При длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции HBV со сниженной восприимчивостью к Адко-Ламивудину (YMDD мутантный HBV). У некоторых пациентов развитие YMDD мутантного HBV может привести к обострению гепатита, в первую очередь выявляемого по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК HBV. У пациентов с мутантным ВГВ YMDD следует рассмотреть возможность добавления второго агента без перекрестной резистентности к Адко-Ламивудину.
Обострения после прекращения лечения: Острое обострение гепатита наблюдалось у пациентов, прекративших терапию гепатитом В, и обычно выявлялось по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК HBV. У пациентов, получавших Адко-Ламивудин, большинство повышений АЛТ после лечения наблюдалось в период от 8 до 12 недель после лечения. Большинство событий были самоограничивающимися, однако наблюдались некоторые смертельные случаи. Если прием таблеток Адко-Ламивудина в дозе 100 мг, покрытых пленочной оболочкой, прекращен, пациенты должны периодически наблюдаться как клинически, так и путем оценки сывороточных функциональных тестов печени (уровень АЛТ и билирубина) в течение не менее четырех месяцев, а затем по клиническим показаниям
Обострения у больных с декомпенсированным циррозом печени: Реципиенты трансплантации и пациенты с декомпенсированным циррозом печени подвергаются большему риску активной вирусной репликации. Из-за маргинальной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита при прекращении приема Адко-Ламивудина или потеря эффективности во время лечения могут вызвать тяжелую и даже фатальную декомпенсацию. Эти пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических, вирусологических и серологических показателей, связанных с гепатитом В, функции печени и почек, а также противовирусного ответа во время лечения (по крайней мере, каждый месяц), а также, если лечение прекращено по какой-либо причине, в течение не менее 6 месяцев после лечения. Лабораторные параметры, подлежащие мониторингу, должны включать (как минимум) сывороточный АЛТ, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело гепатита В, а также концентрацию ДНК ВГВ в сыворотке крови, когда это возможно. Пациенты, испытывающие признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны находиться под более частым наблюдением по мере необходимости
Для пациентов, у которых после лечения развиваются признаки рецидива гепатита, недостаточно данных о пользе повторного начала лечения Адко-Ламивудином.
Митохондриальная дисфункция
Продемонстрированы нуклеозидные и нуклеотидные аналоги искусственный и в естественных условиях чтобы вызвать переменную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или послеродовому воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Неврологические расстройства могут быть преходящими или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся внутриутробному воздействию нуклеозидов и нуклеотидных аналогов, должен пройти клиническое и лабораторное наблюдение и быть полностью исследован на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случаях, имеющих соответствующие признаки или симптомы
Педиатрические пациенты
Адко-Ламивудин назначался детям (2 года и старше) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако из-за ограниченности данных введение Адко-Ламивудина этой популяции пациентов в настоящее время не рекомендуется.
Дельта-гепатит или гепатит С
Эффективность Адко-Ламивудина у пациентов, коинфицированных Дельта-гепатитом или гепатитом С, не установлена, и рекомендуется соблюдать осторожность.
Иммуносупрессивное лечение
Данные о применении Адко-Ламивудина у пациентов с по по hbeag-негативным (преядерным мутантом) и у пациентов, получающих иммуносупрессивные одновременные режимы, включая химиотерапию рака, ограничены. Адко-Ламивудин следует применять с осторожностью у этих пациентов.
Мониторинг
Во время лечения Адко-Ламивудином в таблетках, покрытых пленочной оболочкой по 100 мг, пациенты должны регулярно наблюдаться. Уровень сывороточного АЛТ и ДНК ВГВ следует контролировать с интервалом в 3 месяца, а у по по hbeag-позитивных пациентов по по hbeag следует оценивать каждые 6 месяцев.
Коинфекция ВИЧ
Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение Адко-Ламивудином или комбинацией Адко-Ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу Адко-Ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг/два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами). Для ВИЧ-коинфицированных пациентов, не нуждающихся в антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании только Адко-Ламивудина для лечения хронического гепатита В.
Передача гепатита В
Нет никакой информации о передаче вируса гепатита В от матери к плоду беременным женщинам, получающим лечение Адко-Ламивудином. Следует соблюдать стандартные рекомендуемые процедуры иммунизации детей против вируса гепатита В.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что терапия Адко-Ламивудином не доказала снижения риска передачи вируса гепатита В другим лицам, и поэтому все же следует принять соответствующие меры предосторожности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Таблетки Адко-Ламивудина 100 мг, покрытые пленочной оболочкой, не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими Адко-Ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.
Комбинация Адко-Ламивудина с кладрибином не рекомендуется.
Непереносимость фруктозы:
Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы не должны принимать это лекарство.
Обострения гепатита
Обострения на лечении
Спонтанные обострения хронического гепатита В встречаются относительно часто и характеризуются преходящим повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. "ВГВ". У пациентов с компенсированным заболеванием печени эти повышения сывороточного АЛТ, как правило, не сопровождались повышением концентрации сывороточного билирубина или признаками печеночной декомпенсации.
При длительной терапии были выявлены вирусные субпопуляции HBV со сниженной восприимчивостью к ламивудину (YMDD мутантный HBV). У некоторых пациентов развитие YMDD мутантного HBV может привести к обострению гепатита, в первую очередь выявляемого по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК HBV. У пациентов с мутантным ВГВ YMDD следует рассмотреть возможность перехода на альтернативный препарат без перекрестной резистентности к ламивудину или добавления его в соответствии с терапевтическими рекомендациями.
Обострения после прекращения лечения
Острое обострение гепатита наблюдалось у пациентов, прекративших терапию гепатитом В, и обычно выявлялось по повышению уровня АЛТ в сыворотке крови и повторному появлению ДНК ВГВ.). У пациентов, получавших ламивудин, большинство повышений АЛТ после лечения происходило между 8 и 12 неделями после лечения. Большинство событий были самоограничивающимися, однако наблюдались некоторые смертельные случаи. Если Адко-Ламивудин прекращен, пациенты должны периодически наблюдаться как клинически, так и путем оценки сывороточных функциональных тестов печени (уровень АЛТ и билирубина) в течение не менее четырех месяцев, а затем по клиническим показаниям.
Обострения у больных с декомпенсированным циррозом печени
Реципиенты трансплантации и пациенты с декомпенсированным циррозом печени подвергаются большему риску активной вирусной репликации. Из - за маргинальной функции печени у этих пациентов реактивация гепатита при прекращении приема ламивудина или потеря эффективности во время лечения могут вызвать тяжелую и даже фатальную декомпенсацию. Эти пациенты должны находиться под наблюдением на предмет клинических, вирусологических и серологических показателей, связанных с гепатитом В, функции печени и почек, а также противовирусного ответа во время лечения (по крайней мере, каждый месяц), а также, если лечение прекращено по какой-либо причине, в течение не менее 6 месяцев после лечения. Лабораторные параметры, подлежащие мониторингу, должны включать (как минимум) сывороточный АЛТ, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело гепатита В, а также концентрацию ДНК ВГВ в сыворотке крови, когда это возможно. Пациенты, испытывающие признаки печеночной недостаточности во время или после лечения, должны находиться под более частым наблюдением по мере необходимости
Для пациентов, у которых после лечения развиваются признаки рецидива гепатита, недостаточно данных о пользе повторного начала лечения ламивудином.
Митохондриальная дисфункция
Продемонстрированы нуклеозидные и нуклеотидные аналоги искусственный и в естественных условиях чтобы вызвать переменную степень повреждения митохондрий. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у младенцев, подвергшихся внутриутробному и/или послеродовому воздействию аналогов нуклеозидов. Основными нежелательными явлениями являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлипаземия). Сообщалось о некоторых поздних неврологических расстройствах (гипертония, судороги, ненормальное поведение). Неврологические расстройства могут быть преходящими или постоянными. Любой ребенок подвергается воздействию в утробе матери к нуклеозидам и нуклеотидным аналогам, должны иметь клиническое и лабораторное наблюдение и должны быть полностью исследованы на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случаях, имеющих соответствующие признаки или симптомы.
Педиатрические пациенты
Ламивудин назначался детям (2 года и старше) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако из-за ограниченности данных в настоящее время не рекомендуется назначать ламивудин этой популяции пациентов.
Дельта-гепатит или гепатит С
Эффективность ламивудина у пациентов, коинфицированных Дельта-гепатитом или гепатитом С, не установлена, и рекомендуется соблюдать осторожность.
Иммуносупрессивное лечение
Данные о применении ламивудина у пациентов с по по hbeag-негативным (преядерным мутантом) и у пациентов, получающих иммуносупрессивные одновременные режимы, включая химиотерапию рака, ограничены. Ламивудин следует применять с осторожностью у этих пациентов.
Мониторинг
Во время лечения Адко-Ламивудином пациенты должны регулярно наблюдаться. Уровень сывороточного АЛТ и ДНК ВГВ следует контролировать с интервалом в 3 месяца, а у по по hbeag-позитивных пациентов по по hbeag следует оценивать каждые 6 месяцев.
Коинфекция ВИЧ
Для лечения пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и в настоящее время получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинацией ламивудин-зидовудин, следует поддерживать дозу ламивудина, назначаемую при ВИЧ-инфекции (обычно 150 мг/два раза в день в сочетании с другими антиретровирусными препаратами). Для ВИЧ-коинфицированных пациентов, не нуждающихся в антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании только ламивудина для лечения хронического гепатита В.
Передача гепатита В
Нет никакой информации о передаче вируса гепатита В от матери к плоду беременным женщинам, получающим лечение ламивудином. Следует соблюдать стандартные рекомендуемые процедуры иммунизации детей против вируса гепатита В.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что терапия ламивудином не доказала снижения риска передачи вируса гепатита В другим лицам, и поэтому все же следует принять соответствующие меры предосторожности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Адко-Ламивудин не следует принимать вместе с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.
Комбинация ламивудина с кладрибином не рекомендуется.
![](/style/images/attention_blue.png)
Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения Адко-Ламивудином сообщалось о недомогании и усталости. Клинический статус пациента и профиль побочных реакций Адко-Ламивудина следует учитывать при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.
Пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения ламивудином сообщалось о недомогании и усталости. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций ламивудина следует учитывать при рассмотрении способности пациента управлять автомобилем или работать с механизмами.
![](/style/images/attention_blue.png)
Краткое описание профиля безопасности
Частота побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения уровня АЛТ и КФК, см. Ниже) была одинаковой у пациентов, получавших плацебо и Адко-Ламивудин). Наиболее распространенными побочными реакциями были недомогание и усталость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт в животе и боль, тошнота, рвота и диарея.
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции перечислены ниже по классу и частоте системных органов. Частотные категории назначаются только тем побочным реакциям, которые считаются, по крайней мере, возможно, причинно связанными с Адко-Ламивудином. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестные (не могут быть оценены по имеющимся данным).
Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включающих в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, получавших Адко-Ламивудин в дозе 100 мг.
* В исследованиях фазы III, который, в частота, наблюдаемая в группе лечения Адко-Ламивудином, была не больше, чем в группе плацебо.
Педиатрическая популяция
Основываясь на ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет, не было выявлено никаких новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.
Другие особые группы населения
У пациентов с ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы случаи панкреатита и периферической невропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте этих событий между пациентами, получавшими плацебо и Адко-Ламивудин.
Сообщалось о случаях лактоацидоза, иногда смертельного, обычно связанного с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, при применении комбинированной нуклеозидной аналоговой терапии у пациентов с ВИЧ. Были редкие сообщения о лактоацидозе у пациентов, получавших Адко-Ламивудин по поводу гепатита В.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях по схеме Желтой карточки (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
Краткое описание профиля безопасности
Частота побочных реакций и лабораторных отклонений (за исключением повышения уровня АЛТ и КФК, см. Ниже) была одинаковой у пациентов, получавших плацебо и ламивудин. Наиболее распространенными побочными реакциями были недомогание и усталость, инфекции дыхательных путей, дискомфорт в горле и миндалинах, головная боль, дискомфорт в животе и боль, тошнота, рвота и диарея.
Табличный список побочных реакций
Побочные реакции перечислены ниже по классу и частоте системных органов. Частотные категории назначаются только тем побочным реакциям, которые считаются, по крайней мере, возможно, причинно связанными с ламивудином. Частоты определяются как: очень распространенные (> 1/10), распространенные (от> 1/100 до < 1/10), необычные (от> 1/1000 до < 1/100), редкие (от> 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и неизвестные (не могут быть оценены по имеющимся данным).
Категории частоты, присвоенные побочным реакциям, в основном основаны на опыте клинических испытаний, включая в общей сложности 1171 пациента с хроническим гепатитом В, получавших ламивудин в дозе 100 мг.
* В исследованиях фазы III, который, в частота, наблюдаемая в группе лечения ламивудином, не была больше, чем в группе плацебо.
Педиатрическая популяция
Основываясь на ограниченных данных у детей в возрасте от 2 до 17 лет, не было выявлено никаких новых проблем безопасности по сравнению со взрослыми.
Другие особые группы населения
У пациентов с ВИЧ-инфекцией были зарегистрированы случаи панкреатита и периферической невропатии (или парестезии). У пациентов с хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте этих событий между пациентами, получавшими плацебо и ламивудин.
Сообщение о предполагаемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозрительных побочных реакциях после получения разрешения на применение лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать баланс пользы/риска лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозрительных побочных реакциях через:
Объединенное Королевство
Сайт Схемы Желтых Карточек: www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите Желтую карточку МХРА в Гугл Плей или Эппл магазине приложений
Ирландия
HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2, Тел.: 353 1 6764971, Факс: 353 1 6762517. Веб-сайт: www.hpra.ie е-почта: [email protected].
![](/style/images/attention_blue.png)
Введение Адко-Ламивудина в очень высоких дозах в острых исследованиях на животных не приводило к какой-либо органной токсичности. Имеются ограниченные данные о последствиях приема внутрь острых передозировок у человека. Смертельных случаев не было, и пациенты выздоравливали. Никаких специфических признаков или симптомов после такой передозировки выявлено не было.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку Адко-Ламивудин поддается диализу, непрерывный гемодиализ может быть использован при лечении передозировки, хотя этот вопрос не изучался.
Введение ламивудина в очень высоких дозах в острых исследованиях на животных не приводило к какой-либо органной токсичности. Имеются ограниченные данные о последствиях приема внутрь острых передозировок у человека. Смертельных случаев не было, и пациенты выздоравливали. Никаких специфических признаков или симптомов после такой передозировки выявлено не было.
В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением и при необходимости применять стандартное поддерживающее лечение. Поскольку ламивудин поддается диализу, непрерывный гемодиализ может быть использован при лечении передозировки, хотя этот вопрос не изучался.
![](/style/images/attention_blue.png)
Фармакотерапевтическая группа - Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF05.
Адко-Ламивудин-это противовирусное средство, которое активно действует против вируса гепатита В во всех тестируемых клеточных линиях и у экспериментально инфицированных животных.
Адко-Ламивудин метаболизируется как инфицированными, так и неинфицированными клетками до производного трифосфата (ТФ), который является активной формой исходного соединения. Внутриклеточный период полураспада трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 часов искусственный Адко-Ламивудин-ТП действует как субстрат для вирусной полимеразы HBV.
Образование дальнейшей вирусной ДНК блокируется включением Адко-Ламивудина-ТП в цепь и последующим окончанием цепи.
Адко-Ламивудин-ТП не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Это также только слабый ингибитор альфа-и бета-полимераз ДНК млекопитающих. Кроме того, Адко-Ламивудин-ТП мало влияет на содержание ДНК в клетках млекопитающих.
В анализах, касающихся потенциального воздействия вещества на структуру митохондрий, содержание и функцию ДНК, Адко-Ламивудин не обладал заметными токсическими эффектами. Он обладает очень низким потенциалом снижения содержания митохондриальной ДНК, не постоянно включается в митохондриальную ДНК и не действует как ингибитор митохондриальной ДНК-полимеразы гамма.
Клинический опыт
Опыт лечения пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ и компенсированным заболеванием печени
В контролируемых исследованиях 1 год терапии Адко-Ламивудином значительно подавлял репликацию ДНК ВГВ [34-57% пациентов были ниже пределов обнаружения анализа (Эбботт Genostics решение анализе гибридизации, LLOD < 1,6 пг/мл)}, нормализованный уровень АЛТ (40-72% пациентов), индуцированную сероконверсию по по hbeag (потеря по по hbeag и обнаружение HBeAb с потерей ДНК ВГВ [обычным анализом], 16-18% пациентов), улучшенную гистологию (38-52% пациентов имели > 2 балла). снижение индекса гистологической активности Кноделла [HAI]) и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17% больных) и прогрессирования до цирроза печени.
Продолжение лечения Адко-Ламивудином в течение дополнительных 2 лет у пациентов, которым не удалось достичь в по сероконверсии по hbeag первоначальных 1-летних контролируемых исследованиях, привело к дальнейшему улучшению мостикового фиброза. У пациентов с YMDD ВГВ мутант, 41/82 (50%) пациентов имели улучшение в воспаление печени и 40/56 (71%) больных без YMDD ВГВ мутанта было улучшение. Улучшение мостикового фиброза произошло у 19/30 (63%) пациентов без мутанта YMDD и у 22/44 (50%) пациентов с мутантом. У 5% (3/56) пациентов без мутанта YMDD и 13% (11/82) пациентов с мутантом YMDD наблюдалось ухудшение воспаления печени по сравнению с предшествующим лечением. Прогрессирование цирроза произошло у 4/68 (6 %) пациентов с мутантом YMDD, в то время как ни у одного пациента без мутанта цирроз не прогрессировал
В расширенном исследовании азиатских лечения пациентов (NUCB3018) частота сероконверсии по hbeag и по нормализации АЛТ в конце 5-летнего периода лечения составила 48 % (28/58) и 47 % (15/32) соответственно. Сероконверсия HBeAg была повышена у пациентов с повышенным уровнем АЛТ, 77% (20/26) пациентов с предтерапевтическим АЛТ > 2 х локтевой сероконверсии. В конце 5 лет у всех пациентов уровень ДНК ВГВ был неопределимым или ниже, чем до лечения.
Дальнейшие результаты исследования мутантного статуса YMDD обобщены в таблице 2.
Таблица 2: Результаты эффективности через 5 лет по статусу YMDD (Азиатское исследование) NUCB3018
1 Пациентами, обозначенными как YMDD-мутант, были пациенты с >5% YMDD-мутантным вирусом гепатита в годовой любой момент времени в течение 5-летнего периода. Пациенты, отнесенные к категории не-YMDD мутантов, были пациентами с > 95% диким типом HBV, так, так во все годовые временные точки в течение 5-летнего периода исследования
2 Верхний предел нормы
3. Abbott Genostics (LLOD < 1,6 пг / мл
4 Хирон Квантиплексный анализ (LLOD 0,7 Мэкв/мл)
Сравнительные данные по статусу ИМДД также были доступны для гистологической оценки, но только до трех лет. У пациентов с YMDD ВГВ мутант, 18/39 (46%) имели улучшения в некровоспалительная активность и 9/39 (23%) было обострение. У пациентов без мутанта у 20/27 (74 %) наблюдалось улучшение некро-воспалительной активности, а у 2/27 (7 %) - ухудшение.
После сероконверсии по hbeag по серологический ответ и клиническая ремиссия, как правило, длительны после прекращения приема Адко-Ламивудина. Однако может возникнуть рецидив после сероконверсии. При длительном наблюдении за пациентами, ранее получавшими сероконвертацию и прекратившими прием Адко-Ламивудина, поздний вирусологический рецидив произошел у 39 % испытуемых. Поэтому после сероконверсии по hbeag по пациенты должны периодически наблюдаться, чтобы определить, что серологические и клинические реакции сохраняются. У пациентов, которые не поддерживают устойчивый серологический ответ, следует рассмотреть возможность повторного лечения либо Адко-Ламивудином, либо альтернативным противовирусным средством для возобновления клинического контроля ВГВ
У пациентов, наблюдавшихся в течение 16 недель после прекращения лечения в течение одного года, повышение АЛТ после лечения наблюдалось чаще у пациентов, получавших Адко-Ламивудин, чем у пациентов, получавших плацебо. Сравнение уровней АЛТ после лечения между 52-й и 68-й неделями у пациентов, прекративших прием Адко-Ламивудина на 52-й неделе, и пациентов в тех же исследованиях, получавших плацебо на протяжении всего курса лечения, показано в таблице 3.. Доля пациентов, у которых после лечения наблюдалось повышение АЛТ в связи с повышением уровня билирубина, была низкой и аналогичной у пациентов, получавших Адко-Ламивудин или плацебо
Таблица 3: Повышение АЛТ после лечения в 2 плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых
* Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.
†Сопоставима с токсичностью 3-го класса в соответствии с модифицированными критериями ВОЗ.
ВГН = верхняя граница нормы.
Опыт лечения пациентов с HBeAg-негативным ХГВ
Исходные данные свидетельствуют о том, что эффективность Адко-Ламивудина у пациентов с по по hbeag-негативным ХГВ аналогична таковой у пациентов с по по hbeag-позитивным ХГВ, причем у 71% пациентов ДНК ВГВ подавлялась ниже предела обнаружения анализа, у 67% нормализовалась АЛТ и у 38% улучшилась ХГВ после одного года лечения. Когда Адко-Ламивудин был прекращен, у большинства пациентов (70 %) наблюдалось возвращение вирусной репликации. Данные доступны из расширенного исследования лечения HBeAg-негативных пациентов (NUCAB3017), получавших Адко-Ламивудин. После двух лет лечения в этом исследовании нормализация АЛТ и ДНК ВГВ необнаруживаемая наблюдались у 30/69 (43 %) и 32/68 (47 %) пациентов соответственно, а улучшение показателей некро-воспаления-у 18/49 (37 %) пациентов. У пациентов без мутантного YMDD ВГВ у 14/22 (64 %) наблюдалось улучшение показателей некро-воспаления, а у 1/22 (5%) - ухудшение по сравнению с предшествующим лечением. У пациентов с мутантом у 4/26 (15 %) пациентов наблюдалось улучшение некроспалительного балла, а у 8/26 (31 %) пациентов-ухудшение по сравнению с предшествующим лечением. Ни у одного пациента в обеих группах не развился цирроз печени
Частота возникновения мутантов YMDD ВГВ и влияние на лечение ответ
Монотерапия Адко-Ламивудином приводит к отбору мутантного YMDD ВГВ примерно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличиваясь до 69% после 5 лет терапии. Развитие мутантного YMDD ВГВ ассоциировано со снижением ответа на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствуют повышенные уровни ДНК ВГВ и повышение АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и/или ухудшение результатов некро-воспаления печени. Оптимальное терапевтическое ведение пациентов с YMDD мутантным HBV до сих пор не установлено.
В двойном слепом исследовании у пациентов с ХГВ с мутантным YMDD ВГВ и компенсированным заболеванием печени (NUC20904) со сниженным вирусологическим и биохимическим ответом на Адко-Ламивудин (п=95) добавление адефовира дипивоксила 10 мг один раз в день к продолжающемуся Адко-Ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК ВГВ на 4%.6 log10 копий/мл по сравнению с медианным увеличением на 0.3 log10 копий / мл у пациентов, получающих монотерапию Адко - Ламивудином. Нормализация уровня АЛТ наблюдалась у 31 % (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6 % (3/47), получавших только Адко-Ламивудин. Вирусное подавление поддерживалось (последующее исследование NUC20917) комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104-й недели, причем у пациентов наблюдалось постоянное улучшение вирусологических и биохимических реакций
В ретроспективном исследовании для определения факторов, связанных с прорывом ДНК ВГВ, 159 азиатских по по hbeag-позитивных пациентов получали лечение Адко-Ламивудином и наблюдались в течение медианного периода почти 30 месяцев. Те, у кого уровень ДНК ВГВ превышал 200 копий/мл через 6 месяцев (24 недели) терапии Адко-Ламивудином, имели 60%-ный шанс развития YMDD мутанта по сравнению с 8% тех, у кого уровень ДНК ВГВ был менее 200 копий/мл через 24 недели терапии Адко-Ламивудином. Риск развития мутанта YMDD составил 63% против 13% при отсечении 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).
Опыт лечения пациентов с декомпенсированной болезнью печени: плацебо-контролируемые исследования считались нецелесообразными у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и не проводились. В неконтролируемых исследованиях, где Адко-Ламивудин вводили до и во время трансплантации, было продемонстрировано эффективное подавление ДНК ВГВ и нормализация АЛТ. При продолжении терапии Адко-Ламивудином после трансплантации наблюдалось снижение реинфекции трансплантата HBV, увеличение потери HBsAg и однолетняя выживаемость 76-100%.
Как и ожидалось в связи с сопутствующей иммуносупрессией, частота появления YMDD - мутантного ВГВ после 52 недель лечения была выше (36-64%) в популяции трансплантатов печени, чем у иммунокомпетентных пациентов с ХГВ (14-32 %).
Сорок пациентов (по по hbeag-отрицательный или по по hbeag-положительный) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивирующим вирусом гепатита В после трансплантации печени и мутантом YMDD были включены в открытое подразделение исследования NUC20904. Добавление адефовира дипивоксила 10 мг один раз в день к продолжающемуся Адко-Ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК ВГВ на 4.6 log10 копий/мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии. Эта степень вирусной супрессии сохранялась (последующее исследование NUC20917) при комбинированной терапии в течение второго года лечения до 104-й недели, и большинство пациентов имели улучшенные маркеры функции печени и продолжали получать клиническую пользу
Опыт лечения пациентов с ХГБ с прогрессирующим фиброзом или циррозом печени
В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени лечение Адко-Ламивудином (медиана продолжительности 32 месяца) значительно снижало скорость общего прогрессирования заболевания (34/436, 7.8 % для Адко-Ламивудина против 38/215, 17.7 % для плацебо, р=0.001), о чем свидетельствует значительное снижение доли пациентов, имеющих повышенные баллы Чайлд-Пью (15/436, 3.4 % против 19/215, 8.8 %, р=0.023) или развивающаяся гепатоцеллюлярная карцинома (17/436, 3.9 % против 16/215, 7.4 %, р=0.047). Скорость общего прогрессирования заболевания в группе Адко-Ламивудина была выше у лиц с обнаруживаемой YMDD мутантной ДНК HBV (23/209, 11 %) по сравнению с лицами без обнаруживаемой YMDD мутантной ДНК HBV (11/221, 5 %). Однако прогрессирование заболевания у пациентов с ИМДД в группе Адко-Ламивудина было ниже, чем прогрессирование заболевания в группе плацебо (23/209, 11 % против 38/214, 18 % соответственно). По Подтвержденная произошла сероконверсия по hbeag у 47 % (118/252) пациентов, получавших Адко-Ламивудин, и 93 % (320/345) пациентов, получавших Адко-Ламивудин, стали отрицательными по ДНК ВГВ (ВЕРСАНТ [Версия 1], bDNA Assay для того для того, LLOD < 0.7 мэкв/мл) во время исследования
Опыт работы с детьми и подростками
Адко-Ламивудин был назначен детям и подросткам с компенсированной ХГВ в плацебо-контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Эта популяция в основном состояла из детей с минимальным гепатитом В. Доза 3 мг/кг один раз в день (максимум до 100 мг в день) применялась у детей в возрасте от 2 до 11 лет и доза 100 мг один раз в день у подростков в возрасте от 12 лет и старше. Эта доза нуждается в дальнейшем обосновании. Разница в показателях по сероконверсии по hbeag (потеря по по hbeag и ДНК ВГВ при обнаружении HBeAb) между плацебо и Адко-Ламивудином не была статистически значимой в этой популяции (показатели через один год составили 13 % (12/95) для плацебо против 22 % (42/191) для Адко-Ламивудина, р=0.057). Частота мутантного YMDD ВГВ была аналогична таковой у взрослых, варьируя от 19% на 52-й неделе до 45% у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев
Фармакотерапевтическая группа - Противовирусные препараты для системного применения, нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы, код АТС: J05AF05.
Ламивудин-это противовирусное средство, которое активно действует против вируса гепатита В во всех клеточных линиях, протестированных и экспериментально инфицированных животных.
Ламивудин метаболизируется как инфицированными, так и неинфицированными клетками до производного трифосфата (ТФ), который является активной формой исходного соединения. Внутриклеточный период полураспада трифосфата в гепатоцитах составляет 17-19 часов искусственный Ламивудин-ТП действует как субстрат для вирусной полимеразы HBV.
Образование дальнейшей вирусной ДНК блокируется включением ламивудина-ТП в цепь и последующим прекращением цепи.
Ламивудин-ТП не влияет на нормальный клеточный метаболизм дезоксинуклеотидов. Это также только слабый ингибитор альфа-и бета-полимераз ДНК млекопитающих. Кроме того, ламивудин-ТП мало влияет на содержание ДНК в клетках млекопитающих.
В анализах, касающихся потенциального воздействия вещества на структуру митохондрий, содержание и функцию ДНК, ламивудин не имел заметных токсических эффектов. Он обладает очень низким потенциалом снижения содержания митохондриальной ДНК, не постоянно включается в митохондриальную ДНК и не действует как ингибитор митохондриальной ДНК-полимеразы гамма.
Клинический опыт
Опыт лечения пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ и компенсированным заболеванием печени
В контролируемых исследованиях 1 год терапии ламивудином значительно подавлял репликацию ДНК ВГВ [34-57% пациентов были ниже пределов обнаружения анализа (Эбботт Genostics решение анализе гибридизации, LLOD < 1,6 пг/мл)}, нормализованный уровень АЛТ (40-72% пациентов), индуцированную сероконверсию по по hbeag (потеря по по hbeag и обнаружение HBeAb с потерей ДНК ВГВ [обычным анализом], 16-18% пациентов), улучшенную гистологию (38-52% пациентов имели снижение уровня по по hbeag > 2 пунктов). Индекс гистологической активности Кноделла [HAI]) и снижение прогрессирования фиброза (у 3-17% больных) и прогрессирования до цирроза печени.
Продолжение лечения ламивудином В течение дополнительных 2 лет у пациентов, которым не удалось достичь в по сероконверсии по hbeag первоначальных 1-летних контролируемых исследованиях, привело к дальнейшему улучшению мостикового фиброза. У пациентов с YMDD ВГВ мутант, 41/82 (50%) пациентов имели улучшение в воспаление печени и 40/56 (71%) больных без YMDD ВГВ мутанта было улучшение. Улучшение мостикового фиброза произошло у 19/30 (63%) пациентов без мутанта YMDD и у 22/44 (50%) пациентов с мутантом. Пять процентов (3/56) пациентов без мутанта YMDD и 13% (11/82) пациентов с мутантом YMDD показали ухудшение воспаления печени по сравнению с предварительным лечением. Прогрессирование цирроза произошло у 4/68 (6 %) пациентов с мутантом YMDD, в то время как ни у одного пациента без мутанта цирроз не прогрессировал
В расширенном исследовании азиатских лечения пациентов (NUCB3018) частота сероконверсии по hbeag и по нормализации АЛТ в конце 5-летнего периода лечения составила 48 % (28/58) и 47 % (15/32) соответственно. Сероконверсия HBeAg была повышена у пациентов с повышенным уровнем АЛТ, 77% (20/26) пациентов с предтерапевтическим АЛТ > 2 х локтевой сероконверсии. В конце 5 лет у всех пациентов уровень ДНК ВГВ был неопределимым или ниже, чем до лечения.
Дальнейшие результаты исследования мутантного статуса YMDD обобщены в таблице 2.
Таблица 2: Результаты эффективности через 5 лет по статусу YMDD (Азиатское исследование) NUCB3018
1 Пациентами, обозначенными как YMDD-мутант, были пациенты с >5% YMDD-мутантным вирусом гепатита в годовой любой момент времени в течение 5-летнего периода. Пациенты, отнесенные к категории не-YMDD мутантов, были пациентами с > 95% ВГВ дикого типа во все годовые временные точки в течение 5-летнего периода исследования
2 Верхний предел нормы
3. Abbott Genostics (LLOD < 1,6 пг / мл
4 Хирон Квантиплексный анализ (LLOD 0,7 Мэкв/мл)
Сравнительные данные по статусу ИМДД также были доступны для гистологической оценки, но только до трех лет. У пациентов с YMDD ВГВ мутант, 18/39 (46%) имели улучшения в некровоспалительная активность и 9/39 (23%) было обострение. У пациентов без мутанта у 20/27 (74 %) наблюдалось улучшение некро-воспалительной активности, а у 2/27 (7 %) - ухудшение.
После сероконверсии по hbeag по серологический ответ и клиническая ремиссия, как правило, длительны после прекращения приема ламивудина. Однако может возникнуть рецидив после сероконверсии. При длительном наблюдении за пациентами, ранее получавшими сероконвертацию и прекратившими прием ламивудина, поздний вирусологический рецидив произошел у 39 % испытуемых. Поэтому после сероконверсии по hbeag по пациенты должны периодически наблюдаться, чтобы определить, что серологические и клинические реакции сохраняются. У пациентов, которые не поддерживают устойчивый серологический ответ, следует рассмотреть возможность повторного лечения ламивудином или альтернативным противовирусным средством для возобновления клинического контроля ВГВ
У пациентов, наблюдавшихся в течение 16 недель после прекращения лечения в течение одного года, повышение АЛТ после лечения наблюдалось чаще у пациентов, получавших ламивудин, чем у пациентов, получавших плацебо. Сравнение уровней АЛТ после лечения между 52-й и 68-й неделями у пациентов, прекративших прием ламивудина на 52-й неделе, и пациентов в тех же исследованиях, получавших плацебо на протяжении всего курса лечения, показано в таблице 3. Доля пациентов, у которых после лечения наблюдалось повышение АЛТ в связи с повышением уровня билирубина, была низкой и аналогичной у пациентов, получавших ламивудин или плацебо.
Таблица 3: Повышение АЛТ после лечения в 2 плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых
*Каждый пациент может быть представлен в одной или нескольких категориях.
†Сопоставима с токсичностью 3-го класса в соответствии с модифицированными критериями ВОЗ.
ВГН = верхняя граница нормы.
Опыт лечения пациентов с HBeAg-негативным ХГВ
Исходные данные свидетельствуют о том, что эффективность ламивудина у пациентов с по по hbeag-негативным ХГВ аналогична таковой у пациентов с по по hbeag-позитивным ХГВ, причем у 71% пациентов ДНК ВГВ подавлялась ниже предела обнаружения анализа, у 67% нормализовалась АЛТ и у 38% улучшилась ХГВ после одного года лечения. Когда ламивудин был прекращен, у большинства пациентов (70 %) наблюдалось возвращение вирусной репликации. Данные доступны из расширенного исследования лечения HBeAg-негативных пациентов (NUCAB3017), получавших ламивудин. После двух лет лечения в этом исследовании нормализация АЛТ и ДНК ВГВ необнаруживаемая наблюдались у 30/69 (43 %) и 32/68 (47 %) пациентов соответственно, а улучшение показателей некро-воспаления-у 18/49 (37 %) пациентов. У пациентов без мутантного YMDD ВГВ у 14/22 (64 %) наблюдалось улучшение показателей некро-воспаления, а у 1/22 (5%) - ухудшение по сравнению с предшествующим лечением. У пациентов с мутантом у 4/26 (15 %) пациентов наблюдалось улучшение некроспалительного балла, а у 8/26 (31 %) пациентов-ухудшение по сравнению с предшествующим лечением. Ни у одного пациента в обеих группах не развился цирроз печени
Частота возникновения YMDD мутантного HBV и влияние на ответ на лечение
Монотерапия ламивудином приводит к отбору мутантного YMDD ВГВ примерно у 24% пациентов после одного года терапии, увеличиваясь до 69% после 5 лет терапии. Развитие мутантного YMDD ВГВ ассоциировано со снижением ответа на лечение у некоторых пациентов, о чем свидетельствуют повышенные уровни ДНК ВГВ и повышение АЛТ по сравнению с предыдущими уровнями терапии, прогрессирование признаков и симптомов гепатита и/или ухудшение результатов некро-воспаления печени. Учитывая риск мутантного HBV YMDD, поддержание монотерапии ламивудином нецелесообразно у пациентов с обнаруживаемой ДНК HBV в сыворотке крови в течение или после 24 недель лечения.
В двойном слепом исследовании у пациентов с ХГВ с YMDD мутантным вирусом гепатита В и компенсированным заболеванием печени (NUC20904) со сниженным вирусологическим и биохимическим ответом на ламивудин (п=95) добавление адефовира дипивоксила 10 мг один раз в день к текущему ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК ВГВ на 4,6 логарифма.10 копий/мл по сравнению с медианным увеличением на 0,3 логарифма10 копий/мл у пациентов, получающих монотерапию ламивудином. Нормализация уровня АЛТ наблюдалась у 31 % (14/45) пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с 6 % (3/47), получавших только ламивудин. Вирусное подавление поддерживалось (последующее исследование NUC20917) комбинированной терапией в течение второго года лечения до 104-й недели, причем у пациентов наблюдалось постоянное улучшение вирусологических и биохимических реакций.
В ретроспективном исследовании для определения факторов, связанных с прорывом ДНК ВГВ, 159 азиатских по по hbeag-позитивных пациентов получали ламивудин и наблюдались в течение медианного периода почти 30 месяцев. Те, у кого уровень ДНК ВГВ превышал 200 копий/мл через 6 месяцев (24 недели) терапии ламивудином, имели 60% - ный шанс развития YMDD мутанта по сравнению с 8% тех, у кого уровень ДНК ВГВ был менее 200 копий/мЛ через 24 недели терапии ламивудином. Риск развития мутанта YMDD составил 63% против 13% при отсечении 1000 копий/мл (NUCB3009 и NUCB3018).
Опыт лечения пациентов с декомпенсированной болезнью печени
Плацебо-контролируемые исследования считались нецелесообразными у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и не проводились. В неконтролируемых исследованиях, где ламивудин вводили до и во время трансплантации, было продемонстрировано эффективное подавление ДНК ВГВ и нормализация АЛТ. При продолжении терапии ламивудином после трансплантации наблюдалось снижение реинфекции трансплантата HBV, увеличение потери HBsAg и однолетняя выживаемость 76 - 100 %.
Как и ожидалось в связи с сопутствующей иммуносупрессией, частота появления YMDD - мутантного ВГВ после 52 недель лечения была выше (36-64%) в популяции трансплантатов печени, чем у иммунокомпетентных пациентов с ХГВ (14-32 %).
Сорок пациентов (по по hbeag-отрицательный или по по hbeag-положительный) с декомпенсированным заболеванием печени или рецидивирующим вирусом гепатита В после трансплантации печени и мутантом YMDD были включены в открытое подразделение исследования NUC20904. Добавление 10 мг адефовира дипивоксила один раз в день к текущему ламивудину 100 мг в течение 52 недель привело к медианному снижению ДНК HBV на 4,6 log10 копий/мл. Улучшение функции печени также наблюдалось после одного года терапии. Эта степень подавления вируса сохранялась (последующее исследование NUC20917) при комбинированной терапии в течение второго года лечения до 104-й недели, и большинство пациентов имели улучшенные маркеры функции печени и продолжали получать клиническую пользу.
Опыт лечения пациентов с ХГБ с прогрессирующим фиброзом или циррозом печени
В плацебо-контролируемом исследовании у 651 пациента с клинически компенсированным хроническим гепатитом В и гистологически подтвержденным фиброзом или циррозом печени лечение ламивудином (медиана продолжительности 32 месяца) значительно снижало скорость общего прогрессирования заболевания (34/436, 7.8 % для ламивудина против 38/215, 17.7 % для плацебо, р=0.001), о чем свидетельствует значительное снижение доли пациентов, имеющих повышенные баллы Чайлд-Пью (15/436, 3.4 % против 19/215, 8.8 %, р=0.023) или развивающаяся гепатоцеллюлярная карцинома (17/436, 3.9 % против 16/215, 7.4 %, р=0.047). Скорость общего прогрессирования заболевания в группе ламивудина была выше у пациентов с обнаруживаемой YMDD мутантной ДНК HBV (23/209, 11%) по сравнению с пациентами без обнаруживаемой YMDD мутантной ДНК HBV (11/221, 5 %). Однако прогрессирование заболевания у пациентов с ИМДД в группе ламивудина было ниже, чем прогрессирование заболевания в группе плацебо (23/209, 11 % против 38/214, 18 % соответственно). По Подтвержденная произошла сероконверсия по hbeag у 47 % (118/252) пациентов, получавших ламивудин, и 93 % (320/345) пациентов, получавших ламивудин, стали отрицательными по ДНК ВГВ (ВЕРСАНТ [Версия 1], bDNA Assay для того для того, LLOD < 0.7 мэкв/мл) во время исследования
Опыт работы с детьми и подростками
Ламивудин был назначен детям и подросткам с компенсированной ХГВ в плацебо контролируемом исследовании 286 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет. Эта популяция в основном состояла из детей с минимальным гепатитом В. Доза 3 мг/кг один раз в день (максимум до 100 мг в день) применялась у детей в возрасте от 2 до 11 лет и доза 100 мг один раз в день у подростков в возрасте от 12 лет и старше. Эта доза нуждается в дальнейшем обосновании. Разница в показателях по сероконверсии по hbeag (потеря по по hbeag и ДНК ВГВ при обнаружении HBeAb) между плацебо и ламивудином не была статистически значимой в этой популяции (через год показатели составили 13 % (12/95) для плацебо против 22 % (42/191) для ламивудина, р=0.057). Частота мутантного YMDD ВГВ была аналогична таковой у взрослых, варьируя от 19% на 52-й неделе до 45% у пациентов, получавших непрерывное лечение в течение 24 месяцев
![](/style/images/attention_blue.png)
Поглощение
Адко-Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а биодоступность перорального Адко-Ламивудина у взрослых обычно составляет от 80 до 85 %. После приема внутрь среднее время (tмаксимум) до максимальной концентрации в сыворотке крови (Смаксимум) составляет около часа. При терапевтических дозах, т. е. 100 мг один раз в день, Смаксимум составляет порядка 1,1-1,5 Мкг/мл, а корытообразные уровни составляли 0,015-0,020 Мкг/мл.
Одновременное применение Адко-Ламивудина с пищей приводило к задержке тмаксимум и ниже, смаксимум (снизилось до 47 %). Однако степень (в зависимости от КАС) поглощения Адко-Ламивудина не влияла, поэтому Адко-Ламивудин можно вводить с пищей или без нее.
Распределение
При внутривенном введении средний объем распределения составляет 1,3 л/кг. Адко-Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и демонстрирует низкое связывание белков плазмы с альбумином. Ограниченные данные показывают, что Адко-Ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости (ликвора). Среднее соотношение концентрации Адко-Ламивудина CSF / сыворотка крови через 2-4 часа после перорального приема составило приблизительно 0,12.
Биотрансформация
Адко-Ламивудин преимущественно выводится почками из организма в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий веществ с Адко-Ламивудином невелика из-за небольшой (5-10 %) степени печеночного метаболизма и низкого связывания с белками плазмы.
Устранение
Средний системный клиренс Адко-Ламивудина составляет приблизительно 0,3 л/ч/кг. Наблюдаемый период полувыведения составляет от 5 до 7 часов. Большая часть Адко-Ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой через клубочковую фильтрацию и активную секрецию (органическая катионная транспортная система). На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации Адко-Ламивудина.
Особые группы населения:
Исследования у пациентов с почечной недостаточностью показали, что выведение Адко-Ламивудина зависит от почечной дисфункции. Необходимо снижение дозы у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
Фармакокинетика Адко-Ламивудина не зависит от нарушения функции печени. Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, показывают, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику Адко-Ламивудина, если только оно не сопровождается нарушением функции почек.
У пожилых пациентов фармакокинетический профиль Адко-Ламивудина свидетельствует о том, что нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию Адко-Ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
Поглощение
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а биодоступность перорального ламивудина у взрослых обычно составляет от 80 до 85 %. После приема внутрь среднее время (tмаксимум) до максимальной концентрации в сыворотке крови (Смаксимум) составляет около часа. При терапевтических дозах, т. е. 100 мг один раз в день, Смаксимум находится в пределах 1,1-1,5 Мкг/мл, а корытообразные уровни составляли 0,015-0,020 Мкг/мл.
Одновременное применение ламивудина с пищей приводило к задержке тмаксимум и ниже, смаксимум (снизилось до 47 %). Однако степень (в зависимости от КАС) поглощения ламивудина не влияла, поэтому ламивудин можно вводить с пищей или без нее.
Распределение
При внутривенном введении средний объем распределения составляет 1,3 л/кг. Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и демонстрирует низкое связывание белков плазмы с альбумином.
Ограниченные данные показывают, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает спинномозговой жидкости (ликвора). Среднее соотношение концентрации ламивудина CSF / сыворотка крови через 2-4 часа после перорального приема составило приблизительно 0,12.
Биотрансформация
Ламивудин преимущественно выводится почками в неизмененном виде. Вероятность метаболических взаимодействий веществ с ламивудином невелика из-за небольшой (5-10 %) степени печеночного метаболизма и низкого связывания с белками плазмы.
Устранение
Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,3 л/ч/кг. Наблюдаемый период полувыведения составляет от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой через клубочковую фильтрацию и активную секрецию (органическая катионная транспортная система). Почечный клиренс составляет около 70 % элиминации ламивудина.
Особые группы населения
Исследования у пациентов с почечной недостаточностью показывают, что выведение ламивудина зависит от почечной дисфункции. Необходимо снижение дозы у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
Фармакокинетика ламивудина не зависит от нарушения функции печени. Ограниченные данные у пациентов, перенесших трансплантацию печени, показывают, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только оно не сопровождается нарушением функции почек.
У пожилых пациентов фармакокинетический профиль ламивудина свидетельствует о том, что нормальное старение с сопутствующим снижением функции почек не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию ламивудина, за исключением пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.
![](/style/images/attention_blue.png)
Введение Адко-Ламивудина в исследованиях токсичности на животных в высоких дозах не было связано с какой-либо серьезной органной токсичностью. При самых высоких дозировках наблюдалось незначительное влияние на показатели функции печени и почек, а также случайное снижение массы печени. Снижение количества эритроцитов и нейтрофилов было идентифицировано как наиболее вероятный клинический эффект. Эти события нечасто наблюдались в клинических исследованиях.
Адко-Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но, как и многие нуклеозидные аналоги, проявлял активность в искусственный цитогенетический анализ и анализ лимфомы мыши. Адко-Ламивудин не был генотоксичен в естественных условиях в дозах, которые давали концентрацию в плазме примерно в 60-70 раз выше ожидаемых клинических уровней в плазме. В качестве искусственный мутагенная активность Адко-Ламивудина не могла быть подтверждена в естественных условиях таким образом, сделан вывод о том, что Адко-Ламивудин не должен представлять генотоксической опасности для пациентов, проходящих лечение.
Репродуктивные исследования на животных не показали доказательств тератогенности и не показали никакого влияния на мужскую или женскую фертильность. Адко-Ламивудин индуцирует раннюю эмбриональную летальность при введении беременным кроликам на уровнях воздействия, сравнимых с теми, которые достигаются у человека, но не у крыс даже при очень высоких системных воздействиях.
Результаты длительных исследований канцерогенности Адко-Ламивудина у крыс и мышей не показали никакого канцерогенного потенциала.
Применение ламивудина в исследованиях токсичности на животных в высоких дозах не было связано с какой-либо серьезной органной токсичностью. При самых высоких дозировках наблюдалось незначительное влияние на показатели функции печени и почек, а также случайное снижение массы печени. Снижение количества эритроцитов и нейтрофилов было идентифицировано как наиболее вероятный клинический эффект. Эти события нечасто наблюдались в клинических исследованиях.
Ламивудин не был мутагенным в бактериальных тестах, но, как и многие аналоги нуклеозидов, проявлял активность в искусственный цитогенетический анализ и анализ лимфомы мыши. Ламивудин не был генотоксичен в естественных условиях в дозах, которые давали концентрацию в плазме примерно в 60-70 раз выше ожидаемых клинических уровней в плазме. В качестве искусственный мутагенная активность ламивудина не могла быть подтверждена в естественных условиях в результате проведенных исследований сделан вывод о том, что ламивудин не должен представлять генотоксической опасности для пациентов, проходящих лечение.
Репродуктивные исследования на животных не показали доказательств тератогенности и не показали никакого влияния на мужскую или женскую фертильность. Ламивудин индуцирует раннюю эмбриолитичность при введении беременным кроликам на уровнях воздействия, сравнимых с теми, которые достигаются у человека, но не у крыс даже при очень высоких системных воздействиях.
Результаты длительных исследований канцерогенности ламивудина у крыс и мышей не показали никакого канцерогенного потенциала.
![](/style/images/attention_blue.png)
Непригодный.
Непригодный
![](/style/images/attention_blue.png)
Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.
Любое неиспользованное лекарственное средство должно быть утилизировано в соответствии с местными требованиями.
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу