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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 12.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
LP de xantio em injeções de dextrose a 5% A USP é indicada como um complemento aos agonistas beta-2 seletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente para o tratamento de exacerbações agudas de sintomas e obstrução reversível do fluxo de ar em conexão com asma e outras doenças pulmonares crônicas Por exemplo Enfisema e bronquite crônica.
Informação geral
A concentração de estado estacionário-pico-soro-teofilina no soro é uma função da dose, do intervalo de doses e da velocidade de absorção e depuração da teofilina em cada paciente. Devido a claras diferenças individuais na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir uma concentração sérica máxima de teofilina na faixa de 10-20 µg / mL varia quatro vezes em pacientes semelhantes, se não forem conhecidos fatores que alteram a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos com <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir a concentração sérica terapêutica de teofilina em uma população específica pode levar a concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / d em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / d em crianças de 1 a 9 anos, a concentração de estado estacionário-pico-soro-teofilina torna-se <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. a dose de teofilina deve ser individualizada com base em medições do pico da concentração sérica de teofilina, a fim de obter uma dose que ofereça o máximo uso potencial com risco mínimo de efeitos colaterais.
Efeitos colaterais temporários do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose quando classificada como clinicamente indicada (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias, para que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. A dose deve ser ajustada pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e cuidadores a interromper qualquer dose que cause efeitos colaterais, reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e continuar a terapia com uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).
Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não há efeitos colaterais óbvios e nenhum fator intermediário pode alterar a necessidade de dosagem (consulte AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas a cada 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p. a cada 24 horas.
A teofilina é mal distribuída na gordura corporal, portanto a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal.
A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina, recomendado para pacientes de diferentes idades e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para ajustar a dosagem de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. A aplicação dessas recomendações gerais de dose a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como um limite para os ajustes de dose para reduzir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a aumentos bruscos inesperados nos níveis séricos de teofilina.
Tabela V: Início e titulação da dose (como teofilina anidra).*
A. Bebês com menos de 1 ano de idade.
1. Dose inicial.
- Bebês prematuros :
- <24 dias de idade pós-natal; 1,0 mg / kg a cada 12 horas
- & ge; 24 dias de idade pós-natal; 1,5 mg / kg a cada 12 horas </ ol>
- Bebês em período integral e crianças pequenas até 52 semanas :
- dose total diária (mg) = [(0,2 x idade em semanas) +5,0] x (kg de peso corporal).
- até 26 semanas; divida a dose em 3 quantidades iguais, que são administradas a cada 8 horas.
- > 26 semanas; divida a dose em 4 quantidades iguais, que são administradas a cada 6 horas.
2nd. Dosagem final.
Defina para manter uma concentração máxima de teofilina-soro-estilo no estado estacionário de 5-10 mcg / ml em recém-nascidos e 10-15 mcg / mL em bebês mais velhos (ver Quadro VI). Porque o tempo necessário para atingir o estado estacionário é uma função da meia-vida da teofilina, pode levar até 5 dias, alcançar um estado estacionário em um bebê prematuro, enquanto estiver em um bebê de 6 meses sem outros fatores de risco para depuração prejudicada na ausência de uma dose de estresse, apenas 2-3 dias podem ser necessários. Se uma concentração sérica de teofilina for obtida antes do estado estacionário ser atingido, a dose de manutenção não deve ser aumentada, mesmo que a concentração sérica de teofilina <10 mcg / mL .
B. Crianças (1-15 anos) e adultos (16-60 anos) sem fatores de risco para uma depuração perturbada.
C. Pacientes com fatores de risco Para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é possível ter concentrações séricas de teofilina
monitorarEm crianças de 1 a 15 anos, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia se houver fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for possível monitorar as concentrações séricas de teofilina.
Em adolescentes & ge; 16 anos e adultos, incluindo idosos, não devem exceder a dose final de teofilina 400 mg / dia quando houver fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for possível monitorar as concentrações séricas de teofilina.
D. Dose de estresse para broncodilatação aguda
Um agonista beta-2 seletivo inalado sozinho ou em combinação com um corticosteróide administrado sistemicamente é o tratamento mais eficaz para exacerbações agudas de obstrução respiratória reversível. A teofilina é um broncodilatador relativamente fraco, é menos eficaz que um agonista beta-2 seletivo inalado e não oferece benefícios adicionais no tratamento do broncoespasmo agudo. Se um agonista beta inalado ou parenteral não estiver disponível, uma dose de carga de uma teofilina oral imediatamente liberada pode ser usada como medida temporária. Uma dose única de 5 mg / kg de teofilina em um paciente que não recebeu teofilina nas últimas 24 horas leva a uma concentração sérica máxima média de teofilina de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL). Se a dose de teofilina continuar além da dose de estresse, as diretrizes nas seções A.1.B., B.3 ou C., acima, devem ser usadas e a concentração sérica de teofilina monitorada em intervalos de 24 horas para ajustar a dose final.
* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por um requisito de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência antes da próxima dose para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável reduz flutuações e permite intervalos de dosagem mais longos.
Tabela VI: Ajuste da dose após concentração sérica de teofilina
Etapa de titulação Crianças <45 kg Crianças> 45 kg e adultos 1. Dose inicial 12-14 mg / kg / dia até um máximo de 300 mg / dia dividido Q4-6 horas * 300 mg / dia dividido Q6-8 horas * 2nd. Após 3 dias, se tolerado, aumente a dose para : 16 mg / kg / dia dividido até um máximo de 400 mg / dia Q4-6 horas * 400 mg / dia dividido Q6-8 horas * 3o. Após mais 3 dias, se tolerado, aumente a dose para : 20 mg / kg / dia dividido até um máximo de O f 600 mg / dia Q4-6 horas * 600 mg / dia dividido Q6-8 horas * Concentração sérica máxima Ajuste de dose <9,9 mcg / mL Se os sintomas não forem verificados e a dose atual for tolerada, aumente a dose em 25%. Verifique a concentração sérica novamente após três dias para posterior ajuste da dose. 10 a 14,9 mcg / mL se os sintomas forem verificados e a dose atual for tolerada, mantenha a dose na vertical e verifique a concentração sérica novamente em intervalos de 6 a 12 meses.¶ Se os sintomas não forem verificados e a dose atual for tolerada, você deve adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. 15-19,9 mcg / mL Considere uma redução de dose de 10% para garantir uma margem de segurança maior, mesmo que a dose atual seja tolerada 20-24,9 mcg / mL Dose de queda de 25%, mesmo que não haja efeitos colaterais. Verifique a concentração sérica novamente após 3 dias para controlar o ajuste adicional da dose. 25-30 mcg / mL pule a próxima dose e reduza as doses subsequentes em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos colaterais. Verifique a concentração sérica novamente após 3 dias para controlar o ajuste adicional da dose. Se sintomático, verifique se uma overdose é indicada (consulte as recomendações para crônica TRADUÇÃO). > 30 mcg / mL overdose conforme indicado Treat (consulte as recomendações para overdose crônica). Se a teofilina for retomada, reduza a dose em pelo menos 50% e verifique a concentração sérica novamente após 3 dias para controlar o ajuste adicional da dose. & para; A redução da dose e / ou a medição da concentração sérica de teofilina são indicadas quando ocorrem efeitos colaterais, anormalidades fisiológicas que podem reduzir a depuração da teofilina (por exemplo,. febre persistente) ou um medicamento que interaja, admita ou para com a teofilina (ver AVISO).
Essas soluções são apenas para uso intravenoso.
Considerações gerais
A concentração sérica de xanthium LP no estado estacionário é uma função da taxa de infusão e da taxa de depuração do xanthium LP em cada paciente. Devido a diferenças individuais pronunciadas na taxa de depuração do xanthium LP, a dose necessária para atingir uma concentração sérica de xanthium LP na faixa de 10-20 mcg / mL varia quatro vezes em pacientes semelhantes, se nenhum fator for conhecido que altere a depuração do xanthium LP . Para uma determinada população, não há uma dose única de Xanthium LP que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de LP de xantio necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica de LP de xantio em uma população específica pode levar a concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de LP de xantio em pacientes individuais. a dose de Xanthium LP deve ser individualizada com base nas medições séricas da concentração de xanthium LP para atingir uma dose que ofereça o máximo uso potencial com risco mínimo de efeitos colaterais.
Se o xanthium LP for usado como broncodilatador agudo, o objetivo de manter uma concentração sérica terapêutica é melhor alcançado com uma dose de carga intravenosa. Devido à rápida distribuição nos fluidos corporais, a concentração sérica (C) obtida a partir de uma dose inicial de carga (LD) está principalmente relacionada ao volume de distribuição (V), o espaço aparente no qual o medicamento difunde :
C = LD / V
Se for assumido um volume médio de distribuição de aproximadamente 0,5 L / kg (o intervalo real é de 0,3 a 0,7 L / kg) cada mg / kg (peso corporal ideal) leva ao xanthium LP, que é administrado como uma dose de carga por 30 minutos, um aumento médio na concentração sérica de xanthium LP em 2 mcg / mL
Portanto, em um paciente, que não recebeu Xanthium LP nas últimas 24 horas, uma dose de carga de LP de xantio intravenoso de 4, 6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, gerar, em média, uma concentração sérica máxima após a distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL após a distribuição. Se for necessária uma dose de estresse no paciente que já recebeu Xanthium LP, uma estimativa da concentração sérica com base no histórico médico não é confiável e uma determinação imediata do nível sérico é indicada. A dose de carga pode então ser determinada da seguinte forma:
D = (C-Medido C) (V) desejado
Onde D é a dose de carga, C é a concentração sérica de xantio LP e V é o volume de distribuição. O volume médio de distribuição pode ser assumido como 0,5 L / kg e a concentração sérica desejada deve ser conservadora (Por exemplo 10 mcg / mL) para permitir variabilidade no volume de distribuição. uma dose de estresse não deve ser administrada antes de receber uma concentração sérica de xanthium LP se o paciente tiver recebido xanthium LP nas últimas 24 horas.
Uma concentração sérica obtida 30 minutos após uma dose de carga intravenosa quando a distribuição estiver concluída pode ser usada para avaliar a necessidade e o tamanho das doses de carga subsequentes, se clinicamente indicado, e para orientar a continuação da terapia. Assim que uma concentração sérica de 10 a 15 µg / mL é atingida usando uma (s) leaddose (s), uma infusão intravenosa constante é iniciada. A taxa de administração é baseada em parâmetros farmacocinéticos médios para a população e é calculada para atingir uma concentração sérica alvo de 10 mcg / mL (ver Quadro V). Por exemplo, para adultos não fumantes, o início de uma infusão constante de xanthium LP intravenosa de 0,4 mg / kg / h após a conclusão da dose de carga leva a uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL em média. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes, se a criança média (1 a 9 anos) for administrada uma dose de carga de 4. 6 mg / kg de LP de xantio, seguido de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. Como existe uma grande variabilidade interpaciente na depuração do xantio LP, as concentrações séricas aumentam ou diminuem se a depuração do paciente diferir significativamente da população média usada para calcular a taxa de infusão inicial. Portanto, uma segunda concentração sérica deve receber meia-vida esperada após o início da infusão constante (por exemplo., cerca de 4 horas para crianças de 1 a 9 e 8 horas para não fumantes; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes) para determinar se a concentração se acumula ou diminui em relação à dose pós-carregamento. Se o nível diminuir devido à depuração acima da média, uma dose de carga adicional pode ser administrada e / ou a taxa de infusão aumentada. Em contraste, se a segunda amostra estiver em um nível mais alto, um acúmulo do medicamento pode ser assumido e a taxa de infusão deve ser reduzida antes que a concentração exceda 20 mcg / mL. Uma amostra adicional será recebida 12 a 24 horas depois para determinar se são necessários ajustes adicionais, e depois em intervalos de 24 horas para ajustar às alterações se elas ocorrerem. Esse método empírico, baseado em parâmetros farmacocinéticos médios, evita grandes flutuações na concentração sérica durante a fase mais crítica do curso do paciente.
Em pacientes com insuficiência cardíaca pulmonar, cardíaca ou disfunção hepática ou em medicamentos que reduzem significativamente a depuração do xantio LP (Por exemplo Cimetidina), a taxa inicial de infusão de xantio LP não deve exceder 17 mg / h, a menos que as concentrações séricas possam ser monitoradas em intervalos de 24 horas. Esses pacientes podem precisar de 5 dias antes que o estado estacionário seja atingido.
O Xanthium LP é mal distribuído na gordura corporal, portanto a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. Quadro V contém taxas iniciais de infusão de xanthium LP após uma dose de carga adequada, recomendada para pacientes em diferentes faixas etárias e em circunstâncias clínicas. Quadro VI contém recomendações para o ajuste final da dose de xanthium LP com base nas concentrações séricas de xanthium LP. a aplicação dessas recomendações gerais de dose a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como um limite para os ajustes de dose para reduzir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a aumentos bruscos inesperados nos níveis séricos de xanthium LP.
Tabela V. Taxas iniciais de infusão de xanthium LP após uma dose de carga adequada.
População do paciente | Era | Taxa de infusão de Xanthium LP (mg / kg / h) * † |
Recém-nascidos | Idade pós-natal até 24 dias | 1 mg / kg q12h / ‡ |
idade pós-natal superior a 24 dias | 1,5 mg / kg q12h / & punhal; | |
Crianças | 6-52 nós olhamos velhos | mg / kg / h = (0,008) (idade em semanas) + 0,21 |
Crianças pequenas | 1-9 anos | 0,8 |
Filhos mais velhos | 9-12 anos | 0,7 |
Adolescentes ou maconha | 12-16 anos | 0,7 |
Jovens | 12-16 anos | 0,5§ |
Adultos (caso contrário, não fumantes saudáveis) | 16-60 anos | 0,4 e seita; |
Idosos Decompensação cardíaca, cor pulmonar, disfunção hepática, sepse com falência de múltiplos órgãos ou choque | > 60 anos | 0,3¶ 0,2 e par; |
* para atingir uma concentração alvo de 10 mcg / mL. Aminofilina = xanthium LP / 0,8. Use o peso corporal ideal para pacientes com sobrepeso. † Pode ser necessária uma dose inicial mais baixa para pacientes que recebem outros medicamentos que reduzem a depuração do xanthium LP (por exemplo., Cimetidina). ‡ atingir uma concentração alvo de 7,5 mcg / mL para apneia neonatal. § 900 mg / dia Não exceda, a menos que o nível sérico indique a necessidade de uma dose maior. & para; Não exceda 400 mg / dia, a menos que o nível sérico indique a necessidade de uma dose maior. |
Quadro VI Ajuste final da dose após concentração sérica de xantio LP.
Concentração sérica máxima | Ajuste de dose |
<9,9 mcg / mL | Se os sintomas não forem verificados e a dose atual for tolerada, aumente a taxa de infusão em 25%. Verifique a concentração sérica após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para posterior ajuste da dose. |
10 a 14,9 mcg / mL | se os sintomas forem verificados e a dose atual for tolerada, mantenha a taxa de infusão e verifique a concentração sérica novamente em intervalos de 24 horas.¶ Se os sintomas não forem verificados e a dose atual for tolerada, você deve adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. |
15-19,9 mcg / m L | Considere uma redução de 10% na taxa de infusão para garantir uma margem de segurança maior, mesmo que a dose atual seja tolerada.¶ |
20-24,9 mcg / m L | A taxa de infusão caiu 25%, mesmo que não haja efeitos colaterais. Verifique a concentração sérica novamente após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para controlar o ajuste adicional da dose. |
25-30 mcg / mL | interrompa a infusão por 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos e reduza a taxa de infusão subsequente em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos colaterais. Verifique a concentração sérica novamente após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para controlar o ajuste adicional da dose. Se sintomático, pare a infusão e verifique se uma overdose é indicada (consulte Recomendações crônicas Sobredosagem). |
> 30 mc g / mL | Interrompa a infusão e o tratamento de sobredosagem, conforme indicado (consulte as recomendações para sobredosagem crônica). Se o Xanthium LP for retomado, reduza a taxa de infusão em pelo menos 50% e revise a concentração sérica após 12 horas em pacientes pediátricos e 24 horas em adultos para controlar o ajuste adicional da dose. |
& para; A redução da dose e / ou a medição da concentração sérica de xantio LP são indicadas quando ocorrem efeitos colaterais, anormalidades fisiológicas que podem reduzir a depuração do xantio LP (por exemplo., febre persistente) ou um medicamento que interaja, admita ou para com o xanthium LP (ver AVISO). |
Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, se a solução e o recipiente permitirem.
Informação geral
O Xanthium LP (cápsula de teofilina anidra) ®, como outros produtos de teofilina de liberação prolongada, destina-se a pacientes com sintomas relativamente contínuos ou recorrentes que precisam manter os níveis séricos terapêuticos da teofilina. Não se destina a pacientes com um episódio agudo de broncoespasmo (associado à asma, bronquite crônica ou enfisema). Esses pacientes requerem alívio rápido dos sintomas e devem ser tratados com uma preparação de teofilina imediatamente liberada ou intravenosa (ou outros broncodilatadores) e não com produtos com liberação prolongada.
Pacientes que metabolizam a teofilina com uma taxa normal ou lenta são candidatos razoáveis para a administração uma vez ao dia com Xanthium LP (cápsula anidra de teofilina) ®. Pacientes que metabolizam rapidamente a teofilina (por exemplo,., os meninos, fumantes e alguns adultos não fumantes) e que apresentam sintomas repetidos no final de um intervalo de doses requerem doses aumentadas que são administradas uma vez ao dia ou, de preferência, têm maior probabilidade de serem controladas por um esquema de dosagem duas vezes ao dia. Pacientes que precisam de doses diárias aumentadas têm maior probabilidade de ter diferenças de pico relativamente grandes e podem ser candidatos a doses duas vezes ao dia com Xanthium LP (cápsula impermeável de Teofilina) ®.
Os pacientes devem ser instruídos a tomar este medicamento aproximadamente à mesma hora todas as manhãs e a não exceder a dose prescrita.
Estudos recentes sugerem que a dosagem de produtos teofilinos com liberação prolongada à noite (após o jantar) leva a concentrações séricas de teofilina que não são idênticas às registradas durante o período de vigília e podem ser caracterizadas por valores iniciais mínimos e máximos retardados . Isso parece ocorrer independentemente de o medicamento ser administrado como um produto com liberação imediata, liberação prolongada ou administração intravenosa. Para evitar esse fenômeno ao prescrever duas doses por dia, recomenda-se administrar a segunda dose 10 a 12 horas após a dose da manhã e antes do jantar.
Alimentos e postura, juntamente com alterações relacionadas ao ritmo circadiano, podem afetar a absorção e / ou a taxa de depuração da teofilina a partir de formas de dosagem no momento com liberação prolongada. A relação exata desses e de outros fatores com as concentrações séricas noturnas e a significância clínica de tais achados requerem estudos adicionais. Portanto, não é recomendado isso
O Xanthium LP (cápsula anidra de teofilina) ® (quando usado como produto uma vez ao dia) pode ser administrado à noite.
Pacientes, que precisam de uma dose relativamente alta de teofilina (D. H. uma dose de 900 mg ou 13 mg / kg, dependendo, o que é menos) não deve tomar Xanthium LP (Cápsula anidra de teofilina) ® menos de 1 hora antes de uma refeição rica em gordura, pois isso pode levar a um aumento significativo no nível de pico sérico e no grau de reabsorção da teofilina em comparação com a administração no estado sóbrio (Vejo PRECAUÇÕES, interações com medicamentos / alimentos).
A concentração de estado estacionário-pico-soro-teofilina no soro é uma função da dose, do intervalo de doses e da velocidade de absorção e depuração da teofilina em cada paciente. Devido a claras diferenças individuais na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir uma concentração sérica máxima de teofilina na faixa de 10-20 µg / mL varia quatro vezes em pacientes semelhantes, se não forem conhecidos fatores que alteram a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos com <60 anos e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população, não existe uma dose única de teofilina que forneça concentrações séricas seguras e eficazes para todos os pacientes. A administração da dose média de teofilina necessária para atingir a concentração sérica terapêutica de teofilina em uma população específica pode levar a concentrações séricas subterapêuticas ou potencialmente tóxicas de teofilina em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / dia em adultos <60 anos ou 22 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos, a concentração de estado estacionário-pico-soro-teofilina torna-se <10 mcg / mL em cerca de 30% dos pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. a dose de teofilina deve ser individualizada com base em medições do pico da concentração sérica de teofilina, a fim de atingir uma dose que ofereça o máximo uso potencial com risco mínimo de efeitos colaterais.
Efeitos colaterais temporários do tipo cafeína e concentrações séricas excessivas em metabolizadores lentos podem ser evitados na maioria dos pacientes, começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose quando classificada como clinicamente indicada (ver Quadro V). O aumento da dose só deve ser feito se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias, para que as concentrações séricas de teofilina atinjam o novo estado estacionário. A dose deve ser ajustada pela medição da concentração sérica de teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Os profissionais de saúde devem instruir pacientes e cuidadores a interromper qualquer dose que cause efeitos colaterais, reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e continuar a terapia com uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).
Se os sintomas do paciente forem bem controlados, não há efeitos colaterais óbvios e nenhum fator intermediário pode alterar a necessidade de dosagem (consulte AVISO e PRECAUÇÕES), as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas a cada 6 meses para crianças em rápido crescimento e em intervalos anuais para todas as outras. Em pacientes com doenças agudas, as concentrações séricas de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p. a cada 24 horas.
A teofilina é mal distribuída na gordura corporal, portanto a dose de mg / kg deve ser calculada com base no peso corporal ideal. A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina, recomendado para pacientes em diferentes faixas etárias e em circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para ajustar a dosagem de teofilina com base nas concentrações séricas de teofilina. a aplicação dessas recomendações gerais de dose a pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como um limite para os ajustes de dose para reduzir o risco de eventos adversos potencialmente graves associados a aumentos bruscos inesperados nos níveis séricos de teofilina.
Tabela V. Início e titulação da dosagem (como teofilina anidra).*
A. Crianças (12 a 15 anos) e adultos (16 a 60 anos) sem fatores de risco para a depuração prejudicada. | ||
Etapa de titulação | Crianças <45 kg | Crianças> 45 kg e adultos |
1. Dose inicial | 12-14 mg / kg / dia até um máximo de 300 mg / dia dividido Q 24 horas * | 300-400 mg / dia1 Q 24 horas dividido * |
2nd. Após 3 dias se tolerado Aumente a dose para: | 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia dividido por 24 horas * | 400-600 mg / dia1 dividido por 24 horas * |
3o. Depois de mais 3 dias se tolerabilidade e se necessário Aumente a dose para: | 20 mg / kg / dia até um máximo de 600 mg / dia dividido por 24 horas * | Como em todos os produtos de teofilina, doses acima de 600 mg devem ser tituladas de acordo com os níveis sanguíneos (ver Quadro VI) |
1 Se ocorrerem efeitos colaterais semelhantes à cafeína, uma dose mais baixa deve ser considerada e a dose titulada mais lentamente (ver Efeitos colaterais). |
B. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, idosos (> 60 anos) e aqueles que não conseguem monitorar as concentrações séricas de teofilina :
Em crianças de 12 a 15 anos, a dose final de teofilina não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia se houver fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for possível monitorar as concentrações séricas de teofilina.
Em adolescentes & ge; 16 anos e adultos, incluindo idosos, não devem exceder a dose final de teofilina 400 mg / dia quando houver fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for possível monitorar as concentrações séricas de teofilina.
* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber uma dose menor com mais frequência antes da próxima dose para evitar sintomas de avanço resultantes de baixas concentrações mínimas. Uma formulação de liberação lenta absorvida de maneira confiável reduz flutuações e permite intervalos de dosagem mais longos.
Quadro VI Ajuste da dose após concentração sérica de teofilina.
Concentração sérica máxima | Ajuste de dose |
<9,9 mcg / mL | Se os sintomas não forem verificados e a dose atual for tolerada, aumente a dose em 25%. Verifique a concentração sérica novamente após três dias para posterior ajuste da dose. |
10-14,9 mcg / mL | se os sintomas forem verificados e a dose atual for tolerada, mantenha a dose na vertical e verifique a concentração sérica novamente em intervalos de 6 a 12 meses. & para; Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, você deve adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. |
15-19,9 mcg / mL | Considere uma redução de dose de 10% para garantir uma margem de segurança maior, mesmo que a dose atual seja tolerada.¶ |
20-24,9 mcg / mL | Dose de queda de 25%, mesmo que não haja efeitos colaterais. Verifique a concentração sérica novamente após 3 dias para controlar o ajuste adicional da dose. |
25-30 mcg / mL | pule a próxima dose e reduza as doses subsequentes em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos colaterais. Verifique a concentração sérica novamente após 3 dias para controlar o ajuste adicional da dose. Se sintomático, verifique se o tratamento com sobredosagem é indicado (consulte Recomendações para sobredosagem crônica). |
> 30 mcg / mL | Sobredosagem conforme indicado no tratamento (ver Recomendações para sobredosagem crônica). Se a teofilina for retomada, reduza a dose em pelo menos 50% e verifique a concentração sérica novamente após 3 dias para controlar o ajuste adicional da dose. |
& para; A redução da dose e / ou a medição da concentração sérica de teofilina são indicadas quando ocorrem efeitos colaterais, anormalidades fisiológicas que podem reduzir a depuração da teofilina (por exemplo,. febre persistente) ou um medicamento que interaja, admita ou para com a teofilina (ver AVISO). |
O Xanthium LP Elixir está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
Xanthium LP em injeções de dextrose a 5%, USP são contra-indicados em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao xanthium LP ou outros componentes do produto.
soluções contendo dextrose podem ser contra-indicadas em pacientes com alergia conhecida a milho ou produtos de milho.
O Xanthium LP (cápsula anidra de teofilina) ® é contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea
Doença ativa da úlcera
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)
Estados que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de teofilina. Se a dose diária total
se esses fatores de risco não forem adequadamente reduzidos, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina.Carbamazepina, rifampicina).
(Vejo PRECAUÇÕES: EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS, Quadro II).
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina
Se um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, especialmente vômitos repetitivos ou outros sinais ou sintomas que são consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser mantidas e a concentração de asperum-teofilina pode ser medido imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar a dosagem, o que causa efeitos colaterais, e a reter doses subsequentes até que os sintomas diminuam; nesse ponto, a clínica pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de dosagem, Quadro VI).
A dosagem aumenta
O aumento da dose de teofilina não deve ser uma resposta ao agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crônica, pois a teofilina oferece pouco uso adicional para agonistas beta-eletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nessas circunstâncias e aumenta o risco de efeitos colaterais. A concentração máxima de teofilina no estado estacionário deve ser medida antes que a dose aumente em resposta a sintomas crônicos persistentes para determinar se um aumento da dose é certo. Antes de a dose de teofilina aumentar com base em uma baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi recebida em um momento adequado em relação à dose e se o paciente cumpriu o regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode ser dependente da dose (ou seja,. as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservador. Em geral, limitar o aumento da dose a aproximadamente 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI).
PRECAUÇÕES
geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes de um aumento na dose de teofilina e durante o tratamento posterior (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada no início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentada lentamente por um período de uma semana ou mais, com a dose final sendo monitorada pelas concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro V).
Monitorando as concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- No início da terapia para controlar o ajuste final da dose após a aula.
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamento listado na Tabela II são adicionados ou quebrados).
Para realizar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 1-2 horas após uma dose em estado estacionário. Na maioria dos pacientes, o estado estacionário é atingido após 3 dias se nenhuma dose foi negligenciada, nenhuma dose adicional foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Concentração única (isto é,. no final do intervalo de dosagem) não fornece nenhuma informação útil adicional e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina em uma formulação com liberação imediata pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima. Se a amostra de soro for coletada mais de duas horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir o pico de concentração. Se, por outro lado, houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico imediatamente. Em pacientes suspeitos de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações de teofilina saliva não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dose sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina aumenta a glicose plasmática em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg / mL (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos graxos livres (de uma média de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 44 a 63 mcg / 24 h). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes.
A teofilina estava em Ames Salmonella in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovo de hamster chinês foram estudados e não demonstraram ser genotóxicos.
Teofilina prejudicada em um estudo de criação contínua de 14 semanas, administrado em pares de b6c3f1 - 120 ratos orais, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana com base em mg / m²) fertilidade, o que, por uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, é demonstrada uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação na dose alta, bem como uma diminuição na proporção de filhotes vivos na dose média e alta.
Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos teofilina F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² - base). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.
Gravidez
Categoria C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo,. coelhos). Não foi mostrado, que a teofilina em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana com base em mg / m, ou teratogênico em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, que é aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada com base em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade sem toxicidade materna em ratos.
Mães que amamentam
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. É provável que uma criança que tome 10-20 µg / mL de teofilina por dia de leite materno receba 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E APLICAÇÃO). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, porque a taxa de depuração da teofilina varia amplamente da faixa etária do recém-nascido ao adolescente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Quadro I, AVISO e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro V). Devido à imatura das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano de idade, é necessária atenção especial ao selecionar doses e monitorar frequentemente as concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Aplicação geriátrica
Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, o que leva ao aumento das concentrações séricas de teofilina em resposta a uma determinada dose de teofilina. A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após overdose crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL ( veja DOSAGEM E aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em idosos.
AVISO
Doença simultânea
O Xanthium LP deve ser usado com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea
Doença da úlcera ativa Convulsões Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)
Estados que reduzem a depuração do xanthium LP
Existem várias causas facilmente identificáveis para a redução da depuração do xanthium LP. se a taxa de infusão não for adequadamente reduzida nesses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal do xanthium LP. Os benefícios e riscos do uso do xanthium LP e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de xanthium LP em pacientes com os seguintes fatores de risco devem ser cuidadosamente examinados :
Era
Recém-nascidos (bebês prematuros e prematuros) crianças <1 ano mais velhas (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre corpulmonar; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou aumentos de temperatura mais baixos por um longo tempo Doença hepática por hipotireoidismo; Cirrose, hepatite aguda Função renal reduzida em bebês <3 meses de sepse com choque de falência de múltiplos órgãos
Cessação de fumar
Interações com medicação
Adicione um medicamento que iniba o metabolismo do xantio LP (Por exemplo Cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrompa um medicamento concomitante que promova o metabolismo do xantio LP (Por exemplo Carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS, Mesa ll.)
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade do xanthium LP
Se um paciente, o LP de xantio recebe náusea ou vômito, em particular vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas, que são consistentes com a toxicidade do LP de xantio (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), a infusão intravenosa deve ser interrompida e um soro concentração de xantio LP medida imediatamente.
A dosagem aumenta
Um aumento na dose de LP de xantio intravenoso não deve ser uma resposta a um agravamento agudo dos sintomas, a menos que a concentração sérica de xanthium LP no estado estacionário seja <10 mcg / mL .
Uma vez que a taxa de depuração do xanthium LP pode depender da dose (D. H . as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição sub-terapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Geralmente, limitar a taxa de infusão a aproximadamente 25% da taxa de infusão anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de xanthium LP (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
As soluções que contêm dextrose sem eletrólitos não devem ser administradas simultaneamente com sangue através do mesmo conjunto de infusão devido à possibilidade de aglomeração de eritrócitos.
A administração intravenosa dessas soluções pode levar a uma sobrecarga do líquido, o que leva a uma diluição das concentrações séricas de eletrólitos, uma superidratação, estados entupidos ou edema pulmonar.
Porque as doses desses medicamentos são tituladas até que reajam (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO) deveria nenhum aditivo para Xanthium LP é produzido em 5% de injeção de de dextrose USP .
PRECAUÇÕES
geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração do xanthium LP e exigir ajuste da dose antes de iniciar a terapia com xanthium LP e antes de aumentar a dose de xanthium LP (consulte os avisos).
Monitorando as concentrações séricas de xantio LP
As medições de concentração de soro - xantio-LP estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de xanthium LP deve ser medida da seguinte forma:
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade do xanthium LP.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença simultânea existente ou alteração do regime de tratamento do paciente que pode alterar a depuração do xanthium LP (por exemplo., - Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados em Mesa ll são adicionados ou definidos).
Nos pacientes, que não receberam Xanthium LP nas últimas 24 horas, uma concentração sérica deve ser medida 30 minutos após a conclusão da dose de carga intravenosa, determinar, se a concentração sérica <10 mcg / mL, que indica a necessidade de uma dose de carga adicional ou> 20 mcg / mL, o que indica a necessidade, atrasar o início da infusão constante de IV. Uma vez iniciada a infusão, uma segunda medição deve ser feita após uma meia-vida esperada (e) ser realizado., aproximadamente 4 horas em crianças de 1 a 9 anos e 8 horas em adultos sem fumo; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes). A segunda medição deve ser comparada à primeira para determinar a direção em que a concentração sérica mudou. A taxa de infusão pode ser ajustada antes de atingir o estado estacionário para impedir que a concentração excessiva ou sub-terapêutica de xanthium LP seja atingida.
Se um paciente recebeu Xanthium LP nas últimas 24 horas, a concentração sérica deve ser medida antes que uma dose de carga intravenosa seja administrada para garantir que isso seja seguro. Se nenhuma dose de carga for administrada (isto é., a concentração sérica de xantio LP é ≥ 10 mcg / mL), uma segunda medição deve ser obtida como acima no momento apropriado após o início da infusão intravenosa. Por outro lado, se for administrada uma dose de carga (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO para orientação na seleção da dose de carga apropriada), uma segunda amostra de sangue e uma terceira amostra devem ser obtidas após a dose de carga, meia-vida esperada após o início da infusão constante para determinar a direção em que a concentração sérica foi alterado..
Após a conclusão dos procedimentos acima mencionados relacionados ao início da infusão intravenosa de xantio LP, amostras séricas subsequentes devem ser obtidas para determinar a concentração de xantio LP durante a duração da infusão em intervalos de 24 horas. A taxa de infusão de xanthium LP deve ser aumentada ou diminuída de acordo com os níveis de xanthium LP no soro.
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade do xantio LP, a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma amostra de soro para a concentração de xantio LP deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico imediatamente. Em doentes com suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (Por exemplo Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de LP de xantio não ligado deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações salivas de xanthium LP não podem ser usadas de maneira confiável para o ajuste da dose sem técnicas especiais.
A avaliação clínica e as determinações laboratoriais periódicas são necessárias para monitorar alterações no balanço de fluidos, concentrações de eletrólitos e equilíbrio ácido-base durante terapia prolongada ou sempre que a condição do paciente justificar tal avaliação.
Não use um recipiente de plástico em uma fileira.
Se a administração for controlada por um dispositivo de bomba, deve-se tomar cuidado para interromper o efeito de bombeamento antes que o recipiente esteja seco ou que ocorra uma embolia de ar.
Essas soluções destinam-se à administração intravenosa com dispositivos estéreis. Recomenda-se substituir o dispositivo de administração intravenosa pelo menos a cada 24 horas.
Use somente quando a solução estiver clara e os contêineres e vedações estiverem intactos.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, xanthium LP aumenta a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg / mL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg / DL), razão HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 44 a 63 mcg. O LP de xantio em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de LP de xantio)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico do xanthium LP em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes. Xanthium LP estava em Ames Salmonella, in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovo de hamster chinês foram estudados e não demonstraram ser genotóxicos.
Em um estudo de criação contínua de 14 semanas, pares de acasalamento de xanthium LP de camundongos B6C3F1 estavam em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (cerca de 1) administrado 0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, o que, por uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, é demonstrada uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação na dose alta, bem como uma diminuição na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta.. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos xanthium LP F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox.0,0 vezes a dose humana com base em mg / m²). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.
Gravidez
CATEGORIA C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (Por exemplo Coelho). Não foi mostrado, esse LP de xantio em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada com base em mg / m², é teratogênico. Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade sem toxicidade materna em ratos.
Mães que amamentam
O Xanthium LP é excretado no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de xanthium LP no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. É provável que uma criança que tome 10-20 mcg / mL de xanthium LP por dia de leite materno receba 10-20 mg de xanthium LP por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de xanthium LP.
Uso pediátrico
O Xanthium LP é seguro e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A taxa de infusão constante de LP de xantio intravenoso deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, porque a taxa de depuração do LP de xantio varia muito da faixa etária dos recém-nascidos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido ao imaturo das vias metabólicas do xanthium LP em pacientes pediátricos com menos de um ano de idade, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de xanthium LP quando o xanthium LP é prescrito para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Aplicação geriátrica
Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave do LP do xantio do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração do Xanthium LP é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, levando a concentrações séricas aumentadas de xanthium LP em resposta a uma determinada taxa de infusão de xanthium LP. A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de xantio LP na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos do xanthium LP após overdose crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a taxa máxima de infusão de xanthium LP em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 17 mg / h, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração de LP no estado estacionário-soro-xanthium seja <10 mcg / mL ( veja DOSAGEM E aplicação). Em idosos, uma taxa de infusão de xanthium LP superior a 17 mg / h deve ser prescrita com cautela.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea
Doença ativa da úlcera
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)
Estados que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de teofilina. se a dose diária total não for adequadamente reduzida nesses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. as vantagens e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco devem ser cuidadosamente considerados
Era
Recém-nascidos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Pessoas mais velhas (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Febre; & ge; 102 ° F por 24 horas ou mais; ou aumentos de temperatura mais baixos por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; Cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo,. cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento concomitante que promova o metabolismo da teofilina (por exemplo,. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS, Tabela II).
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina
Se um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, especialmente vômitos repetitivos ou outros sinais ou sintomas que são consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser mantidas e uma concentração sérica de teofilina pode ser medido imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar a dosagem, o que causa efeitos colaterais, e a reter doses subsequentes até que os sintomas diminuam; nesse momento, o médico pode dizer ao paciente para retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de Dosagem, Tabela VI).
A dosagem aumenta
O aumento da dose de teofilina não deve ser uma resposta ao agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crônica, pois a teofilina faz pouco uso adicional para o beta inalativo nessas circunstâncias2 agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente e aumenta o risco de efeitos colaterais. A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário deve ser medida antes que a dose aumente em resposta a sintomas crônicos persistentes para determinar se um aumento da dose é certo. Antes de a dose de teofilina aumentar com base em uma baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi recebida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente cumpriu o regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode ser dependente da dose (ou seja,. as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservador. Em geral, limitar o aumento da dose a aproximadamente 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
PRECAUÇÕES
geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes de um aumento na dose de teofilina e durante o tratamento posterior (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada no início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentar lentamente durante um período de uma semana ou mais, sendo a dose final monitorada pelas concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V).
Monitorando as concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- No início da terapia para controlar o ajuste final da dose após a aula.
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamento listado na Tabela II são adicionados ou quebrados).
Para realizar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose em estado estacionário (a faixa de concentração sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 e 15 mcg / mL). Na maioria dos pacientes, o estado estacionário é atingido após 3 dias se nenhuma dose foi negligenciada, nenhuma dose adicional foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Concentração única (isto é,. no final do intervalo de dosagem) não fornece nenhuma informação útil adicional e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina em uma formulação com liberação prolongada pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima. Se a amostra de soro for coletada mais ou menos de doze (12) horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir o pico de concentração. Por outro lado, se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra sérica deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao médico imediatamente. Em pacientes suspeitos de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL. As concentrações de teofilina saliva não podem ser usadas com segurança para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina aumenta a glicose plasmática em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg / mL (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 e 38; Micro; Eq / L a 800 e micro; Eq / L, Colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 44 a 63 mcg / 24 h). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de tri-iodronina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dL após 4 semanas de teofilina)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes.
A teofilina estava em Ames Salmonella in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovo de hamster chinês foram estudados e não demonstraram ser genotóxicos.
Num estudo de criação contínua de 14 semanas, pares de acasalamento de teofilina de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aprox.0,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m2 - base) fertilidade prejudicada, devido a uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação em altas doses, bem como uma diminuição na proporção de nascidos vivos nas doses média e alta de filhotes.. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos teofilina F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox.0,0 vezes a dose humana a mg / m2 base). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.
Gravidez
Categoria C
A teofilina produziu efeitos teratogênicos em estudos nos quais camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese.
Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única foi igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base) durante a organogênese à fenda palatina e anomalias digitais. Micromeliad, micrognatia, pé fixo, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observadas em doses aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - seja baseado.
Num estudo em ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg / kg / dia (aproximadamente o dobro da dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m)2 - base) para anomalias digitais. A embrioletalia foi observada em uma dose subcutânea de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
Num estudo em que foram administrados coelhos prenhes durante a organogênese, foi gerada uma dose intravenosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base), que causou a morte de uma corça e sinais clínicos em outra fenda palatina e foi embrião-tal. Doses a partir de 15 mg / kg / dia (menor que a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 - base) aumentou a frequência de flutuações esqueléticas.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina só deve ser usada durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães que amamentam
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. É provável que uma criança que tome 10-20 µg / mL de teofilina por dia de leite materno receba 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, porque a depuração da teofilina varia muito da faixa etária dos recém-nascidos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imatura das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano de idade, é necessária atenção especial ao selecionar doses e monitorar frequentemente as concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Aplicação geriátrica
Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina ocorre em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com meninos adultos saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes predominantes em idosos, o que prejudica ainda mais a depuração deste medicamento e tem o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal comprometida, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e uma prevalência aumentada do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS) com potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após overdose crônica do que pacientes mais jovens. É necessária uma redução cuidadosa da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em idosos (ver PRECAUÇÕES, monitorando as concentrações séricas de teofilina e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO). A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em idosos.
Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste.
O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima predeterminada alterada reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (veja uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (isto é., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).
Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), dados de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina foram coletados prospectivamente e encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 três departamentos de emergência. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
Os efeitos colaterais associados ao LP de xantio são geralmente leves quando as concentrações séricas de LP de xantio são baixas <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se os níveis séricos de xantio excederem 20 mcg / mL, o xanthium LP levará a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO).
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de xanthium LP <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Taquicardia atrial multifocal e vibração em concentrações séricas de xantio LP ¡15 mcg / mL foram relatadas em pacientes com hipóxia da DPOC. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de xantio LP <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de xanthium LP <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida à proteína, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de xanthium LP na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de xanthium LP relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de xanthium LP devido a overdose (isto é., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente parados sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em concentrações terapêuticas de xanthium LP em um paciente com hipertireoidismo (ver TRADUÇÃO).
Quadro IV Manifestações da toxicidade do Xanthium LP.max. No primeiro estudo (Estudo no 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), foram coletados dados prospectivos de 249 casos sucessivos de toxicidade do xanthium LP, que foram encaminhados para um centro regional de presentes para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de xanthium LP> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medir o soro Xanthium LP Recebeu admissões de emergência em três. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade do xanthium LP entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo., no estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no estudo no 2) e vários métodos para relatar os resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
As reações que podem ocorrer devido à solução ou à técnica de administração incluem reação de febre, infecção no local da injeção, trombose venosa ou flebite que se estendem do local da injeção, extravasamento e hipervolemia.
Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).
Quadro IV Manifestações de Toxicidade Teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina, que foram encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medir concentrações séricas de teofilina em três pronto-socorro. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg) im Zusammenhang mit einem Suizidversuch oder einem isolierten medikamentenfehler und (2) chronischer überdosierung Auftritt, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, die Verschreibung einer übermäßigen Dosis durch einen Arzt oder eine normale Dosis bei vorliegen von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30mcg/mL wurden klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierungsmanagement
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum
Theophyllinkonzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit theophyllininduzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30 - 60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um theophyllininduzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit von Antikonvulsiva bei Patienten mit Theophyllin-überdosierung, die ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle haben, e.g. Patienten mit akuten überdosierungen und serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 mcg/mL chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht durchführbar ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die multipledose-Aktivkohle zum einnehmen nicht vertragen). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Theophyllin erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e. deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Serum-Theophyllin-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Die überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL abnimmt.
- Verbesserung der clearance von Theophyllin Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 mg / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale Aktivkohle mit mehreren Dosen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- extrakorporale Entfernung in Betracht Ziehen, auch wenn der patient keinen Anfall erlitten hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Xanthium LP beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei häufige Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., infusion einer übermäßigen belastungsdosis oder einer übermäßigen erhaltungsinfusionsrate für weniger als 24 Stunden und (2) chronische überdosierung, i.e., übermäßige Wartung infusionsrate für mehr als 24 Stunden. Die häufigsten Ursachen für eine chronische überdosierung von Xanthium LP sind die Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die rate der Xanthium LP-clearance verringern, und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuerst die serum-Xanthium LP-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Xanthium LP nach oraler Verabreichung beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-Xanthium-LP-Konzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Xanthium-LP-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Xanthium-LP-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g.,
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer oralen überdosierung von Xanthium LP gemäß der Art der überdosierung ist in Tabelle IVaufgeführt.
Andere Manifestationen der Xanthium LP-Toxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Hyperkalzämie wurde bei einem Patienten mit Hyperthyreose in therapeutischen Xanthium LP-Konzentrationen berichtet.
Anfälle im Zusammenhang mit serum-Xanthium-LP-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch Xanthium LP-Toxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer Überdosierung von Xanthium LP oder Serum - Xanthium LP-Konzentrationen > 30 mcg / mL während der intravenösen Xanthium LP.
- Stoppen Sie die Xanthium LP infusion.
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich der Einrichtung eines intravenösen Zugangs, der Aufrechterhaltung der Atemwege und der elektrokardiographischen überwachung.
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Xanthium LP-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Xanthium LP bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Xanthium LP-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Xanthium LP-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung von Xanthium LP sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Xanthium LP freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit überdosierung von Xanthium LP, bei denen ein hohes Risiko für Xanthium LP-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patienten mit akuten überdosierungen und serum Xanthium LP-Konzentrationen > 100 mcg / mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum Xanthium LP Konzentrationen> 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen und am Krankenbett des Patienten aufbewahrt werden, und medizinisches Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sollte sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko für Xanthium LP-induzierte Anfälle sollte die Verabreichung einer prophylaktischen antikonvulsiven Therapie in Betracht gezogen werden. Situationen, in denen eine prophylaktische antikonvulsive Therapie bei Hochrisikopatienten in Betracht gezogen werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Xanthium LP (e.g., übertragung eines Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung in eine andere zur extrakorporalen Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen zur Verbesserung der Xanthium-LP-clearance erheblich beeinträchtigen (e.g., ein neugeborenes, bei dem eine Dialyse möglicherweise technisch nicht möglich ist, oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert, die orale Aktivkohle mit mehreren Dosen nicht vertragen). In Tierversuchen wurde gezeigt, dass die prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, jedoch nicht von phenytoin, den Beginn von Xanthium Lpinduzierten generalisierten Anfällen verzögert und die Dosis von Xanthium LP erhöht, die zur Induktion von Anfällen erforderlich ist (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Xanthium-LP-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen.Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-Xanthium-LP-Konzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Serum Xanthium LP-Konzentration Überwachung. Die serum-Xanthium-LP-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen e gemessen werden.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Xanthium-LP-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Xanthium LP aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der Xanthium LP-serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine Überwachungsverfahren. Die elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-Xanthium-LP-Spiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Xanthium LP. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., , 0.5 mg / kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Xanthium LP durch adsorption von Xanthium LP, das in gastrointestinale Flüssigkeiten abgesondert wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis sorbitol kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten xanthiums LP aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Xanthium LP nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden zur Entfernung von Xanthium LP eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serum-Konzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Beenden Sie den Xanthium LP infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Xanthium-LP-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mg/mL
- Beenden Sie den Xanthium LP infusion.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Xanthium LP-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 µg/mL
- Beenden Sie den Xanthium LP infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Xanthium LP-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Chronische Überdosierung (e.g., übermäßige infusionsrate für mehr als 24 Stunden)
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen von Xanthium LP Toxizität)
- Stoppen Sie die Xanthium LP infusion.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Xanthium-LP-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration abnimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- Stoppen Sie die Xanthium LP infusion.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Xanthium LP-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten & ge; 60 Jahre alt
- Stoppen Sie die Xanthium LP infusion.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Xanthium LP-Konzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der rate der Xanthium-LP-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode zur extrakorporalen Entfernung, wodurch die Xanthium-LP-clearance um das sechsfache erhöht wird, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Xanthium-LP-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Xanthium LP aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Xanthium LP unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung (e.g., übermäßige belastungsdosis oder übermäßige infusionsrate für < 24 Stunden)
allgemein
Die chronizität und das Muster der überdosierung von Theophyllin beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme einer einzigen großen übermäßigen Dosis ( > 10 mg/kg), wie im Zusammenhang mit einem Selbstmordversuch oder isolierten medikamentenfehler Auftritt, und (2) chronische überdosierung, i.e., Einnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin-clearance-rate des Patienten zu hoch sind. Die häufigsten Ursachen für eine chronische Theophyllin-überdosierung sind Patienten - oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung einer übermäßigen Dosis oder einer normalen Dosis durch einen Arzt in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie die Theophyllin-clearance verringern, und erhöhen der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome, ohne zuvor die serum-Theophyllin-Konzentration zu Messen, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist..
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die eine lebensbedrohliche Toxizität Vorhersagen. Im Allgemeinen ist es bei Patienten mit akuter überdosierung weniger wahrscheinlich, dass Anfälle auftreten als bei Patienten mit chronischer überdosierung, es sei denn, die maximale serum-theophyllinkonzentration liegt bei > 100 µg/mL. Nach einer chronischen überdosierung können generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen und der Tod bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Die schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die maximale serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind, das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation signifikant erhöhen, e.g., Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für eine bestimmte serum-Theophyllin-Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne die Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach der Art der überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg /mL (Hinweis: Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)
- wenden Sie sich bei gleichzeitiger Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum, um aktuelle Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Aufrechterhaltung der Atemwege und elektrokardiographisches monitorin
- Behandlung von Anfällen. Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin begonnen werden, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer beladungsdosis phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 30-60 Minuten) behandelt werden). Fallberichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital, die erforderlich sind, um Theophyllin-induzierte Anfälle zu beenden, liegen nahe an den Dosen, die schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können; der Arzt sollte daher bereit sein, eine assistierte Beatmung bereitzustellen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder die Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Bei Patienten mit überdosierung mit Theophyllin sollte eine Vollnarkose mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika das Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren können, die von Theophyllin freigesetzt werden. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich mit diesem Effekt verbunden zu sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da Sie die muskuloskeletalen Manifestationen abschaffen, ohne die anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva.50). Obwohl es keine kontrollierten Studien am Menschen gibt, kann eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) lebensbedrohliche Anfälle bei Hochrisikopatienten verzögern oder verhindern, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie erfordern keine Behandlung ohne hämodynamischen Kompromiss und lösen sich mit abnehmenden serum-theophyllinkonzentrationen auf. Andere Arrhythmien, insbesondere solche, die mit hämodynamischen Störungen einhergehen, sollten mit einer antiarrhythmischen Therapie behandelt werden, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g / kg bis zu 20 g und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient Erbrechen hat, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre oder nach Verabreichung eines antiemetikums verabreicht werden. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle senken und Häufig dystonische Reaktionen hervorrufen können. Eine Einzeldosis Sorbit kann verwendet werden, um den Stuhlgang zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, das an Holzkohle gebunden ist, aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbit sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Abführmittel handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen Tiefe Flüssigkeits-und elektrolytanomalien verursachen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Ipecac-Sirup sollte bei überdosierungen mit Theophyllin vermieden werden. Obwohl ipecac Emesis induziert, verringert es nicht die absorption von Theophyllin, es sei denn, es wird innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Aktivkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach einer Einzeldosis mehrere Stunden andauern und die retention und Wirksamkeit von oraler Aktivkohle signifikant verringern.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin-Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, e.g., alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu beurteilen. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Vorlage des Patienten zur medizinischen Versorgung infolge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt weiter ansteigen. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr ansteigt und auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist.
- Allgemeine überwachungsverfahren. die Elektrokardiographische überwachung sollte nach der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der serum-theophyllinspiegel auf ein nicht toxisches Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten bei der Präsentation und in geeigneten Intervallen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt sind. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die serumkonzentration unter 20 µg/mL sinkt.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis orale Aktivkohle (e.g., 0.5 g / kg bis zu 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin durch adsorption von Theophyllin, das in gastrointestinale Flüssigkeiten ausgeschieden wird, um mindestens das doppelte. Holzkohle muss in dem Gastrointestinaltrakt zurückgehalten und durch diesen geleitet werden, um wirksam zu sein; emesis sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Kohle in Verbindung mit geeigneten Antiemetika kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden. Eine Einzeldosis Sorbit kann zusammen mit der Aktivkohle verabreicht werden, um den Stuhlgang zu fördern und die clearance des adsorbierten theophyllins aus dem Gastrointestinaltrakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhlgang zu verhindern, was zu schweren Flüssigkeits-und elektrolytungleichgewichten führen kann. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten bei Kleinkindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da Sie keine Individualisierung der Holzkohle-und sorbitdosierung ermöglichen. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen sollten extrakorporale Methoden der theophyllinentfernung eingeführt werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis orale Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 < 100 mcg / mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 100 mcg / mL
- Betrachten Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen. < / ol> < / ol>
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg / mL (mit Manifestationen der theophyllintoxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- überwachen Sie den Patienten Und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt. < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
- Institut extrakorporale Entfernung wenn emesis, Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht ausreichend kontrolliert werden können (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung). < / ol>
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie orale mehrfachdosis-Aktivkohle zum einnehmen und Maßnahmen zur Kontrolle der emesis.
- Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient keinen Anfall erlebt hat (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu treffen.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Chronische Überdosierung
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em relação à idade e condições fisiológicas alteradas¶
Características da população | depuração total do corpo * média (alcance) e adaga; & punhal; (mL / kg / min) | Meia-vida (variação) e punhal; & punhal; (h) |
Era | ||
Idade pós-natal prematura 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal de 25 a 57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
T erm bebês | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR e punhal; | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR e punhal; |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR e punhal; |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) de outra forma saudáveis | ||
Asmáticos não fumantes | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) | ||
Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD -> 60 anos, estável | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Não fumante> 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR e punhal; |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada a doenças respiratórias virais agudas (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrose da doença hepática | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez-1. trimestre | NR e punhal; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR e punhal; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotireoidismo da doença da tireóide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos a partir de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. * A depuração limpa completamente o volume de sangue da teofilina através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † & punhal; Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que o intervalo real não é relatado. † NR = não relatado ou não em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas ricas em carboidratos / proteínas, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina com carboidratos. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média máxima de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.
Distribuição
Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída por toda a água do corpo, mas é mal distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 µg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
Tanto a N-desmetilação quanto as vias de hidroxilação da biotransformação da teofilina são limites de capacidade. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos, alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Não é possível prever com precisão a dose dependente da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (40 horas em média) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada na calha em um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, com uma meia-vida média de teofilina de 8 horas sendo assumida. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.
Visão geral
A farmacocinética do xanthium LP varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas do xanthium LP. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do indivíduo, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de xanthium LP sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem LP de xanthium intravenoso (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medidas mais frequentes devem ser tomadas no início da terapia e se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração do xanthium LP (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida do LP de xantio em termos de idade e condições fisiológicas alteradas.¶
Características da população | Depuração total do corpo * Média (intervalo) † † (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) † † (h) |
Era | ||
Recém-nascidos prematuros | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 3-15 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
idade pós-natal 25-57 dias | NR e punhal; | 25,7 (25-26,5) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR e punhal; | 11 (6-29) |
idade pós-natal 3-30 semanas | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR e punhal; |
4-12 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR e punhal; |
13-15 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anos | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultos (16-60 anos), de outra forma, asmáticos saudáveis para não fumantes | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC -> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
DPOC com fibrose cística pulmonar por cor (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada à doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR e punhal; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrose da doença hepática | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez-1. trimestre | NR e punhal; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotireoidismo da doença da tireóide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos a partir de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. <br /> * A depuração representa o volume sanguíneo completamente liberado do LP do xantio pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de xantio LP <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † & punhal; Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que o intervalo real não é relatado. † NR = não relatado ou não em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: além dos fatores listados acima, a depuração do xanthium LP é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas com pouco carboidrato / proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina com carvão vegetal. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida do LP de xantio
Distribuição
Assim que o xanthium LP entra na circulação sistêmica, cerca de 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. O LP de xantio não ligado é distribuído pela água do corpo, mas é pouco distribuído na gordura corporal. O volume aparente de distribuição do xanthium LP é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. O Xanthium LP é liberado livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de Saliva xanthium LP se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição do xanthium LP, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade em concentrações totais (limite + não ligado) de xanthium LP na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação ao xanthium LP pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração total de xanthium LP for medida no soro, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de xanthium LP oferece um método mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de xanthium LP. Em geral, as concentrações de LP de xantio não ligado devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de LP de xantio é N-metilada a cafeína. A desmetilação do Xanthium LP em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos do xantio LP com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui aproximadamente um décimo da atividade farmacológica do LP de xantio e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de LP de xantio não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de xantio LP não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
As rotas de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação do LP do xantio são limitadas em capacidade. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo do xantio LP, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de xanthium LP <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de xanthium LP com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos, para alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de xantio LP (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Uma previsão precisa da dependência da dose do metabolismo do xanthium LP em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., baixas concentrações séricas de xanthium LP no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações nos níveis séricos de xanthium LP em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de xanthium LP é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de xanthium LP é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque o pequeno LP de xantio é excretado inalterado na urina e porque metabolitos ativos do LP de xantio (isto é., A cafeína, 3-metilxantina) não se acumula em valores clinicamente significativos, mesmo em doenças renais em estágio terminal, em adultos e crianças não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal> 3 meses de idade. Por outro lado, a grande proporção da dose de xantio LP, que é excretada na urina como LP de xantio inalterado e cafeína em recém-nascidos com função renal reduzida, requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de xanthium LP em recém-nascidos com função renal reduzida ( Veja AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Em um paciente, que não recebeu Xanthium LP nas últimas 24 horas, uma dose de carga de xanthium LP intravenoso de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado em média por 30 minutos, gerar uma concentração sérica máxima após a distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos sem fumaça, o início de uma infusão constante de xantio LP intravenosa de 0,4 mg / kg / h após a dose de carga leva a uma concentração média no estado estacionário de 10 mcg / mL com uma faixa de 7-26 mcg / mL. A média e a faixa de concentrações séricas no estado estacionário são semelhante, se o filho médio (Idade 1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4. 6 mg / kg de LP de xantio, seguido de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO.)
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em termos de idade e condições fisiológicas alteradas.¶
características da população | liberação total do corpo * Média (intervalo)& Adaga; & punhal; (mL / kg / min) | Meia-vida Média (intervalo)& Adaga; & punhal; (h) |
Era | ||
Bebês prematuros | ||
idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Crianças a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR& Adaga; | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) | ||
asmáticos não fumantes saudáveis! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) | ||
Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
DPOC> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC com cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada a doenças respiratórias virais agudas (crianças de 9 a 15 anos) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o. trimestre | NR& Adaga; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tireóide - hipotireoidiano | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. * A depuração limpa completamente o volume de sangue da teofilina através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † e punhal; Área relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) se a área real não for relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas com pouco carboidrato / proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne de batata frita com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina. |
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. Após uma dose única com liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média máxima de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.
As cápsulas de Xanthium LP (cápsula anidra de teofilina) ® contêm centenas de pérolas revestidas de teofilina. Cada pérola é um sistema individual de atraso de liberação prolongada. Após a dissolução das cápsulas, essas pérolas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, o que minimiza a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em um determinado momento.
Em um estudo de 6 dias com doses múltiplas com 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuou durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Xanthium LP (Cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia na dose de 1500 mg de níveis séricos de teofilina, entre 5,7 mcg / mL e 22 µg / mL. Os valores mínimo e máximo médios são 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL com uma diferença média de pico mínimo de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] é 80%. Um estudo de dose única de 24 horas mostrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos quando a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.
Tomar Xanthium LP (cápsula de teofilina anidra) ® com uma refeição rica em gordura pode levar a um aumento significativo no nível de pico de soro e na extensão da absorção de teofilina em comparação com a administração no estado de jejum (ver PRECAUÇÕES, interações com medicamentos / alimentos).
Após a administração da dose única (8 mg / kg) de xanthium LP (cápsula de teofilina anidra) & reg; a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e receberam 2 horas após a dose da manhã, concentrações séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL. A quantidade de dose absorvida foi de aproximadamente 13% após 3 horas, 31% após 6 horas, 55% após 12 horas, 70% após 16 horas e 88% após 24 horas. A extensão da biodisponibilidade da teofilina do Xanthium LP (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada mais comum de 12 horas quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.
Distribuição
Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída por toda a água do corpo, mas é mal distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
As capacidades são limitadas tanto pelas vias de N-desmetilação quanto pela hidroxilação da biotransformação da teofilina. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos ,alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Uma previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada para um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, com uma meia-vida média de teofilina de 8 horas sendo assumida. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.