Vargatef

Cápsulas 100 mg: cores oblongas, opacas, macias, gelatina, rosa-laranja (pêssego) contendo suspensão viscosa amarela brilhante, em um lado do qual o símbolo da empresa Beringer Ingelheim e "100" é impresso em preto.

Cápsulas 150 mg: oblongo, opaco, macio, gelatina, de cor marrom, contendo suspensão viscosa amarela brilhante, em um lado do qual o símbolo da empresa Beringer Ingelheim e "150" é impresso em preto.

câncer de células não pequenas metastático ou recorrente localmente comum do pulmão (adenocarcinoma) após quimioterapia da 1a linha em combinação com dotsetaxel;

fibrose pulmonar idiopática (alveolite fibrozing idiopática) - para o tratamento e desaceleração da progressão da doença.

Dentro, de preferência enquanto come. As cápsulas devem ser engolidas inteiramente por água potável sem mastigar ou se separar.

Passando a dose. Se houver alguma dose de Vargatef^® foi esquecido, então o medicamento deve ser continuado na dose originalmente recomendada, de acordo com o cronograma do próximo medicamento. Se a dose foi esquecida, o paciente não deve tomar uma dose adicional do medicamento.

NMRL . Tratamento com Vargatef^® deve ser nomeado e supervisionado por um médico com experiência na prescrição de terapia antitumoral.

Dose recomendada de Vargatef^® é de 200 mg 2 vezes ao dia, com um intervalo de cerca de 12 horas, do 2o ao 21o dia do ciclo padrão de tratamento de 21 dias com dotsetaxel.

Vargatef^® não deve ser utilizado no dia em que a quimioterapia começar com dotsetaxel, t.e. no 1o dia de tratamento.

A dose diária máxima recomendada é de 400 mg.

Após o término do uso do docetaxel, você pode continuar a terapia com Vargatef^® enquanto o efeito clínico persistir, ou até o desenvolvimento de toxicidade inaceitável.

Mudança de dose em caso de desenvolvimento de reações indesejadas

Como medida inicial para eliminar reações indesejadas, recomenda-se uma interrupção temporária no tratamento de Vargatef até que a reação indesejada caia para um nível que permita retomar a terapia (ver. Tabelas 1 e 2). O tratamento pode retomar com uma dose reduzida. Para garantir segurança e tolerância individuais, recomenda-se reduzir a dose diária do medicamento em 100 mg (ou seja,. uma diminuição única da dose de 50 mg), conforme descrito nas tabelas 1 e 2. Se uma reação indesejada (reações) persistir, t.e. se o paciente não transferir o medicamento na dose de 100 mg 2 vezes ao dia, o tratamento com o medicamento deve ser completamente interrompido.

No caso de um aumento específico da atividade de AST / ALT em mais de 3 vezes em comparação com VGN em combinação com um aumento na concentração de bilirrubina total em 2 ou mais vezes em comparação com VGN e SHF em menos de 2 vezes em comparação com VGN (Vejo. Guia. 2), o uso do medicamento Vargatef^® deve ser temporariamente encerrado. Se uma causa alternativa das violações não for estabelecida, Vargatef deve finalmente ser cancelado.

Quadro 1

Informações sobre alterações de dose no caso de desenvolvimento de diarréia, vômito e outros fenômenos indesejáveis não hematológicos ou hematológicos, excluindo um aumento nos níveis de enzimas hepáticas

* Critérios terminológicos gerais para fenômenos indesejáveis - CTCAE (Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos).

Quadro 2

Informações sobre alterações de dose no caso de um aumento na atividade de AST e / ou ALT e um aumento na concentração de bilirrubina

ILF . Tratamento com Vargatef^® deve ser nomeado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da ILF

A dose recomendada do medicamento é de 150 mg 2 vezes ao dia, aproximadamente a cada 12 horas.

A dose diária máxima é de 300 mg.

Mudança de dose em caso de desenvolvimento de reações indesejadas

Ao desenvolver reações indesejadas, como diarréia, náusea e vômito, além da terapia sintomática, se necessário, recomenda-se reduzir a dose para 200 mg / dia (100 mg 2 vezes ao dia) ou interrompa temporariamente o tratamento até que a reação indesejada caia para o nível que permitirá retomar a terapia. Tratamento com Vargatef^® pode ser renovado em dose completa (150 mg 2 vezes ao dia) ou em dose reduzida (100 mg 2 vezes ao dia). Se o paciente não tolerar uma dose do medicamento 100 mg 2 vezes ao dia, trate com Vargatef^® deve ser parado.

No caso de interrupção do tratamento devido ao aumento da atividade das transaminases (AST ou ALT) em mais de 3 vezes em comparação com o VGN após a recuperação de indicadores para valores normais, recomenda-se retomar a terapia em uma dose reduzida (100 mg 2 vezes por dia). Posteriormente, a dose pode ser aumentada para a dose completa (150 mg 2 vezes ao dia).

Grupos especiais de pacientes

Crianças. Segurança e eficácia do Vargatef^® em crianças, em ensaios clínicos, não estudado.

Idade do idoso (> 65 anos). Não houve diferenças gerais na segurança e eficiência do medicamento em pacientes mais velhos em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade. A correção inicial da dose do medicamento com base na idade do paciente não é necessária.

Raça e peso corporal. Com base nos dados de uma análise farmacocinética popular, a correção da dose inicial do medicamento Vargatef^® nenhuma raça ou peso corporal é necessária. Os dados de segurança para pacientes da raça Negroid são limitados.

Distúrbios da função renal. Menos de 1% da dose única de nintedanib é excretada pelos rins. Em pacientes com insuficiência renal, não são necessárias alterações leves ou moderadas na dose inicial. Em pacientes com distúrbios graves da função renal (Cl creatinina <30 ml / min), a segurança, eficiência e farmacocinética do nintedanib não foram estudadas.

Distúrbios da função hepática. O nintedanib é derivado principalmente da bílis (via intestino) (> 90%). Em pacientes com insuficiência hepática (classe A na escala Child-Pew, classe B na escala Child-Pew), a concentração do medicamento no sangue aumentou.

Em pacientes com insuficiência hepática de graus moderados e graves (classes B e C na escala de Child Pugh), a segurança, a eficiência e a farmacocinética do nintedanib não foram estudadas. Portanto, o tratamento de pacientes com insuficiência hepática é moderado e grave com Vargatef^® não recomendado.

NMRL . Em pacientes com insuficiência hepática de gravidade leve (classe A na escala Child-Pew), não são necessárias alterações na dose inicial.

ILF . Para pacientes com insuficiência hepática de gravidade leve (classe A na escala Child-Pew), a dose recomendada de Vargatef^® é 100 mg 2 vezes ao dia com um intervalo de aproximadamente 12 horas.

No caso de pacientes com insuficiência hepática de gravidade leve (classe A na escala Child-Pew), para eliminar reações indesejadas, deve-se considerar a possibilidade de uma interrupção temporária no tratamento com o medicamento ou a interrupção final da terapia.

Para obter informações sobre a dosagem, como usar e modificar a dose de dotsetaxel, consulte as instruções apropriadas para usar este medicamento.

hipersensibilidade ao nintedanibu, soja ou amendoim ou a qualquer componente auxiliar do medicamento;

insuficiência hepática de grau médio e grave (sem experiência de uso);

distúrbios graves da função renal (Cl creatinina <30 ml / min) (experiência de não utilização) *;

metástases ativas no cérebro (experiência de uso);

gravidez;

período de amamentação;

idade inferior a 18 anos (sem experiência).

para contra-indicações para o pontsetaxel, consulte as instruções apropriadas para o uso deste medicamento.

Com cautela : função hepática comprometida de gravidade leve; predisposição hereditária ao sangramento (doença de Villebrand); metástases estáveis no cérebro; terapia anticoagulante; tromboembolia venosa; perfuração de fusão gastrointestinal; pacientes que já haviam passado por intervenções cirúrgicas abdominais; tromboembolia arterial.

* A eficácia e segurança do nintedanib em pacientes com insuficiência renal grave (Cl creatinina <30 ml / min) não foram estudadas. Menos de 1% da dose única de nintedanib é excretada pelos rins.

Gravidez. Estudos especiais em humanos sobre o uso de Vargatef^® nenhuma gravidez foi realizada, no entanto, em estudos pré-clínicos em animais, a toxicidade reprodutiva deste medicamento é estabelecida. Como o nintedanib pode ter um efeito embriotóxico em humanos, ele não deve ser usado durante a gravidez e pelo menos um teste de gravidez é recomendado antes do início do tratamento.

As pacientes devem informar imediatamente o médico sobre o desenvolvimento da gravidez durante o tratamento com Vargatef^® Se a gravidez se desenvolver durante o tratamento, o paciente deve ser informado sobre o risco potencial de efeitos embriotóxicos do medicamento. A questão da interrupção do tratamento com Vargatef também deve ser considerada.^®.

Mulheres em idade fértil tomando o medicamento Vargatef^®Deve-se recomendar o uso de métodos contraceptivos confiáveis durante o uso do medicamento e por pelo menos 3 meses após a última dose.

Não foram realizados estudos especiais em humanos sobre a alocação de nintedanib e seus metabólitos no leite materno. Estudos pré-clínicos mostram que em ratos durante a lactação, uma pequena quantidade de nintedanibe e seus metabólitos (<0,5% do valor da dose usada) penetra no leite materno. Portanto, o risco para recém-nascidos e bebês não pode ser descartado. Durante o tratamento com Vargatef^® a amamentação deve ser interrompida.

Fertilidade. Em estudos pré-clínicos, não foram encontrados sinais de distúrbios de fertilidade em homens. Em estudos de toxicidade subcrônica e crônica, durante os quais o nível de exposição sistêmica do medicamento foi comparável ao nível alcançado pelo uso da dose máxima recomendada em humanos, não foram encontrados sinais de distúrbios de fertilidade em mulheres de ratos. Para obter informações sobre o efeito dototsetaxel na gravidez, amamentação e fertilidade, consulte as instruções apropriadas para o uso deste medicamento.

A frequência das reações laterais abaixo é definida de acordo com a seguinte gradação: com muita frequência (≥1 / 10); frequentemente (≥1 / 100; <1/10); com pouca frequência (≥1 / 1000; <1/100); raramente (≥1 / 10000; <1/1000); muito raramente (<1 /.

NMRL . As reações indesejadas mais frequentemente relatadas consideradas associadas ao uso de nintedanib foram diarréia, aumento da atividade de enzimas hepáticas (ALT e AST) e vômitos.

Infecções e invasões : frequentemente - abscesso, sepse³.

Do sangue e sistema linfático: muitas vezes - neutropenia³ com um possível risco de complicações infecciosas¹como pneumonia^1.2; frequentemente - neutropenia febril³; leucopenia¹; trombocitopenia.

Distúrbios metabólicos e distúrbios alimentares: muitas vezes - uma diminuição no apetite, um desequilíbrio eletrolítico, incluindo hipocalemia; frequentemente - desidratação.

Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - neuropatia periférica¹; astenia^1.2.

Do lado dos navios: muitas vezes - sangrando²; frequentemente - aumento da pressão arterial, TEV, tromboembolismo arterial^1.2.

Do lado do LCD: muitas vezes - diarréia, vômito, náusea, dor abdominal; raramente - perfuração do trato gastrointestinal²pancreatite⁴.

Do sistema hepatobiliar: muitas vezes - um aumento na atividade de AST, ALT, um aumento na atividade de SHF; frequentemente - um aumento na atividade do GGT, um aumento na concentração de bilirrubina.

Dos rins : insuficiência renal¹.

Do sistema respiratório : doença pulmonar intersticial^1.2falta de ar^1.2.

Da pele e tecido subcutâneo: muitas vezes - uma cucosite¹incluindo estomatite, erupção cutânea.

¹Essas reações colaterais foram observadas durante os ensaios clínicos, mas a conexão com o uso do medicamento Vargatef^® não provado.

²Em estudos clínicos, a frequência de ocorrência de dados de reação lateral em pacientes em uso de nintedanib em combinação com dotsetaxel não excedeu a frequência de ocorrência destes em pacientes que tomaram placebo em combinação com dotsetaxel.

³Você também deve consultar as instruções para o uso médico de dotesetaxel.

⁴Foram registados casos de pancreatite em doentes a tomar nintedanib no tratamento de ILF e NMRL

A maioria desses casos foi registrada em pacientes com ILF

A diarréia é um fenômeno indesejável frequente por parte do LCD. Existe uma estreita relação temporária entre o desenvolvimento de diarréia e o uso de docetaxel. Em um estudo clínico Pulmão LUME 1 diarréia leve a moderada foi observada na maioria dos pacientes. Diarréia> A terceira gravidade ao usar o tratamento combinado foi observada em 6,3% dos pacientes, enquanto ao usar um docetaxel, apenas em 3,6% dos pacientes.

Efeitos colaterais frequentes, como náusea e vômito, foram na maioria dos casos leves a moderados.

De acordo com estudos clínicos, o uso de Vargatef em combinação com dotsetaxel foi acompanhado por um desenvolvimento mais frequente de neutropenia> 3a gravidade (de acordo com os critérios CTCAE) do que no caso de usar um docetaxel. O objetivo do nintedanib foi associado a um aumento na atividade de enzimas hepáticas (ALT, AST, SHF, GGT) ou à concentração de bilirrubina com um risco potencialmente maior de desenvolvimento em mulheres. Na maioria dos casos, uma alteração nesses indicadores laboratoriais foi reversível. Inibição VEGFR pode levar a um aumento no risco de sangramento. Em ensaios clínicos em pacientes com adenocarcinoma em uso de Vargatef, um aumento na frequência de sangramento foi comparável nos dois grupos de tratamento. O tipo mais frequente de sangramento foram sangramentos nasais de gravidade leve ou moderada. O sangramento mais fatal foi associado ao tumor. Não foi observado desequilíbrio do sangramento pulmonar ou fatal; sangramento cerebral não foi relatado.

A frequência do tromboembolio arterial em dois grupos de pesquisa de tratamento Pulmão LUME 1 foi comparável.

Pacientes com infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral recentemente sofrido foram excluídos.

A frequência de perfurações do trato gastrointestinal em grupos de tratamento individuais em ensaios clínicos foi comparável.

ILF : as reações indesejadas mais frequentemente relatadas associadas ao uso de nintedanib foram diarréia, náusea e vômito, dor abdominal, diminuição do apetite, menor peso corporal e aumento das enzimas hepáticas.

Distúrbios metabólicos e distúrbios alimentares: frequentemente - uma diminuição no apetite, uma diminuição no peso corporal.

Do lado dos navios: frequentemente - sangrando^1.2raramente - um aumento na pressão arterial.

Do sangue e sistema linfático: raramente - trombocitopenia.

Do lado do LCD: muitas vezes - diarréia, náusea, dor abdominal; frequentemente - vômito; raramente - pancreatite.

Do sistema hepatobiliar: muitas vezes - um aumento na atividade de enzimas hepáticas; frequentemente - um aumento na atividade da ALT, AST, um aumento na atividade da GGT; raramente - um aumento na atividade da SchF, um aumento na concentração de bilirrubina.

^1.2O termo apresentado descreve um grupo mais amplo de fenômenos indesejáveis do que um estado ou termo separado previsto MedDRA.

²Casos graves e graves de sangramento foram observados durante o período pós-registro, de acordo com a experiência de ensaios clínicos.

Em pesquisa INPULSIS a diarréia foi o fenômeno gastrointestinal mais frequentemente relatado em 62,4%, em comparação com 18,4% dos pacientes que receberam Vargatef^® ou placebo, respectivamente. Na maioria dos pacientes, esses fenômenos foram leves a moderados e foram observados durante os primeiros 3 meses de tratamento. A diarréia causou uma diminuição na dose em 10,7% dos pacientes e a interrupção da terapia com Vargatef^® - em 4,4% dos pacientes.

Náusea e vômito eram fenômenos indesejáveis frequentes. A maioria dos pacientes apresentava náusea e vômito leves ou moderados. Náusea causou a interrupção do tratamento com nintedanib em 2% dos pacientes. O vômito causou o término do tratamento em 0,8% dos pacientes. O objetivo do nintedanib foi associado a um aumento na atividade de enzimas hepáticas (ALT, AST, SHF, GGT) com um risco potencialmente maior de desenvolvimento em mulheres. O aumento da atividade das transaminases foi reversível com uma diminuição na dose ou interrupção da terapia. Inibição VEGFR pode estar associado a um risco aumentado de sangramento. Em pesquisa INPULSIS a incidência de sangramento em pacientes foi ligeiramente maior no grupo de medicamentos Vargatef^® (10,3%) em comparação com o grupo placebo (7,8%). Os fenômenos indesejáveis mais frequentes na forma de sangramento foram sangramentos nasais que não foram classificados como graves. Sangramentos graves ocorreram com pouca frequência e com a mesma frequência nos dois grupos de tratamento (platsebo - 1,4%; Vargatef^® - 1,3%). De ensaios clínicos INPULSIS pacientes com infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral na história mais próxima foram excluídos. Os casos de desenvolvimento de tromboembolismo arterial foram raros: em 0,7% dos pacientes que receberam placebo e 2,5% dos pacientes no grupo que receberam nintedanibe. Embora as reações indesejadas que refletem a doença cardíaca coronária tenham sido comparáveis nos grupos de nintedanib e placebo, os pacientes que desenvolveram infarto do miocárdio acabaram sendo maiores no grupo de nintedanibe (1,6%) em comparação com o grupo placebo (0,5%).

Sintomas : em ensaios clínicos, o nintedanib foi estudado na dose única mais alta de 450 mg uma vez por dia. Também houve casos de sobredosagem ao usar o medicamento em uma dose máxima de 600 mg por oito dias. Os fenômenos indesejáveis observados foram comparáveis ao conhecido perfil de segurança do nintedanib: aumento das enzimas hepáticas e comprometimento do LCD. Pacientes totalmente recuperados de eventos indesejados. Em pesquisa INPULSIS um caso de aumento não intencional da dose de até 600 mg 2 vezes ao dia foi registrado por 21 dias em um paciente com ILF. Durante o período de ingestão incorreta do medicamento, o desenvolvimento de um fenômeno indesejado frívolo (nazofaringite) foi gravado, que foi comprado nesse período sem registrar outras reações indesejáveis.

Tratamento: não existe um antídoto específico para overdose. Se você suspeitar de uma overdose, deve cancelar o Vargatef^® e realizar terapia sintomática.

O mecanismo de ação

O nintedanib é um inibidor triplo da angioquinase que bloqueia os receptores do fator de crescimento vascular do endotélio 1–3 (VEGFR 1–3)receptores do fator de crescimento da almofada plaquetária α e β (PDGFR-α e -β) e receptores do fator de crescimento dos fibroblastos 1–3 (FGFR 1–3)através do qual a atividade da quinase é realizada.

O nintedanib interage com a seção de ligação ao ATF desses receptores e bloqueia a transmissão de sinal intracelular, que é extremamente importante para a proliferação e sobrevivência de células endoteliais e perivasculares (pericitos e células lisas dos vasos) e também é especialmente importante para a proliferação, migração e transformação de fibroblastos representando os principais mecanismos patológicos da idiopática. Além disso, inibido Fmscomo proteintirosinjinase (Flt-3)proteintirosinjnase linfocitisspecific (Lck) e protoncogênica proteintirossincinase (Src).

Efeitos farmacodinâmicos

A angiogênese tumoral é um processo que contribui significativamente para o crescimento, progressão e formação de metástases tumorais. Esse processo é desencadeado principalmente por fatores proangiogênicos, como o fator de crescimento do endotélio vascular e o principal fator de crescimento dos fibroblastos (VEGF e bFGF), secretado pelas células tumorais, para atrair as células endoteliais e perivasculares do proprietário e facilitar a entrega de oxigênio e nutrientes através do sistema vascular. O nintedanib neutraliza efetivamente a formação e o desenvolvimento do sistema tumoral vascular, leva a uma desaceleração e parada no crescimento do tumor.

Ativação de cascatas de sinal FGFR e PDGFR também especialmente importante para a proliferação, migração de fibroblastos / miofibroblastos pulmonares, células características na patogênese da ILF. Impacto potencial na inibição VEGFR na patogênese da ILF não está completamente esclarecida. Acredita-se que, no nível molecular, o nintedanib iniba as cascatas dos sinais FGFR e PDGFRdesempenhando um papel na proliferação e migração de fibroblastos pulmonares, interagindo com a zona ATF de ligação ao domínio intracelular do receptor, interferindo nos processos de ativação cruzada por autofosforilação de homodímeros de receptores. In vitro os receptores alvo foram inibidos pelo nintedanib em pequenas concentrações medidas pelos namóis. Nos fibroblastos pulmonares humanos recebidos de pacientes com ILF, o nintedanib inibiu PDGF-, FGF- e VEGFproliferação celular estimulada, valores de concentração efetiva semi-máxima (CE₅₀) totalizaram 11; 5,5 e menos de 1 nmol / l, respectivamente. Numa concentração de 100 a 1000 nmol / l, o nintedanib também inibiu PDGF-, FGF- e VEGFmigração estimulada de fibroblastos e TGF-β2 (transformando o fator de crescimento β2) é uma transformação induzida de fibroblastos em miofibroblastos. Além disso, acredita-se que a atividade anti-inflamatória do nintedanib limite a estimulação fibrosa, reduzindo meios fibrosos como (IL-1β e IL-6). Atualmente, o papel da atividade anti-angiogênica do nintedanib no mecanismo de ação do medicamento para doenças pulmonares não é claro. Em pesquisa in vivo foi demonstrado que o nintedanib possui alta atividade antifibrosa e anti-inflamatória.

A farmacocinética do nintedanibe pode ser considerada linear em relação ao tempo (ou seja,. os dados obtidos no caso de uma dose única podem ser extrapolados para os dados obtidos como resultado de uso múltiplo). Após o uso repetido do medicamento, o acúmulo é de 1,04 quando C é avaliado_máx e 1,38 ao avaliar a AUC_τ As concentrações residuais de nintedanib permanecem estáveis por um ano ou mais.

Sucção. C_máx o nintedanib no plasma sanguíneo é atingido aproximadamente 2 a 4 horas após o uso do medicamento durante a ingestão (variação de 0,5 a 8 horas). A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 100 mg é de 4,69% para voluntários saudáveis (90% para MDIs: 3.615–6.078).

Foi estabelecido que a exposição ao nintedanib aumenta proporcionalmente à dose (em doses varia de 50 a 450 mg uma vez ao dia e 150 a 300 mg 2 vezes ao dia). Concentrações sustentáveis no plasma sanguíneo são atingidas no máximo uma semana após o início da admissão.

A exposição ao nintedanib aumenta após a ingestão em cerca de 20% em comparação com o uso do medicamento com o estômago vazio (MDI: 95,3-152,5%), e a absorção diminui. Mediana do tempo da conquista C_máx no plasma sanguíneo com o estômago vazio - 2 horas depois de comer - 3,98 horas.

Distribuição. A distribuição do nintedanib é realizada pela cinética bifásica. Após a infusão / durante a fase terminal, é observado um V grande_d - 1050 l, coeficiente de variação geométrico (gCV) - 45%. Ligação do Nintedanib às proteínas plasmáticas humanas in vitro considerada significativa, a fração associada é de 97,8%. A principal proteína envolvida na ligação é a albumina do soro sanguíneo. O nintedanib é distribuído principalmente no plasma, a razão sangue / plasma é de 0,869.

Nintedanib é um substrato para P-gp. É mostrado que o nintedanib in vitro não é um substrato ou inibidor de portadores de polipeptídeos de ânions orgânicos (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1), um transportador de cátions-2 orgânicos (OCT-2) ou uma proteína associada à resistência a múltiplos medicamentos-2 (MRP2). O nintedanib também não é um substrato para BCRP. In vitro verificou-se que o nintedanib tem uma atividade inibidora fraca em relação a OCT-1, BCRP e P-gp, que se acredita ter pouco significado clínico. A mesma conclusão foi feita em relação ao nintedanib como substrato para PTU-1.

Metabolismo. A principal reação envolvida no metabolismo do nintedanib é a divisão hidrolítica usando esteraz, o que leva à formação de metabolito ácido livre de nintedanibe. Em estudos pré-clínicos in vivo verifica-se que esse metabolito não possui eficiência, apesar do efeito nos receptores alvo da droga. No futuro, é glucuronizado pelas enzimas da UDF-GT (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) com formação de glucuronido.

Acredita-se que a biotransformação do nintedanib com a participação do isofênio do CYP ocorra apenas em pequena medida, a principal participação é o isopurmento do CYP3A4. No estudo ADME em humanos, o principal metabolito formado com a participação dos isofênios do CYP não pôde ser detectado no plasma. De acordo com o estudo in vitro, O metabolismo dependente do CYP é de aproximadamente 5%, enquanto a divisão pelas esteras é de 25%.

A conclusão. A depuração plasmática total após a infusão em / é de 1390 ml / min (gCV 28,8%). A excreção renal de uma substância ativa constante dentro de 48 horas após tomar o nintedanib para dentro é de aproximadamente 0,05% do valor da dose (gCV 31,5%) e após a introdução / na introdução - aproximadamente 1,4% (gCV 24,2%); a depuração renal é de 20 ml / min (gCV 32,6%. Depois de levar para dentro ¹⁴O material radioativo do c-nintedanibus foi excretado principalmente com bile e foi encontrado nas fezes (93,4% da dose, gCV 2,61%). A contribuição da excreção renal para a depuração total é de 0,649% do valor da dose (gCV 26,3%). A retirada é considerada completa (mais de 90%) após 4 dias após a admissão. T_1/2 o nintedanib é de 10 a 15 h (gCV aproximadamente 50%).

Dependência do efeito na exposição

Câncer de pulmão não glacial (LMR). No estudo da dependência de fenômenos indesejáveis na farmacocinética do nintedanib, foi estabelecida uma tendência para aumentar a atividade das enzimas hepáticas com uma maior exposição ao nintedanib. Nenhuma dependência é observada por violações do LCD. Para pontos finais clínicos, a análise da relação entre farmacocinética e eficiência não foi realizada. Usando o método de regressão logística, é estabelecida uma relação estatisticamente significativa entre a exposição do nintedanib e o efeito nas alterações detectadas pelo método de ressonância magnética de contraste dinâmico.

ILF . Uma análise da relação exposição-resposta mostrou uma relação tipo E_máx entre a exposição na faixa observada em vários estudos das fases II e III e o nível anual de redução da capacidade pulmonar forçada; CE₅₀ totalizou cerca de 3-5 ng / ml (erros padrão relativos: 54-67%). No que diz respeito à segurança, pode haver uma relação fraca entre a exposição do nintedanib no plasma sanguíneo e o aumento da atividade da ALT e / ou AST. De fato, a dose utilizada pode ser um fator de risco prognóstico mais significativo para o desenvolvimento de diarréia de qualquer intensidade, mesmo que a exposição no plasma sanguíneo não possa ser excluída como um fator de risco determinante.

Farmacocinética em grupos especiais de pacientes

As propriedades farmacêuticas do nintedanib foram comparáveis em voluntários saudáveis, pacientes com ILF e NMRL

Com base nos resultados da análise farmacocinética popular em pacientes com ILF e NMRL e estudos descritivos, os efeitos do nintedanib não afetaram o piso (levando em consideração o peso corporal) função renal comprometida de gravidade leve a moderada (cálculo para depuração da creatinina) metástases no fígado, condição geral do paciente (avaliação do poluente do grupo do câncer conjunto oriental, Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG), consumo de álcool ou o genótipo P-gp. Uma análise farmacocinética popular revelou um efeito moderado da idade, peso corporal e raça nos efeitos do nintedanib. Devido ao fato de haver uma alta variabilidade interindividual do efeito, essas influências não foram consideradas clinicamente significativas. No entanto, recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes que identificam vários desses fatores de risco, apresentados abaixo.

Era. A exposição do nintedanib aumenta linearmente com a idade. Em pacientes de 45 anos (percentil 5), o valor da AUC_{τ, ss} (em equilíbrio para o período de dosagem) foi menor em 16% e em pacientes com 76 anos (percentil 95) foi 13% maior em comparação com pacientes cuja idade média era de 62 anos. A faixa etária estimada durante a análise foi de 29 a 85 anos; mais de 75 anos de idade foram observados em aproximadamente 5% da população de pacientes. Estudos semelhantes não foram realizados em crianças.

Massa corporal. Existe uma correlação reversa entre o peso corporal e a exposição ao nintedanib. Em pacientes com um peso corporal de 50 kg (percentil 5), o valor da AUC_{τ, ss} aumentou 25% e em pacientes com peso corporal de 100 kg (percentil 95) diminuiu 19% em comparação com pacientes cujo peso corporal médio foi de 71,5 kg.

Corrida. A exposição geométrica média do nintedanib é 33% maior em pacientes - chineses, taiwaneses e indianos e em pacientes coreanos - 22% menor do que em pacientes da raça caucasiana (ajustados para o peso corporal). Mas, devido à alta variabilidade interindividual do medicamento, esses efeitos não são considerados clinicamente significativos. Os dados para pacientes da raça Negroid são muito limitados, o intervalo desses dados é semelhante aos pacientes da raça caucasiana.

Distúrbios da função hepática. Em um estudo da fase I, ao estudar a administração única do medicamento, o valor de C_máx e a AUC foi 2,2 vezes maior para voluntários com insuficiência hepática leve (classe A na escala de Child Pugh; IC 90%: 1,3–3,7 para C_máx e 1,2-3,8 para a AUC, respectivamente) do que voluntários saudáveis. Para voluntários com insuficiência hepática moderada (classe B na escala de Child Pugh), C_máx (90% dos MDIs: 4.4–13.2) foi 7,6 vezes maior e 8,7 vezes maior que a AUC (IC 90%: 5.7–13.1), respectivamente, em comparação com voluntários saudáveis. O estudo não envolveu pacientes com insuficiência hepática grave (classe C na escala Child-Pew).

• Inibidor anti-fumor - proteintirosinjkinase [Tipocumor - inibidores de proteína cinaz]

Indutores / inibidores da gp-P. Nintedanib é um substrato para P-gp. É demonstrado que o uso articular com um inibidor ativo da gp-P cetoconazol aumenta a exposição do nintedanib, a julgar pelo tamanho da AUC, em 1,61 vezes e a julgar pelo valor de C_máx1,83 vezes. O uso simultâneo de rimpicina (indutor ativo de P-gp) leva a uma diminuição na exposição do nintedanibe, a julgar pela magnitude da AUC, em 50,3%, e a julgar pelo valor de C_máx, em 60,3% (em comparação com o uso de um único nintedanib). Inibidores ativos da gp-P (por exemplo,. cetoconazol ou hemicina vermelha) em caso de uso conjunto com Vargatef^® pode aumentar a exposição do nintedanib. Nesses pacientes, a tolerância ao nintedanib deve ser cuidadosamente monitorada.

Indutores ativos de P-gp (por exemplo,., rifampicina, carbamazepina, fenitoína e drogas perfuradas) podem reduzir a exposição ao nintedanibe. Recomenda-se selecionar terapia concomitante alternativa sem ou com efeito indutor mínimo no sistema P-gp.

CYP's . O CYP oferece apenas uma pequena parte na biotransformação do nintedanib. Em estudos pré-clínicos, o nintedanib e seus metabólitos (metabolito ácido livre do nintedanibe e seu glucuronido) não inibiram ou induziram o isofênio CYP. Portanto, a probabilidade de interações medicamentosas com o nintedanibe com base no efeito na isofenia do CYP é considerada pequena.

Terapia simultânea com pirfenidona A nomeação simultânea de nintedanib com pirfenidona foi estudada em um estudo com grupos paralelos de pacientes japoneses com ILF. Os efeitos do nintedanib tenderam a diminuir ao prescrever pirfenidona em comparação com a nomeação de apenas nintedanib. O nintedanib não teve efeito na farmacocinética da pirfenidona. Devido ao curto período de exposição simultânea e ao pequeno número de pacientes, não é possível tirar conclusões sobre a segurança e a eficácia do tratamento combinado.

Uso simultâneo com outros medicamentos. Uso simultâneo de nintedanib com dotsetaxel (75 mg / m²) não altera significativamente a farmacocinética desses medicamentos.

A possibilidade de interação do nintedanib com contraceptivos hormonais não foi estudada.

Recepção simultânea com comida. Vargatef^® recomenda-se tomar ao mesmo tempo que os alimentos (ver. Farmacocinética).

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.

Cápsulas, 100 mg. 10 caps cada. no blister de alumínio e alumínio. 6 bl. coloque em um pacote de papelão.

Ou 10 caps cada. no blister de alumínio e alumínio. 6 bl. coloque em um pacote de papelão. Para 2 embalagens, o papelão é colocado em um filme de polipropileno.

Cápsulas, 150 mg. 10 caps cada. no blister de alumínio e alumínio. 6 bl. coloque em um pacote de papelão.

De acordo com a receita.

Distúrbios intestinais gástricos

Diarréia. O tratamento com diarréia (hidratação adequada e medicamentos anti-diários, por exemplo, loperamida) deve ser realizado quando os primeiros sinais aparecerem. No caso de diarréia, pode ser necessária interrupção do tratamento, redução da dose ou término da terapia.

Náusea e vômito. Se os sintomas de náusea e vômito persistirem, apesar do tratamento sintomático (incluindo terapia antiemética), pode ser necessária uma redução da dose, interrupção do tratamento ou término da terapia. Em caso de desidratação, recomenda-se a restauração do balanço hidrolítico da água. Se surgirem fenômenos indesejáveis gastrointestinais significativos, é necessário monitorar a concentração de eletrólitos no sangue.

Neutropenia e sepse

Durante a terapia com NMRL com Vargatef^®em particular, ao combiná-lo com dotsetaxel, é necessário monitorar os elementos do sangue para o desenvolvimento de neutropenia e possíveis complicações subsequentes na forma de sepse ou neutropenia febril. O monitoramento frequente de todas as células sanguíneas deve ser realizado no início de cada ciclo de tratamento em pacientes, recebendo tratamento com nintedanib em combinação com dotsetaxel, no período dos menores valores de neutrófilos, bem como na presença de indicações clínicas após o final do último ciclo de terapia com esta combinação.

Distúrbios da função hepática

A segurança e eficácia do medicamento não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática média (classe B na escala Child-Pew) ou grave (classe C na escala Child-Pew). Portanto, nesses pacientes, o uso do medicamento Vargatef^® não recomendado.

NMRL . Devido ao aumento da concentração do medicamento no sangue, o risco de desenvolver fenômenos indesejáveis pode ser maior em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A na escala de Child-Pew).

Após o início da terapia, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da atividade das transaminases hepáticas, dos SchFs e da concentração de bilirrubina (periodicamente, durante o início da combinação com dotsetaxel, t.e. no início de cada ciclo de tratamento). Se houver um aumento significativo na atividade das enzimas hepáticas, pode ser necessário interromper o tratamento, reduzir a dose ou interromper a terapia com Vargatef^® Antes de iniciar um tratamento combinado com Vargatef.^® e o pontsetaxel deve determinar os níveis de transaminases, SchaFs e bilirrubina. Esses indicadores devem ser monitorados dependendo das indicações clínicas ou periodicamente durante o tratamento, por exemplo, na fase da combinação com dotsetaxel no início de cada ciclo terapêutico e mensalmente se o medicamento for tomado por Vargatef^® continua na forma de monoterapia após a interrupção da terapia com dotsetaxel.

Se for detectado um aumento correspondente nas enzimas hepáticas, pode ser necessária uma interrupção no tratamento, uma diminuição na dose ou a interrupção da terapia com Vargatef^® (cm. "Método de aplicação e doses", guia. 2). Razões alternativas para aumentar as enzimas hepáticas devem ser buscadas e medidas apropriadas devem ser tomadas, se necessário.

No caso de um aumento na atividade de enzimas hepáticas (AST / ALT) mais de 3 vezes em comparação com o VGN, combinado com um aumento no nível de bilirrubina em 2 ou mais vezes em comparação com o VGN, e um aumento no SHF em menos de 2 vezes em comparação com o VGN, medicamento terapêutico Vargatef^® deve ser interrompido. Se uma causa alternativa de alterações nesses indicadores laboratoriais não for estabelecida, Vargatef é um medicamento^® deve ser completamente cancelado.

ILF . Devido ao aumento da concentração do medicamento no sangue, o risco de desenvolver fenômenos indesejáveis pode ser maior em pacientes com insuficiência hepática leve (classe A na escala de Child-Pew). Pacientes com insuficiência hepática leve (classe A na escala de Child Pugh) devem receber uma dose reduzida de Vargatef^®.

Recomenda-se avaliar a atividade das transaminases hepáticas e a concentração de bilirrubina antes do início da terapia com Vargatef^®e depois periodicamente durante o tratamento (por exemplo, com a visita de cada paciente) ou de acordo com as indicações clínicas. No caso de um aumento no nível de transaminases (AST ou ALT) mais de 3 vezes maior que o VGN, recomenda-se reduzir a dose ou interromper a terapia com Vargatef^® e monitorar o paciente. Assim que os indicadores de transaminase retornarem ao seu nível original, a dose de Vargatef^® pode ser aumentado para cheio (150 mg 2 vezes ao dia) ou o tratamento pode ser renovado em uma dose reduzida (100 mg 2 vezes ao dia), que pode ser subsequentemente aumentada para uma dose completa. Se o aumento de quaisquer indicadores da função hepática for acompanhado por sinais clínicos ou sintomas de danos no fígado, como icterícia, o tratamento com o medicamento deve ser completamente interrompido. Devem ser buscadas razões alternativas para aumentar as enzimas hepáticas.

Grupos especiais de pacientes

NMRL . Indicadores como idade, peso corporal e atitudes em relação à raça asiática podem levar a um risco maior de aumento das enzimas hepáticas. Em pacientes com vários fatores de risco, recomenda-se uma monitoração cuidadosa dos indicadores de função hepática.

No estudo Pulmão LUME 1 em doentes a tomar nintedanib em associação com dotsetaxel, com um peso corporal inferior a 50 kg, foi observada uma incidência mais alta de fenômenos indesejáveis graves do que em pacientes com peso corporal> 50 kg, embora o número de pacientes com um peso corporal inferior a 50 kg fosse pequeno. Portanto, recomenda-se um monitoramento cuidadoso de pacientes com peso corporal <50 kg.

O risco de sangramento

Dados sobre o uso do medicamento Vargatef^® pacientes com predisposição hereditária ao sangramento (por exemplo, doença de Villebrand) não estão disponíveis.

NMRL . Pacientes com sangramento pulmonar relatado recentemente (> 2,5 ml de sangue), bem como pacientes com tumores localizados centralmente e sinais de raios-x da invasão local de vasos grandes ou com sinais de raios-x de cavidades ou alterações necróticas no tumor, foram excluídos de estudos clínicos. Portanto, o uso do medicamento Vargatef^® esses pacientes não são recomendados.

Metastases no cérebro. Aumento da frequência de sangramento cerebral em pacientes com metástases previamente tratadas adequadamente no cérebro (estável por> 4 semanas antes do início do tratamento com Vargatef^®) não foi observado. No entanto, esses pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a sinais e sintomas de sangramento cerebral. Pacientes com metástases ativas no cérebro foram excluídos dos ensaios clínicos, o uso de Vargatef não é recomendado neles.

Terapia com anticoagulantes. Os estudos clínicos incluíram pacientes que receberam terapia a longo prazo com heparinam de baixo peso molecular em doses baixas ou ácido acetilsalicílico em doses <325 mg / dia. Não houve aumento na frequência de sangramento nesses pacientes. Dados sobre o uso do medicamento Vargatef^® pacientes que receberam tratamento anteriormente com anticoagulantes em doses mais altas não estão disponíveis. Pacientes que têm Vargatef durante o tratamento^® distúrbios plaquetários-embólicos desenvolvidos, em relação aos quais era necessária terapia com anticoagulantes, foi permitido continuar tomando o medicamento Vargatef^®, embora não tenha havido aumento na frequência do sangramento. Em pacientes que tomam anticoagulantes como varfarina ou fenprocumont, é necessário verificar regularmente o PV, o INR ou monitorar os sinais clínicos de sangramento.

ILF . Os ensaios clínicos não incluíram pacientes com risco conhecido de sangramento, incluindo pacientes com predisposição hemorrágica hereditária ou recebendo terapia anticoagulante em altas doses. Portanto, esta categoria de pacientes é tratada com Vargatef^® deve ser atribuído apenas se os benefícios potenciais da terapia excederem o risco potencial.

Tromboembolismo arterial

Deve-se tomar cuidado no tratamento de pacientes com alto risco cardiovascular, incluindo uma doença arterial coronariana conhecida. Deve-se considerar uma interrupção no tratamento de pacientes que desenvolveram sintomas de isquemia miocárdica aguda.

VTE

NMRL . Em pacientes recebendo Vargatef^®, houve um risco aumentado de desenvolvimento de TEV, incluindo.h. TGV. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a distúrbios tromboembólicos. Pacientes com VTE Vargatef venoso com risco de vida^® deve ser desfeito.

ILF . Em pesquisa INPULSIS não havia risco aumentado de desenvolver complicações tromboembólicas venosas. No entanto, devido às peculiaridades do mecanismo de ação do nintedanib, os pacientes podem ter um risco aumentado de desenvolver fenômenos tromboembólicos.

Perfuração do LCD

A frequência de perfurações do trato gastrointestinal em grupos de tratamento individuais em ensaios clínicos foi comparável. Com base no mecanismo de ação da droga Vargatef^®Nos pacientes, é possível um risco aumentado de perfuração do trato gastrointestinal. Atenção especial deve ser dada ao tratamento de pacientes que haviam sido submetidos a intervenções cirúrgicas abdominais ou que sofreram perfuração do órgão oco na história recente. A este respeito, Vargatef^® só pode ser utilizado após pelo menos 4 semanas após grandes intervenções cirúrgicas, incluindo abdominais. Em caso de perfuração gastrointestinal, terapia com Vargatef^® deve parar.

Violação da cicatrização de feridas

O nintedanib, devido às características do mecanismo de ação, pode interferir na cicatrização de feridas. Em estudos clínicos, não houve aumento na frequência de distúrbios de cicatrização de feridas. Não foram realizados estudos especiais para examinar o efeito do nintedanib na cicatrização de feridas. Portanto, o tratamento deve começar ou retomar (se uma interrupção tiver sido realizada em conexão com a intervenção cirúrgica), levando em consideração a opinião clínica sobre a adequação da cicatrização de feridas.

Lecitina de soja

Cápsulas macias do medicamento contêm lecitina de soja.

O efeito do medicamento na capacidade de dirigir veículos, mecanismos. Não foram realizados estudos sobre o efeito do medicamento na capacidade de dirigir veículos e se envolver em outras atividades potencialmente perigosas que requerem maior atenção e velocidade das reações psicomotoras. Durante o uso do medicamento Vargatef^® os pacientes devem ser aconselhados a ter cuidado ao dirigir veículos ou mecanismos.

• C34 Neoplasia maligna de brônquios e leves
• C78.0 Neoplasia pulmonar maligna secundária
• J84.1 Outras doenças pulmonares intersticiais com referência à fibrose
• J84.9. Doença pulmonar interestática não especificada