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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 02.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Teofilina Lafedar em 5% de injeções de dextrose A USP é indicada como um complemento aos agonistas seletivos beta-2 inalados e corticosteróides administrados sistemicamente para o tratamento de exacerbações agudas dos sintomas e obstrução reversível do fluxo de ar associada à asma e outras doenças pulmonares crônicas por exemplo., enfisema e bronquite crônica.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :
Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total
não é adequadamente reduzido na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco
Era
Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionar um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina eritromicina, tacrina) ou interromper um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina).
(Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Quadro II).
Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes
Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser retidas e a concentração de teofilina aserum medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que cause efeitos adversos e a reter doses subsequentes até que os sintomas sejam resolvidos, momento em que o clínico pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de dosagem, Quadro VI).
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina fornece pouco benefício adicional aos agonistas beta-seletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nessa circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado estacionário deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma baixa concentração sérica, o clínico deve considerar se a amostra de sangue foi obtida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos de dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI).
PRECAUÇÕES
Geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentada lentamente por um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V).
Monitorando concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados na Tabela II são adicionados ou descontinuados).
Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 1-2 horas após uma dose no estado estacionário. Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose for perdida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima com uma formulação de liberação imediata. Se a amostra de soro for coletada mais de duas horas após a dose, os resultados devem ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração máxima. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico sem demora. Nos pacientes em que há suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dose ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações salivares de teofilina não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos graxos livres (de uma média de 451 μeq / l a 800 μeq / l) colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária livre de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes.
A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Em um estudo contínuo de 14 semanas de reprodução, a teofilina, administrada aos pares de acasalamento de B6C3F1 camundongos em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta.
Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.
Gravidez
Categoria C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo,., coelhos). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de toxicidade materna.
Mães de enfermagem
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Quadro I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita a pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina em resposta a uma determinada dose de teofilina. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.
AVISO
Doença simultânea
Teofilina Lafedar deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :
Doença da úlcera péptica ativa Distúrbios da convulsão Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a liberação de Teofilina Lafedar
Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração de Teofilina Lafedar. Se a taxa de infusão não for adequadamente reduzida na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal do Teofilina Lafedar. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de Teofilina Lafedar e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de Teofilina Lafedar em pacientes com os seguintes fatores de risco :
Era
Neonatos (terminais e prematuros) Crianças <1 ano Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre Cor-pulmonale; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos Hipotireoidismo Doença hepática; cirrose, hepatite aguda Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade Sepse com insuficiência de múltiplos órgãos Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adição de um medicamento que inibe o metabolismo do Teofilina Lafedar (por exemplo., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo do Teofilina Lafedar (por exemplo., carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Mesa ll.)
Quando sinais ou sintomas de toxicidade do Teofilina Lafedar estão presentes
Sempre que um paciente que recebe Teofilina Lafedar desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo, ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade do Teofilina Lafedar (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma concentração sérica de Teofilina Lafedar medida imediatamente.
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de Teofilina Lafedar intravenosa não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas, a menos que a concentração sérica de Teofilina Lafedar no estado estacionário seja <10 mcg / mL
Como a taxa de depuração de Teofilina Lafedar pode depender da dose (isto é., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição sub-terapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos da taxa de infusão a cerca de 25% da taxa de infusão anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de Teofilina Lafedar (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
As soluções que contêm dextrose sem eletrólitos não devem ser administradas simultaneamente com sangue através do mesmo conjunto de infusão, devido à possibilidade de aglomeração de eritrócitos.
A administração intravenosa dessas soluções pode causar sobrecarga de fluidos, resultando na diluição das concentrações séricas de eletrólitos, superidratação, estados congestionados ou edema pulmonar.
Porque as dosagens desses medicamentos são tituladas para resposta (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO), nenhum aditivo deve ser feito para Teofilina Lafedar em 5% de injeção de Dextrose USP .
PRECAUÇÕES
Geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração de Teofilina Lafedar e exigir ajuste posológico antes do início da terapia com Teofilina Lafedar e antes do aumento da dose de Teofilina Lafedar (ver AVISO).
Monitorando as concentrações séricas de Teofilina Lafedar
As medições da concentração de Teofilina Lafedar sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de Teofilina Lafedar deve ser medida da seguinte forma:
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade do Teofilina Lafedar.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença simultânea existente ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração de Teofilina Lafedar (por exemplo., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou drogas listadas em Mesa ll são adicionados ou descontinuados).
Em pacientes que não receberam Teofilina Lafedar nas 24 horas anteriores, uma concentração sérica deve ser medida 30 minutos após a conclusão da dose de carga intravenosa para determinar se a concentração sérica é <10 mcg / mL, indicando a necessidade de uma dose de carga adicional ou> 20 mcg / mL, indicando a necessidade de atrasar o início da constante IV infusão. Uma vez iniciada a infusão, uma segunda medição deve ser obtida após uma meia-vida esperada (por exemplo., aproximadamente 4 horas em crianças de 1 a 9 anos e 8 horas em adultos não fumantes; Vejo Quadro I pela meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes). A segunda medição deve ser comparada à primeira para determinar a direção em que a concentração sérica mudou. A taxa de infusão pode ser ajustada antes que o estado estacionário seja atingido, na tentativa de impedir que uma concentração excessiva ou sub-terapêutica de Teofilina Lafedar seja alcançada.
Se um paciente recebeu Teofilina Lafedar nas 24 horas anteriores, a concentração sérica deve ser medida antes de administrar uma dose de carga intravenosa para garantir que seja seguro fazê-lo. Se uma dose de carga não for indicada (isto é., a concentração sérica de Teofilina Lafedar é ≥ 10 mcg / mL), uma segunda medição deve ser obtida como acima no momento apropriado após o início da infusão intravenosa. Se, por outro lado, for indicada uma dose de carga (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO para orientação sobre a seleção da dose de carga apropriada), uma segunda amostra de sangue deve ser obtida após a dose de carga e uma terceira amostra deve ser obtida uma meia-vida esperada após o início da infusão constante para determinar a direção em que a concentração sérica mudou .
Uma vez concluídos os procedimentos acima relacionados ao início da infusão intravenosa de Teofilina Lafedar, amostras séricas subsequentes para determinação da concentração de Teofilina Lafedar devem ser obtidas em intervalos de 24 horas durante a infusão. A taxa de infusão de Teofilina Lafedar deve ser aumentada ou diminuída conforme apropriado, com base nos níveis séricos de Teofilina Lafedar.
Quando houver sinais ou sintomas de toxicidade do Teofilina Lafedar, a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma amostra de soro para a concentração de Teofilina Lafedar deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico sem demora. Em doentes em que se suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo., cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de Teofilina Lafedar não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações salivas de Teofilina Lafedar não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
A avaliação clínica e as determinações laboratoriais periódicas são necessárias para monitorar alterações no balanço de fluidos, concentrações de eletrólitos e equilíbrio ácido-base durante terapia prolongada ou sempre que a condição do paciente justificar tal avaliação.
Não use recipiente de plástico em conexão em série.
Se a administração for controlada por um dispositivo de bombeamento, deve-se tomar cuidado para interromper a ação de bombeamento antes que o recipiente seque ou que ocorra embolia de ar.
Essas soluções destinam-se à administração intravenosa usando equipamento estéril. Recomenda-se que o aparelho de administração intravenosa seja substituído pelo menos uma vez a cada 24 horas.
Use apenas se a solução estiver clara e o contêiner e os selos estiverem intactos.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, Teofilina Lafedar em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% para 98 mg%), ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl), razão HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e livre urinária excreção de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / / 24 hr). Teofilina Lafedar em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de Teofilina Lafedar). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico de Teofilina Lafedar em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes. Teofilina Lafedar foi estudado em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Em um estudo de criação contínua de 14 semanas, Teofilina Lafedar, administrado a pares de acasalamento de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, Teofilina Lafedar foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.
Gravidez
CATEGORIA C : Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo., coelhos). Teofilina Lafedar não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de toxicidade materna.
Mães de enfermagem
Teofilina Lafedar é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de Teofilina Lafedar no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de Teofilina Lafedar por dia provavelmente receberá 10-20 mg de Teofilina Lafedar por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de Teofilina Lafedar.
Uso pediátrico
Teofilina Lafedar é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). A taxa de infusão constante de Teofilina Lafedar intravenosa deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração de Teofilina Lafedar é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imaturidade das vias metabólicas de Teofilina Lafedar em pacientes pediátricos com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de Teofilina Lafedar quando Teofilina Lafedar é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Os pacientes idosos correm um risco significativamente maior de sofrer toxicidade grave por Teofilina Lafedar do que os pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração de Teofilina Lafedar é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de Teofilina Lafedar em resposta a uma determinada taxa de infusão de Teofilina Lafedar. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção maior da concentração sérica total de Teofilina Lafedar na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos de Teofilina Lafedar após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a taxa máxima de infusão de Teofilina Lafedar em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 17 mg / h, a menos que o paciente continue sintomático e a concentração sérica de Teofilina Lafedar no estado estacionário seja <10 mcg / mL ( veja DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Teofilina A taxa de infusão de Lafedar superior a 17 mg / h deve ser prescrita com cautela em pacientes idosos.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de exacerbação da condição simultânea :
Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de redução da depuração da teofilina. Se a dose diária total não for adequadamente reduzida na presença desses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco :
Era
Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor-pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou elevações de temperatura menores por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo,., cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento administrado simultaneamente que melhora o metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Tabela II).
Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes
Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, particularmente vômito repetitivo ou outros sinais ou sintomas consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser retidas e uma concentração sérica de teofilina medida imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que cause efeitos adversos e a reter doses subsequentes até que os sintomas sejam resolvidos, momento em que o profissional de saúde pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de Dosagem, Tabela VI).
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica, uma vez que a teofilina fornece pouco benefício adicional ao beta inalado2 agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente nessa circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Um pico de concentração sérica de teofilina no estado estacionário deve ser medido antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em uma baixa concentração sérica, o profissional de saúde deve considerar se a amostra de sangue foi obtida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode depender da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em uma medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservador. Em geral, limitar os aumentos de dose a cerca de 25% da dose diária total anterior reduzirá o risco de aumentos excessivos não intencionais na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
PRECAUÇÕES
Geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerado aumentou lentamente durante um período de uma semana ou mais, com a dose final guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V).
Monitorando concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sendo sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofrida por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados na Tabela II são adicionados ou descontinuados).
Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose no estado estacionário (a faixa de concentração sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 e 15 mcg / mL). Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose for perdida, nenhuma dose extra foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma concentração mínima (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece informações úteis adicionais e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que a concentração sérica máxima de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima com uma formulação de liberação prolongada. Se a amostra de soro for coletada mais ou menos de doze (12) horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir a concentração máxima. Por outro lado, quando houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao profissional de saúde sem demora. Nos pacientes em que há suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL As concentrações saliva de teofilina não podem ser usadas com segurança para ajustar a dose sem especial técnicas.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente a glicose plasmática (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção urinária livre de cortisol (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode diminuir transitoriamente as concentrações séricas de tri-iodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dL após 4 semanas de teofilina). A importância clínica dessas alterações deve ser ponderada em relação ao potencial benefício terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados estão pendentes.
A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Num estudo contínuo de criação de 14 semanas, a teofilina, administrada aos pares de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m2 base) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por ninhada, diminui no número médio de ninhadas por par fértil, e aumentos no período de gestação em altas doses, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrada a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m2 base). Na dose alta, foi observada toxicidade sistêmica em ambas as espécies, incluindo reduções no peso testicular.
Gravidez
Categoria C
Nos estudos em que camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante o período de organogênese, a teofilina produziu efeitos teratogênicos.
Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base) durante a organogênese produziu fenda palatina e anormalidades digitais. Micromelia, micrognatia, pé torto, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observadas em doses aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base.
Num estudo com ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base) produziu anormalidades digitais. A embrioletalidade foi observada com uma dose subcutânea de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base).
Num estudo em que coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese, uma dose intravenosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base), que causou a morte de uma corça e sinais clínicos em outras, produziu fenda palatina e foi embrioletal. Doses iguais ou superiores a 15 mg / kg / dia (menor que a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 base) aumentou a incidência de variações esqueléticas.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina deve ser usada durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à concentração sérica materna. Uma criança que ingere um litro de leite materno contendo 10-20 mcg / mL de teofilina por dia provavelmente receberá 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável na faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano, é necessária atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita a pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Os pacientes idosos correm um risco significativamente maior de apresentar toxicidade grave por teofilina do que os pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em média 30% em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com adultos jovens saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes predominantes em idosos, o que prejudica ainda mais a depuração deste medicamento e tem o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal comprometida, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e aumento da prevalência do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS) com potencial para interação farmacocinética e farmacodinâmica. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após superdosagem crônica do que pacientes mais jovens. É necessária atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em pacientes idosos (ver PRECAUÇÕES, Monitorando Concentrações de Teofilina Sérica, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continue sintomático e o pico da concentração sérica de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em pacientes idosos.
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração concomitante de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados¶
Características da população | Folga total do corpo * média (intervalo) †† (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) †† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
T erm bebês | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR † | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos), caso contrário, saudáveis | ||
asmáticos não fumantes | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Idosos (> 60 anos) | ||
não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 anos, estável | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
não fumante> 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequentes requisitos de dosagem foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente eliminado da teofilina pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. †† Faixa reportada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que faixa real não relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima média de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.
Distribuição
Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total subterapêutica de medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1- metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. 3- a metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, assim, exercem um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são capacitadas. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações de soro em estado estacionário
Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.
Visão geral
A farmacocinética de Teofilina Lafedar varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas de Teofilina Lafedar. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Recomenda-se, portanto, que as concentrações séricas de Teofilina Lafedar sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem Teofilina Lafedar intravenosa (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medições mais frequentes devem ser feitas durante o início da terapia e na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração de Teofilina Lafedar (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida de Teofilina Lafedar relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.¶
Características da população | Folga total do corpo * média (intervalo) †† (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) †† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 3-15 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
idade pós-natal 25-57 dias | NR † | 25,7 (25-26,5) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR † | 11 (6-29) |
idade pós-natal 3-30 semanas | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
4-12 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
13-15 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anos | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultos (16-60 anos), de outra forma, asmáticos saudáveis para não fumantes | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Idosos (> 60 anos) não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC -> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
DPOC com fibrose cística cor pulmonale (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequentes requisitos de dosagem foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente limpo de Teofilina Lafedar pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de Teofilina Lafedar <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † † Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que faixa real não relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração de Teofilina Lafedar é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina grelhada a carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida do Teofilina Lafedar.
Distribuição
Quando Teofilina Lafedar entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligado à proteína plasmática, principalmente à albumina. Teofilina Lafedar não acoplada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de Teofilina Lafedar é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. Teofilina Lafedar passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). Saliva Teofilina As concentrações de Lafedar se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de Teofilina Lafedar, principalmente devido à redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de Teofilina Lafedar na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação ao Teofilina Lafedar pode ter uma concentração total sub-terapêutica do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de Teofilina Lafedar for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de Teofilina Lafedar fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de Teofilina Lafedar. Geralmente, as concentrações de Teofilina Lafedar não ligado devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% da dose de Teofilina Lafedar é N-metilada a cafeína. A desmetilação de Teofilina Lafedar à 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos de Teofilina Lafedar com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui aproximadamente um décimo da atividade farmacológica de Teofilina Lafedar e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração não metabolizada de Teofilina Lafedar. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração não metabolizada de Teofilina Lafedar e, portanto, exercem um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação de Teofilina Lafedar são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo do Teofilina Lafedar, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de Teofilina Lafedar <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de Teofilina Lafedar com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de Teofilina Lafedar (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência dosada do metabolismo do Teofilina Lafedar em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., concentrações séricas baixas de Teofilina Lafedar no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de Teofilina Lafedar em resposta a alterações de dosagem.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de Teofilina Lafedar é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de Teofilina Lafedar é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que a pequena Teofilina Lafedar é excretada inalterada na urina e desde os metabolitos ativos de Teofilina Lafedar (isto é., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo diante da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de Teofilina Lafedar excretada na urina como Teofilina Lafedar inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de Teofilina Lafedar em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações séricas em estado estacionário
Em um paciente que não recebeu Teofilina Lafedar nas 24 horas anteriores, uma dose de carga de Teofilina Lafedar intravenosa de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado por mais de 30 minutos, em média, produzirá uma concentração sérica máxima pós-distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Em adultos não fumantes, início de uma infusão intravenosa constante de Teofilina Lafedar de 0,4 mg / kg / h no final da dose de carga, em média, resultará em uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e o intervalo de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes quando o filho médio (1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4,6 mg / kg de Teofilina Lafedar, seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO.)
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável, distribui-se livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas na fisiologia normal (ver Quadro I) e co-administração de outros medicamentos (ver Quadro II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas da teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medições mais frequentes devem ser feitas na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados.¶
Características da população | Autorização total do corpo * média (intervalo)†† (mL / kg / min) | Meia-vida Média (intervalo)†† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros | ||
idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR† | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) | ||
asmáticos não fumantes saudáveis | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Idosos (> 60 anos) | ||
não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
DPOC> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC com cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR† | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶ Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequentes requisitos de dosagem foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente eliminado da teofilina pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. †† Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que faixa real não relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída por dietas com pouco carboidrato / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne grelhada com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina. |
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica máxima de cerca de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina a partir de formas de dosagem de liberação imediata.
As cápsulas de Teofilina Lafedar (cápsula anidra de teofilina) ® contêm centenas de contas revestidas de teofilina. Cada conta é um sistema de entrega de liberação prolongada individual. Após a dissolução das cápsulas, essas contas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, minimizando a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em qualquer local específico.
Em um estudo de doses múltiplas de 6 dias envolvendo 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuara durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Teofilina Lafedar (cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia em uma dose de 1500 mg produziu níveis séricos de teofilina que variaram entre 5,7 mcg / mL e 22 mcg / mL. Os valores mínimo e máximo médios foram de 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL, respectivamente, com uma diferença média de pico de calha de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] é igual a 80%. Um estudo de dose única de 24 horas demonstrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos, pois a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.
Tomar Teofilina Lafedar (cápsula anidra de teofilina) ® com uma refeição com alto teor de gordura pode resultar em um aumento significativo no nível sérico máximo e na extensão da absorção de teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, Interações Medicamentosas / Alimentos).
Após a administração de dose única (8 mg / kg) de Teofilina Lafedar (cápsula anidra de teofilina) ® a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, foram obtidas concentrações séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (SD) mcg / mL às 13,3 ± ± 4,3 horas.7 (. A quantidade da dose absorvida foi de aproximadamente 13% em 3 horas, 31% em 6 horas, 55% em 12 horas, 70% em 16 horas e 88% em 24 horas. A extensão da biodisponibilidade da teofilina da Teofilina Lafedar (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada de 12 horas mais utilizado quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.
Distribuição
Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, cerca de 40% está ligada à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada distribui-se pela água do corpo, mas distribui-a mal na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente pela placenta, para o leite materno e para o líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução da ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em neonatos prematuros, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter uma concentração total sub-terapêutica de medicamento enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração sérica total de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não sofre eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre através da desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, pela xantina oxidase, em ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função da via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que aproximam a concentração de teofilina não metabolizada e, assim, exercem um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação da biotransformação da teofilina são limitadas em capacidade. Devido à ampla variabilidade inter-sujeito da taxa de metabolismo da teofilina, a não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Uma vez que esta não linearidade resulta em alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos, a fim de obter as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) têm maior probabilidade de sofrer grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações posológicas.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Uma vez que pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em face da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste posológico para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande fração da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações séricas em estado estacionário
Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em um regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada na calha é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com uma diferença menor de pico / calha.