Temixys

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose incluindo casos fatais, foram relatados com o uso de análogos de nucleosídeos sozinho ou em combinação com outros anti-retrovirais. Tratamento com TEMIXYS deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva achados clínicos ou laboratoriais sugestivo de acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo na ausência de transaminase marcada elevações).

Exacerbação aguda grave da hepatite B em pacientes Coinfectado com HIV-1 e HBV

Todos os pacientes com HIV-1 devem ser testados quanto à presença do vírus da hepatite B crônica (HBV) antes de iniciar a terapia anti-retroviral.

Exacerbações pós-tratamento da hepatite

Descontinuação da terapia anti-HBV, incluindo 3TC e TDF, pode estar associada a agudos graves exacerbações da hepatite. Pacientes infectados com HBV que descontinuam o TEMIXYS deve ser monitorado de perto com acompanhamento clínico e laboratorial para at pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento. Se apropriado, retomada de a terapia anti-hepatite B pode ser justificada.

Se o tratamento com EPIVIR-HBV, TDF ou tenofovir o produto contendo alafenamida (TAF) é prescrito para hepatite B crônica para um paciente com infecção por HIV-1 não reconhecida ou não tratada, emergência rápida de É provável que a resistência ao HIV-1 resulte devido à dose subterapêutica e à inadequação do tratamento com HIV-1 em monoterapia.

Risco de descompensação hepática quando usado com interferon-e Regimes baseados em ribavirina

Estudos in vitro demonstraram que a ribavirina pode reduzir a fosforilação de análogos de nucleosídeos de pirimidina, como 3TC, um componente de TEMIXAS. Embora nenhuma evidência de farmacocinética ou farmacodinâmica interação (por exemplo,., perda de supressão virológica do HIV-1 / HCV) foi vista quando A ribavirina foi co-administrada com 3TC em pacientes co-infectados com HIV1 / HCV, ocorreu descompensação hepática (alguma fatal) Pacientes co-infectados com HIV-1 / HCV que recebem terapia antirretroviral combinada para HIV-1 e interferão alfa com ou sem ribavirina. Pacientes recebendo o interferão alfa com ou sem ribavirina e 3TC deve ser cuidadosamente monitorizado para toxicidades associadas ao tratamento, especialmente descompensação hepática.

A descontinuação do 3TC deve ser considerada medicamente apropriado. Redução da dose ou descontinuação de interferon alfa, ribavirina ou ambos também devem ser considerados se houver piora da toxicidade clínica observado, incluindo descompensação hepática (por exemplo,., Child-Pugh maior que 6).

Pancreatite

Em pacientes pediátricos com histórico de prior exposição a nucleosídeos anti-retrovirais, histórico de pancreatite ou outro fatores de risco significativos para o desenvolvimento de pancreatite, 3TC, um componente TEMIXYS, deve ser usado com cautela. O tratamento com TEMIXYS deve ser parou imediatamente se sinais clínicos, sintomas ou anormalidades laboratoriais sugestivo de pancreatite ocorre .

Novo início ou agravamento da deficiência renal

O TDF, um componente do TEMIXYS, é principalmente eliminado por o rim. Compromisso renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e Fanconi síndrome (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave), foi relatada com o uso de TDF .

Recomenda-se que a depuração estimada da creatinina seja avaliado em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento e clinicamente apropriado durante o tratamento com TDF. Em pacientes com risco de disfunção renal, recomenda-se a depuração estimada de creatinina, fósforo sérico, urina glicose e proteína da urina devem ser avaliadas antes do início do TDF, e periodicamente durante o tratamento com TDF.

Evite TEMIXYS com o uso simultâneo ou recente de um agente nefrotóxico (por exemplo,., anti-inflamatório não esteróide de alta ou múltipla drogas (AINEs)) . Casos de insuficiência renal aguda após o início de doses altas ou vários AINEs foram relatados Pacientes infectados pelo HIV com fatores de risco para disfunção renal que apareceram estável no tenofovir disoproxil fumarato. Alguns pacientes necessitaram de hospitalização e terapia de reposição renal. Alternativas aos AINEs devem ser consideradas, se necessário, em pacientes em risco de disfunção renal.

Dor óssea persistente ou agravada, dor nas extremidades fraturas e / ou dor ou fraqueza muscular podem ser manifestações de proximal tubulopatia renal e deve solicitar uma avaliação da função renal em risco pacientes.

Síndrome de Reconstituição Imune

A síndrome de reconstituição imunológica foi relatada em Pacientes infectados pelo HIV tratados com terapia antirretroviral combinada incluindo 3TC e TDF. Durante a fase inicial da combinação anti-retroviral tratamento, pacientes cujo sistema imunológico responde podem desenvolver um inflamatório resposta a infecções oportunistas indolentes ou residuais (como Mycobacterium infecção por avium, citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) ou tuberculose), o que pode exigir mais avaliação e tratamento.

Distúrbios autoimunes (como a doença de Graves) polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) também foram relatadas para ocorrer o cenário de reconstituição imunológica; no entanto, o tempo para iniciar é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Efeitos ósseos

Densidade Mineral Óssea (BMD)

Em ensaios clínicos em adultos infectados pelo HIV-1, o TDF foi associado a maiores reduções na DMO e aumentos nos marcadores bioquímicos metabolismo ósseo, sugerindo aumento da rotatividade óssea em relação aos comparadores. Os níveis séricos de hormônio da paratireóide e 1,25 níveis de vitamina D também foram maiores sujeitos que recebem TDF .

Os efeitos das mudanças associadas ao TDF na DMO e marcadores bioquímicos na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fratura são desconhecido. A avaliação da DMO deve ser considerada para adultos e pediátrica pacientes com histórico de fratura óssea patológica ou outros fatores de risco para osteoporose ou perda óssea. Embora o efeito da suplementação com cálcio e vitamina D não foram estudados, essa suplementação pode ser benéfica todos os pacientes. Se houver suspeita de anormalidades ósseas, apropriado consulta deve ser obtida.

Defeitos de mineralização

Casos de osteomalácia associados ao renal proximal tubulopatia, manifestada como dor óssea ou dor nas extremidades e que pode contribuir para fraturas, foram relatados em associação com o uso de TDF . Artralgias e dor ou fraqueza muscular também foi relatado em casos de tubulopatia renal proximal. Hipofosfatemia e osteomalácia secundária à tubulopatia renal proximal deve ser considerada em pacientes em risco de disfunção renal que se apresentam com persistente ou agravamento sintomas ósseos ou musculares ao receber produtos contendo tenofovir fumarato de disoproxil .

Falha virológica precoce

Ensaios clínicos em indivíduos infectados pelo HIV têm demonstrou que certos regimes que contêm apenas três nucleosídeos reversos inibidores da transcriptase (NRTI) são geralmente menos eficazes que o medicamento triplo regimes contendo dois NRTIs em combinação com um não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa ou inibidor da protease do HIV-1. Em particular, falha virológica precoce e altas taxas de substituições de resistência foram relatado. Regimes triplos de nucleosídeos devem, portanto, ser usados com cautela. Pacientes em uma terapia utilizando um regime triplo somente de nucleosídeos devem ser cuidadosamente monitorado e considerado para modificação do tratamento.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (INFORMAÇÃO DO PACIENTE).

Acidose láctica e hepatomegalia grave

Informe os pacientes que têm acidose láctica e são graves hepatomegalia com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatadas. TEMIXYS deve ser suspenso em qualquer paciente que desenvolva sintomas clínicos sugestivos acidose láctica ou hepatotoxicidade pronunciada (incluindo náusea, vômito) desconforto estomacal incomum ou inesperado e fraqueza) .

Pacientes com infecção por hepatite B ou C

Informe os pacientes co-infectados com HIV-1 e HBV deterioração da doença hepática ocorreu em alguns casos quando o tratamento ocorreu a lamivudina e o tenofovir disoproxil fumarato foram descontinuados. Aconselhe os pacientes discutir quaisquer mudanças no regime com seu médico .

Informe os pacientes com co-infecção por HIV-1 / HCV que são hepáticos ocorreu descompensação (alguma fatal) em pacientes co-infectados com HIV1 / HCV recebendo terapia antirretroviral combinada para HIV-1 e interferon alfa com ou sem ribavirina .

Risco de pancreatite

Aconselhe os pais ou responsáveis a monitorar pacientes pediátricos para sinais e sintomas de pancreatite .

Novo início ou agravamento da deficiência renal

Informe os pacientes sobre a insuficiência renal, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi, foi relatada. Aconselhe os pacientes com insuficiência renal (ou seja,., depuração da creatinina inferior a 50 mL / min) ou pacientes com doença renal terminal (DRT) que necessitam de hemodiálise para evitar TEMIXYS com uso simultâneo ou recente de um agente nefrotóxico (por exemplo,., dose alta ou vários AINEs) para pacientes .

Síndrome de Reconstituição Imune

Aconselhe os pacientes a informar seu médico imediatamente de quaisquer sinais e sintomas de infecção como inflamação infecção anterior pode ocorrer logo após a terapia antirretroviral combinada .

Interações medicamentosas

Não administre TEMIXYS com HEPSERA .

Efeitos ósseos

Informe os pacientes que diminuem a densidade mineral óssea foram observados com o uso de TEMIXYS. Monitoramento da densidade mineral óssea deve ser considerado em pacientes com histórico de fratura óssea patológica ou em risco de osteopenia .

Registro de Gravidez

Informe os pacientes que há uma gravidez anti-retroviral registro para monitorar os resultados fetais em mulheres expostas à lamivudina e tenofovir comprimidos de disoproxil fumarato .

Armazenamento

Instrua os pacientes a armazenar lamivudina e tenofovir comprimidos de disoproxil fumarato na embalagem original e mantenha o frasco firmemente fechado. Não remova o dessecante.

Aleitamento

Instrua as mulheres com infecção pelo HIV-1 a não amamentar porque o HIV-1 pode ser passado para o bebê no leite materno .

Dosagem perdida

Instrua os pacientes que, se perderem uma dose de TEMIXYS, a pegue assim que eles se lembrarem. Aconselhe os pacientes a não dobrar sua próxima dose ou tome mais do que a dose prescrita.

TEMIXYS é uma marca registrada da Celltrion, Inc. Outras marcas listadas são as marcas comerciais de seus respectivos proprietários e não são marcas comerciais da Celltrion, Inc.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Lamivudina

Estudos de carcinogenicidade a longo prazo com 3TC em camundongos e ratos não mostraram evidência de potencial carcinogênico em exposições até 10 vezes (camundongos) e 58 vezes (ratos) as exposições humanas na dose recomendada de 300 mg.

O 3TC não foi mutagênico em um ensaio de mutagenicidade microbiana em um ensaio de transformação celular in vitro, em um teste de micronúcleo de rato, em um rato ensaio citogenético da medula óssea e em ensaio para síntese de DNA não programada em fígado de rato. O 3TC não mostrou evidência de atividade genotóxica in vivo no rato em doses orais de até 2000 mg por kg, produzindo níveis plasmáticos de 35 a 45 vezes em humanos na dose recomendada para infecção pelo HIV-1.

Em um estudo de desempenho reprodutivo, 3TC administrado a ratos em doses de até 4.000 mg por kg por dia, produzindo níveis plasmáticos de 47 a 70 vezes as pessoas em humanos, não revelaram evidências de fertilidade prejudicada e não efeito sobre a sobrevivência, crescimento e desenvolvimento do desmame da prole.

Fumarato de tenofovir disoproxil

Estudos de carcinogenicidade oral a longo prazo de TDF em camundongos e ratos foram realizados em exposições até aproximadamente 16 vezes (camundongos) e 5 vezes (ratos) aqueles observados em humanos na dose terapêutica para o HIV-1 infecção. Na dose alta em camundongos fêmeas, os adenomas hepáticos aumentaram em exposições 16 vezes mais que em humanos. Em ratos, o estudo foi negativo para achados cancerígenos em exposições até 5 vezes as observadas em humanos no dose terapêutica.

O TDF foi mutagênico no ensaio de linfoma de camundongo in vitro e negativo em um teste de mutagenicidade bacteriana in vitro (teste de Ames). Em um in ensaio de micronúcleo de camundongo vivo, o TDF foi negativo quando administrado a camundongos machos.

Não houve efeitos na fertilidade, no desempenho do acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce quando o TDF foi administrado a ratos machos em uma dose equivalente a 10 vezes a dose humana com base nas comparações da área da superfície corporal por 28 dias antes do acasalamento e em ratos fêmeas por 15 dias antes do acasalamento até o dia sete da gestação. Houve, no entanto, uma alteração do ciclo estral em ratos fêmeas.

Use em populações específicas

Gravidez

Registro de Exposição à Gravidez

Existe um registro de exposição à gravidez que monitora resultados de gravidez em mulheres expostas a TEMIXYS durante a gravidez. Cuidados de saúde os provedores são incentivados a registrar pacientes ligando para o anti-retroviral Registro de Gravidez (APR) em 1-800-258-4263.

Lamivudina

Resumo do risco

Os dados disponíveis da APR não mostram diferença na risco de defeitos congênitos graves gerais para 3TC em comparação com a taxa de fundo para defeitos congênitos graves de 2,7% na população de referência dos EUA no Metropolitan Programa de Defeitos Congênitos de Atlanta (MACDP) .

O 3TC produziu toxicidade embrionária em coelhos na dose de produziu exposições humanas semelhantes à dose clínica recomendada. O a relevância dos achados dos animais para os dados do registro de gravidez humana não é conhecida. Não há estudos adequados e bem controlados com TDF em mulheres grávidas. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, TDF deve ser utilizado durante a gravidez apenas se for claramente necessário.

Dados

Dados humanos

Lamivudina: Com base em relatórios prospectivos da TAEG de mais de 11.000 exposições a 3TC durante a gravidez, resultando em nascidos vivos (incluindo mais de 4.500 expostos no primeiro trimestre), não houve diferença entre lamivudina e defeitos congênitos gerais em comparação com o nascimento em segundo plano taxa de defeitos de 2,7% na população de referência dos EUA do MACDP. O a prevalência de defeitos no primeiro trimestre foi de 3,1% (IC 95%: 2,6% a 3,6%).

A farmacocinética do 3TC foi estudada em mulheres grávidas durante 2 ensaios clínicos realizados na África do Sul. Os ensaios foram avaliados farmacocinética em 16 mulheres com 36 semanas de gestação usando 150 mg 3TC duas vezes ao dia com zidovudina, 10 mulheres com 38 semanas de gestação usando 150 mg de lamivudina duas vezes diariamente com zidovudina e 10 mulheres com 38 semanas de gestação usando 3TC 300 mg duas vezes ao dia sem outros anti-retrovirais. Esses ensaios não foram projetados ou alimentado para fornecer informações de eficácia. Farmacocinética 3TC em mulheres grávidas eram semelhantes aos observados em adultos não grávidas e em mulheres pós-parto. 3TC as concentrações eram geralmente semelhantes no cordão materno, neonatal e umbilical amostras de soro. Em um subconjunto de indivíduos, amostras de líquido amniótico foram coletadas após ruptura natural das membranas e confirmou que o 3TC atravessa o placenta em humanos. As concentrações de líquido amniótico de 3TC foram tipicamente 2 vezes superior aos níveis séricos maternos e variou de 1,2 a 2,5 mcg por mL (150 mg duas vezes ao dia) e 2,1 a 5,2 mcg por mL (300 mg duas vezes ao dia).

Dados de animais

Lamivudina: Estudos em ratos prenhes mostraram que o 3TC é transferido para o feto através da placenta. Estudos de reprodução com oralmente 3TC administrado foram realizados em ratos e coelhos em doses produtoras níveis plasmáticos até aproximadamente 35 vezes o do HIV adulto recomendado dose. Nenhuma evidência de teratogenicidade devido a 3TC foi observada. Evidências de cedo a letalidade do embrião foi observada no coelho em níveis de exposição semelhantes aos observado em humanos, mas não havia indicação desse efeito no rato na exposição níveis até 35 vezes os humanos.

Fumarato de tenofovir disoproxil: estudos de reprodução têm foi realizado em ratos e coelhos em doses de até 14 e 19 vezes o humano dose com base em comparações da área da superfície corporal e não revelou evidência de comprometimento fertilidade ou dano ao feto devido ao tenofovir.

Aleitamento

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam que as mães infectadas pelo HIV-1 não amamentam seus bebês para evitar riscos transmissão pós-natal da infecção pelo HIV-1.

Lamivudina

O 3TC é excretado no leite humano. Amostras de leite materno obtido de 20 mães que recebem 3TC em monoterapia 300 mg duas vezes ao dia (2 vezes a dose em TEMIXYS) apresentava concentrações mensuráveis de 3TC. Não há informações sobre os efeitos do 3TC no lactente ou os efeitos do 3TC na produção de leite.

Fumarato de tenofovir disoproxil

Amostras de leite materno obtidas de cinco infectados pelo HIV-1 as mães na primeira semana pós-parto mostram que o tenofovir é excretado em humanos leite em níveis baixos. O impacto dessa exposição em bebês amamentados é desconhecido e o efeito do TDF na produção de leite é desconhecido.

Devido ao potencial de 1) transmissão do HIV (em Bebês HIV negativos); 2) desenvolvimento de resistência viral (em HIV positivo bebês); e 3) reações adversas em um bebê amamentado semelhantes às observadas em adultos, instrua as mães a não amamentar se estiverem recebendo TEMIXYS

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do TEMIXYS como dose fixa formulação em pacientes pediátricos infectados pelo HIV-1 e com peso mínimo de 35 kg foram estabelecidos com base em estudos clínicos usando o indivíduo componentes (lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato).

Uso geriátrico

Ensaios clínicos de lamivudina e tenofovir disoproxil o fumarato não incluiu número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos assuntos mais jovens. No em geral, deve-se ter cautela na administração de TEMIXYS em idosos pacientes que refletem a maior frequência de diminuição hepática, renal ou função cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal

TEMIXYS não é recomendado para pacientes com deficiência função renal (ou seja,., depuração da creatinina inferior a 50 mL / min) ou pacientes com doença renal em estágio terminal (DRT) que requer hemodiálise porque é uma formulação combinada de dose fixa que não pode ser ajustada .

Se ocorrer overdose, o paciente deve ser monitorado evidência de toxicidade e tratamento de suporte padrão aplicado conforme necessário.

Lamivudina

Não existe tratamento específico conhecido para sobredosagem 3TC. Se ocorrer overdose, o paciente deve ser monitorado e padrão tratamento de suporte aplicado conforme necessário. Porque uma quantidade insignificante de 3TC foi removido por hemodiálise (4 horas), peritoneal ambulatorial contínuo diálise e diálise peritoneal automatizada, não se sabe se é contínua a hemodiálise proporcionaria benefício clínico em um evento de overdose de 3TC.

Fumarato de tenofovir disoproxil

Experiência clínica limitada em doses superiores à dose terapêutica de TDF está disponível.

O tenofovir é removido com eficiência por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%. Após uma dose única de 300 mg de O TDF, uma sessão de hemodiálise de 4 horas, removeu aproximadamente 10% da dose de tenofovir administrada.