Reyvow

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Impacto na condução

REYVOW pode causar comprometimento significativo na direção. Num estudo de condução, administração de 50 mg, 100 mg ou 200 mg únicos doses de REYVOW prejudicam significativamente a capacidade de dirigir dos indivíduos . Além disso, mais a sonolência foi relatada às 8 horas após uma dose única de REYVOW em comparação com o placebo. Aconselhe os pacientes a não fazê-lo se envolver em atividades potencialmente perigosas que exijam alerta mental completo, como dirigir um veículo a motor ou máquinas de operação, por pelo menos 8 horas após cada dose de REYVOW. Pacientes que não podem seguir este conselho não devem tome REYVOW. Prescritores e pacientes devem estar cientes de que os pacientes podem não ser capazes de avaliar sua própria direção competência e o grau de comprometimento causado pela REYVOW

Depressão do sistema nervoso central

O REYVOW pode causar depressão do sistema nervoso central (SNC), incluindo tonturas e sedação .

Devido ao potencial do REYVOW de causar sedação, outras reações adversas cognitivas e / ou neuropsiquiátricas e com deficiência de condução, o REYVOW deve ser utilizado com precaução se utilizado em combinação com álcool ou outros depressores do SNC Os pacientes devem ser avisados contra a condução e outras atividades que exijam completa mentalidade.estado de alerta por pelo menos 8 horas após a realização do REYVOW .

Síndrome da serotonina

Em ensaios clínicos, foram relatadas reações consistentes com a síndrome da serotonina em pacientes tratados com REYVOW que foram não tomar outros medicamentos associados à síndrome da serotonina. A síndrome da serotonina também pode ocorrer com o REYVOW durante a administração concomitante com medicamentos serotoninérgicos (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), serotonina inibidores da recaptação de noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores da monoamina oxidase (MAO)). Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações no estado mental (por exemplo,., agitação, alucinações, coma), autonômica instabilidade (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), sinais neuromusculares (por exemplo,.hiperreflexia incoordenação) e / ou sinais e sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). O início dos sintomas geralmente ocorre dentro de minutos a horas após o recebimento de uma dose nova ou maior de um medicamento serotoninérgico. Interromper REYVOW se houver suspeita de síndrome da serotonina.

Uso excessivo de medicamentos Dor de cabeça

Uso excessivo de medicamentos para enxaqueca aguda (por exemplo,.ergotaminas, triptanos, opióides ou uma combinação desses medicamentos por 10 ou mais dias por mês) pode levar à exacerbação da dor de cabeça (ou seja,., uso excessivo de medicamentos na dor de cabeça). Medicação uso excessivo de dor de cabeça pode se apresentar como dores de cabeça diárias semelhantes à enxaqueca ou como um aumento acentuado na frequência de ataques de enxaqueca. Desintoxicação de pacientes, incluindo retirada dos medicamentos em uso excessivo e tratamento dos sintomas de abstinência (que geralmente incluem a agravamento transitório da dor de cabeça) pode ser necessário.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicação).

Impacto na condução

Aconselhe os pacientes a não se envolverem em atividades potencialmente perigosas que exijam alerta mental completo como dirigir um veículo a motor ou operar máquinas por pelo menos 8 horas após tomar cada dose de REYVOW. Pacientes quem não pode seguir este conselho não deve tomar REYVOW. Os pacientes podem não ser capazes de avaliar sua própria direção competência e grau de comprometimento causado pela REYVOW .

Depressão do CNS

Informe os pacientes que REYVOW pode causar tonturas e sedação. Aconselhe os pacientes a usarem cautela se tomar REYVOW em combinação com álcool ou outros depressores do SNC .

Síndrome da serotonina

Cuidado com os pacientes sobre o risco de síndrome da serotonina com o uso de REYVOW, principalmente durante uso combinado com medicamentos serotoninérgicos, como ISRSs, SNRIs, TCAs ou inibidores da MAO .

Uso excessivo de medicamentos Dor de cabeça

Informe os pacientes que usam medicamentos para tratar ataques de enxaqueca por 10 dias ou mais por mês pode levar a uma exacerbação da dor de cabeça e incentivar os pacientes a registrar a frequência da dor de cabeça e o uso de drogas (por exemplo,., por mantendo um diário de dor de cabeça) .

Hipersensibilidade

Aconselhe os pacientes a procurar atendimento médico imediato se apresentarem algum sintoma grave ou reação de hipersensibilidade grave .

Abuso e dependência

Há uma decisão pendente da DEA para o controle do REYVOW (lasmiditano) sob o Controlled Lei das Substâncias. Uma declaração sobre riscos de abuso e dependência não pode ser concluída no momento.

Gravidez

Aconselhe os pacientes a notificar seu médico se engravidar durante o tratamento ou planejarem engravidar .

Mães de enfermagem

Informe os pacientes a notificar seu médico se estiverem amamentando ou planejam amamentar .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Não foram observados tumores relacionados ao medicamento após a administração oral de lasmiditano em camundongos TgRasH2 em doses de até 150 (homens) ou 250 (mulheres) mg / kg / dia durante 26 semanas ou em ratos com doses de até 75 mg / kg / dia durante 2 anos. Exposições plasmáticas (AUC) na dose mais alta testada em ratos foi aproximadamente 15 vezes a dos seres humanos no máximo recomendado dose humana (MRHD) de 200 mg / dia.

Mutagênese

Lasmiditan foi negativo em in vitro (mutação reversa bacteriana, aberração cromossômica em células de mamíferos) e in vivo ensaios (micronúcleo da medula óssea do rato).

Compromisso de fertilidade

Administração oral de lasmiditano em ratos machos (0, 100, 175 ou 200 mg / kg / dia) ou fêmeas (0, 100, 150 ou 200 mg / kg / dia) antes e durante o acasalamento e continuando nas fêmeas até o Dia 7 da Gestação, não resultou em efeitos adversos na fertilidade ou desempenho reprodutivo. As exposições plasmáticas (AUC) na dose mais alta testada (200 mg / kg / dia) foram de aproximadamente 26 vezes que em humanos no MRHD .

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de REYVOW em mulheres grávidas. Em animal estudos, efeitos adversos no desenvolvimento (aumento da incidência de anormalidades fetais, aumento do embriofetal e da prole mortalidade, diminuição do peso corporal fetal) ocorreu em exposições maternas inferiores a (coelho) ou superiores a (rato) essas observado clinicamente .

Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e de aborto espontâneo é clinicamente gestações reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente. As taxas estimadas de defeitos congênitos graves (2,2% a 2,9%) e aborto espontâneo (17%) entre as partos de mulheres com enxaqueca são semelhantes às taxas relatadas em mulheres sem enxaqueca.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença

Dados publicados sugeriram que mulheres com enxaqueca podem estar em risco aumentado de pré-eclâmpsia e gestacional hipertensão durante a gravidez.

Dados

Dados de animais

A administração oral de lasmiditano (0, 100, 175 ou 250 mg / kg / dia) em ratos prenhes durante a organogênese resultou aumentos nas variações esqueléticas nas doses média e alta e redução do peso corporal fetal na dose alta. A dose alta foi associado à toxicidade materna. Na dose sem efeito (100 mg / kg / dia) para efeitos adversos no embriofetal desenvolvimento em ratos, a exposição plasmática (AUC) foi aproximadamente 10 vezes a dos seres humanos no MRHD

A administração oral de lasmiditano (0, 50, 75 ou 115 mg / kg / dia) a coelhos prenhes durante a organogênese resultou malformações (esqueléticas e viscerais), aumentos nas variações esqueléticas e na mortalidade embriofetal e diminuição do corpo fetal peso na dose mais alta testada, associada à toxicidade materna. Exposição plasmática (AUC) sem efeito a dose (75 mg / kg / dia) para efeitos adversos no desenvolvimento embrionário em coelhos foi menor que a dos seres humanos no MRHD .

A administração oral de lasmiditano (0, 100, 150 ou 225 mg / kg / dia) a ratos durante a gravidez e lactação resultou aumentos no natimorto e na mortalidade neonatal na dose mais alta testada, associada à toxicidade materna e parto atrasado. Exposição plasmática (AUC) na dose sem efeito (150 mg / kg / dia) para efeitos adversos no pré e no o desenvolvimento pós-natal foi aproximadamente 16 vezes o dos seres humanos no MRHD

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de lasmiditano no leite humano, os efeitos do lasmiditano no lactente ou no efeitos do lasmiditano na produção de leite. Excreção de lasmiditano e / ou metabolitos no leite, em níveis aproximadamente 3 vezes as do plasma materno, foi observado em ratos lactantes após administração oral de lasmiditano.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe REYVOW e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado da REYVOW ou do materno subjacente condição.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Em ensaios clínicos controlados, a tontura ocorreu com mais frequência em pacientes com pelo menos 65 anos de idade (19% para REYVOW, 2% para placebo) em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade (14% para REYVOW, 3% para placebo). Um aumento maior na pressão arterial sistólica também ocorreu em pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes com menos de 65 anos de idade . Os estudos clínicos do REYVOW não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se há alguma diferença de eficácia nesses pacientes comparado a indivíduos mais jovens. No entanto, em estudos clínicos de farmacologia, nenhum efeito clinicamente relevante na exposição a REYVOW foi observado em idosos . Em geral, seleção de dose para idosos o paciente deve ser cauteloso, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh A ou B). REYVOW não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) e a sua utilização nestes doentes não é recomendado.

Mecanismo de ação

O lasmiditano se liga com alta afinidade ao 5-HT_1F receptor. O lasmiditano presumivelmente exerce seus efeitos terapêuticos no tratamento da enxaqueca através de efeitos agonistas no 5-HT_1F receptor; no entanto, o mecanismo preciso é desconhecido.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Numa dose duas vezes a dose diária máxima recomendada, o REYVOW não prolonga o intervalo QTc para qualquer clinicamente extensão relevante.

Farmacocinética

Absorção

Após administração oral, o lasmiditano é rapidamente absorvido com uma tmax média de 1,8 horas. Em pacientes com enxaqueca, o a absorção ou farmacocinética do lasmiditano não foi diferente durante um ataque de enxaqueca versus durante o período inter-ictórico.

Efeito dos alimentos

A administração concomitante de lasmiditano com uma refeição rica em gordura aumentou os valores médios de Cmax e AUC do lasmiditano em 22% e 19%, respectivamente, e atrasou a média tmax em 1 hora. Não se espera que essa diferença de exposição seja clinicamente significativo . O lasmiditano foi administrado sem levar em consideração os alimentos em eficácia clínica estudos.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas humanas do lasmiditano é de aproximadamente 55% a 60% e independente da concentração entre elas 15 e 500 ng / mL .

Eliminação

O lasmiditano foi eliminado com uma média geométrica t_½ valor de aproximadamente 5,7 horas. Não houve acúmulo de lasmiditano observado com a dosagem diária. O lasmiditano é principalmente eliminado pelo metabolismo, com a redução de cetona representando o caminho principal. A excreção renal é uma via menor de depuração do lasmiditano.

Metabolismo

O lasmiditano sofre metabolismo hepático e extra-hepático principalmente por enzimas não-CYP. As seguintes enzimas são não envolvido no metabolismo do lasmiditano: MAO-A, MAO-B, flavina monooxigenase 3, CYP450 redutase, xantina oxidase, álcool desidrogenase, aldeído desidrogenase e aldo-ceto redutases. O lasmiditano também é metabolizado em M7 (oxidação no anel de piperidina) e M18 (combinação das vias M7 e M8). Esses metabólitos são considerados farmacologicamente inativo.

Excreção

A recuperação do lasmiditano inalterado na urina foi baixa e representou aproximadamente 3% da dose. Metabolito S-M8 representou aproximadamente 66% da dose na urina, com a maioria da recuperação dentro de 48 horas após a dose.

Populações específicas

Idade, Sexo, Raça / Etnia e Peso Corporal

Com base em uma análise farmacocinética da população (PK), idade, sexo, raça / etnia e peso corporal não tiveram um significado efeito na farmacocinética (Cmax e AUC) do lasmiditano. Portanto, nenhum ajuste de dose é garantido com base na idade, sexo raça / etnia ou peso corporal.

Uso geriátrico

Num estudo clínico de farmacologia, a administração de lasmiditano a indivíduos com 65 anos de idade ou mais demonstrou 26% maior exposição na AUC (0-∞) e 21% maior na Cmax, em comparação com indivíduos com 45 anos ou menos. Essa diferença não se espera que a exposição seja clinicamente significativa .

Compromisso renal

Num estudo clínico de farmacologia, administração de lasmiditano a indivíduos com compromisso renal grave (eGFR <30 mL / min / 1,73 m²) demonstraram uma exposição 18% maior na AUC (0-∞) e 13% maior na Cmax, em comparação com os indivíduos função renal normal. Nenhum ajuste de dose é necessário com base na função renal.

Compromisso hepático

Num estudo clínico de farmacologia, indivíduos com compromisso hepático leve e moderado (Classe A e B de Child-Pugh) respectivamente) demonstraram 11% e 35%, respectivamente, maior exposição (AUC (0-∞)) ao lasmiditano, em comparação com os indivíduos com função hepática normal. A Cmax foi maior em 19% e 33%, respectivamente, para indivíduos com leve e moderada compromisso hepático. Não se espera que essa diferença de exposição seja clinicamente significativa. O uso de lasmiditano não tem foi estudado em indivíduos com compromisso hepático grave .

Estudos de Interação com Drogas

Potencial para o lasmiditano afetar outras drogas

Enzimas metabolizadoras de drogas

Lasmiditan é um in vitro inibidor do CYP2D6, mas não inibiu significativamente a atividade de outras enzimas do CYP450. Modelagem e simulação do impacto do lasmiditano na exposição do dextrometorfano, um sensível reconhecido Substrato do CYP2D6, indica que é improvável que o lasmiditano exerça inibição clinicamente significativa do CYP2D6. Lasmiditan, M7 S-M8 e (S, R) -M18 não são inibidores reversíveis ou dependentes do tempo da monoamina oxidase A (MAO-A).

A dosagem diária de lasmiditano não alterou a farmacocinética do midazolam, cafeína ou tolbutamida, que são substratos do CYP3A CYP1A2 e CYP2C9, respectivamente. A administração concomitante de lasmiditano com sumatriptano, propranolol ou topiramato resultou em nenhuma alteração clinicamente significativa na exposição desses medicamentos.

Transportadores de drogas

O lasmiditano inibe a gp-P e o BCRP in vitro .

O lasmiditano inibe o PTU1 in vitro No entanto, em um estudo de interação medicamentosa com lasmiditano e sumatriptano (OCT1. substrato), nenhuma alteração na farmacocinética do sumatriptano foi observada. O lasmiditano inibe os transportadores de efluxo renal, MATE1 e MATE2- K , in vitro.

Potencial para outras drogas afetarem o lasmiditano

Enzimas metabolizadoras de drogas

O lasmiditano sofre metabolismo hepático e extra-hepático principalmente por enzimas não-CYP. Portanto, é improvável isso Inibidores ou indutores do CYP afetarão a farmacocinética do lasmiditano. Estudos clínicos de lasmiditano com sumatriptano, propranolol ou topiramato não mostraram nenhum potencial significativo de interação medicamentosa.

Transportadores de drogas

O lasmiditano é um substrato para P-gp in vitro.

Estudos clínicos

Enxaqueca

A eficácia do REYVOW no tratamento agudo da enxaqueca foi demonstrada em dois placebocontrolados randomizados, duplo-cegos ensaios (Estudo 1 (NCT02439320) e Estudo 2 (NCT02605174)). Esses estudos incluíram pacientes com histórico de enxaqueca com e sem aura de acordo com o diagnóstico da Classificação Internacional de Distúrbios da Dor de Cabeça (ICHD-II) critério. Os pacientes eram predominantemente do sexo feminino (84%) e brancos (78%), com idade média de 42 anos (variação de 18 a 81). Vinte e dois porcentagem de pacientes estava tomando medicação preventiva para enxaqueca no início do estudo. Estude 1 pacientes randomizados para REYVOW 100 mg (n = 744) ou 200 mg (n = 745) ou placebo (n = 742) e Estudo 2 pacientes randomizados para REYVOW 50 mg (n = 750), 100 mg (n = 754) ou 200 mg (n = 750) ou placebo (n = 751). Os pacientes foram autorizados a tomar um medicamento de resgate 2 horas após tomar o medicamento do estudo; no entanto, opióides, barbitúricos, triptanos e ergots não foram permitidos dentro de 24 horas após estudar administração de drogas.

As análises de eficácia primária foram realizadas em pacientes que trataram uma enxaqueca com dor moderada a intensa no interior 4 horas após o início do ataque. A eficácia do REYVOW foi estabelecida por um efeito na liberdade da dor em 2 horas e A maioria dos sintomas de bothersome (MBS) é liberada em 2 horas em comparação com o placebo nos estudos 1 e 2. A liberdade da dor era definido como uma redução da dor de cabeça moderada ou intensa para nenhuma dor, e a liberdade do MBS foi definida como a ausência de o MBS auto-identificado (fotofobia, fonofobia ou náusea). Entre os pacientes que selecionaram um MBS, o máximo o MBS comumente selecionado foi fotofobia (54%), seguido por náusea (24%) e fonofobia (22%).

Nos dois estudos, a porcentagem de pacientes que alcançaram a liberdade de dor e a liberdade de MBS 2 horas após o tratamento foi significativamente maior entre os pacientes que recebem REYVOW em todas as doses em comparação com aqueles que recebem placebo .

Tabela 2: Pontos finais de eficácia da enxaqueca após tratamento para os estudos 1 e 2

O alívio da dor em 2 horas, definido como uma redução na dor da enxaqueca de moderada ou grave para leve ou nenhuma, também foi avaliado .

Tabela 3: Ponto final adicional de eficácia da enxaqueca após tratamento para os estudos 1 e 2

A Figura 1 apresenta a porcentagem de pacientes que alcançam liberdade de dor de enxaqueca dentro de 2 horas após o tratamento em Estudos 1 e 2.

Figura 1: Porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade de dor na enxaqueca dentro de 2 horas em estudos combinados 1 e 2

a O braço de 50 mg foi incluído apenas no Estudo 2.

A Figura 2 apresenta a porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade de MBS dentro de 2 horas nos Estudos 1 e 2.

Figura 2: Porcentagem de pacientes que alcançam a liberdade do MBS dentro de 2 horas nos estudos combinados 1 e 2

a O braço de 50 mg foi incluído apenas no Estudo 2.

Efeitos na condução

O desempenho da condução foi avaliado 90 minutos após a administração de REYVOW 50 mg, 100 mg, 200 mg, alprazolam 1 mg e placebo em um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e ativo, de cinco períodos, em 90 saudáveis voluntários (idade média de 34,9 anos) usando uma simulação de direção baseada em computador. O desempenho da condução foi avaliado usando a limiar validado estabelecido em uma população com concentração de álcool no sangue de 0,05%. A medida do resultado primário foi a diferença do placebo no desvio padrão da posição lateral (SDLP), uma medida do desempenho da direção. Foi observado um comprometimento dependente da dose do desempenho simulado da condução em computador com todas as doses de REYVOW em 90 minutos após a administração.

O desempenho da condução também foi avaliado em 8, 12 e 24 horas após a administração de REYVOW 100 mg ou 200 mg, em a estudo cruzado de quatro períodos, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e ativo, em 67 voluntários saudáveis (idade média de 32,8 anos) avaliando o desempenho da direção simulada baseada em computador usando SDLP como o objetivo principal. A difenidramina 50 mg foi usada como controle positivo. O SDLP médio não atingiu o limite para dirigir Compromisso 8 horas ou mais depois da administração de REYVOW 100 ou 200 mg.