Raux-L

Raux-L está contra-indicado em :

- doentes com hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes enumerados na secção 6.1.

- doentes com malária grave, de acordo com a definição da OMS *.

- doentes a tomar qualquer medicamento metabolizado pela enzima citocromática CYP2D6 (por exemplo,. metoprolol, imipramina, amitriptilina, clomipramina).

- doentes com antecedentes familiares de morte súbita ou de prolongamento congénito do intervalo QTc em eletrocardiogramas ou com qualquer outra condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.

- doentes a tomar medicamentos que prolongam o intervalo QTc (proarrythmic). Esses medicamentos incluem:

- antiarrítmicos das classes IA e III

- neurolépticos, agentes antidepressivos

- certos antibióticos, incluindo alguns agentes das seguintes classes: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol e agentes antifúngicos triazol,

- certos anti-histamínicos não sedativos (terfenadina, astemizol)

- cisaprida.

- flecainida

- doentes com antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante ou com insuficiência cardíaca congestiva acompanhada de uma fração reduzida de ejeção do ventrículo esquerdo.

- doentes com perturbações do equilíbrio eletrolítico, p. hipocalemia ou hipomagnesemia.

- doentes a tomar medicamentos com fortes indutores do CYP3A4, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, St. Erva de João (Hypericum perforatum).

(* Presença de uma ou mais das seguintes características clínicas ou laboratoriais :

Manifestação clínica: Prostração; consciência prejudicada ou coma inarizável; falha na alimentação; respiração profunda, dificuldade respiratória (respiração acidótica); convulsões múltiplas; colapso ou choque circulatório; edema pulmonar (radiológico); sangramento anormal; icterícia clínica; hemoglobinúria

Teste laboratorial: Anemia normocítica grave; hemoglobuniuria; hipoglicemia; acidose metabólica; insuficiência renal; hiperlactatemia; hiperparasitemia)

Raux-L não deve ser utilizado no primeiro trimestre de gravidez em situações em que outros antimaláricos adequados e eficazes estejam disponíveis.

O Raux-L não foi avaliado para o tratamento da malária grave, incluindo casos de malária cerebral ou outras manifestações graves, como edema pulmonar ou insuficiência renal.

Devido a dados limitados sobre segurança e eficácia, o Raux-L não deve ser administrado simultaneamente com nenhum outro agente antimalárico, a menos que não haja outra opção de tratamento.

Se um paciente se deteriorar enquanto estiver a tomar Raux-L, o tratamento alternativo para a malária deve ser iniciado sem demora. Nesses casos, o monitoramento do ECG é recomendado e devem ser tomadas medidas para corrigir quaisquer distúrbios eletrolíticos.

A meia-vida de eliminação longa da lumefantrina deve ser levada em consideração ao administrar quinino em pacientes previamente tratados com Raux-L

Se o quinino for administrado após Raux-L, recomenda-se um monitoramento rigoroso do ECG.

Se Raux-L for administrado após o mefloquina, recomenda-se um monitoramento rigoroso da ingestão de alimentos.

Nos doentes previamente tratados com halofantrina, Raux-L não deve ser administrado antes de um mês após a última dose de halofantrina.

Raux-L não está indicado e não foi avaliado quanto à profilaxia da malária.

Raux-L deve ser usado com cautela em pacientes com medicamentos anti-retrovirais (TARVs), uma vez que concentrações diminuídas de artemeter, DHA e / ou lumefantrina podem resultar em uma diminuição da eficácia antimalárica de Raux-L.

Como outros antimaláricos (por exemplo,. halofantrina, quinina e quinidina) Raux-L tem o potencial de causar prolongamento do intervalo QT.

Recomenda-se cautela ao combinar Raux-L com medicamentos que exibem padrões variáveis de inibição, indução moderada ou competição pelo CYP3A4, pois os efeitos terapêuticos de alguns medicamentos podem ser alterados. Medicamentos que têm um efeito inibitório / indutor misto no CYP3A4, especialmente medicamentos anti-retrovirais, como inibidores da protease do HIV e inibidores da transcriptase reversa não nucleósidos, devem ser usados com cautela em pacientes que tomam Raux-L

Recomenda-se cautela ao combinar Raux-L com contraceptivos hormonais. Raux-L pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais. Portanto, pacientes que usam adesivo oral, transdérmico ou outros contraceptivos hormonais sistêmicos devem ser aconselhados a usar um método adicional não hormonal de controle de natalidade por cerca de um mês.

Os pacientes que permanecem avessos aos alimentos durante o tratamento devem ser monitorados de perto, pois o risco de recrudescimento pode ser maior.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos específicos neste grupo de pacientes. Não há excreção renal significativa de lumefantrina, arteméter e di-hidroartemisinina em estudos realizados em voluntários saudáveis e a experiência clínica é limitada. Não é recomendado qualquer ajuste da dose para o uso de Raux-L em pacientes com insuficiência renal. Recomenda-se cautela ao administrar Raux-L a pacientes com insuficiência renal grave. Nesses pacientes, recomenda-se o monitoramento de ECG e potássio no sangue.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos específicos neste grupo de pacientes. Em pacientes com insuficiência hepática grave, não é possível excluir um aumento clinicamente relevante da exposição ao arteméter e lumefantrina e / ou seus metabólitos. Por conseguinte, deve ser tomado cuidado na administração de doentes com compromisso hepático grave. Nesses pacientes, recomenda-se o monitoramento de ECG e potássio no sangue. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Pessoas mais velhas

Não há informações sugerindo que a dosagem em pacientes com mais de 65 anos de idade seja diferente da dos adultos mais jovens.

Novas infecções

Dados para um número limitado de pacientes em uma área endêmica da malária mostram que novas infecções podem ser tratadas com um segundo curso de Raux-L. Na ausência de dados do estudo de carcinogenicidade e devido à falta de experiência clínica, mais de dois cursos de Raux-L não podem ser recomendados.

Grupo farmacoterapêutico: antimaláricos, esquizontocídio no sangue, código ATC: P01 BF01.

Efeitos farmacodinâmicos

Raux-L compreende uma proporção fixa de 1: 6 partes de arteméter e lumefantrina, respectivamente. O local da ação antiparasitária de ambos os componentes é o vacúolo alimentar do parasita da malária, onde se pensa que interfere na conversão do hem, um intermediário tóxico produzido durante a quebra da hemoglobina, em hemozoína não tóxica, pigmento da malária. Pensa-se que a lumefantrina interfira no processo de polimerização, enquanto o artemeter gera metabólitos reativos como resultado da interação entre sua ponte peróxido e o ferro hemárico. Tanto o arteméter quanto a lumefantrina têm uma ação secundária envolvendo inibição da síntese de ácidos e proteínas nucleicos no parasita da malária.

Tratamento da malária aguda não complicada de P. falciparum

A eficácia dos comprimidos de Raux-L foi avaliada para o tratamento da malária aguda e não complicada (definida como malária sintomática por P. falciparum sem sinais e sintomas de malária grave ou evidência de disfunção orgânica vital) em cinco estudos de regime de 6 doses e um estudo comparando o regime de 6 doses com o regime de 4 doses. A densidade do parasita da linha de base variou de 500 / Î1⁄4L - 200.000 / Î1⁄4L (0,01% a 4% de parasitemia) na maioria dos pacientes. Estudos foram realizados em adultos e crianças saudáveis, parcialmente imunes ou não imunes (> 5 kg de peso corporal) com malária não complicada na Tailândia, África Subsaariana, Europa e América do Sul.

Os pontos finais de eficácia consistiram em:

- Taxa de cura de 28 dias, proporção de pacientes com depuração de parasitas assexuais dentro de 7 dias sem recrudescimento até o dia 28

- tempo de depuração do parasita (PCT), definido como tempo desde a primeira dose até o primeiro desaparecimento total e contínuo do parasita assexual, que continua por mais 48 horas

- tempo de depuração da febre (FCT), definido como tempo desde a primeira dose até a primeira vez que a temperatura corporal caiu abaixo de 37,5 ° C e permaneceu abaixo de 37,5 ° C por pelo menos mais 48 horas (apenas para pacientes com temperatura> 37,5 ° C na linha de base)

A intenção modificada de tratar a população (mITT) inclui todos os pacientes com confirmação do diagnóstico de malária que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo. Pacientes valiosos geralmente são todos pacientes que tiveram uma avaliação parasitológica do dia 7 e um dia 28 ou sofreram falha no tratamento até o dia 28. Os resultados são apresentados na tabela abaixo :

Tabela 2 Resultados de eficácia clínica

¹ Taxa de cura da eficácia com base na microscopia de esfregaço de sangue

² população mITT

³ Para pacientes com temperatura corporal> 37,5 ° C apenas no início do estudo

⁴Somente o regime de 6 doses com mais de 60 horas de dados de grupo é apresentado

^CT -Raux-L comprimidos administrados em comprimidos esmagados

^DT -Raux-L Comprimidos dispersíveis

Raux-L não está indicado e não foi avaliado no tratamento da malária devido a P. vivax, P. malariae ou P. ovale, embora alguns pacientes em estudos clínicos tenham co-infecção P. falciparum e P. vivax na linha de base. Raux-L é ativo contra estágios sanguíneos de Plasmodium vivax, mas não é ativo contra hipnozoitos.

População pediátrica

Dois estudos foram conduzidos

O estudo A2403 foi realizado na África em 310 crianças e crianças de 2 meses a 9 anos, pesando 5 kg a 25 kg, com temperatura axilar> 37,5 ° C. Resultados da taxa de cura de 28 dias (Corrigido por PCR) tempo médio de depuração do parasita (PCT) e tempo de folga da febre (FCT) são relatados na tabela 3 abaixo.

O estudo B2303 foi realizado na África em 452 crianças e crianças, com idades entre 3 meses e 12 anos, pesando 5 kg a <35 kg, com febre (> 37,5 ° C axilar ou> 38 ° C retal) ou histórico de febre nas 24 horas anteriores. Este estudo comparou comprimidos triturados e comprimidos dispersíveis. Resultados da taxa de cura de 28 dias (corrigida pelo PCR), tempo médio de depuração do parasita (PCT) e tempo de depuração da febre (FCT) para comprimidos esmagados são relatados na tabela 3 abaixo.

Tabela 3 Eficácia clínica em peso para estudos pediátricos

¹ população mITT

2 Taxa de cura da eficácia com base na microscopia de esfregaço de sangue

^CT Comprimidos de Raux-L administrados em comprimidos esmagados

Prolongamento QT / QTc:

Adultos e crianças com malária

Para informações sobre o risco de QT /

Adultos saudáveis

Em um estudo de grupo paralelo voluntário adulto saudável, incluindo um grupo controle de placebo e moxifloxacina (n = 42 por grupo) a administração do regime de seis doses de Raux-L foi associada ao prolongamento do QTcF. As alterações médias da linha de base em 68, 72, 96, e 108 horas após a primeira dose foram 7,45, 7.29, 6,12 e 6,84 ms, respectivamente. Às 156 e 168 horas após a primeira dose, as alterações da linha de base para QTcF não tiveram diferença de zero. Nenhum sujeito teve um aumento> 30 ms da linha de base nem um aumento absoluto para> 500 ms. O controle da moxifloxacina foi associado a um aumento do QTcF em comparação ao placebo por 12 horas após a dose única, com uma alteração máxima de 1 hora após a dose de 14,1 ms.

Na população adulta / adolescente incluída em ensaios clínicos, 8 pacientes (0,8%) que receberam Raux-L apresentaram QTcB> 500 ms e 3 pacientes (0,4%) a QTcF> 500 ms. Prolongamento do intervalo QTcF> 30 ms foi observado em 36% dos pacientes.

Em ensaios clínicos realizados em crianças com o regime de 6 doses, nenhum paciente apresentou QTcF pós-basal> 500 ms, enquanto 29,4% tiveram aumento de QTcF em relação à linha de base> 30 ms e 5,1%> 60 ms. Em ensaios clínicos realizados em adultos e adolescentes com o regime de 6 doses, foi relatado prolongamento do intervalo QTcF pós-basal de> 500 ms em 0,2% dos pacientes, enquanto o aumento do QTcF em relação à linha de base> 30 ms foi relatado em 33,9% e> 60 ms em 6,2% dos pacientes.

Na população infantil / infantil incluída em ensaios clínicos, 3 pacientes (0,2%) apresentaram QTcB> 500 ms. Nenhum paciente teve QTcF> 500 ms. Prolongamento de intervalos QTcF> 30 mseg foi observado em 34% das crianças com peso entre 5 e 10 kg, 31% das crianças com peso entre 10 e 15 kg e 24% das crianças com peso entre 15 e 25 kg e 32% das crianças com peso entre 25 e 35 kg.

A caracterização farmacocinética de Raux-L é limitada pela falta de uma formulação intravenosa e pela variabilidade inter e intra-sujeito muito alta das concentrações plasmáticas de artemeter e lumefantrina e parâmetros farmacocinéticos derivados (AUC, Cmax).

Absorção

O arteméter é absorvido rapidamente e a di-hidroartemisinina, o metabolito ativo do arteméter, aparece rapidamente na circulação sistêmica, com concentrações plasmáticas máximas de ambos os compostos atingidas cerca de 2 horas após a administração. Os valores médios de Cmax e AUC do artemether variaram entre 60,0-104 ng / mL e 146-338 ng · h / mL, respectivamente, em adultos saudáveis alimentados após uma dose única de Raux-L, 80 mg de artemether / 480 mg de lumefantrina. Os valores médios de Cmax e AUC da di-hidroartemisinina variaram entre 49,7-104 ng / mL e 169-308 ng · h / mL, respectivamente. A absorção de lumefantrina, um composto altamente lipofílico, começa após um período de atraso de até 2 horas, com concentração plasmática máxima (média entre 5,10-9,80 µg / mL) cerca de 6-8 horas após a administração. Os valores médios da AUC da lumefantrina variaram entre 108 e 243 µg · h / mL. Os alimentos aumentam a absorção do arteméter e da lumefantrina: em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade relativa do arteméter aumentou mais de duas vezes, e o de lumefantrina dezesseis vezes comparado com condições de jejum quando Raux-L foi tomado após uma refeição rica em gordura.

Também foi demonstrado que os alimentos aumentam a absorção de lumefantrina em pacientes com malária, embora em menor grau (aproximadamente duas vezes), provavelmente devido ao menor teor de gordura dos alimentos ingeridos por pacientes com doenças agudas. Os dados de interação alimentar indicam que a absorção de lumefantrina em condições de jejum é muito baixa (assumindo 100% de absorção após uma refeição rica em gordura, a quantidade absorvida em condições de jejum seria <10% da dose). Os pacientes devem, portanto, ser incentivados a tomar o medicamento com uma dieta normal assim que os alimentos puderem ser tolerados.

Distribuição

Artemether e lumefantrina estão altamente ligados às proteínas séricas humanas in vitro (95,4% e 99,7%, respectivamente). A di-hidroartemisinina também está ligada às proteínas séricas humanas (47-76%).

Biotransformação

O Artemether é rápida e extensamente metabolizado (metabolismo substancial da primeira passagem) in vitro e em humanos. Os microssomas hepáticos humanos metabolizam o artemether no metabolito principal biologicamente ativo di-hidroartemisinina (desmetilação), predominantemente através da isoenzima CYP3A4 / 5. Este metabolito também foi detectado em humanos in vivo.

A di-hidroartemisinina é posteriormente convertida em metabólitos inativos.

A farmacocinética do artemether em adultos depende do tempo.

A lumefantrina é N-debutilada, principalmente pelo CYP3A4, em microssomas hepáticos humanos. In vivo em animais (cães e ratos), a glucuronidação da lumefantrina ocorre diretamente e após biotransformação oxidativa. Nos seres humanos, a exposição à lumefantrina aumenta com a administração repetida de Raux-L durante o período de tratamento de três dias, consistente com a lenta eliminação do composto. Exposição sistêmica ao metabolito desbutil-lumefantrina, para a qual o in vitro o efeito antiparasitário é 5 a 8 vezes maior que o da lumefantrina, foi inferior a 1% da exposição ao medicamento original. Os dados de desfutil-lumefantrina não estão disponíveis especificamente para uma população africana. In vitro, a lumefantrina inibe significativamente a atividade do CYP2D6 em concentrações plasmáticas terapêuticas.

Eliminação

Artemether e di-hidroartemisinina são rapidamente eliminados do plasma com uma meia-vida terminal de cerca de 2 horas. A lumefantrina é eliminada muito lentamente com uma meia-vida de eliminação de 2 a 6 dias. Características demográficas, como sexo e peso, parecem não ter efeitos clinicamente relevantes na farmacocinética de Raux-L

Dados limitados de excreção urinária estão disponíveis para humanos. Em 16 voluntários saudáveis, nem lumefantrina nem arteméter foram encontrados na urina após a administração de Raux-L, e apenas vestígios de di-hidroartemisinina foram detectados (a excreção urinária de di-hidroartemisinina representou menos de 0,01% da dose de arteméter).

Em animais (ratos e cães), nenhum arteméter inalterado foi detectado nas fezes e na urina devido ao seu metabolismo rápido e extenso de primeira passagem, mas numerosos metabólitos (parcialmente identificados) foram detectados nas fezes, bile e urina. A lumefantrina foi excretada inalterada nas fezes e com traços apenas na urina. Metabólitos de lumefantrina foram eliminados na bílis / fezes.

Proporcionalidade da dose

Não foram realizados estudos específicos de proporcionalidade da dose. Dados limitados sugerem um aumento proporcional à dose da exposição sistêmica à lumefantrina ao dobrar a dose de Raux-L. Não há dados conclusivos disponíveis para o artemether.

Estudos de biodisponibilidade / bioequivalência

A exposição sistêmica à lumefantrina, arteméter e di-hidroartemisinina foi semelhante após a administração de Raux-L como comprimidos dispersíveis e comprimidos esmagados em adultos saudáveis.

A exposição sistêmica à lumefantrina foi semelhante após a administração de comprimidos dispersíveis Raux-L e comprimidos intactos em adultos saudáveis. No entanto, a exposição ao artemether e di-hidroartemisinina foi significativamente menor (20-35%) para o dispersível do que para o comprimido intacto. Estes achados não são considerados clinicamente relevantes para a utilização de comprimidos dispersíveis na população pediátrica, uma vez que foi demonstrada uma eficácia adequada dos comprimidos dispersíveis Raux-L nesta população. O comprimido dispersível não é recomendado para uso em adultos.

Pessoas mais velhas

Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em doentes idosos. No entanto, não há informações sugerindo que a dosagem em pacientes com mais de 65 anos de idade seja diferente da dos adultos mais jovens.

População pediátrica

Em pacientes pediátricos com malária, a Cmax média (CV%) do arteméter (observada após a primeira dose de Raux-L) foi de 223 (139%), 198 (90%) e 174 ng / mL (83%) para grupos de peso corporal 5 - <15, 15- <25 e <35 kg de malária), respectivamente. A Cmax média associada de DHA foi de 54,7 (108%), 79,8 (101%) e 65,3 ng / mL (36%), respectivamente, em comparação com 101 ng / mL (57%) em pacientes adultos com malária. A AUC da lumefantrina (média populacional, cobrindo as seis doses de Raux-L) foi de 577, 699 e 1150 µg-h / mL para pacientes pediátricos com malária nos grupos de peso corporal 5- <15, 15- <25 e 25- <35 kg, respectivamente, em comparação com uma AUC média de 758 /. As meias-vidas de eliminação de artemether e lumefantrine em crianças são desconhecidas.

Compromisso hepático e renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos específicos em pacientes com insuficiência hepática ou renal ou em pacientes idosos. O mecanismo de depuração primária do arteméter e da lumefantrina pode ser afetado em pacientes com insuficiência hepática. Em pacientes com insuficiência hepática grave, não é possível excluir um aumento clinicamente significativo da exposição ao arteméter e lumefantrina e / ou seus metabólitos. Por conseguinte, deve ser tomado cuidado na administração de doentes com compromisso hepático grave. Com base nos dados farmacocinéticos de 16 indivíduos saudáveis que não apresentam excreção renal insignificante ou insignificante de lumefantrina, arteméter e di-hidroartemisinina, não é recomendado qualquer ajuste da dose para o uso de Raux-L em pacientes com insuficiência renal.