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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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A filocontina (teofilina) em injeções de dextrose a 5% da USP é indicada como um complemento aos agonistas beta-2 seletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente para o tratamento de exacerbações agudas de sintomas e obstrução reversível do fluxo de ar em conexão com asma e outras doenças pulmonares crônicas Por exemplo Enfisema e bronquite crônica.
Allgemeine Hinweise
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / d bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / d bei Kindern 1-9 Jahre, der steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Basis von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosierung zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.
Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten verschiedener Altersgruppen und klinischer Umstände empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. Die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V: Dosierungseinleitung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kleinkinder < 1 Jahr alt.
1. Anfangsdosis.
- Frühgeborene:
- < 24 Tage postnatales Alter; 1,0 mg / kg alle 12 Stunden
- & ge; 24 Tage postnatales Alter; 1,5 mg / kg alle 12 Stunden < / ol>
- Vollzeit Säuglinge und Kleinkinder bis 52 Wochen:
- tägliche Gesamtdosis (mg) = [(0,2 x Alter in Wochen)+5,0] x (Kg Körpergewicht).
- bis zum Alter von 26 Wochen; teilen Sie die Dosis in 3 gleiche Mengen, die im Abstand von 8 Stunden verabreicht werden.
- > 26 Wochen alt; teilen Sie die Dosis in 4 gleiche Mengen, die im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden.
2. Endgültige Dosierung.
Eingestellt, um eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration von 5-10 mcg/ml bei Neugeborenen und 10-15 mcg/mL bei älteren Säuglingen aufrechtzuerhalten (siehe Tabelle VI). Da die zum erreichen des stationären Zustands erforderliche Zeit eine Funktion der theophyllinhalbwertszeit ist, können bis zu 5 Tage erforderlich sein, um einen stationären Zustand bei einem Frühgeborenen zu erreichen, während bei einem 6 Monate alten Säugling ohne andere Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance in Abwesenheit einer belastungsdosis nur 2-3 Tage erforderlich sein können. Wenn eine serum-Theophyllin-Konzentration erhalten wird, bevor ein steady-state erreicht ist, sollte die Erhaltungsdosis nicht erhöht werden, selbst wenn die serum-Theophyllin-Konzentration < 10 mcg/mL.
B. Kinder (1-15 Jahre ) und Erwachsene (16-60 Jahre ) ohne ris k-Faktoren für eine gestörte clearance.
C. Patienten mit Risikofaktoren Für eine gestörte Clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre ) und Diejenigen, bei Denen es Nicht Möglich ist, die Serum-Theophyllinkonzentrationen
zu ÜberwachenBei Kindern im Alter von 1 bis 15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten(siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
D. Belastungsdosis bei Akuter Bronchodilatation
Ein inhalierter selektiver beta-2-agonist allein oder in Kombination mit einem systemisch verabreichten Kortikosteroid ist die wirksamste Behandlung für akute Exazerbationen einer reversiblen Atemwegsobstruktion. Theophyllin ist ein relativ schwacher Bronchodilatator, ist weniger wirksam als ein inhalierter selektiver beta-2-agonist und bietet keinen zusätzlichen nutzen bei der Behandlung von akutem Bronchospasmus. Wenn ein inhalativer oder parenteraler beta-agonist nicht verfügbar ist, kann eine beladungsdosis eines oralen sofort freisetzenden theophyllins als vorübergehende Maßnahme verwendet werden. Eine einzelne Dosis von 5 mg/kg Theophyllin bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Theophyllin erhalten hat, führt zu einer durchschnittlichen peak-serum-theophyllinkonzentration von 10 mcg / mL (Bereich 5-15 mcg / mL). Wenn die Dosierung mit Theophyllin über die belastungsdosis hinaus fortgesetzt werden soll, gelten die Richtlinien in Abschnitten A.1.B., B.3 oder C., oben, sollte verwendet werden und serum-Theophyllin-Konzentration in 24-Stunden-Intervallen überwacht werden, um die endgültige Dosierung anzupassen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch einen überdurchschnittlichen dosisbedarf, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI: Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration
Titrationsschritt Kinder < 45 kg Kinder > 45 kg und Erwachsene 1. Anfangsdosis 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 300 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 16 mg / kg / Tag bis zu einem maximum von 400 mg / Tag geteilt Q4-6 Stunden* 400 mg / Tag geteilt Q6-8 Stunden* 3. Nach 3 weiteren Tagen, wenn toleriert, erhöhen Sie die Dosis auf: 20 mg/kg /Tag bis zu einem maximum O f 600 mg/Tag geteilt Q4-6 Stunden* 600 mg/Tag geteilt Q6-8 Stunden* Maximale Serumkonzentration Dosisanpassung < 9.9 mcg / mL Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. 10 bis 14.9 mcg / mL wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. 15-19.9 mcg / mL Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, auch wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird & para; 20-24.9 mcg / mL Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. 25-30 mcg / mL nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische ÜBERDOSIERUNG). > 30 mcg / mL überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. & para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE).
Diese Lösungen sind nur zur intravenösen Anwendung bestimmt.
Allgemeine Überlegungen
Die steady-state-serum-Phyllocontin (Theophyllin) - Konzentration ist eine Funktion der infusionsrate und der rate Der phyllocontin (Theophyllin) - clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der clearance-rate von Phyllocontin (Theophyllin) variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine serum-Phyllocontin (Theophyllin) - Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die Die phyllocontin (Theophyllin) - clearance verändern. Für eine gegebene population gibt es keine Einzige phyllocontin (Theophyllin) - Dosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der mittleren phyllocontin (Theophyllin) - Dosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serumphyllocontin (Theophyllin)-Konzentrationen führen. die Dosis von Phyllocontin (Theophyllin) muss auf der Grundlage von serumphyllocontin (Theophyllin) - konzentrationsmessungen individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Wenn Phyllocontin (Theophyllin) als akuter Bronchodilatator verwendet wird, wird das Ziel, eine therapeutische serumkonzentration zu erhalten, am besten mit einer intravenösen beladungsdosis erreicht. Aufgrund der schnellen Verteilung in Körperflüssigkeiten hängt die serumkonzentration (C), die aus einer anfänglichen beladungsdosis (LD) erhalten wird, hauptsächlich mit dem Verteilungsvolumen (V) zusammen, dem scheinbaren Raum, in den das Arzneimittel diffundiert:
C=LD / V
Wenn ein mittleres Verteilungsvolumen von etwa 0,5 L/kg angenommen wird (der tatsächliche Bereich beträgt 0,3 bis 0,7 L/kg), führt jede mg/kg (ideales Körpergewicht) Phyllocontin (Theophyllin), die über 30 Minuten als beladungsdosis verabreicht wird, zu einer durchschnittlichen Erhöhung der serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration um 2 µg / mL.
Daher wird bei einem Patienten, der in den letzten 24 Stunden kein Phyllocontin (Theophyllin) erhalten hat, eine beladungsdosis von intravenösem Phyllocontin (Theophyllin) von 4.6 mg / kg, berechnet auf der Grundlage des idealen Körpergewichts und im Durchschnitt über 30 Minuten verabreicht, erzeugen eine maximale serumkonzentration nach der Verteilung von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 6-16 mcg / mL. Wenn bei dem Patienten, der bereits Phyllocontin (Theophyllin) erhalten hat, eine belastungsdosis erforderlich wird, ist eine Schätzung der serumkonzentration auf der Grundlage der Anamnese unzuverlässig und eine sofortige Bestimmung des serumspiegels ist angezeigt. Die beladungsdosis kann dann wie folgt bestimmt werden:
D=(Gewünschtes C-Gemessenes C) (V)
Wobei D die beladungsdosis Ist, C die serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration und V das Verteilungsvolumen ist. Das mittlere Verteilungsvolumen kann als 0,5 L/kg angenommen werden und die gewünschte serumkonzentration sollte konservativ sein (Z. B. 10 mcg/mL), um die Variabilität des verteilungsvolumens zu ermöglichen. vor Erhalt einer serumphyllocontin-Konzentration (Theophyllin) sollte keine beladungsdosis verabreicht werden, wenn der patient in den letzten 24 Stunden Phyllocontin (Theophyllin) erhalten hat.
Eine serumkonzentration, die 30 Minuten nach einer intravenösen beladungsdosis erhalten wird, wenn die Verteilung abgeschlossen ist, kann verwendet werden, um die Notwendigkeit und Größe nachfolgender beladungsdosen zu beurteilen, falls klinisch indiziert, und um die Fortsetzung der Therapie zu leiten. Sobald eine serumkonzentration von 10 bis 15 µg/mL unter Verwendung einer(N) ladedosis (en) erreicht wurde, wird eine Konstante intravenöse infusion begonnen. Die verabreichungsrate basiert auf mittleren pharmakokinetischen Parametern für die population und wird berechnet, um eine zielserumkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen (siehe Tabelle V). Zum Beispiel bei Nichtraucher-Erwachsenen, Einleitung einer Konstanten intravenösen phyllocontin (Theophyllin) infusion von 0.4 mg / kg / h nach Abschluss der beladungsdosis führen im Durchschnitt zu einer steady-state-Konzentration von 10 mcg/mL mit einem Bereich von 7-26 mcg/mL. Der Mittelwert und der Bereich der steady-state-serumkonzentrationen sind ähnlich, wenn dem durchschnittlichen Kind (Alter 1 bis 9 Jahre) eine beladungsdosis von 4 verabreicht wird.6 mg/kg Phyllocontin (Theophyllin), gefolgt von einer Konstanten intravenösen infusion von 0.8 mg / kg / h. Da bei Der phyllocontin (Theophyllin) - clearance eine große interpatiente Variabilität vorliegt, steigen oder fallen die serumkonzentrationen, wenn sich die clearance des Patienten signifikant von dem zur Berechnung der anfänglichen infusionsrate verwendeten mittleren populationswert unterscheidet. Daher sollte eine zweite serumkonzentration eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion erhalten werden (e.g., ungefähr 4 Stunden für Kinder im Alter von 1 bis 9 und 8 Stunden für Nichtraucher; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen), um festzustellen, ob sich die Konzentration von der post-loading-Dosis ansammelt oder abnimmt. Wenn das Niveau infolge einer überdurchschnittlichen clearance abnimmt, kann eine zusätzliche beladungsdosis verabreicht und/oder die infusionsrate erhöht werden. Im Gegensatz dazu kann, wenn die zweite Probe ein höheres Niveau aufweist, eine Akkumulation des Arzneimittels angenommen werden, und die infusionsrate sollte verringert werden, bevor die Konzentration 20 mcg/mL überschreitet. Eine zusätzliche Probe wird 12 bis 24 Stunden später erhalten, um festzustellen, ob weitere Anpassungen erforderlich sind, und dann in 24-Stunden-Intervallen, um sich auf änderungen einzustellen, falls Sie auftreten. Diese empirische Methode, die auf mittleren pharmakokinetischen Parametern basiert, verhindert große Schwankungen der serumkonzentration während der kritischsten Phase des patientenverlaufs.
Bei Patienten mit cor pulmonale, herzdekompensation oder Leberfunktionsstörungen oder bei aking-Arzneimitteln, die die phyllocontin (Theophyllin) - clearance deutlich reduzieren (Z. B. Cimetidin), sollte die anfängliche phyllocontin (Theophyllin) - infusionsrate 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, die serumkonzentrationen können im Abstand von 24 Stunden überwacht werden. Bei diesen Patienten können 5 Tage erforderlich sein, bevor der steady-state erreicht ist.
Phyllocontin (Theophyllin) verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält anfängliche phyllocontin (Theophyllin) - infusionsraten nach einer geeigneten belastungsdosis, die für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen für die endgültige phyllocontin (Theophyllin) Dosisanpassung basierend auf serumphyllocontin (Theophyllin) Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration zu verringern.
Tabelle V. Anfängliche phyllocontin (Theophyllin) infusionsraten nach einer geeigneten beladungsdosis.
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Patientenpopulation | Alter | phyllocontin (Theophyllin) infusionsrate (mg/kg/h)*† |
Neugeborene | Postnatales Alter bis zu 24 Tagen | 1 mg/kg q12h/‡ |
postnatales Alter über 24 Tage | 1.5 mg / kg q12h / & Dolch; | |
Kleinkinder | 6-52 wir eks alt | mg / kg / hr=(0.008) (Alter in Wochen) + 0.21 |
Kleine Kinder | 1-9 Jahre | 0.8 |
Ältere Kinder | 9-12 Jahre | 0.7 |
Jugendliche oder Marihuana | 12-16 Jahre | 0.7 |
Jugendliche | 12-16 Jahre | 0.5§ |
Erwachsene (ansonsten gesunde Nichtraucher) | 16-60 Jahre | 0.4 & sect; |
ElderlyCardiac Dekompensation, cor pulmonale, Leber Dysfunktion, sepsis mit multi-organ Versagen, oder Schock | > 60 Jahre | 0.3¶ 0.2 & para; |
* um eine zielkonzentration von 10 mcg/mL zu erreichen. Aminophyllin = Phyllocontin (Theophyllin) / 0.8. Verwenden Sie ideales Körpergewicht für übergewichtige Patienten. † eine Niedrigere Anfangsdosis kann für Patienten erforderlich sein, die andere Arzneimittel erhalten, die Die phyllocontin-clearance (Theophyllin) verringern (e.g., Cimetidin). ‡ um eine zielkonzentration von 7 zu erreichen.5 mcg / mL für neonatale Apnoe. § 900 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. & para; 400 mg / Tag Nicht überschreiten, es sei denn, der Serumspiegel weist auf die Notwendigkeit einer größeren Dosis hin. |
Tabelle VI. Endgültige Dosisanpassung unter Berücksichtigung der serumphyllocontin (Theophyllin) - Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | |
10 bis 14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die infusionsrate aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 24 Stunden erneut.¶ Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / m L | Berücksichtigen Sie eine Verringerung der infusionsrate um 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die aktuelle Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / m L | infusionsrate um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | stoppen Sie die infusion für 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen Und verringern Sie die nachfolgende infusionsrate um mindestens 25%, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, stoppen Sie die infusion und prüfen Sie, ob eine überdosierung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). |
> 30 mc g/mL | Stoppen Sie die infusion und Behandlung von überdosierung wie angegeben (siehe Empfehlungen für Chronische Überdosierung). Wenn Phyllocontin (Theophyllin) anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die infusionsrate um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 12 Stunden bei pädiatrischen Patienten und 24 Stunden bei Erwachsenen, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serumphyllocontin (Theophyllin) die Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die Die phyllocontin-clearance (Theophyllin) verringern können (e.g., anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Phyllocontin (Theophyllin) interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen, visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
Allgemeine Hinweise
Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®, wie andere extended-release-Theophyllin-Produkte, ist für Patienten mit relativ kontinuierlichen oder wiederkehrenden Symptomen gedacht, die therapeutische Serumspiegel von Theophyllin aufrechterhalten müssen. Es ist nicht für Patienten mit einer akuten episode von Bronchospasmus (verbunden mit asthma, chronischer bronchitis oder Emphysem) bestimmt. Solche Patienten erfordern eine schnelle Linderung der Symptome und sollten mit einem sofort freisetzenden oder intravenösen theophyllinpräparat (oder anderen Bronchodilatatoren) und nicht mit Produkten mit verlängerter Freisetzung behandelt werden.
Patienten, die Theophyllin mit einer normalen oder langsamen rate metabolisieren, sind vernünftige Kandidaten für die einmal tägliche Dosierung mit Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ®. Patienten, die Theophyllin schnell metabolisieren (e.g., die Jungen, Raucher und einige Nichtraucher Erwachsene) und die am Ende eines dosierungsintervalls wiederholt Symptome haben, erfordern entweder erhöhte Dosen, die einmal täglich oder vorzugsweise verabreicht werden, werden wahrscheinlich besser durch einen Zeitplan der zweimal täglichen Dosierung kontrolliert. Patienten, die erhöhte Tagesdosen benötigen, weisen mit größerer Wahrscheinlichkeit relativ große peak-Trog-Unterschiede auf und können Kandidaten für eine zweimal tägliche Dosierung mit Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® sein;.
Die Patienten sollten angewiesen werden, dieses Medikament jeden morgen ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen und die verschriebene Dosis nicht zu überschreiten.
Jüngste Studien legen nahe, dass die Dosierung von theophyllinprodukten mit verlängerter Freisetzung nachts (nach dem Abendessen) zu serumkonzentrationen von Theophyllin führt, die nicht mit denen identisch sind, die während der wachzeiten aufgezeichnet wurden, und durch frühe Trog-und verzögerte Spitzenwerte gekennzeichnet sein können. Dies scheint unabhängig davon aufzutreten, ob das Arzneimittel als Produkt mit sofortiger Freisetzung, verlängerter Freisetzung oder intravenöser Verabreichung verabreicht wird. Um dieses Phänomen zu vermeiden, wenn zwei Dosen pro Tag verschrieben werden, wird empfohlen, die zweite Dosis 10 bis 12 Stunden nach der morgendosis und vor dem Abendessen zu verabreichen.
Nahrung und Haltung können zusammen mit Veränderungen im Zusammenhang mit dem zirkadianen Rhythmus die Absorptions-und/oder clearance-rate von Theophyllin aus nachts verabreichten Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung beeinflussen. Die genaue Beziehung dieser und anderer Faktoren zu nächtlichen serumkonzentrationen und die klinische Bedeutung solcher Befunde erfordern zusätzliche Studien. Daher wird nicht empfohlen, dass
Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® (bei Verwendung als einmal täglich Produkt) in der Nacht verabreicht werden.
Patienten, die eine relativ hohe Dosis von Theophyllin benötigen (D. H. eine Dosis von 900 mg oder 13 mg/kg, je nachdem, was weniger ist), sollten Phyllocontin nicht einnehmen (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® weniger als 1 Stunde vor einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt, da dies zu einem signifikanten Anstieg des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand führen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln/Lebensmitteln).
Die steady-state-peak-serum-theophyllinkonzentration im serum ist eine Funktion der Dosis, des dosierungsintervalls und der Geschwindigkeit der theophyllinabsorption und-clearance bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund deutlicher individueller Unterschiede in der Theophyllin-clearance-rate variiert die Dosis, die erforderlich ist, um eine maximale serum-Theophyllin-Konzentration im Bereich von 10-20 µg/mL zu erreichen, bei ansonsten ähnlichen Patienten vierfach, wenn keine Faktoren bekannt sind, die die Theophyllin-clearance verändern (e.g., 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre alt und 10-36 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre alt). Für eine gegebene population gibt es keine einzelne theophyllindosis, die sowohl sichere als auch wirksame serumkonzentrationen für alle Patienten liefert. Die Verabreichung der medianen theophyllindosis, die erforderlich ist, um eine therapeutische serum-Theophyllin-Konzentration in einer bestimmten population zu erreichen, kann bei einzelnen Patienten entweder zu subtherapeutischen oder potenziell toxischen serum-Theophyllin-Konzentrationen führen. Zum Beispiel bei einer Dosis von 900 mg / Tag bei Erwachsenen < 60 Jahre oder 22 mg / kg / Tag bei Kindern 1-9 Jahre, die steady-state-peak-serum-Theophyllin-Konzentration wird < 10 mcg / mL bei etwa 30% der Patienten, 10-20 mcg / mL bei etwa 50% und 20-30 mcg/mL bei etwa 20% der Patienten. die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von Messungen der Peak-serum-Theophyllin-Konzentration individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen nutzen bei minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.
Vorübergehende koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige serumkonzentrationen in langsamen metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem mit einer ausreichend niedrigen Dosis begonnen und die Dosis, wenn Sie als klinisch indiziert eingestuft wird, in kleinen Schritten langsam erhöht wird (Siehe Tabelle V). Dosiserhöhungen sollten nur vorgenommen werden, wenn die Vorherige Dosierung gut vertragen ist und in Abständen von nicht weniger als 3 Tagen, damit die serum-theophyllinkonzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen. Die Dosisanpassung sollte durch serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung erfolgen (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Pflegepersonen anweisen, jede Dosierung, die Nebenwirkungen verursacht, abzubrechen, das Medikament zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie in einer niedrigeren, zuvor tolerierten Dosierung fortzusetzen (siehe WARNHINWEISE).
Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, keine offensichtlichen Nebenwirkungen auftreten und keine dazwischenliegenden Faktoren den dosierungsbedarf verändern können (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN), sollten die serum-theophyllinkonzentrationen in Abständen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut Kranken Patienten sollten die serum-Theophyllin-Konzentrationen in häufigen Abständen, Z. B. alle 24 Stunden, überwacht werden.
Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte mg / kg Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden. Tabelle V enthält das Theophyllin-dosistitrationsschema, das für Patienten in verschiedenen Altersgruppen und unter klinischen Umständen empfohlen wird. Tabelle VI enthält Empfehlungen zur Anpassung der Theophyllin-Dosierung auf der Grundlage der serum-Theophyllin-Konzentrationen. die Anwendung dieser Allgemeinen dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für dosisanpassungen dienen, um das Risiko potenziell schwerwiegender unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit unerwarteten starken Erhöhungen der serum-theophyllinkonzentration zu verringern.
Tabelle V. Dosierung Initiierung und titration (als wasserfreies Theophyllin).*
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine beeinträchtigte clearance. | ||
Titrationsschritt | Kinder < 45 kg | Kinder > 45 kg und Erwachsene |
1. Anfangsdosis | 12-14 mg / kg / Tag bis maximal 300 mg/Tag geteilt Q 24 Stunden* | 300-400 mg / Tag1 geteilt Q 24 Stunden* |
2. Nach 3 Tagen, wenn toleriert, Dosis erhöhen auf: | 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag geteilt durch 24 Stunden * | 400-600 mg / Tag1 geteilt Durch 24 Stunden* |
3. Nach 3 weiteren Tagen, bei Verträglichkeit und bei Bedarf, Dosis erhöhen auf: | 20 mg/kg/Tag bis zu maximal 600 mg/Tag geteilt Durch 24 Stunden* | Wie bei allen theophyllinprodukten sollten Dosen über 600 mg entsprechend dem Blutspiegel titriert werden (siehe Tabelle VI) |
1 Wenn koffeinähnlich Nebenwirkungen treten auf, dann sollte eine niedrigere Dosis in Betracht gezogen und die Dosis langsamer titriert werden (siehe Nebenwirkungen). |
B. Patienten mit Risikofaktoren für eine gestörte clearance, ältere Menschen (> 60 Jahre), und diejenigen, bei denen es nicht möglich ist, die serum-Theophyllin-Konzentrationen zu überwachen:
Bei Kindern im Alter von 12-15 Jahren sollte die endgültige theophyllindosis 16 mg/kg/Tag bis zu einem maximum von 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
Bei Jugendlichen & ge; 16 Jahren und Erwachsenen, einschließlich älterer Menschen, sollte die endgültige theophyllindosis 400 mg/Tag bei vorliegen von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-clearance nicht überschreiten (siehe WARNHINWEISE) oder wenn es nicht möglich ist, die serum-theophyllinkonzentrationen zu überwachen.
* Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, klinisch identifiziert durch überdurchschnittliche dosisanforderungen, sollten vor der nächsten Dosis häufiger eine kleinere Dosis erhalten, um durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen trogkonzentrationen ergeben. Eine zuverlässig absorbierte slow-release-Formulierung verringert Schwankungen und ermöglicht längere dosierintervalle.
Tabelle VI. Dosisanpassung nach serum-Theophyllin-Konzentration.
Maximale Serumkonzentration | Dosisanpassung |
< 9.9 mcg / mL | Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, erhöhen Sie die Dosis um 25%. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach drei Tagen zur weiteren Dosisanpassung erneut. |
10-14.9 mcg / mL | wenn die Symptome kontrolliert und die aktuelle Dosierung toleriert Wird, halten Sie die Dosis aufrecht und überprüfen Sie die serumkonzentration im Abstand von 6-12 Monaten erneut. & para; Wenn die Symptome nicht kontrolliert werden und die aktuelle Dosierung toleriert wird, sollten Sie zusätzliche Medikamente zum Behandlungsschema hinzufügen. |
15-19.9 mcg / mL | Erwägen Sie eine Dosisreduktion von 10%, um eine größere Sicherheitsspanne zu gewährleisten, selbst wenn die derzeitige Dosierung toleriert wird.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Dosis um 25% Senken, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
25-30 mcg / mL | nächste Dosis Überspringen und nachfolgende Dosen um mindestens 25% verringern, auch wenn keine Nebenwirkungen vorliegen. Überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. Wenn symptomatisch, prüfen Sie, ob eine überdosierungsbehandlung angezeigt ist (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). |
> 30 mcg / mL | überdosierung wie angegeben Behandeln (siehe Empfehlungen für chronische überdosierung). Wenn Theophyllin anschließend wieder aufgenommen wird, verringern Sie die Dosis um mindestens 50% und überprüfen Sie die serumkonzentration nach 3 Tagen erneut, um die weitere Dosisanpassung zu Steuern. |
& para; Dosisreduktion und / oder serum-Theophyllin-Konzentrationsmessung ist angezeigt, wenn Nebenwirkungen auftreten, physiologische Anomalien, die die Theophyllin-clearance verringern können (e.g. anhaltendes Fieber) oder ein Arzneimittel, das mit Theophyllin interagiert, zugegeben oder abgesetzt wird (siehe WARNHINWEISE). |
Phyllocontin (Theophyllin) Elixier ist bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Komponenten im Produkt kontraindiziert.
Phyllocontin (Theophyllin) in 5% Dextrose Injektionen USP sind kontraindiziert bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Phyllocontin (Theophyllin) oder andere Komponenten in das Produkt.
dextrosehaltige Lösungen können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen mais-oder Maisprodukte kontraindiziert sein.
Phyllocontin (Theophyllin) (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Komponenten in dem Produkt kontraindiziert.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea
Doença ativa da úlcera
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)
Estados que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de teofilina. Se a dose diária total
se esses fatores de risco não forem adequadamente reduzidos, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina.Carbamazepina, rifampicina).
(Vejo PRECAUÇÕES: EFEITOS DA MUDANÇA MEDICINAIS, Quadro II).
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina
Se um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, especialmente vômitos repetitivos ou outros sinais ou sintomas que são consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser mantidas e a concentração de asperum-teofilina pode ser medido imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar a dosagem, o que causa efeitos colaterais, e a reter doses subsequentes até que os sintomas diminuam; nesse ponto, a clínica pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de dosagem, Quadro VI).
A dosagem aumenta
O aumento da dose de teofilina não deve ser uma resposta ao agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crônica, pois a teofilina oferece pouco uso adicional para agonistas beta-eletivos inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nessas circunstâncias e aumenta o risco de efeitos colaterais. A concentração máxima de teofilina no estado estacionário deve ser medida antes que a dose aumente em resposta a sintomas crônicos persistentes para determinar se um aumento da dose é certo. Antes de a dose de teofilina aumentar com base em uma baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi recebida em um momento adequado em relação à dose e se o paciente cumpriu o regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode ser dependente da dose (ou seja,. as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar o aumento da dose a aproximadamente 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI).
PRECAUÇÕES
geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes de um aumento na dose de teofilina e durante o tratamento posterior (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada no início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentada lentamente por um período de uma semana ou mais, com a dose final sendo monitorada pelas concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro V).
Monitorando as concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- No início da terapia para controlar o ajuste final da dose após a aula.
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamento listado na Tabela II são adicionados ou quebrados).
Para realizar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 1-2 horas após uma dose em estado estacionário. Na maioria dos pacientes, o estado estacionário é atingido após 3 dias se nenhuma dose foi negligenciada, nenhuma dose adicional foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Concentração única (isto é,. no final do intervalo de dosagem) não fornece nenhuma informação útil adicional e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina em uma formulação com liberação imediata pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima. Se a amostra de soro for coletada mais de duas horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir o pico de concentração. Se, por outro lado, houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico imediatamente. Em pacientes suspeitos de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações de teofilina saliva não podem ser usadas de maneira confiável para ajustar a dose sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina aumenta a glicose plasmática em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg / mL (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) ácidos graxos livres (de uma média de 451 μeq / l a 800 μeq / l) Colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 44 a 63 mcg / 24 h). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes.
A teofilina estava em Ames Salmonella in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovo de hamster chinês foram estudados e não demonstraram ser genotóxicos.
Teofilina prejudicada em um estudo de criação contínua de 14 semanas, administrado em pares de b6c3f1 - 120 ratos orais, 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana com base em mg / m²) fertilidade, o que, por uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, é demonstrada uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação na dose alta, bem como uma diminuição na proporção de filhotes vivos na dose média e alta.
Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos teofilina F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² - base). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.
Gravidez
Categoria C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (por exemplo,. coelhos). Não foi mostrado, que a teofilina em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana com base em mg / m, ou teratogênico em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg, que é aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada com base em mg / m². Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade sem toxicidade materna em ratos.
Mães que amamentam
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. É provável que uma criança que tome 10-20 µg / mL de teofilina por dia de leite materno receba 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E APLICAÇÃO). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, pois a taxa de depuração da teofilina varia amplamente da faixa etária do recém-nascido ao adolescente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Quadro I, AVISO e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro V). Devido à imatura das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano de idade, é necessária atenção especial ao selecionar doses e monitorar frequentemente as concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Aplicação geriátrica
Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, o que leva ao aumento das concentrações séricas de teofilina em resposta a uma determinada dose de teofilina. A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após overdose crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL ( veja DOSAGEM E aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em idosos.
AVISO
Doença simultânea
A filocontina (teofilina) deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea
Doença da úlcera ativa Convulsões Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)
Estados que reduzem a depuração da filocontina (teofilina)
Existem várias causas facilmente identificáveis para a depuração reduzida de filocontina (teofilina). se a taxa de infusão não for adequadamente reduzida nesses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da filocontina (teofilina). os benefícios e riscos do uso de filocontina (teofilina) e a necessidade de monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de filocontina (teofilina) em pacientes com os seguintes fatores de risco devem ser cuidadosamente considerados
Era
Recém-nascidos (bebês prematuros e prematuros) crianças <1 ano mais velhas (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo Insuficiência cardíaca congestiva Febre corpulmonar; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou aumentos de temperatura mais baixos por um longo tempo Doença hepática por hipotireoidismo; Cirrose, hepatite aguda Função renal reduzida em bebês <3 meses de sepse com choque de falência de múltiplos órgãos
Cessação de fumar
Interações com medicação
Adição de um medicamento que inibe o metabolismo da filocontina (teofilina) (Por exemplo Cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interromper um medicamento concomitante que promova o metabolismo da filocontina (teofilina) (Por exemplo Carbamazepina, rifampicina). (Vejo PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS, Mesa ll.)
Se houver sinais ou sintomas de filocontina (teofilina) - toxicidade
Se um paciente, a filocontina (teofilina) recebe, náusea ou vômito, em particular vômitos repetitivos ou outros sinais ou sintomas, aqueles com toxicidade da filocontina (teofilina) correspondem (mesmo que se possa suspeitar de outra causa) à infusão intravenosa devem ser descontinuado e filocontina sérica (teofilina) - A concentração pode ser medida imediatamente.
A dosagem aumenta
Um aumento na dose de filocontina intravenosa (teofilina) não deve ser uma resposta a um agravamento agudo dos sintomas, a menos que a concentração sérica de filocontina no estado estacionário (teofilina) seja <10 mcg / mL .
Uma vez que a taxa de filocontina (teofilina) - a depuração pode depender da dose (D. H . as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição sub-terapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Geralmente, limitar a taxa de infusão a aproximadamente 25% da taxa de infusão anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de filocontina (teofilina) (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
Soluções contendo dextrose sem eletrólitos não devem ser administradas simultaneamente com sangue através do mesmo conjunto de infusão devido à possibilidade de aglomeração de eritrócitos.
A administração intravenosa dessas soluções pode levar a uma sobrecarga do líquido, o que leva a uma diluição das concentrações séricas de eletrólitos, uma superidratação, estados entupidos ou edema pulmonar.
Porque as doses desses medicamentos são tituladas até que reajam (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO) deveria A filocontina (teofilina) na injeção de dextrose a 5% da USP não contém aditivos.
PRECAUÇÕES
geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da filocontina (teofilina) e exigir o ajuste da dose antes de iniciar a terapia com filocontina (teofilina) e antes de aumentar a dose de filocontina (teofilina) (ver AVISO).
Monitorando as concentrações de filocontina sérica (teofilina)
As medições da concentração de sorofillocontina (teofilina) estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de filocontina (teofilina) deve ser medida da seguinte forma:
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
- Se houver sinais ou sintomas de toxicidade por filocontina (teofilina).
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença simultânea existente ou alteração do regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da filocontina (teofilina) (por exemplo., - Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamentos listados em Mesa ll são adicionados ou definidos).
Nos pacientes, que não foi filocontina nas últimas 24 horas (Teofilina) receberam, uma concentração sérica deve ser medida 30 minutos após a conclusão da dose de carga intravenosa, determinar, se a concentração sérica <10 mcg / mL, que indica a necessidade de uma dose de carga adicional ou> 20 mcg / mL, o que indica a necessidade, atrasar o início da infusão constante de IV. Uma vez iniciada a infusão, uma segunda medição deve ser feita após uma meia-vida esperada (e) ser realizado., aproximadamente 4 horas em crianças de 1 a 9 anos e 8 horas em adultos sem fumo; Vejo Quadro I para a meia-vida esperada em populações adicionais de pacientes). A segunda medição deve ser comparada à primeira para determinar a direção em que a concentração sérica mudou. A taxa de infusão pode ser ajustada antes de atingir o estado estacionário para impedir que a concentração excessiva ou subterapêutica de filocontina (teofilina) seja atingida.
Se um paciente recebeu filocontina (teofilina) nas últimas 24 horas, a concentração sérica deve ser medida antes que uma dose intravenosa seja administrada para garantir que isso seja seguro. Se nenhuma dose de carga for administrada (isto é., a concentração sérica de filocontina (teofilina) é ≥ 10 mcg / mL), uma segunda medição deve ser obtida como acima no momento apropriado após o início da infusão intravenosa. Por outro lado, se for administrada uma dose de carga (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO para orientação na seleção da dose de carga apropriada), uma segunda amostra de sangue e uma terceira amostra devem ser obtidas após a dose de carga, meia-vida esperada após o início da infusão constante para determinar a direção em que a concentração sérica foi alterado..
Assim que os procedimentos acima mencionados em conexão com o início da infusão intravenosa de filocontina (teofilina) forem concluídos, amostras séricas subsequentes para a determinação da concentração de filocontina (teofilina) devem ser obtidas durante a duração da infusão em 24 horas intervalos. A taxa de infusão de filocontina (teofilina) deve ser aumentada ou diminuída de acordo com os níveis de filocontina no soro (teofilina).
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da filocontina (teofilina), a infusão intravenosa deve ser interrompida e uma amostra sérica para a concentração de filocontina (teofilina) deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao clínico imediatamente. Em doentes com suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (Por exemplo Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de filocontina não ligada (teofilina) deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL
As concentrações salivas de filocontina (teofilina) não podem ser usadas de maneira confiável para o ajuste da dose sem técnicas especiais.
A avaliação clínica e as determinações laboratoriais periódicas são necessárias para monitorar alterações no balanço de fluidos, concentrações de eletrólitos e equilíbrio ácido-base durante terapia prolongada ou sempre que a condição do paciente justificar tal avaliação.
Não use um recipiente de plástico em uma fileira.
Se a administração for controlada por um dispositivo de bomba, deve-se tomar cuidado para interromper o efeito de bombeamento antes que o recipiente esteja seco ou que ocorra uma embolia de ar.
Essas soluções destinam-se à administração intravenosa com dispositivos estéreis. Recomenda-se substituir a administração intravenosa pelo menos a cada 24 horas.
Use somente quando a solução estiver clara e os contêineres e vedações estiverem intactos.
Efeitos em testes de laboratório
Devido aos seus efeitos farmacológicos, filocontina (teofilina) aumenta a glicose no plasma (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl) em concentrações séricas na faixa de 10-20 µg / mL) ácidos graxos livres (de uma média de 5 µEq / L a 800 µEq / L, colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl) HDL (de (de uma média de 36 a 50 mg / DL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 4 h4 a 63. A filocontina (teofilina) em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de triiodotironina (144), 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de filocontina (teofilina)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico da filocontina (teofilina) em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes. A filocontina (teofilina) foi encontrada em Ames salmonella, in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovário para hamsters chineses foram estudados e não se mostrou genotóxico.
Em um estudo de criação contínua de 14 semanas, a filocontina (teofilina) foi acasalando pares de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aprox.0,0-3,0 vezes a dose humana com base em mg / m²) fertilidade prejudicada, o que, por uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, é demonstrada uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação na dose alta, bem como uma diminuição na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta.. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos filocontina (teofilina) F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox.0,0 vezes a dose humana com base em mg / m²). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.
Gravidez
CATEGORIA C: Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há estudos de teratogenicidade em não roedores (Por exemplo Coelho). Filocontina (teofilina) estava em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m² - base, ou em ratos CD-1 em doses orais de até 260 mg / kg, aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada com base em mg / m² - base. Na dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade sem toxicidade materna em ratos.
Mães que amamentam
A filocontina (teofilina) é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de filocontina (teofilina) no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. Uma criança que toma 10-20 µg / mL de filocontina (teofilina) por dia de leite materno provavelmente recebe 10-20 mg de filocontina (teofilina) por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações tóxicas de sorofilocontina (teofilina).
Uso pediátrico
A filocontina (teofilina) é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES E APLICAÇÃO). A taxa de infusão constante de filocontina intravenosa (teofilina) deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, uma vez que a depuração da filocontina (teofilina) varia muito da faixa etária dos recém-nascidos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imatura das vias metabólicas da filocontina (teofilina) em pacientes pediátricos com menos de um ano de idade, é dada atenção especial à seleção de doses e monitoramento frequente das concentrações séricas de filocontina (teofilina) quando a filocontina (teofilina) é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Aplicação geriátrica
Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave por filocontina (teofilina) do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. Filocontina (teofilina) - a depuração é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, o que leva ao aumento das concentrações séricas de filocontina (teofilina) em resposta a uma determinada taxa de infusão de filocontina (teofilina). A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção maior da concentração total de filocontina sérica (teofilina) na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da filocontina (teofilina) após overdose crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a taxa máxima de infusão de filocontina (teofilina) em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 17 mg / h, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração sérica de filocontina no estado estacionário (teofilina) seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E aplicação). A taxa de infusão de filocontina (teofilina) superior a 17 mg / h deve ser prescrita com cautela em idosos.
AVISO
Doença simultânea
A teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao risco aumentado de agravamento da condição simultânea
Doença ativa da úlcera
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (sem bradiarritmias)
Estados que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas facilmente identificáveis de depuração reduzida de teofilina. se a dose diária total não for adequadamente reduzida nesses fatores de risco, pode ocorrer toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina. as vantagens e riscos do uso de teofilina e a necessidade de um monitoramento mais intensivo das concentrações séricas de teofilina em pacientes com os seguintes fatores de risco devem ser cuidadosamente considerados
Era
Recém-nascidos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Pessoas mais velhas (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca <br /> Cor-pulmonale
Febre; & ge; 102 ° F por 24 horas ou mais; ou aumentos de temperatura mais baixos por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; Cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina (por exemplo,. cimetidina, eritromicina, tacrina) ou interrupção de um medicamento concomitante que promova o metabolismo da teofilina (por exemplo,. carbamazepina, rifampicina) (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS, Tabela II).
Se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina
Se um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômito, especialmente vômitos repetitivos ou outros sinais ou sintomas que são consistentes com a toxicidade da teofilina (mesmo que se possa suspeitar de outra causa), doses adicionais de teofilina devem ser mantidas e uma concentração sérica de teofilina pode ser medido imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar a dosagem, o que causa efeitos colaterais, e a reter doses subsequentes até que os sintomas diminuam; nesse momento, o médico pode dizer ao paciente para retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Diretrizes de Dosagem, Tabela VI).
A dosagem aumenta
O aumento da dose de teofilina não deve ser uma resposta ao agravamento agudo dos sintomas da doença pulmonar crônica, pois a teofilina faz pouco uso adicional para o beta inalativo nessas circunstâncias2 agonistas seletivos e corticosteróides administrados sistemicamente e aumenta o risco de efeitos colaterais. A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário deve ser medida antes que a dose aumente em resposta a sintomas crônicos persistentes para determinar se um aumento da dose é certo. Antes de a dose de teofilina aumentar com base em uma baixa concentração sérica, o médico deve verificar se a amostra de sangue foi recebida em um momento apropriado em relação à dose e se o paciente cumpriu o regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Como a taxa de depuração da teofilina pode ser dependente da dose (ou seja,. as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento da dose com base em uma medição subterapêutica da concentração sérica deve ser conservador. Em geral, limitar o aumento da dose a aproximadamente 25% da dose diária total anterior reduz o risco de um aumento excessivo não intencional na concentração sérica de teofilina (ver DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI).
PRECAUÇÕES
geral
Deve-se considerar cuidadosamente os vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir ajuste da dose antes do início da terapia com teofilina, antes de um aumento na dose de teofilina e durante o tratamento posterior (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada no início da terapia deve ser baixa e, se tolerada, aumentar lentamente durante um período de uma semana ou mais, sendo a dose final monitorada pelas concentrações séricas de teofilina e pela resposta clínica do paciente (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V).
Monitorando as concentrações séricas de teofilina
As medições da concentração de teofilina sérica estão prontamente disponíveis e devem ser usadas para determinar se a dosagem é apropriada. Em particular, a concentração sérica de teofilina deve ser medida da seguinte forma:
- No início da terapia para controlar o ajuste final da dose após a aula.
- Antes de aumentar a dose para determinar se a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que permanece sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina.
- Sempre que houver uma nova doença, agravamento de uma doença crônica ou alteração no regime de tratamento do paciente que possa alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., Febre> 102 ° F sustentável por ≥ 24 horas, hepatite ou medicamento listado na Tabela II são adicionados ou quebrados).
Para realizar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtida no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 12 horas após uma dose em estado estacionário (a faixa de concentração sérica máxima esperada de teofilina está entre 5 e 15 mcg / mL). Na maioria dos pacientes, o estado estacionário é atingido após 3 dias se nenhuma dose foi negligenciada, nenhuma dose adicional foi adicionada e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Concentração única (isto é,. no final do intervalo de dosagem) não fornece nenhuma informação útil adicional e pode levar a um aumento inadequado da dose, uma vez que o pico da concentração sérica de teofilina em uma formulação com liberação prolongada pode ser duas ou mais vezes maior que a concentração mínima. Se a amostra de soro for coletada mais ou menos de doze (12) horas após a dose, os resultados deverão ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir o pico de concentração. Por outro lado, se houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina, a amostra sérica deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente e o resultado relatado ao médico imediatamente. Em pacientes suspeitos de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.Cirrose, mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medida e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL. As concentrações de teofilina saliva não podem ser usadas com segurança para ajustar a dosagem sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina aumenta a glicose plasmática em concentrações séricas na faixa de 10-20 mcg / mL (de uma média de 88 mg% a 98 mg%) Ácido úrico (de uma média de 4 mg / dL a 6 mg / dL) ácidos graxos livres (de uma média de 451 e 38; Micro; Eq / L a 800 e micro; Eq / L, Colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dL) HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dL) Relação HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e excreção livre de cortisol na urina (de 44 a 63 mcg / 24 h). A teofilina em concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL também pode reduzir temporariamente as concentrações séricas de tri-iodronina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dL após 4 semanas de teofilina)). O significado clínico dessas alterações deve ser ponderado em relação ao potencial uso terapêutico da teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados ainda estão pendentes.
A teofilina estava em Ames Salmonella in vivo e in vitro Os sistemas de teste de citogenética, micronúcleo e ovo de hamster chinês foram estudados e não demonstraram ser genotóxicos.
Num estudo de criação contínua de 14 semanas, pares de acasalamento de teofilina de camundongos B6C3F1 em doses orais de 120, 270 e 500 mg / kg (aprox.0,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m2 - base) fertilidade prejudicada, devido a uma diminuição no número de filhotes vivos por ninhada, uma diminuição no número médio de ninhadas por par fértil e um aumento no período de gestação em altas doses, bem como uma diminuição na proporção de nascidos vivos nas doses média e alta de filhotes.. Em estudos de toxicidade de 13 semanas, ratos teofilina F344 e camundongos B6C3F1 foram administrados em doses orais de 40-300 mg / kg (aprox.0,0 vezes a dose humana a mg / m2 base). Toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies em altas doses, incluindo uma diminuição no peso testicular.
Gravidez
Categoria C
A teofilina produziu efeitos teratogênicos em estudos nos quais camundongos, ratos e coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese.
Em estudos com camundongos, uma dose intraperitoneal única foi igual ou superior a 100 mg / kg (aproximadamente igual à dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base) durante a organogênese à fenda palatina e anomalias digitais. Micromeliad, micrognatia, pé fixo, hematoma subcutâneo, pálpebras abertas e embrioletalidade foram observadas em doses aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - seja baseado.
Num estudo em ratos dosados desde a concepção até a organogênese, uma dose oral de 150 mg / kg / dia (aproximadamente o dobro da dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m)2 - base) para anomalias digitais. A embrioletalia foi observada em uma dose subcutânea de 200 mg / kg / dia (aproximadamente 4 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base).
Num estudo em que foram administrados coelhos prenhes durante a organogênese, foi gerada uma dose intravenosa de 60 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a dose oral máxima recomendada para adultos a mg / m2 - base), que causou a morte de uma corça e sinais clínicos em outra fenda palatina e foi embrião-tal. Doses a partir de 15 mg / kg / dia (menor que a dose oral máxima recomendada para adultos em mg / m2 - base) aumentou a frequência de flutuações esqueléticas.
Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A teofilina só deve ser usada durante a gravidez se o uso potencial justificar o risco potencial para o feto.
Mães que amamentam
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em crianças que amamentam. A concentração de teofilina no leite materno corresponde aproximadamente à concentração sérica materna. É provável que uma criança que tome 10-20 µg / mL de teofilina por dia de leite materno receba 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos colaterais graves em bebês são improváveis, a menos que a mãe tenha concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para as indicações aprovadas em pacientes pediátricos (ver INDICAÇÕES). A dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pacientes pediátricos, porque a depuração da teofilina varia muito da faixa etária do recém-nascido ao adolescente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Tabela I, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Devido à imatura das vias metabólicas da teofilina em bebês com menos de um ano de idade, é necessária atenção especial ao selecionar doses e monitorar frequentemente as concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrita para pacientes pediátricos nessa faixa etária.
Aplicação geriátrica
Pacientes idosos têm um risco significativamente maior de toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido a alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas relacionadas ao envelhecimento. A depuração da teofilina ocorre em adultos idosos saudáveis (> 60 anos) em comparação com meninos adultos saudáveis. A depuração da teofilina pode ser ainda mais reduzida por doenças concomitantes predominantes em idosos, o que prejudica ainda mais a depuração deste medicamento e tem o potencial de aumentar os níveis séricos e a potencial toxicidade. Essas condições incluem função renal comprometida, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca congestiva, doença hepática e uma prevalência aumentada do uso de certos medicamentos (ver PRECAUÇÕES: EFEITOS DAS MUDANÇAS MEDICINAIS) com potencial para interações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. A ligação às proteínas pode ser reduzida em idosos, o que leva a uma proporção aumentada da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. Pacientes idosos parecem ser mais sensíveis aos efeitos tóxicos da teofilina após overdose crônica do que pacientes mais jovens. É necessária uma redução cuidadosa da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em idosos (ver PRECAUÇÕES, monitorando as concentrações séricas de teofilina e DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO). A dose diária máxima de teofilina em pacientes com mais de 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente ainda seja sintomático e a concentração máxima de teofilina no estado estacionário seja <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E aplicação). Doses de teofilina superiores a 400 mg / d devem ser prescritas com cautela em idosos.
Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste.
O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima predeterminada alterada reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (veja uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (isto é., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).
Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), dados de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina foram coletados prospectivamente e encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 três departamentos de emergência. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
Os efeitos colaterais associados à filocontina (teofilina) são geralmente leves quando as concentrações de sorofillocontina (teofilina) são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas de filocontina (teofilina) excederem 20 µg / mL, a filocontina (teofilina) leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO).
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações de sorofilocontina (teofilina) <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Taquicardia atrial multifocal e vibração em concentrações séricas de fillocontina (teofilina) foram relatadas em pacientes com hipóxia da DPOC ¡15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações de sorofilocontina (teofilina) <20 µg / mLological em pacientes com. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações de sorofilocontina (teofilina) <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração total de filocontina sérica (teofilina) na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações de sorofilocontina (teofilina) relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de filocontina (teofilina) devido a uma overdose (isto é., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente parados sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos). Hipercalcemia foi relatada em um paciente com hipertireoidismo em concentrações terapêuticas de filocontina (teofilina) (ver TRADUÇÃO).
Quadro IV Manifestações de toxicidade por filocontina (teofilina). No primeiro estudo (Estudo no 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), dados de 249 casos sucessivos de filocontina (teofilina) - toxicidade foram coletados prospectivamente e encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com filocontina sérica (teofilina) - concentrações> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medição de filocontina sérica (O. Diferenças na frequência das manifestações A toxicidade da filocontina (teofilina) entre os dois estudos pode refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo., no estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no estudo no 2) e vários métodos para relatar os resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
As reações que podem ocorrer devido à solução ou à técnica de administração incluem reação de febre, infecção no local da injeção, trombose venosa ou flebite que se estendem do local da injeção, extravasamento e hipervolemia.
Os efeitos colaterais associados à teofilina são geralmente leves quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos colaterais temporários do tipo cafeína, como náusea, vômito, dor de cabeça e insônia. No entanto, se as concentrações séricas máximas de teofilina excederem 20 µg / mL, a teofilina leva a uma variedade de efeitos colaterais, incluindo vômitos persistentes, batimentos cardíacos irregulares e convulsões persistentes, que podem ser fatais (ver TRADUÇÃO). Os efeitos colaterais temporários do tipo cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses acima das doses iniciais recomendadas (por exemplo,.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças com mais de 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, os efeitos colaterais semelhantes à cafeína podem alterar temporariamente o comportamento do paciente, especialmente em crianças em idade escolar, mas essa reação raramente persiste. O início da terapia com teofilina em uma dose baixa seguida de titulação lenta para uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduz significativamente a frequência desses efeitos colaterais temporários (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela V). Em uma pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos), os efeitos colaterais do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo em concentrações séricas máximas de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos colaterais semelhantes à cafeína nesses pacientes, mas os efeitos colaterais persistentes devem levar a uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e dos possíveis benefícios terapêuticos do tratamento alternativo.
Outros efeitos colaterais relatados com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade, inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese temporária. Em pacientes com hipóxia da DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração, as concentrações séricas de teofilina relataram ≥ 15 mcg / mL. Houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 µg / mL em pacientes com um distúrbio neurológico subjacente ou em idosos. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL pode ser secundária a uma ligação reduzida às proteínas, o que leva a uma proporção maior da concentração sérica total de teofilina na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões em pacientes com concentrações séricas de teofilina relatadas <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas a concentrações séricas excessivas de teofilina devido a overdose (ou seja,., Eles eram geralmente temporários, eram frequentemente interrompidos sem terapia anticonvulsivante e não levavam a resíduos neurológicos).
Quadro IV Manifestações de Toxicidade Teofilina. No primeiro estudo (Estudo no 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente de 249 casos sucessivos de toxicidade teofilina, que foram encaminhados para um centro regional de veneno para consulta. No segundo estudo (Estudo 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL abaixo de 6000 amostras de sangue para medir concentrações séricas de teofilina em três pronto-socorro. As diferenças na frequência das manifestações de toxicidade da teofilina entre os dois estudos podem refletir a seleção da amostra como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., no Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas em comparação com apenas 10% no Estudo no 2) e vários métodos de relatório de resultados.
* * NR = não relatado de maneira comparável.
geral
A crônica e o padrão de sobredosagem da teofilina afetam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações comuns: (1) overdose aguda, ou seja,., Tomar uma dose excessiva grande e única (> 10 mg / kg) em conexão com uma tentativa de suicídio ou um erro isolado de medicamento e (2) aparência crônica de overdose, ou seja,., Tomando doses repetidas muito altas para a taxa de depuração da teofilina do paciente. As causas mais comuns de sobredosagem crônica de teofilina são erros de paciente ou de cuidados na administração, prescrever uma dose excessiva por um médico ou uma dose normal para fatores, dos quais é conhecido, que você reduz a depuração da teofilina, e aumentando a dose em resposta ao agravamento dos sintomas, sem primeiro medir a concentração sérica de teofilina, determinar, se um aumento da dose é seguro..
A toxicidade grave por overdose de teofilina é um evento relativamente raro. Em uma organização de saúde, a frequência de hospitalizações por overdose crônica de teofilina foi de aproximadamente 1 por 1.000 pessoas-ano de exposição. Outro estudo encontrou 6.000 amostras de sangue, que foram obtidos de pacientes por qualquer motivo para medir a concentração sérica de teofilina, que foram tratados em uma sala de emergência, 7% na faixa de 20-30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Cerca de dois terços dos pacientes com concentrações séricas de teofilina na faixa de 20 a 30 mcg / mL tiveram uma ou mais manifestações de toxicidade, durante> 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30mcg / mL foram clinicamente intoxicados. Da mesma forma, outros relatórios mostram uma toxicidade séria da teofilina principalmente em concentrações séricas> 30 mcg / mL .
Vários estudos descreveram as manifestações clínicas de uma overdose de teofilina e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, é menos provável em pacientes com sobredosagem aguda, que ocorrem convulsões do que em pacientes com sobredosagem crônica, a menos que, a concentração sérica máxima de teofilina é> 100 µg / mL. Após uma overdose crônica, convulsões generalizadas podem ocorrer, arritmias cardíacas com risco de vida e morte em concentrações séricas de teofilina ocorrem> 30 mcg / mL. A toxicidade grave após overdose crônica se correlaciona mais com a idade do paciente do que a concentração sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 anos, o maior risco de toxicidade e mortalidade graves após overdose crônica. Uma doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica, por exemplo., Pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de batimentos cardíacos irregulares para uma certa concentração sérica de teofilina em comparação com pacientes sem a doença subjacente.
A frequência de várias manifestações relatadas de uma overdose de teofilina por tipo de overdose é mostrada na Tabela IV
Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem um aumento no cálcio sérico, creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva.
Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade teofilina é geralmente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas persistentes ou arritmias cardíacas persistentes que causam distúrbios hemodinâmicos.
Gerenciamento de overdose
Recomendações gerais para pacientes com sintomas de sobredosagem de teofilina ou soro
Concentrações de teofilina> 30 mcg / mL (Nota: As concentrações séricas de teofilina podem aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)
- entre em contato com um centro regional de presentes ao iniciar o tratamento para receber informações e conselhos atualizados sobre a individualização das seguintes recomendações.
- Institua atendimento de suporte, incluindo o estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção de vias aéreas e vigilância eletrocardiográfica.
- Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada a convulsões induzidas por teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsiva deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa, p., diazepam, em etapas de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. Convulsões repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga fenobarbital (20 mg / kg com infusão por 30 a 60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem de teofilina em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no fim de crises induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o médico deve, portanto, estar pronto para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou anestesia geral para interromper convulsões repetidas ou status epilepticus. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose com teofilina, pois os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para as catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece ter menos probabilidade de estar associado a esse efeito do que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser usados para interromper as convulsões, porque você abole as manifestações músculo-esqueléticas sem acabar com a atividade de ataque do cérebro.
- Antecipe a necessidade de anticonvulsivantes em pacientes com overdose de teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, p. Pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina> overdose crônica de 100 mcg / mL em pacientes> 60 anos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. A benzodiazepina, como o diazepam, deve ser aspirada para uma seringa e armazenada ao lado do paciente, e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. A terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes selecionados de alto risco com convulsões induzidas por teofilina. As situações em que a terapia anticonvulsivante profilática em pacientes de alto risco devem ser consideradas incluem atrasos esperados na introdução de métodos para remoção extracorpórea da teofilina (por exemplo,., transferência de um paciente de alto risco de uma unidade de saúde para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que afetam significativamente os esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo,., um recém-nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito que não responde a antieméticos que não podem tolerar o carvão ativado multipledose a tomar). Estudos em animais demonstraram que a administração profilática de fenobarbital, mas não de fenitoína, atrasa o início de crises generalizadas induzidas por teofilina e aumenta a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja,. aumenta significativamente o LD50). Embora não haja estudos humanos controlados, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou prevenir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da teofilina continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em idosos e pacientes com DPOC .
- Tratamento de batimentos cardíacos irregulares A taquicardia sinusal e batimentos prematuros ventriculares simples não são um precursor das arritmias com risco de vida, não requerem tratamento sem comprometimento hemodinâmico e se dissolvem com concentrações séricas decrescentes de teofilina. Outras arritmias, especialmente aquelas associadas a distúrbios hemodinâmicos, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica adequada ao tipo de arritmia.
- Descontaminação gastrointestinal o carvão ativado oral (0,5 g / kg até 20 g e repetir pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz para bloquear a absorção de teofilina por todo o trato gastrointestinal, mesmo que várias horas após a administração da ingestão. . Se o paciente tiver vômito, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazinos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois diminuem o limiar convulsivo e podem frequentemente causar reações distônicas. Uma dose única de sorbitol pode ser usada para promover movimentos intestinais para facilitar a remoção da teofilina, que é ligada ao carvão vegetal, do trato gastrointestinal. No entanto, o sorbitol deve ser administrado com cautela, pois é um laxante poderoso que pode causar fluidos e eletrolitanomalias, especialmente após várias doses de profundidade. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. O xarope de Ipecac deve ser evitado quando tomado uma overdose de teofilina. Embora o ipecac induz a emese, ele não reduz a absorção de teofilina, a menos que seja administrado dentro de 5 minutos após a ingestão e é menos eficaz que o carvão ativado oral até então. Além disso, a emese induzida por ipecac pode durar várias horas após uma dose única e reduzir significativamente a retenção e a eficácia do carvão ativado oral.
- monitoramento A concentração sérica de teofilina A concentração sérica de teofilina deve ser medida 2-4 horas depois, imediatamente após a apresentação e, em intervalos suficientes, p., a cada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a submissão dos cuidados médicos do paciente devido à absorção contínua de teofilina do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de teofilina sérica deve continuar até ficar claro que a concentração não aumenta mais e voltou a um nível não tóxico.
- Procedimentos gerais de vigilância O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado e continuado após a apresentação até que o nível sérico de teofilina retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos durante a apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Líquidos e eletrolitanomalias devem ser corrigidos imediatamente. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica caia abaixo de 20 µg / mL
- Melhoria da depuração da dose múltipla de teofilina de carvão ativado oral (por exemplo,., 0,5 mg / kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta a depuração da teofilina por adsorção de teofilina, que é excretada em líquidos gastrointestinais, em pelo menos duas vezes. O carvão deve ser retido e passado pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover movimentos intestinais e facilitar a depuração da teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode levar a graves desequilíbrios de líquidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Métodos extracorpóreos de remoção de teofilina devem ser introduzidos em pacientes com vômito persistente (ver TRADUÇÃO, Distância extracorpórea).
Recomendações específicas
Overdose aguda
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
- Administre uma dose única de carvão ativado oral.
- monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não aumente. </ ol>
- Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
- administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRADUÇÃO, Distância extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 100 mcg / mL
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha tido uma convulsão (consulte TRADUÇÃO, Distância extracorpórea).
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento. </ ol> </ ol>
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade da teofilina)
- Administre uma dose única de carvão ativado oral.
- monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não aumente. </ ol>
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade <60 anos
- administrar carvão ativado oral com várias doses e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRADUÇÃO, Distância extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes & ge; 60 anos.
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha tido uma convulsão (consulte TRADUÇÃO, Distância extracorpórea).
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
Distância extracorpórea
Aumentar a depuração da teofilina por métodos extracorpóreos pode reduzir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser ponderados em relação aos benefícios potenciais. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea que aumenta a depuração da teofilina seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, uso de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por dose múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa se a hemoperfusão de carvão não for possível e o carvão oral de doses múltiplas for ineficaz devido à emese persistente. As concentrações séricas de teofilina podem recuperar 5-10 mcg / mL após interromper a hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção da teofilina; as transfusões de troca em recém-nascidos foram mínimas.
Overdose crônica
geral
A crônica e o padrão de sobredosagem da filocontina (teofilina) afetam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações comuns: (1) sobredosagem aguda, ou seja,., infusão de dose excessiva de estresse ou taxa de infusão excessiva de manutenção por menos de 24 horas e (2) overdose crônica, ou seja,., manutenção excessiva da taxa de infusão por mais de 24 horas. As causas mais comuns de filocontina crônica (Teofilina) - Sobredosagem é a prescrição de uma dose excessiva ou normal pelo médico, se houver fatores, dos quais é conhecido, que você tem a depuração da filocontina (Teofilina) reduzir, e aumentando a dose em resposta ao agravamento dos sintomas, sem filocontina sérica de antemão (Teofilina) - Concentração na medição, determinar, se um aumento da dose é seguro..
Vários estudos descreveram as manifestações clínicas de uma overdose de filocontina (teofilina) após administração oral e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, é menos provável em pacientes com sobredosagem aguda, que ocorrem convulsões do que em pacientes com sobredosagem crônica, a menos que, a maior concentração de filocontina sérica (Teofilina) é> 100 µg / mL. Após uma overdose crônica, convulsões generalizadas podem ocorrer, arritmias cardíacas com risco de vida e morte em sorofilocontina (Teofilina) - As concentrações ocorrem> 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após overdose crônica se correlaciona mais com a idade do paciente do que a concentração máxima de filocontina (Teofilina) no soro; Pacientes> 60 anos, o maior risco de toxicidade e mortalidade graves após overdose crônica. Uma doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade do paciente a uma manifestação tóxica específica por exemplo., Pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de batimentos cardíacos irregulares em uma determinada concentração sérica de filocontina (teofilina) em comparação com pacientes sem doença subjacente.
A frequência de várias manifestações relatadas de sobredosagem oral de filocontina (teofilina), dependendo do tipo de sobredosagem, está presente Quadro IVlistado.
Outras manifestações A toxicidade da filocontina (teofilina) inclui um aumento na contagem de cálcio sérico, creatininase, mioglobina e leucócitos, uma diminuição no fosfato sérico e magnésio, um infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Hipercalcemia foi relatada em um paciente com hipertireoidismo em concentrações terapêuticas de filocontina (teofilina).
Convulsões relacionadas a concentrações séricas de filocontina (teofilina)> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem controladas rapidamente. A toxicidade da filocontina (teofilina) é geralmente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas prolongadas ou arritmias cardíacas persistentes que causam distúrbios hemodinâmicos.
Gerenciamento de overdose
Recomendações gerais para pacientes com sintomas de filocontina (teofilina) - overdose ou filocontina sérica (teofilina) - concentrações> 30 mcg / mL durante o uso intravenoso de filocontina (teofilina).
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- entre em contato com um centro regional de presentes ao iniciar o tratamento para receber informações e conselhos atualizados sobre a individualização das seguintes recomendações.
- Institua atendimento de suporte, incluindo o estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção de vias aéreas e vigilância eletrocardiográfica.
- Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada às convulsões induzidas por filocontina (teofilina), o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsivante deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa. por exemplo., diazepam, em etapas de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. Convulsões repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga fenobarbital (20 mg / kg com infusão por 30 a 60 minutos). Relatos de casos de overdose de filocontina (teofilina) em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no término de crises induzidas por filocontina (teofilina). As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por filocontina (teofilina) estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o médico deve, portanto, estar pronto para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou anestesia geral para interromper convulsões repetidas ou status epilepticus. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose de filocontina (teofilina), pois os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para as catecolaminas endógenas liberadas pela filocontina (teofilina)). O enflurano parece ter menos probabilidade de estar associado a esse efeito do que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser usados para interromper as convulsões, porque você abole as manifestações músculo-esqueléticas sem acabar com a atividade de ataque do cérebro.
- Antecipe a necessidade de anticonvulsivantes Em pacientes com sobredosagem de filocontina (teofilina) com alto risco de crises induzidas por filocontina (teofilina). por exemplo., Pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de filocontina (teofilina)> 100 mcg / mL ou sobredosagem crônica em pacientes> 60 anos com concentrações séricas de filocontina (teofilina)> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. A benzodiazepina, como o diazepam, deve ser aspirada para uma seringa e armazenada ao lado do paciente, e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. Em pacientes selecionados de alto risco para crises induzidas por filocontina (teofilina), deve-se considerar a terapia anticonvulsivante profilática. As situações em que a terapia anticonvulsivante profilática em pacientes de alto risco devem ser consideradas incluem atrasos esperados na introdução de métodos para remoção extracorpórea de filocontina (teofilina) (por exemplo., Transferência de um paciente de alto risco de uma unidade de saúde para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que afetam significativamente os esforços para melhorar a depuração da filocontina (teofilina) (por exemplo., um recém-nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente possível ou um paciente com vômito que não responde a antieméticos que não podem tolerar carvão ativado oral com doses múltiplas). Estudos em animais demonstraram que a administração profilática de fenobarbital, mas não fenitoína, atrasa o início de crises generalizadas induzidas por filocontina (teofilina) e aumenta a dose de filocontina (teofilina) necessária para induzir convulsões (isto é., aumenta significativamente o LD50). Embora não haja estudos humanos controlados, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou impedir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da filocontina (teofilina) continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em idosos e pacientes com DPOC .
- Tratamento de batimentos cardíacos irregularesA taquicardia sinusal e batimentos prematuros ventriculares simples não são um precursor das arritmias com risco de vida, não requerem tratamento sem comprometimento hemodinâmico e se dissolvem com concentrações séricas decrescentes de filocontina (teofilina). Outras arritmias, especialmente aquelas associadas a distúrbios hemodinâmicos, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica adequada ao tipo de arritmia.
- monitoramento da concentração de filocontina sérica (teofilina) A concentração sérica de filocontina (teofilina) deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e depois em intervalos suficientes. por exemplo., a cada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações de sorofillocontina (teofilina) podem continuar a aumentar após a submissão do paciente para atendimento médico devido à absorção contínua de filocontina (teofilina) do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de filocontina (teofilina) deve continuar até ficar claro que a concentração não aumenta mais e voltou a um nível não tóxico.
- Procedimentos gerais de vigilância O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado e continuado após a apresentação até que o nível sérico de filocontina (teofilina) retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos durante a apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Líquidos e eletrolitanomalias devem ser corrigidos imediatamente. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica caia abaixo de 20 µg / mL
- Aumente a depuração da filocontina (teofilina). Dose múltipla de carvão ativado oral (por exemplo., , 0,5 mg / kg até 20 g a cada duas horas) aumenta a depuração da filocontina (teofilina) pelo menos duas vezes por adsorção da filocontina (teofilina), que é separada em líquidos gastrointestinais. O carvão deve ser retido e passado pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover movimentos intestinais e facilitar a depuração da filocontina adsorvida (teofilina) do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não aumenta a depuração da filocontina (teofilina) e deve ser administrado com cautela para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode levar a graves desequilíbrios de líquidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Métodos extracorpóreos de remoção de filocontina (teofilina) devem ser introduzidos em pacientes com vômito persistente (ver TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- monitorar o paciente e receber concentração sérica de filocontina (teofilina) em 2-4 horas para garantir que a concentração diminua. </ ol>
- Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e receba concentrações de filocontina serial (teofilina) a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 100 mcg / mL
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- considere a distância extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
- Monitore o paciente e receba concentrações de filocontina serial (teofilina) a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
Sobredosagem crônica (por exemplo., taxa de infusão excessiva por mais de 24 horas)
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade por filocontina (teofilina))
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- monitorar o paciente e receber concentração sérica de filocontina (teofilina) em 2-4 horas para garantir que a concentração diminua. </ ol>
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade <60 anos
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e receba concentrações de filocontina serial (teofilina) a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes & ge; 60 anos
- Pare a infusão de filocontina (teofilina).
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- Considere a distância extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha tido uma convulsão (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
- Monitore o paciente e receba concentrações de filocontina serial (teofilina) a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
Distância extracorpórea
Aumentar a depuração da filocontina (teofilina) através de métodos extracorpóreos pode reduzir rapidamente a concentração sérica, mas os riscos do método devem ser pesados contra os benefícios potenciais. Se a hemoperfusão é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, a depuração da filocontina (teofilina) aumenta seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, uso de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por dose múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa se a hemoperfusão de carvão não for possível e o carvão oral de doses múltiplas for ineficaz devido à emese persistente. Soro - filocontina (teofilina) - as concentrações podem se recuperar de 5 a 10 mcg / mL após interromper a hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido a uma redistribuição da filocontina (teofilina) do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz na remoção da filocontina (teofilina); as transfusões de troca em recém-nascidos foram mínimas.
Recomendações específicas
Sobredosagem aguda (por exemplo., dose excessiva de estresse ou taxa de infusão excessiva por <24 horas)
geral
A crônica e o padrão de sobredosagem da teofilina afetam significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações conjuntas: (1) overdose aguda, isto é., Tomando uma dose excessiva única grande (> 10 mg / kg), como em relação a uma tentativa de suicídio ou aparência isolada de erro de medicamento, e (2) overdose crônica, isto é., Tomando doses repetidas muito altas para a taxa de depuração da teofilina do paciente. As causas mais comuns de sobredosagem crônica de teofilina são erros de paciente ou de cuidados na administração, Prescrição de uma dose excessiva ou dose normal por um médico na presença de fatores, dos quais é conhecido, que você reduz a depuração da teofilina, e aumente a dose em resposta à piora dos sintomas, sem primeiro medir a concentração sérica de teofilina, determinar, se um aumento da dose é seguro..
A toxicidade grave por overdose de teofilina é um evento relativamente raro. Em uma organização de saúde, a frequência de hospitalizações por overdose crônica de teofilina foi de aproximadamente 1 por 1.000 pessoas-ano de exposição. Outro estudo encontrou 6.000 amostras de sangue, que foram obtidos de pacientes por qualquer motivo para medir a concentração sérica de teofilina, que foram tratados em uma sala de emergência, 7% na faixa de 20-30 µg / mL e 3%> 30 mcg / mL. Cerca de dois terços dos pacientes com concentrações séricas de teofilina na faixa de 20 a 30 mcg / mL tiveram uma ou mais manifestações de toxicidade, enquanto> 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL foram clinicamente intoxicados. Da mesma forma, outros relatórios mostram uma toxicidade séria da teofilina principalmente em concentrações séricas> 30 mcg / mL .
Vários estudos descreveram as manifestações clínicas de uma overdose de teofilina e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, é menos provável em pacientes com sobredosagem aguda, que ocorrem convulsões do que em pacientes com sobredosagem crônica, a menos que, a concentração sérica máxima de teofilina é> 100 µg / mL. Após uma overdose crônica, convulsões generalizadas podem ocorrer, arritmias cardíacas com risco de vida e morte em concentrações séricas de teofilina ocorrem> 30 mcg / mL. A toxicidade grave após overdose crônica se correlaciona mais com a idade do paciente do que a concentração sérica máxima de teofilina; Pacientes> 60 anos, o maior risco de toxicidade e mortalidade graves após overdose crônica. Uma doença preexistente ou simultânea também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de um paciente a uma manifestação tóxica específica, por exemplo., Pacientes com distúrbios neurológicos têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca têm um risco aumentado de batimentos cardíacos irregulares para uma certa concentração sérica de teofilina em comparação com pacientes sem a doença subjacente.
A frequência de várias manifestações relatadas de uma overdose de teofilina por tipo de overdose é mostrada na Tabela IV
Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem um aumento no cálcio sérico, creatina quinase, contagem de mioglobina e leucócitos, diminuição do fosfato sérico e magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva. Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem levar a lesões cerebrais irreversíveis se não forem controladas rapidamente. A morte por toxicidade teofilina é geralmente secundária a parada cardiorespiratória e / ou encefalopatia hipóxica após convulsões generalizadas persistentes ou arritmias cardíacas persistentes que causam distúrbios hemodinâmicos.
Gerenciamento de overdose
Recomendações gerais para pacientes com sintomas de sobredosagem de teofilina ou concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL (Nota: As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)
- entre em contato com um centro regional de presentes ao iniciar o tratamento para receber informações e conselhos atualizados sobre a individualização das seguintes recomendações.
- Institua atendimento de suporte, incluindo estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção de vias aéreas e monitor eletrocardiográfico
- Tratamento de convulsões Devido à alta morbimortalidade associada às convulsões induzidas pela teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsiva deve ser iniciada com benzodiazepina intravenosa, p., diazepam, em etapas de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até que as convulsões terminem. Convulsões repetidas devem ser tratadas com uma dose de carga fenobarbital (20 mg / kg com infusão por 30 a 60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem de teofilina em humanos e estudos com animais sugerem que a fenitoína é ineficaz no fim de crises induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para interromper as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar depressão respiratória grave ou parada respiratória; o médico deve, portanto, estar pronto para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com DPOC podem ser mais suscetíveis aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser necessário coma induzido por barbitúricos ou anestesia geral para interromper convulsões repetidas ou status epilepticus. A anestesia geral deve ser usada com cautela em pacientes com overdose com teofilina, pois os anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para as catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece ter menos probabilidade de estar associado a esse efeito do que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Os bloqueadores neuromusculares por si só não devem ser usados para interromper as convulsões, porque você abole as manifestações músculo-esqueléticas sem acabar com a atividade de ataque do cérebro.
- Antecipe a necessidade de anticonvulsivantes. em pacientes com sobredosagem de teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina, p. Pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina> 100 mcg / mL ou sobredosagem crônica em pacientes> 60 anos com concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL, deve-se prever a necessidade de terapia anticonvulsivante. A benzodiazepina, como o diazepam, deve ser aspirada para uma seringa e armazenada ao lado do paciente, e o pessoal médico qualificado para tratar convulsões deve estar imediatamente disponível. A terapia anticonvulsivante profilática deve ser considerada em pacientes selecionados de alto risco com convulsões induzidas por teofilina. As situações em que a terapia anticonvulsivante profilática em pacientes de alto risco devem ser consideradas incluem atrasos esperados na introdução de métodos para remoção extracorpórea da teofilina (por exemplo,., transferência de um paciente de alto risco de uma unidade de saúde para outra para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que afetam significativamente os esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo,., um recém-nascido em que a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito que não responde a antieméticos que não podem tolerar várias doses de carvão ativado oral). Estudos em animais demonstraram que a administração profilática de fenobarbital, mas não de fenitoína, atrasa o início de crises generalizadas induzidas por teofilina e aumenta a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja,. aumenta significativamente o LD50). Embora não haja estudos humanos controlados, uma dose de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg com infusão por 60 minutos) pode atrasar ou prevenir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto os esforços para melhorar a depuração da teofilina continuam. O fenobarbital pode causar depressão respiratória, especialmente em idosos e pacientes com DPOC .
- Tratamento de batimentos cardíacos irregulares. A taquicardia sinusal e batimentos prematuros ventriculares simples não são um precursor das arritmias com risco de vida, não requerem tratamento sem comprometimento hemodinâmico e se dissolvem com concentrações séricas decrescentes de teofilina. Outras arritmias, especialmente aquelas associadas a distúrbios hemodinâmicos, devem ser tratadas com terapia antiarrítmica adequada ao tipo de arritmia.
- Descontaminação gastrointestinal. o carvão ativado oral (0,5 g / kg até 20 g e repetir pelo menos uma vez 1-2 horas após a primeira dose) é extremamente eficaz para bloquear a absorção de teofilina por todo o trato gastrointestinal, mesmo que várias horas após a administração da ingestão. . Se o paciente tiver vômito, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazinos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois diminuem o limiar convulsivo e podem frequentemente causar reações distônicas. Uma dose única de sorbitol pode ser usada para promover movimentos intestinais para facilitar a remoção da teofilina, que é ligada ao carvão vegetal, do trato gastrointestinal. No entanto, o sorbitol deve ser administrado com cautela, pois é um laxante poderoso que pode causar fluidos e eletrolitanomalias, especialmente após várias doses de profundidade. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. O xarope de Ipecac deve ser evitado quando tomado uma overdose de teofilina. Embora o ipecac induz a emese, ele não reduz a absorção de teofilina, a menos que seja administrado dentro de 5 minutos após a ingestão e é menos eficaz que o carvão ativado oral até então. Além disso, a emese induzida por ipecac pode durar várias horas após uma dose única e reduzir significativamente a retenção e a eficácia do carvão ativado oral.
- monitoramento A concentração sérica de teofilina A concentração sérica de teofilina deve ser medida imediatamente após a apresentação, 2-4 horas depois e depois em intervalos suficientes, p., a cada 4 horas para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a submissão dos cuidados médicos do paciente devido à absorção contínua de teofilina do trato gastrointestinal. O monitoramento serial das concentrações séricas de teofilina deve continuar até ficar claro que a concentração não aumenta mais e voltou a um nível não tóxico.
- Procedimentos gerais de vigilância. O monitoramento eletrocardiográfico deve ser iniciado e continuado após a apresentação até que o nível sérico de teofilina retorne a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e glicose devem ser medidos durante a apresentação e em intervalos apropriados indicados por circunstâncias clínicas. Líquidos e eletrolitanomalias devem ser corrigidos imediatamente. O monitoramento e o tratamento devem continuar até que a concentração sérica caia abaixo de 20 µg / mL
- Aumente a depuração da teofilina Dose múltipla de carvão ativado oral (por exemplo,., 0,5 g / kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta a depuração da teofilina por adsorção de teofilina, que é excretada em líquidos gastrointestinais, em pelo menos duas vezes. O carvão deve ser retido e passado pelo trato gastrointestinal para ser eficaz; a emese deve, portanto, ser controlada pela administração de antieméticos adequados. Alternativamente, o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico em conjunto com antieméticos adequados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover movimentos intestinais e facilitar a depuração da teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. O sorbitol por si só não aumenta a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar movimentos intestinais excessivos, o que pode levar a graves desequilíbrios de líquidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitadas em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização da dose de carvão e sorbitol. Métodos extracorpóreos de remoção de teofilina devem ser introduzidos em pacientes com vômito persistente (ver. TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
- Administre uma dose única de carvão ativado oral.
- monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não aumente. </ ol>
- Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
- administrar várias doses de carvão ativado oral e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 100 mcg / mL
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- considere a distância extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha sofrido uma convulsão (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento. </ ol> </ ol>
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com manifestações de toxicidade da teofilina)
- Administre uma dose única de carvão ativado oral.
- monitore o paciente e obtenha uma concentração sérica de teofilina em 2-4 horas para garantir que a concentração não aumente. </ ol>
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com idade <60 anos
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se a êmese, convulsões ou arritmias cardíacas não puderem ser adequadamente controladas (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea). </ ol>
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes com 3 60 anos de idade.
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- administrar carvão ativado por doses múltiplas orais para ingestão e medidas para controlar a emese.
- Considere a distância extracorpórea, mesmo que o paciente não tenha tido uma convulsão (consulte TRANSMISSÃO, remoção extracorpórea).
- Monitore o paciente e receba concentrações seriais de teofilina a cada 2-4 horas para medir a eficácia da terapia e tomar outras decisões de tratamento.
Distância extracorpórea
Aumentar a depuração da teofilina por métodos extracorpóreos pode reduzir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento devem ser ponderados em relação aos benefícios potenciais. A hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea que aumenta a depuração da teofilina seis vezes, mas podem ocorrer complicações graves, incluindo hipotensão, hipocalcemia, uso de plaquetas e diátese hemorrágica. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por dose múltipla e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. A hemodiálise deve ser considerada uma alternativa se a hemoperfusão de carvão não for possível e o carvão oral de doses múltiplas for ineficaz devido à emese persistente. As concentrações séricas de teofilina podem recuperar 5-10 mcg / mL após interromper a hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição da teofilina do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para a remoção da teofilina; as transfusões de troca em recém-nascidos foram mínimas.
Overdose crônica
Recomendações específicas
Overdose aguda
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Tabela I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Tabela II) podem alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em relação à idade e condições fisiológicas alteradas¶
Características da população | depuração total do corpo * média (alcance) e adaga; & punhal; (mL / kg / min) | Meia-vida (variação) e punhal; & punhal; (h) |
Era | ||
Idade pós-natal prematura 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal de 25 a 57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
T erm bebês | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR e punhal; | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR e punhal; |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR e punhal; |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) de outra forma saudáveis | ||
Asmáticos não fumantes | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) | ||
Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD -> 60 anos, estável | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
Não fumante> 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR e punhal; |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada a doenças respiratórias virais agudas (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Cirrose da doença hepática | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez-1. trimestre | NR e punhal; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR e punhal; | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotireoidismo da doença da tireóide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos a partir de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. * A depuração limpa completamente o volume de sangue da teofilina através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † & punhal; Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que o intervalo real não é relatado. † NR = não relatado ou não em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas ricas em carboidratos / proteínas, nutrição parenteral e consumo diário de carne bovina com carboidratos. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média máxima de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.
Distribuição
Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída por toda a água do corpo, mas é mal distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 µg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
Tanto a N-desmetilação quanto as vias de hidroxilação da biotransformação da teofilina são limites de capacidade. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos, alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Não é possível prever com precisão a dose dependente da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, cerca de 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30-65 horas (40 horas em média) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada na calha em um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, com uma meia-vida média de teofilina de 8 horas sendo assumida. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.
Visão geral
A farmacocinética da filocontina (teofilina) varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da filocontina (teofilina)). Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações de sorofillocontina (teofilina) sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas que recebem filocontina intravenosa (teofilina) (por exemplo., em intervalos de 24 horas). Medidas mais frequentes devem ser realizadas no início da terapia e se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da filocontina (teofilina) (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Quadro l. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da filocontina (teofilina) em relação à idade e alterações nas condições fisiológicas.¶
Características da população | Depuração total do corpo * Média (intervalo) † † (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) † † (h) |
Era | ||
Recém-nascidos prematuros | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 3-15 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
idade pós-natal 25-57 dias | NR e punhal; | 25,7 (25-26,5) |
Bebês a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR e punhal; | 11 (6-29) |
idade pós-natal 3-30 semanas | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR e punhal; |
4-12 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR e punhal; |
13-15 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
6-17 anos | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Adultos (16-60 anos), de outra forma, asmáticos saudáveis para não fumantes | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC -> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
DPOC com fibrose cística pulmonar por cor (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada à doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR e punhal; | 7,0 (1,0-13) |
Cirrose da doença hepática | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez-1. trimestre | NR e punhal; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Hipotireoidismo da doença da tireóide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos a partir de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. <br /> * A depuração exclui completamente o volume de sangue da filocontina (teofilina) pelo fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações de sorofillocontina (teofilina) <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † & punhal; Faixa relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) em que o intervalo real não é relatado. † NR = não relatado ou não em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da filocontina (teofilina) é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas ricas em carboidratos / proteínas, nutrição parenteral e consumo diário de grelha de carbono. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da filocontina (teofilina).
Distribuição
Assim que a filocontina (teofilina) entra na circulação sistêmica, cerca de 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A filocontina não ligada (teofilina) é distribuída pela água do corpo, mas é pouco distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de filocontina (teofilina) é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A filocontina (teofilina) é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de filocontina saliva (teofilina) se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de filocontina (teofilina), principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade em concentrações totais (limite + não ligado) de filocontina (teofilina) na faixa terapêutica (10-20 µg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à filocontina (teofilina) pode ter uma concentração subterapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas a concentração total de filocontina (teofilina) for medida no soro, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, a medição da concentração sérica de filocontina não ligada (teofilina) oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que a medição da concentração sérica total de filocontina (teofilina). Em geral, as concentrações de filocontina não ligada (teofilina) devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% da dose de filocontina (teofilina) é N-metilada à cafeína. Filocontina (teofilina) A desmetilação à 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação para o ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da filocontina (teofilina) com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da filocontina (teofilina) e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à filocontina não metabolizada (teofilina) -. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de filocontina não metabolizada (teofilina) e, portanto, têm um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação A biotransformação de filocontina (teofilina) é limitada em capacidade. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa des filocontina (Teofilina)-O metabolismo pode ser observado em alguns pacientes com sorofilocontina (Teofilina) - As concentrações de uma não linearidade de eliminação começam <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais na filocontina sérica (Teofilina) - Concentrações com alterações de dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos, sobre as alterações desejadas na filocontina sérica (Teofilina) - atingir concentrações (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Previsão precisa da dependência da dose Des filocontina (teofilina) - metabolismo em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (isto é., baixas concentrações séricas de filocontina no estado estacionário (teofilina) em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de filocontina (teofilina) em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, cerca de 50% da dose de filocontina (teofilina) é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de filocontina (teofilina) é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Como a pequena filocontina (teofilina) é excretada inalterada na urina e existem metabólitos ativos da filocontina (teofilina) (isto é., A cafeína, 3-metilxantina) não se acumula em valores clinicamente significativos, mesmo em doenças renais em estágio terminal, em adultos e crianças não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal> 3 meses de idade. Por outro lado, a grande parte da dose de filocontina (teofilina), que é excretada na urina como filocontina inalterada (teofilina) e cafeína em recém-nascidos, requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de filocontina (teofilina) em recém-nascidos com insuficiência renal função (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Em um paciente, que não foi filocontina nas últimas 24 horas (Teofilina) recebeu, uma dose de carga de filocontina intravenosa (Teofilina) de 4,6 mg / kg, calculado com base no peso corporal ideal e administrado em média por 30 minutos, gerar uma concentração sérica máxima após a distribuição de 10 mcg / mL com um intervalo de 6-16 mcg / mL. Para adultos não fumantes, Introdução de uma filocontina intravenosa constante (Teofilina) a infusão de 0,4 mg / kg / h após a conclusão da dose de carga leva, em média, a uma concentração no estado estacionário de 10 mcg / mL com um intervalo de 7-26 mcg / mL. A média e a faixa de concentrações séricas no estado estacionário são semelhantes, se o filho médio (Idade 1 a 9 anos) é administrada uma dose de carga de 4. 6 mg / kg de filocontina (teofilina), seguida de uma infusão intravenosa constante de 0,8 mg / kg / h. (Vejo DOSAGEM e ADMINISTRAÇÃO.)
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. A teofilina não está sujeita a nenhuma eliminação pré-sistêmica digna de nota, é distribuída livremente nos tecidos sem gordura e é amplamente metabolizada no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente em pacientes semelhantes e não pode ser prevista por idade, sexo, peso corporal ou outras características demográficas. Além disso, certas doenças simultâneas e alterações na fisiologia normal (ver Quadro I) e a administração simultânea de outros medicamentos (ver Quadro II) alterar significativamente as propriedades farmacocinéticas da teofilina. Alguns estudos também relataram variabilidade no metabolismo dentro do sujeito, especialmente em pacientes com doenças agudas. Portanto, recomenda-se que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em pacientes com doenças agudas (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., a cada 6-12 meses. Medições mais frequentes devem ser realizadas se houver uma doença que possa alterar significativamente a depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, testes de laboratório).
Tabela I. Média e faixa da depuração corporal total e meia-vida da teofilina em relação à idade e condições fisiológicas alteradas.¶
características da população | liberação total do corpo * Média (intervalo)& Adaga; & punhal; (mL / kg / min) | Meia-vida Média (intervalo)& Adaga; & punhal; (h) |
Era | ||
Bebês prematuros | ||
idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
Crianças a termo | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR& Adaga; | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR† | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR† |
6-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos) | ||
asmáticos não fumantes saudáveis! | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Pessoas mais velhas (> 60 anos) | ||
Não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
DPOC> 60 anos, não fumante estável> 1 ano | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
DPOC com cor-pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR† |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre relacionada a doenças respiratórias virais agudas (crianças de 9 a 15 anos) | NR† | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
Colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o. trimestre | NR& Adaga; | 8,5 (3,1-13,9) |
2nd. trimestre | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3o. trimestre | NR† | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tireóide - hipotireoidiano | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertireoidismo | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
& para; Para várias populações de pacientes norte-americanos de relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e os requisitos de dosagem resultantes foram observados em outros povos. * A depuração limpa completamente o volume de sangue da teofilina através do fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e a meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. † e punhal; Área relatada ou faixa estimada (média ± 2 DP) se a área real não for relatada. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana Nota: além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida é reduzida por dietas com pouco carboidrato / proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne de batata frita com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / com pouca proteína pode reduzir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina. |
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida após administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida com liberação imediata. Após uma dose única com liberação imediata de 5 mg / kg em adultos, pode-se esperar uma concentração sérica média máxima de aproximadamente 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL) 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção da teofilina das formas de dosagem com liberação imediata.
As cápsulas de filocontina (teofilina) (cápsula anidra de teofilina) ® contêm centenas de pérolas revestidas de teofilina. Cada pérola é um sistema individual de atraso de liberação prolongada. Após a dissolução das cápsulas, essas pérolas são liberadas e distribuídas no trato gastrointestinal, o que minimiza a probabilidade de altas concentrações locais de teofilina em um determinado momento.
Em um estudo de 6 dias com doses múltiplas com 18 indivíduos (com taxas de depuração da teofilina entre 0,57 e 1,02 mL / kg / min) que jejuou durante a noite e 2 horas após a administração da manhã, Filocontina (Teofilina) (Cápsula anidra de teofilina) ® administrado uma vez ao dia na dose de 1500 mg de níveis séricos de teofilina, entre 5,7 mcg / mL e 22 µg / mL. Os valores mínimo e máximo médios são 11,6 mcg / mL e 18,1 mcg / mL com uma diferença média de pico mínimo de 6,5 mcg / mL. A flutuação percentual média [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] é 80%. Um estudo de dose única de 24 horas mostrou um aumento aproximadamente proporcional nos níveis séricos quando a dose foi aumentada de 600 para 1500 mg.
Tomar filocontina (teofilina) (cápsula de teofilina anidra) ® com uma refeição rica em gordura pode levar a um aumento significativo no nível sérico máximo e no grau de reabsorção da teofilina em comparação com a administração em jejum (ver PRECAUÇÕES, interações com medicamentos / alimentos).
Após a administração de dose única (8 mg / kg) de filocontina (teofilina) (cápsula anidra de teofilina) & reg; a 20 indivíduos normais que jejuaram durante a noite e 2 horas após a dose da manhã, concentrações séricas máximas de teofilina de 4,8 ± 1,5 (DP). A quantidade de dose absorvida foi de aproximadamente 13% após 3 horas, 31% após 6 horas, 55% após 12 horas, 70% após 16 horas e 88% após 24 horas. A extensão da biodisponibilidade teofilina da filocontina (teofilina) (cápsula anidra de teofilina) ® foi comparável ao produto de liberação prolongada mais difundido em 12 horas quando ambos os produtos eram administrados a cada 12 horas.
Distribuição
Quando a teofilina entra no ciclo sistêmico, aproximadamente 40% estão ligados à proteína plasmática, principalmente à albumina. A teofilina não ligada é distribuída por toda a água do corpo, mas é mal distribuída na gordura corporal. O volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina é liberada livremente através da placenta, leite materno e líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva se aproximam das concentrações séricas não ligadas, mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que sejam utilizadas técnicas especiais. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido a uma diminuição na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre em bebês prematuros, pacientes com cirrose hepática, azidemia não corrigida, idosos e mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o paciente pode mostrar sinais de toxicidade nas concentrações séricas totais (ligadas + não ligadas) de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido ao aumento das concentrações do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com ligação reduzida à teofilina pode ter uma concentração sub-terapêutica total do medicamento, enquanto a concentração não ligada farmacologicamente ativa está na faixa terapêutica. Se apenas toda a concentração sérica de teofilina for medida, isso pode levar a um aumento desnecessário e potencialmente perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medir a concentração sérica não ligada de teofilina oferece um meio mais confiável de ajuste da dose do que medir a concentração sérica total de teofilina. Em geral, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas na faixa de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não é submetida a nenhuma eliminação mensurável da primeira passagem. Em adultos e crianças com mais de um ano de idade, cerca de 90% da dose é metabolizada no fígado. A biotransformação ocorre por desmetilação em 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada ao ácido 1-metilúrico pela xantina oxidase. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada a cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada pelo citocromo P-450 1A2, enquanto o citocromo P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam a hidroxilação em ácido 1,3-dimetilúrico. A desmetilação em 1-metilxantina parece ser catalisada pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. A rota de N-desmetilação está ausente nos recém-nascidos, enquanto a função da rota de hidroxilação é claramente ruim. A atividade dessas rotas aumenta lentamente em um ano para um nível máximo.
A cafeína e a 3-metilxantina são os únicos metabólitos da teofilina com atividade farmacológica. A 3-metilxantina possui cerca de um décimo da atividade farmacológica da teofilina e as concentrações séricas em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada. As concentrações de cafeína geralmente não são detectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos recém-nascidos, a cafeína pode se acumular em concentrações que correspondem à concentração de teofilina não metabolizada e, portanto, têm um efeito farmacológico.
As capacidades são limitadas tanto pelas vias de N-desmetilação quanto pela hidroxilação da biotransformação da teofilina. Devido à grande variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, uma não linearidade da eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Porque essa não linearidade leva a alterações mais do que proporcionais nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável, aumentar ou diminuir a dose em pequenos passos ,alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Tabela VI). Uma previsão precisa da dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas em pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,. baixas concentrações séricas de teofilina no estado estacionário em doses acima da média) são mais propensas a causar grandes alterações na concentração sérica de teofilina em resposta a alterações na dose.
Eliminação
Nos recém-nascidos, cerca de 50% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. Além dos três primeiros meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%) na urina%). Porque pouca teofilina é excretada inalterada na urina e porque metabolitos ativos da teofilina (ou seja,., Cafeína, 3-metilxantina) não se acumulam em níveis clinicamente significativos, mesmo em vista da doença renal em estágio terminal, não é necessário ajuste da dose para insuficiência renal em adultos e crianças com idade> 3 meses. Por outro lado, a grande proporção da dose de teofilina excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em recém-nascidos requer cuidadosa redução da dose e monitoramento frequente das concentrações séricas de teofilina em recém-nascidos com função renal comprometida (ver AVISO).
Concentrações séricas no estado estacionário
Após várias doses de teofilina, o estado estacionário é atingido em 30 a 65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, a concentração média esperada para um esquema de dosagem com intervalos de 6 horas é de aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma meia-vida média de teofilina de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de aproximadamente 4-5 horas, como crianças de 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser apenas 30% do pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, a formulação de liberação lenta permitiria um intervalo de dose mais longo (8 a 12 horas) com uma menor diferença de pico / vale.