Lipisol

Cada frasco para injetáveis de 10 mg contém cloridrato de doxorrubicina 10 mg como pó liofilizado e é acompanhado por uma ampola contendo 5 mL de água estéril para injeção.

Cada frasco para injetáveis de 50 mg contém cloridrato de doxorrubicina 50 mg como pó liofilizado.

Outros componentes do produto incluem: P-hidroxibenzoato de metila 1 mg, lactose monohidratada 50 mg.

Lipisol é um antibiótico antraciclina citotóxico isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. Cesius. O lipisol consiste em um núcleo de naftacenequinona ligado através de uma ligação glicosídica no átomo do anel 7 a um amino açúcar, daunosamina. Quimicamente, o cloridrato de Lipisol é de 5,12-naftacenediona, 10 - [(3-amino-2,3,6-trideoxi-α-L-lyxo-hexopiranosil) oxi] -7,8,9,10-tetra-hidro-6,8,11-tri-hidroxi-8- (hidroxilacetil) -1-metoxi-, cloridrato (8S-cis)-. Sua fórmula empírica é C₂₇H₂₉NO₁₁· HCl e seu peso molecular é 579,99.

O lipisol se liga aos ácidos nucleicos, presumivelmente por intercalação específica do núcleo da antraciclina plana com a dupla hélice do DNA. O anel antraciclina é lipofílico, mas a extremidade saturada do sistema de anéis contém grupos hidroxila abundantes adjacentes ao amino açúcar, produzindo um centro hidrofílico. A molécula é anfotérica, contendo funções ácidas nos grupos fenólicos do anel e uma função básica no grupo aminoácido do açúcar. Liga-se às membranas celulares e às proteínas plasmáticas.

Cloridrato de lipisol para injeção, USP é um pó liofilizado estéril vermelho-laranja.

Cloridrato de lipisol para injeção, USP é uma solução isotônica parenteral estéril.

Câncer de mama adjuvante

Injeção de Lipisol (Lipisol HCl), USP e Lipisol (Lipisol HCl) para injeção, USP é indicado como um componente da quimioterapia adjuvante multiagente para o tratamento de mulheres com envolvimento de linfonodos axilares após ressecção do câncer de mama primário.

Outros cânceres

Lipisol é indicado para o tratamento de

Lipisol a injeção é usada juntamente com outros medicamentos para tratar o câncer de sangue, sistema linfático, bexiga, mama, estômago, pulmões, ovários, tireóide, nervos, rins, ossos e tecidos moles, incluindo músculos e tendões. Também pode ser usado para tratar outros tipos de câncer, conforme determinado pelo seu médico.

Lipisol pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como antineoplásticos. Parece interferir no crescimento de células cancerígenas, que são destruídas pelo corpo. Como o crescimento de células corporais normais também pode ser afetado pelo Lipisol, outros efeitos também ocorrerão. Alguns deles podem ser graves e devem ser relatados ao seu médico. Outros efeitos, como perda de cabelo, podem não ser graves, mas podem causar preocupação. Alguns efeitos podem não ocorrer até meses ou anos após o uso do medicamento.

Antes de iniciar o tratamento com Lipisol, você e seu médico devem falar sobre os benefícios que o Lipisol fará, bem como os riscos de usá-lo.

O lipisol deve ser administrado apenas por ou sob a supervisão direta do seu médico.

Depois que um medicamento é aprovado para comercialização para um determinado uso, a experiência pode mostrar que também é útil para outros problemas médicos. Embora esses usos não estejam incluídos na rotulagem do produto, o Lipisol é usado em certos pacientes com as seguintes condições médicas :

• Síndrome de deficiência autoimune (AIDS) - sarcoma de Kaposi associado (um tipo de câncer de pele e mucosas que é mais comum em pacientes com AIDS)
• Câncer do córtex adrenal (a camada externa da glândula adrenal)
• Câncer do colo do útero
• Câncer do endométrio
• Câncer do esôfago
• Cânceres da cabeça e pescoço
• Câncer do fígado
• Câncer do pâncreas
• Câncer da próstata
• Câncer do timo (um pequeno órgão encontrado sob o osso da mama)
• Tumores carcinóides
• Leucemia linfocítica crônica (um tipo de câncer no sangue e no sistema linfático)
• Sarcoma de Ewing (um tipo de câncer encontrado no osso)
• Tumores trofoblásticos gestacionais (tumores no útero ou no útero)
• Hepatoblastoma (um certo tipo de câncer de fígado que ocorre em crianças)
• Mieloma múltiplo (um certo tipo de câncer no sangue)
• Câncer de pulmão de células não pequenas (um certo tipo de câncer de pulmão geralmente associado a tabagismo prévio, tabagismo passivo ou exposição ao rádon)
• Retinoblastoma (um tipo de câncer ocular encontrado principalmente em crianças)
• Tumores nos ovários

Dose recomendada

Câncer de mama adjuvante

A dose recomendada de Lipisol é de 60 mg / m2 administrada como bolus intravenoso no dia 1 de cada ciclo de tratamento de 21 dias, em combinação com ciclofosfamida, por um total de quatro ciclos.

Doença metastática, leucemia ou linfoma

Modificações de dose

Compromisso cardíaco

Interrompa o Lipisol em pacientes que desenvolvem sinais ou sintomas de cardiomiopatia.

Compromisso hepático

Lipisol está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh ou bilirrubina sérica> 5,0 mg / dL).

Diminua a dose de Lipisol em pacientes com concentrações séricas elevadas de bilirrubina total da seguinte forma:

Preparação e Administração

Preparação ou Lipisol (Lipisol HCl) para injeção, USP ;

Reconstitua o cloridrato de Lipisol para injeção com injeção de cloreto de sódio a 0,9% para obter uma concentração final de 2 mg por mL, como segue :

Agite suavemente o frasco até o conteúdo se dissolver.

Proteja a solução reconstituída da luz.

Preparação para contínuo

Infusão intravenosa

Diluir a solução de Lipisol ou solução reconstituída em injeção de cloreto de sódio a 0,9% ou injeção de de dextrose a 5%, USP. Proteger da luz após a preparação até a conclusão da infusão.

Administração

Inspecione visualmente os medicamentos parenterais quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Descarte se a solução estiver descolorida, turva ou contiver partículas.

Armazenamento de frascos para injetáveis de injeção de Lipisol (Lipisol HCl), USP ou Lipisol (Lipisol HCl) para injeção, USP após reconstituição em condições refrigeradas pode resultar na formação de um produto gelificado. Coloque o produto com gelificação à temperatura ambiente [15o a 30oC (59o a 86oF)] por 2 a 4 horas para devolver o produto a uma solução móvel levemente viscosa.

Administração por

Injeção intravenosa :

Administração por Contínuo

Infusão intravenosa :

Gerenciamento de extravasamento suspeito

Interrompa o Lipisol para sensação de queimação ou picada ou outras evidências indicando infiltração ou extravasamento perivoso. Gerencie o extravasamento confirmado ou suspeito da seguinte maneira:

Incompatibilidade com outras drogas

Não admire Lipisol com outros medicamentos. Se Lipisol for misturado com heparina ou fluorouracil, um precipitado pode se formar. Evite o contato com soluções alcalinas que podem levar à hidrólise do Lipisol.

Procedimentos para manuseio e descarte adequados

Manuseie e descarte o Lipisol de acordo com as recomendações para o manuseio e descarte de medicamentos perigosos

Trate o contato acidental com a pele ou os olhos imediatamente por lavagem abundante com água, sabão e água ou solução de bicarbonato de sódio. Não abrade a pele usando uma escova. Procure atendimento médico.

Veja também:
Qual é a informação mais importante que devo saber sobre o Lipisol?

Reações de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do Lipisol ou ao Lipisol HCl.

Lipisol não deve ser utilizado no tratamento da AIDS-KS que possa ser efetivamente tratada com terapia local ou interferon α sistêmico.

Uso na gravidez e lactação : Lipisol não deve ser administrado durante a gravidez ou durante a amamentação.

O lipisol é embriotóxico em ratos e embriotóxico e abortivo em coelhos. A teratogenicidade não pode ser descartada. Não há experiência com Lipisol em mulheres grávidas. Portanto, a administração a mulheres grávidas não é recomendada. As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar a gravidez enquanto elas ou seu parceiro estão recebendo Lipisol e em 6 meses após a descontinuação da terapia com Lipisol.

Não se sabe se o Lipisol é excretado no leite humano e, devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes do Lipisol, as mães devem interromper a amamentação antes de tomar este medicamento. Especialistas em saúde recomendam que as mulheres infectadas pelo HIV não amamentem seus bebês sob nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV

Use Lipisol conforme indicado pelo seu médico. Verifique o rótulo do medicamento para obter instruções exatas sobre a dosagem.

• Um folheto extra para pacientes está disponível com Lipisol. Converse com seu farmacêutico se tiver dúvidas sobre essas informações.
• Lipisol é geralmente administrado como uma injeção no consultório, hospital ou clínica do seu médico. Pergunte ao seu médico qualquer dúvida que possa ter sobre o Lipisol.
• Não utilize Lipisol se contiver partículas, estiver nublado ou descolorido ou se o frasco estiver rachado ou danificado.
• Recomenda-se beber líquidos extras enquanto estiver usando Lipisol. Verifique com seu médico para obter instruções.
• O seu médico pode prescrever outro medicamento para diminuir náuseas e vômitos que podem ocorrer ao usar Lipisol. Discuta qualquer dúvida com seu médico.
• Se você derramar Lipisol na pele, lave-o imediatamente com água e sabão e entre em contato com seu médico.
• Mantenha este produto, bem como seringas e agulhas, fora do alcance das crianças e longe de animais de estimação. Não reutilize agulhas, seringas ou outros materiais. Descarte corretamente após o uso. Peça ao seu médico ou farmacêutico para explicar os regulamentos locais para descarte adequado.
• Se você perder uma dose de Lipisol, entre em contato com seu médico imediatamente.

Faça ao seu médico qualquer dúvida sobre como usar o Lipisol.

Uso: indicações rotuladas

Câncer de mama: Componente de tratamento da terapia adjuvante (multiagente) em mulheres com evidência de envolvimento dos linfonodos axilares após ressecção do câncer de mama primário

Cânceres metastáticos ou condições neoplásicas disseminadas : Tratamento da leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, Tumor de Wilms, neuroblastoma, sarcomas de tecidos moles e ossos, câncer de mama, câncer de ovário, carcinoma da bexiga celular de transição, carcinoma da tireóide, carcinoma gástrico, Linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, e carcinoma broncogênico no qual o tipo histológico de pequenas células é o mais responsivo em comparação com outros tipos de células

Usos fora do rótulo

Carcinoma endometrial

Os dados de um estudo grande e randomizado de fase III apóiam o uso de Lipisol (em combinação com cisplatina) no tratamento de carcinoma endometrial avançado.

Veja também:
Que outros medicamentos afetarão o Lipisol?

O lipisol é um substrato principal do citocromo P450 (CYP450) CYP3A4 e CYP2D6 e glicoproteína P (P-gp). Interações clinicamente significativas foram relatadas com inibidores do CYP3A4, CYP2D6 e / ou P-gp (por exemplo, verapamil), resultando em aumento da concentração e efeito clínico do Lipisol. Indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, fenitoína, St. Erva de John) e indutores de P-gp podem diminuir a concentração de Lipisol.

O lipisol é usado principalmente em combinação com outros agentes citotóxicos. Pode ocorrer toxicidade aditiva, especialmente no que diz respeito aos efeitos da medula óssea / hematológicos e gastrointestinais.

Quimioterapia adjuvante envolvendo Lipisol : Não é recomendado que o Lipisol seja usado rotineiramente como quimioterapia adjuvante em qualquer categoria de tumor. A atividade do Lipisol em combinação com outros medicamentos é afetada não apenas pela natureza do próprio medicamento, mas também pelo cronograma de administração. É altamente recomendável que, em situações em que o Lipisol se destine ao uso como quimioterapia adjuvante, sejam consultadas autoridades superiores e o comitê ético do hospital.

Ciclofosfamida: O tratamento simultâneo com ciclofosfamida sensibiliza o coração para os efeitos cardiotóxicos do Lipisol. O lipisol pode exacerbar a cistite ciclofosfamida.

Ciclosporina: A adição de ciclosporina ao Lipisol pode resultar em aumentos na área sob a curva de concentração-tempo (AUC) para Lipisol e doxorrubicinol, possivelmente devido a uma diminuição na depuração do medicamento original e uma diminuição no metabolismo do doxorrubicinol. Os relatórios de literatura sugerem que a adição de ciclosporina ao Lipisol resulta em toxicidade hematológica mais profunda e prolongada do que a observada apenas com o Lipisol. Coma e convulsões também foram descritas com administração concomitante de ciclosporina e Lipisol.

Heparina: O lipisol não deve ser misturado com heparina, uma vez que foi relatado que esses medicamentos são incompatíveis na medida em que um precipitado pode se formar.

Radioterapia Mediastinal: A radioterapia mediastinal simultânea e o Lipisol podem estar associados a uma toxicidade miocárdica aumentada do Lipisol.

Paclitaxel : O paclitaxel pode causar aumento da concentração plasmática de Lipisol e / ou seus metabólitos quando administrado antes do Lipisol. Certos dados indicam que esse efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel.

Propranolol : Tendo em vista que Lipisol e propranolol demonstraram inibir as enzimas CoQ10 mitocondriais cardíacas, é possível que essa interação medicamentosa possa resultar em um efeito cardiotóxico aditivo.

Radioterapia: A radioterapia simultânea e o tratamento com Lipisol podem estar associados ao aumento da toxicidade por radiação, isto é, reações na pele e mucosite.

Sorafenibe: Ambos os aumentos (21-47%) e nenhuma alteração na AUC do Lipisol foram observados com o tratamento concomitante com sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. O significado clínico desses achados é desconhecido.

Veja também:
Quais são os possíveis efeitos colaterais do Lipisol?

Pacientes com câncer de mama: Cerca de 509 pacientes com câncer de mama avançado que não haviam recebido quimioterapia prévia para doença metastática foram tratados com Lipisol (n = 254) na dose de 50 mg / m² a cada 4 semanas ou Lipisol (n = 255) na dose de 60 mg / m² a cada 3 semanas em um ensaio clínico de fase III (I97-328). Nos pacientes tratados com Lipisol, os efeitos adversos relacionados ao tratamento mais frequentemente relatados incluíram EPI (48%) e náusea (37%). Esses efeitos foram principalmente leves e reversíveis, com casos graves (nota III) relatados em 17% e 3%, respectivamente, e nenhuma incidência relatada de casos com risco de vida (nota IV) para EPI ou náusea. Freqüentemente, esses efeitos resultaram em descontinuação permanente do tratamento (7% e 0%, respectivamente). Mucosite (23% vs 13%; grau III / IV 4% vs 2%) e estomatite (22% vs 15%; grau III / IV 5% vs 2%) foram relatadas mais comumente com Lipisol do que com Lipisol. Os seguintes eventos adversos comuns foram relatados com mais frequência com Lipisol do que com Lipisol: Náusea (53% vs 37%; grau III / IV 5% vs 3%), vômito (31% vs 19%; grau III / IV 4% vs <1%) e neutropenia (10% vs 4%; grau III / IV 8% vs 2%). A alopecia pronunciada (ou perda total de cabelo) foi observada em apenas 7% dos pacientes tratados com Lipisol em comparação com 54% dos pacientes tratados com Lipisol. A duração média dos eventos graves mais comuns (nota III / IV) para ambos os grupos foi de ≤30 dias.

Anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia foram raramente relatadas em incidências de 5%, 4%, 2% e 1%, respectivamente. Efeitos hematológicos com risco de vida (grau IV) foram relatados em incidências de <1%. A necessidade de suporte ao fator de crescimento ou suporte à transfusão foi mínima (5,1% e 5,5% dos pacientes, respectivamente).

Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas (notas III e IV) neste grupo de câncer de mama incluíram aumentos na bilirrubina total (2,4%) e AST (1,6%). Os aumentos na ALT foram menos frequentes (<1%). As medições hematológicas clinicamente significativas eram pouco frequentes, medidas por leucopenia (4,3%), anemia (3,9%), neutropenia (1,6%) e trombocitopenia (1,2%). A sepse foi relatada com uma incidência de 1%. Não foram relatados aumentos clinicamente significativos na creatinina sérica.

Em 150 pacientes com câncer de mama avançado que falharam em um regime anterior de quimioterapia contendo taxano de 1a ou 2a linha e foram posteriormente tratados com Lipisol na dose de 50 mg / m² a cada 4 semanas em um ensaio clínico de fase III (C / I96-352), o perfil de segurança era consistente com o relatado para Lipisol em estudos anteriores usando o mesmo regime de dosagem. A proporção de pacientes que apresentaram anormalidades laboratoriais clinicamente significativas foi baixa e comparável numericamente às 254 pacientes com câncer de mama que receberam Lipisol como terapia de primeira linha, com exceção da leucopenia (20%).

Reações adversas relatadas entre 1% e 5% em 404 pacientes com câncer de mama tratados com Lipisol, não relatado anteriormente em ensaios clínicos com Lipisol (≥1%) eram dor no peito, cãibras nas pernas, edema, edema na perna, neuropatia periférica, dor oral, arritmia ventricular, foliculite, dor óssea, dor musculoesquelética, trombocitemia, feridas (não herpético) infecção por fungos, epistaxe, infecção do trato respiratório superior, erupção bolhosa, dermatite, erupção cutânea eritematosa, distúrbio das unhas, pele escamosa, lacrimação e visão turva.

Pacientes com câncer de ovário : Cerca de 512 pacientes com câncer de ovário (um subconjunto de 876 pacientes com tumor sólido) foram tratados com Lipisol na dose de 50 mg / m² em ensaios clínicos. Os efeitos adversos relacionados ao tratamento mais frequentemente relatados incluíram EPI (46,1%) e estomatite (38,9%). Esses efeitos foram principalmente leves, com casos graves (nota III) relatados em 19,5% e 8%, respectivamente, e casos com risco de vida (nota IV) relatados em 0,6% e 0,8%, respectivamente. Isso resultou raramente na descontinuação permanente do tratamento (<5% e <1%, respectivamente).

A mielossupressão foi principalmente leve ou moderada e gerenciável. A leucopenia foi o efeito adverso hematológico mais frequentemente relatado, seguido por anemia, neutropenia e trombocitopenia. Efeitos hematológicos com risco de vida (grau IV) foram relatados em incidências de 1,6%, 0,4%, 2,9% e 0,2%, respectivamente. O suporte ao fator de crescimento era necessário com pouca frequência (<5%) e o suporte à transfusão era necessário em aproximadamente 15% dos pacientes.

Outro com menos frequência (1-5%) as reações adversas relatadas incluíram edema periférico, monilíase oral, vasodilatação, ulceração da boca, prurido, reação alérgica, desidratação, dispnéia, erupção cutânea vesiculobulosa, calafrios, infecção, perda de peso, esofagite, distúrbio da pele, dermatite esfoliativa, distúrbio cardiovascular, dor no peito, tontura, erupção cutânea maculopapular, gastrite, mialgia, dor nas costas, depressão, insônia, disfagia, aumento da tosse, suando, náusea e vômito, mal-estar, perversão do paladar, infecção do trato urinário, conjuntivite, acne, gengivite, herpes zoster, anemia hipocrômica, ansiedade, vaginite, dor de cabeça, flatulência, boca seca, caquexia, neuropatia, hipertonia, úlcera na pele e disúria.

No subconjunto de 410 pacientes com câncer de ovário, anormalidades laboratoriais clinicamente significativas que ocorrem em ensaios clínicos com Lipisol incluíram aumentos na bilirrubina total (geralmente em pacientes com metástases hepáticas) (5%) e níveis séricos de creatinina (5%). Medições clinicamente significativas, medidas por neutropenia de grau III e IV (11,4%), anemia (5,7%) e trombocitopenia (1,2%) foram baixas. Aumentos no AST foram relatados com menos frequência (<1%). Sepse relacionada à leucopenia foi observada com pouca frequência (<1%).

Pacientes com tumor sólido: Em uma coorte maior de 929 pacientes com tumores sólidos (incluindo câncer de mama e ovário) tratados predominantemente na dose de 50 mg / m² a cada 4 semanas, o perfil de segurança e a incidência de efeitos adversos são comparáveis aos dos pacientes tratados nos ensaios cruciais de câncer de mama e ovário.

Pacientes com AIDS-KS: Estudos clínicos de rótulo aberto e controlados em pacientes com SK-AIDS tratados com Lipisol na dose de 20 mg / m² mostrar que a mielossupressão foi o efeito colateral mais frequente considerado relacionado ao Lipisol, ocorrendo em aproximadamente ½ dos pacientes.

Leucopenia é a reação adversa mais frequente experimentada com Lipisol nesta população; neutropenia, anemia e trombocitopenia foram observadas. Esses efeitos podem ocorrer logo no início do tratamento. A toxicidade hematológica pode exigir redução da dose, suspensão ou atraso da terapia. Suspenda temporariamente o tratamento com Lipisol em pacientes quando a contagem de ANC for <1000 / mm³ e / ou a contagem de plaquetas é <50.000 / mm³ G-CSF (ou GM-CSF) pode ser administrado como terapia concomitante para apoiar o hemograma quando a contagem de ANC é <1000 / mm.³ em ciclos subsequentes. A toxicidade hematológica para pacientes com câncer de mama ou ovário é menos grave do que no cenário da AIDS-KS.

Outros efeitos colaterais freqüentemente (≥5%) observados foram náusea, astenia, alopecia, febre, diarréia, reações agudas associadas à infusão e estomatite.

Efeitos colaterais respiratórios freqüentemente (≥5%) ocorreram em estudos clínicos de Lipisol e podem estar relacionados a infecções oportunistas na população de AIDS. Infecções oportunistas (OIs) são observadas em pacientes com SK-AIDS após a administração com Lipisol e são frequentemente observadas em pacientes com imunodeficiência induzida pelo HIV. Os OIs mais frequentemente observados em estudos clínicos foram candidíase, citomegalovírus, herpes simplex Pneumocystis carinii pneumonia e Mycobacterium avium complexo.

Outros efeitos colaterais observados com menos frequência (<5%) incluíram EPI, monilíase oral, náusea e vômito, perda de peso, erupção cutânea, ulceração bucal, dispnéia, dor abdominal, reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, vasodilatação, tontura, anorexia, glossite, constipação, parestesia, retinite e confusão.

Anormalidades laboratoriais clinicamente significativas freqüentemente (≥5%) ocorreram em estudos clínicos com Lipisol. Isso incluiu aumentos na fosfatase alcalina e aumentos na AST e bilirrubina que se acredita estarem relacionados à doença subjacente e não ao Lipisol. A redução na hemoglobina e plaquetas foi relatada com menos frequência (<5%). A sepse relacionada à leucopenia foi raramente (<1%) observada. Algumas dessas anormalidades podem estar relacionadas à infecção subjacente pelo HIV e não ao Lipisol.

Pacientes com mieloma múltiplo : Dos 646 pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos 1 terapia anterior, 318 pacientes foram tratados com terapia combinada de Lipisol 30 mg / m² como uma infusão intravenosa de 1 hora administrada no dia 4 após o bortezomibe, administrada a 1,3 mg / m² nos dias 1, 4, 8 e 11, a cada 3 semanas ou com monoterapia com bortezomibe em um ensaio clínico de fase III..

Neutropenia, trombocitopenia e anemia foram os eventos hematológicos mais frequentemente relatados com a terapia combinada de Lipisol mais bortezomibe e monoterapia com bortezomibe. A incidência de neutropenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo de terapia combinada do que no grupo de monoterapia (28% vs 14%). A incidência de trombocitopenia de grau 3 e 4 foi maior no grupo de terapia combinada do que no grupo de monoterapia (22% vs 14%). A incidência de anemia foi semelhante nos dois grupos de tratamento (7% vs 5%).

A estomatite foi relatada com mais frequência no grupo de terapia combinada (16%) do que no grupo de monoterapia (3%) e a maioria dos casos foi de grau 2 ou menos em gravidade. Estomatite grau 3 foi relatada em 2% dos pacientes no grupo de terapia combinada. Nenhuma estomatite grau 4 foi relatada.

Náusea e vômito foram relatados com mais frequência no grupo de terapia combinada (40% e 28%) do que no grupo de monoterapia (32% e 15%) e foram principalmente de grau 1 e 2 em gravidade.

A descontinuação do tratamento de um ou de ambos os agentes devido a eventos adversos foi observada em 38% dos pacientes. Eventos adversos comuns que levaram à descontinuação do tratamento com bortezomibe e Lipisol incluíram EPI, neuralgia, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, trombocitopenia, fração de ejeção diminuída e fadiga.

Todos os pacientes: 100 dos 929 pacientes (10,8%) com tumores sólidos foram descritos como tendo uma reação associada à infusão durante o tratamento com Lipisol, conforme definido pelos seguintes termos COSTART: Reação alérgica, reação anafilactóide, asma, edema facial, hipotensão, vasodilatação, urticária, dor nas costas, dores no peito, calafrios, febre, hipertensão, taquicardia, dispepsia, náusea, tontura, dispnéia, faringite, erupção cutânea, prurido, suando, reação no local da injeção e interação com o medicamento. As taxas permanentes de descontinuação do tratamento eram raramente relatadas em 2%. Uma incidência semelhante de reações à infusão (12,4%) foi observada nos ensaios principais de câncer de mama. A taxa de descontinuação permanente do tratamento também foi semelhante em 1,5%. Em pacientes com mieloma múltiplo recebendo Lipisol mais bortezomibe, foram relatadas reações associadas à infusão a uma taxa de 3%. Em pacientes com SK-AIDS, as reações associadas à infusão foram caracterizadas por rubor, falta de ar, edema facial, dor de cabeça, calafrios, dor nas costas, aperto no peito e garganta e / ou hipotensão e podem ser esperadas na taxa de 5- 10%. Muito raramente, foram observadas convulsões em relação às reações à infusão. Em todos os pacientes, as reações associadas à infusão ocorreram principalmente durante a 1a infusão. Parar temporariamente a infusão geralmente resolve esses sintomas sem terapia adicional. Em quase todos os pacientes, o tratamento com Lipisol pode ser retomado após todos os sintomas terem sido resolvidos sem recorrência. As reações à infusão raramente se repetem após o 1o ciclo de tratamento com Lipisol.

Estomatite foi relatada em pacientes recebendo infusões contínuas de Lipisol HCl convencional e foi freqüentemente relatada em pacientes recebendo Lipisol. Não interferiu nos pacientes que completam a terapia e geralmente não são necessários ajustes posológicos, a menos que a estomatite esteja afetando a capacidade do paciente de comer. Nesse caso, o intervalo de dose pode ser estendido por 1-2 semanas ou a dose reduzida.

A eritrodisestesia palmar-plantar é caracterizada por erupções cutâneas dolorosas e maculares. Nos pacientes que sofrem esse evento, geralmente é observado após 2 ou 3 ciclos de tratamento. Na maioria dos pacientes, ele desaparece em 1 ou 2 semanas, com ou sem tratamento com corticosteróides. A piridoxina na dose de 50-150 mg / dia foi usada para a profilaxia e o tratamento da EPI. Outras estratégias para prevenir e tratar a EPI, que pode ser iniciado 4-7 dias após o tratamento com Lipisol inclui manter as mãos e os pés frescos, expondo-os a água fria (absorve, banhos ou natação) evitando calor / água quente excessivos e mantendo-os sem restrições (sem meias, luvas ou sapatos justos). Parece estar relacionado à dose e ao esquema e pode ser reduzido estendendo o intervalo de dose de 1-2 semanas ou reduzindo a dose. Essa reação pode ser grave e debilitante em alguns pacientes, no entanto, e pode exigir a descontinuação do tratamento.

Uma incidência aumentada de insuficiência cardíaca congestiva está associada à terapia com Lipisol em doses cumulativas ao longo da vida> 450 mg / m² ou em doses mais baixas para pacientes com fatores de risco cardíacos. Biópsias endomiocárdicas em 9 de 10 pacientes com AIDS-KS que recebem doses cumulativas de Lipisol> 460 mg / m² não indica evidência de cardiomiopatia induzida por antraciclina. A dose recomendada de Lipisol para pacientes com AIDS-KS é de 20 mg / m² a cada 2-3 semanas. A dose cumulativa na qual a cardiotoxicidade se tornaria uma preocupação para esses pacientes com AIDS-KS (> 400 mg / m²) exigiria> 20 cursos de terapia com Lipisol por 40 a 60 semanas.

Além disso, biópsias endomiocárdicas foram realizadas em 8 pacientes com tumor sólido com doses cumulativas de antraciclina de 509-1680 mg / m² O intervalo de pontuações de cardotoxicidade de Billingham foi de 0 a 1,5 graus. Essas pontuações de classificação são consistentes com toxicidade cardíaca leve ou não.

No ensaio principal de fase III versus Lipisol, 10/254 pacientes randomizados para receber Lipisol (tratados na dose de 50 mg / m² a cada 4 semanas) versus 48/255 pacientes randomizados para receber Lipisol (tratados na dose de 60 mg / m² a cada 3 semanas) atendia aos critérios definidos pelo protocolo para toxicidade cardíaca durante o tratamento e / ou acompanhamento. A toxicidade cardíaca foi definida como uma diminuição de ≥20 pontos da linha de base se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso (LVEF) permanecesse na faixa normal ou uma diminuição de ≥10 pontos se a FEVE se tornasse anormal (menor que o limite inferior para o normal). Os pacientes também foram avaliados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Nenhum dos 10 pacientes com Lipisol que tiveram toxicidade cardíaca pelos critérios da FEVE desenvolveu sinais e sintomas de ICC. Por outro lado, 10 dos 48 pacientes com Lipisol que tiveram toxicidade cardíaca pelos critérios da FEVE também desenvolveram sinais e sintomas de ICC

Tal como acontece com outros agentes antineoplásicos que danificam o DNA, foram relatadas leucemias mielóides agudas secundárias e mielodisplasias em pacientes que receberam tratamento combinado com Lipisol. Portanto, qualquer paciente tratado com Lipisol deve ser mantido sob supervisão hematológica.

Em pacientes com tumores sólidos, incluindo um subconjunto de pacientes com câncer de mama e ovário, tratados na dose de 50 mg / m²/ ciclo com doses cumulativas de antraciclina ao longo da vida até 1532 mg / m², a incidência de disfunção cardíaca clinicamente significativa foi baixa. Dos 929 pacientes tratados com Lipisol 50 mg / m²/ ciclo, medição basal da FEVE e pelo menos uma medição de acompanhamento foram realizadas em 418 pacientes e avaliadas pela varredura MUGA. Desses 418 pacientes, 88 pacientes apresentaram uma dose cumulativa de antraciclina de> 400 mg / m², um nível de exposição associado a um risco aumentado de toxicidade cardiovascular com a formulação convencional de Lipisol. Apenas 13 desses 88 pacientes (15%) tiveram pelo menos uma alteração clinicamente significativa na FEVE, definida como um valor da FEVE <45% ou uma diminuição de pelo menos 20 pontos em relação à linha de base. Além disso, apenas 1 paciente (que recebeu uma dose cumulativa de 944 mg / m²), tratamento de estudo interrompido devido a sintomas clínicos de ICC

Embora a necrose local após extravasamento tenha sido relatada muito raramente, o Lipisol deve ser considerado um irritante. Estudos em animais indicam que a administração de Lipisol HCl como uma formulação lipossômica reduz o potencial de lesão por extravasamento. Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento (por exemplo, picada, eritema), a infusão deve ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. A aplicação de gelo no local de extravasamento por aproximadamente 30 minutos pode ser útil para aliviar a reação local. O lipisol não deve ser administrado pela via IM ou SC.

A recuperação da reação da pele devido à radioterapia prévia raramente ocorreu com a administração de Lipisol.