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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 08.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Ixemprya (ixabepilona) é indicado em combinação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado, resistente ao tratamento com antraciclina e taxano, ou cujo câncer é resistente a taxanos e para quem é contra-indicada mais terapia com antraciclina. A resistência à antraciclina é definida como progressão durante a terapia ou dentro de 6 meses na configuração adjuvante ou 3 meses na configuração metastática. A resistência ao taxano é definida como progressão durante a terapia ou dentro de 12 meses na configuração adjuvante ou 4 meses na configuração metastática.
Ixemprya é indicado como monoterapia para o tratamento de câncer de mama metastático ou localmente avançado em pacientes cujos tumores são resistentes ou refratários a antraciclinas, taxanos e capecitabina.
General Dosing Information
The recommended dosage of Ixemprya is 40 mg/m² administered intravenously over 3 hours every 3 weeks. Doses for patients with body surface area (BSA) greater than 2.2 m² should be calculated based on 2.2 m².
Dose Modification
Dose Adjustments During Treatment
Patients should be evaluated during treatment by periodic clinical observation and laboratory tests including complete blood cell counts. If toxicities are present, treatment should be delayed to allow recovery. Dosing adjustment guidelines for monotherapy and combination therapy are shown in Table 1. If toxicities recur, an additional 20% dose reduction should be made.
Table 1: Dose Adjustment Guidelinesa
Ixemprya (Monotherapy or Combination Therapy) | Ixemprya Dose Modification |
Nonhematologic: | |
Grade 2 neuropathy (moderate) lasting ≥ 7 days | Decrease the dose by 20% |
Grade 3 neuropathy (severe) lasting < 7 days | Decrease the dose by 20% |
Grade 3 neuropathy (severe) lasting ≥ 7 days or disabling neuropathy | Discontinue treatment |
Any grade 3 toxicity (severe) other than neuropathy | Decrease the dose by 20% |
Transient grade 3 arthralgia/myalgia or fatigue Grade 3 hand-foot syndrome (palmar-plantar erythrodysesthesia) | No change in dose of Ixemprya |
Any grade 4 toxicity (disabling) | Discontinue treatment |
Hematologic: | |
Neutrophil < 500 cells/mm³ for ≥ 7 days | Decrease the dose by 20% |
Febrile neutropenia | Decrease the dose by 20% |
Platelets < 25,000/mm³or platelets < 50,000/mm³ with bleeding | Decrease the dose by 20% |
Capecitabine (when used in combination with Ixemprya) | Capecitabine Dose Modification |
Nonhematologic: | Follow Capecitabine Label |
Hematologic: | |
Platelets < 25,000/mm³ or < 50,000/mm³ with bleeding | Hold for concurrent diarrhea or stomatitis until platelet count > 50,000/mm³, then continue at same dose. |
Neutrophils < 500 cells/mm³ for ≥ 7 days or febrile neutropenia | Hold for concurrent diarrhea or stomatitis until neutrophil count > 1,000 cells/mm³, then continue at same dose. |
a Toxicities graded in accordance with National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v3.0). |
Re-treatment Criteria: Dose adjustments at the start of a cycle should be based on nonhematologic toxicity or blood counts from the preceding cycle following the guidelines in Table 1. Patients should not begin a new cycle of treatment unless the neutrophil count is at least 1500 cells/mm³, the platelet count is at least 100,000 cells/mm³, and nonhematologic toxicities have improved to grade 1 (mild) or resolved.
Dose Adjustments in Special Populations - Hepatic Impairment
Combination Therapy: Ixemprya in combination with capecitabine is contraindicated in patients with AST or ALT > 2.5 x ULN or bilirubin > 1 x ULN. Patients receiving combination treatment who have AST and ALT ≤ 2.5 x ULN and bilirubin ≤ 1 x ULN may receive the standard dose of ixabepilone (40 mg/m²).
Monotherapy: Patients with hepatic impairment should be dosed with Ixemprya based on the guidelines in Table 2. Patients with moderate hepatic impairment should be started at 20 mg/m², the dosage in subsequent cycles may be escalated up to, but not exceeding, 30 mg/m² if tolerated. Use in patients with AST or ALT > 10 x ULN or bilirubin > 3 x ULN is not recommended. Limited data are available for patients with baseline AST or ALT > 5 x ULN. Caution should be used when treating these patients.
Table 2: Dose Adjustments for Ixemprya as Monotherapy in Patients with Hepatic Impairment
Transaminase Levels | Bilirubin Levelsa | Ixempryab (mg/m²) | ||
Mild | AST and ALT ≤ 2.5 x ULN | and | ≤ 1 x ULN | 40 |
AST and ALT ≤ 10 x ULN | and | ≤ 1.5 x ULN | 32 | |
Moderate | AST and ALT ≤ 10 x ULN | and | > 1.5 x ULN - ≤ 3 x ULN | 20 - 30 |
a Excluding patients whose total bilirubin is elevated due to Gilbert's disease. b Dosage recommendations are for first course of therapy; further decreases in subsequent courses should be based on individual tolerance. |
Strong CYP3A4 Inhibitors
The use of concomitant strong CYP3A4 inhibitors should be avoided (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telithromycin, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdine, or voriconazole). Grapefruit juice may also increase plasma concentrations of Ixemprya and should be avoided. Based on pharmacokinetic studies, if a strong CYP3A4 inhibitor must be coadministered, a dose reduction to 20 mg/m² is predicted to adjust the ixabepilone AUC to the range observed without inhibitors and should be considered. If the strong inhibitor is discontinued, a washout period of approximately 1 week should be allowed before the Ixemprya dose is adjusted upward to the indicated dose.
Strong CYP3A4 Inducers
The use of concomitant strong CYP3A4 inducers should be avoided (eg, phenytoin, carbamazepine, rifampin, rifabutin, dexamethasone, and phenobarbital). Selection of an alternative concomitant medication with no or minimal enzyme induction potential should be considered. Based on extrapolation from a drug interaction study with rifampin, the following guidance may be considered for dosing in patients requiring coadministration of a strong CYP3A4 inducer, if no alternatives are feasible. Once patients have been maintained on a strong CYP3A4 inducer, the dose of Ixemprya may be gradually increased from 40 mg/m² to 60 mg/m² depending on tolerance. If the dose is increased, Ixemprya should be given as a 4-hour intravenous infusion. This 60 mg/m² dose given intravenously over 4 hours is predicted to adjust the AUC to the range observed without inducers. However, there are no clinical data with this dose adjustment in patients receiving strong CYP3A4 inducers. Patients whose dose is increased above 40 mg/m² should be monitored carefully for toxicities associated with Ixemprya. If the strong inducer is discontinued, the Ixemprya dose should be returned to the dose used prior to initiation of the strong CYP3A4 inducer.
Premedication
To minimize the chance of occurrence of a hypersensitivity reaction, all patients must be premedicated approximately 1 hour before the infusion of Ixemprya with:
- An H1 antagonist (eg, diphenhydramine 50 mg orally or equivalent) and
- An H2 antagonist (eg, ranitidine 150 - 300 mg orally or equivalent).
Patients who experienced a hypersensitivity reaction to Ixemprya require premedication with corticosteroids (eg, dexamethasone 20 mg intravenously, 30 minutes before infusion or orally, 60 minutes before infusion) in addition to pretreatment with H1 and H2 antagonists.
Instructions for Preparation and IV Administration
Ixemprya Kit contains two vials, a vial labeled Ixemprya (ixabepilone) for injection which contains ixabepilone powder and a vial containing DILUENT for Ixemprya. Only supplied DILUENT must be used for constituting Ixemprya (ixabepilone) for injection. Ixemprya Kit must be stored in a refrigerator at 2° C - 8° CÂ (36° F - 46° F) in the original package to protect from light. Prior to constituting Ixemprya for injection, the Kit should be removed from the refrigerator and allowed to stand at room temperature for approximately 30 minutes. When the vials are first removed from the refrigerator, a white precipitate may be observed in the DILUENT vial. This precipitate will dissolve to form a clear solution once the DILUENT warms to room temperature. To allow for withdrawal losses, the vial labeled as 15 mg Ixemprya for injection contains 16 mg of ixabepilone and the vial labeled as 45 mg Ixemprya for injection contains 47 mg of ixabepilone. The 15-mg Ixemprya Kit is supplied with a vial providing 8 mL of the DILUENT and the 45-mg Ixemprya Kit is supplied with a vial providing 23.5 mL of the DILUENT. After constituting with the DILUENT, the concentration of ixabepilone is 2 mg/mL.
Please refer to Preparation and Handling Precautions before preparation.
To constitute:
- With a suitable syringe, aseptically withdraw the DILUENT and slowly inject it into the Ixemprya for injection vial. The 15-mg Ixemprya is constituted with 8 mL of DILUENT and the 45-mg Ixemprya is constituted with 23.5 mL of DILUENT.
- Gently swirl and invert the vial until the powder in Ixemprya is completely dissolved.
To dilute:
Before administration, the constituted solution must be further diluted with one of the specified infusion fluids listed below. The Ixemprya infusion must be prepared in a DEHP [di-(2-ethylhexyl) phthalate] free bag.
The following infusion fluids have been qualified for use in the dilution of Ixemprya:
- Lactated Ringer's Injection, USP
- 0.9% Sodium Chloride Injection, USP (pH adjusted with Sodium Bicarbonate Injection, USP)
- When using a 250 mL or a 500 mL bag of 0.9% Sodium Chloride Injection to prepare the infusion, the pH must be adjusted to a pH between 6.0 and 9.0 by adding 2 mEq (ie, 2 mL of an 8.4% w/v solution or 4 mL of a 4.2% w/v solution) of Sodium Bicarbonate Injection, prior to the addition of the constituted Ixemprya solution.
- PLASMA-LYTE A Injection pH 7.4®
For most doses, a 250 mL bag of infusion fluid is sufficient. However, it is necessary to check the final Ixemprya infusion concentration of each dose based on the volume of infusion fluid to be used.
The final concentration for infusion must be between 0.2 mg/mL and 0.6 mg/mL. To calculate the final infusion concentration, use the following formulas:
Total Infusion Volume = mL of Constituted Solution + mL of infusion fluid
Final Infusion Concentration = Dose of Ixemprya (mg)/Total Infusion Volume (mL)
- Aseptically, withdraw the appropriate volume of constituted solution containing 2 mg of ixabepilone per mL.
- Aseptically, transfer to an intravenous (IV) bag containing an appropriate volume of infusion fluid to achieve the final desired concentration of Ixemprya.
- Thoroughly mix the infusion bag by manual rotation.
The infusion solution must be administered through an appropriate in-line filter with a microporous membrane of 0.2 to 1.2 microns. DEHP-free infusion containers and administration sets must be used. Any remaining solution should be discarded according to institutional procedures for antineoplastics.
Stability
After constituting Ixemprya, the constituted solution should be further diluted with infusion fluid as soon as possible, but may be stored in the vial (not the syringe) for a maximum of 1 hour at room temperature and room light. Once diluted with infusion fluid, the solution is stable at room temperature and room light for a maximum of 6 hours. Administration of diluted Ixemprya must be completed within this 6-hour period. The infusion fluids previously mentioned are specified because their pH is in the range of 6.0 to 9.0, which is required to maintain Ixemprya stability. Other infusion fluids should not be used with Ixemprya.
Preparation and Handling Precautions
Procedures for proper handling and disposal of antineoplastic drugs should be followed. To minimize the risk of dermal exposure, impervious gloves should be worn when handling vials containing Ixemprya, regardless of the setting, including unpacking and inspection, transport within a facility, and dose preparation and administration.
Ixemprya está contra-indicado em pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade grave (CTC grau 3/4) a agentes contendo Cremophor® EL ou seus derivados (por exemplo, óleo de mamona polioxietilado).
Ixemprya está contra-indicado em pacientes com contagem de neutrófilos <1500 células / mm³ ou contagem de plaquetas <100.000 células / mm³.
Ixemprya em combinação com capecitabina é contra-indicado em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Neuropatia Periférica
A neuropatia periférica era comum (ver Quadro 3). Os pacientes tratados com Ixemprya devem ser monitorados quanto a sintomas de neuropatia, como sensação de queimação, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto ou dor neuropática. Neuropatia ocorreu cedo durante o tratamento; ~ 75% do novo início ou agravamento da neuropatia ocorreu durante os primeiros 3 ciclos. Pacientes com sintomas novos ou agravados podem exigir uma redução ou atraso na dose de Ixemprya. Em estudos clínicos, a neuropatia periférica foi gerenciada através de reduções de dose, atrasos na dose e descontinuação do tratamento. A neuropatia foi a causa mais frequente de descontinuação do tratamento devido à toxicidade do medicamento. Nos estudos 046 e 081, 80% e 87%, respectivamente, dos pacientes com neuropatia periférica que receberam Ixemprya tiveram melhora ou não pioraram sua neuropatia após a redução da dose. Para pacientes com neuropatia de grau 3/4 nos Estudos 046 e 081, 76% e 79%, respectivamente, tiveram melhora documentada na linha de base ou grau 1, doze semanas após o início.
Tabela 2: Neuropatia Periférica Relacionada ao Tratamento
Ixemprya com capecitabina Estudo 046 | Ixemprya como monoterapia Estudo 081 | |
Neuropatia periférica (todas as notas) a, b | 67% | 63% |
Neuropatia periférica (notas 3/4) a, b | 23% | 14% |
Descontinuação devido a neuropatia | 21% | 6% |
Número médio de ciclos para o início da neuropatia de grau 3/4 | 4 | 4 |
Tempo médio para melhoria da neuropatia de grau 3/4 na linha de base ou no grau 1 | 6,0 semanas | 4,6 semanas |
a Neuropatia sensorial e motora combinada. b 24% e 27% dos pacientes em 046 e 081, respectivamente, apresentavam neuropatia preexistente (nota 1). |
Uma análise conjunta de 1540 pacientes com câncer tratados com Ixemprya indicou que pacientes com diabetes mellitus ou neuropatia periférica preexistente podem estar em risco aumentado de neuropatia grave. A terapia prévia com agentes quimioterápicos neurotóxicos não previu o desenvolvimento de neuropatia. Pacientes com neuropatia moderada a grave (grau 2 ou superior) foram excluídos dos estudos com Ixemprya. Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com diabetes mellitus ou neuropatia periférica preexistente.
Mielossupressão
A mielossupressão depende da dose e se manifesta principalmente como neutropenia. Em estudos clínicos, neutropenia de grau 4 (<500 células / mm³) ocorreu em 36% dos pacientes tratados com Ixemprya em combinação com capecitabina e 23% dos pacientes tratados com Ixemprya em monoterapia. Neutropenia febril e infecção por neutropenia foram relatadas em 5% e 6% dos pacientes tratados com Ixemprya em combinação com capecitabina, respectivamente, e 3% e 5% dos pacientes tratados com Ixemprya em monoterapia, respectivamente. A morte relacionada à neutropenia ocorreu em 1,9% dos 414 pacientes com função hepática normal ou comprometimento hepático leve tratado com Ixemprya em combinação com capecitabina. A taxa de mortes relacionadas à neutropenia foi maior (29%, 5 em 17) em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1,5 x LSN. A morte relacionada à neutropenia ocorreu em 0,4% dos 240 pacientes tratados com Ixemprya como monoterapia. Não foram relatadas mortes relacionadas à neutropenia em 24 pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1,5 x LSN tratados com monoterapia com Ixemprya. Ixemprya não deve ser administrado a pacientes com contagem de neutrófilos <1500 células / mm³. Para monitorar a mielossupressão, recomenda-se a contagem frequente de células sanguíneas periféricas para todos os pacientes que recebem Ixemprya. Pacientes que apresentam neutropenia ou trombocitopenia grave devem ter sua dose reduzida.
Compromisso hepático
Pacientes com AST ou ALT basal> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1,5 x LSN apresentaram maior toxicidade do que pacientes com AST ou ALT basal ≤ 2,5 x LSN ou bilirrubina ≤ 1,5 x LSN quando tratados com Ixemprya a 40 mg / m² em combinação com capecitabina ou como em estudos de câncer de mama. Em combinação com capecitabina, a frequência geral de reações adversas de grau 3/4, neutropenia febril, reações adversas graves e mortes relacionadas à toxicidade foi maior. Com a monoterapia, neutropenia grau 4, neutropenia febril e reações adversas graves foram mais frequentes. A segurança e a farmacocinética de Ixemprya como monoterapia foram avaliadas em um estudo de aumento da dose em 56 pacientes com graus variados de comprometimento hepático. A exposição aumentou em pacientes com AST ou bilirrubina elevada.
Ixemprya em combinação com capecitabina é contra-indicado em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN devido ao aumento do risco de morte relacionada à toxicidade e neutropenia. Os pacientes tratados com Ixemprya em monoterapia devem receber uma dose reduzida, dependendo do grau de comprometimento hepático. O uso em pacientes com AST ou ALT> 10 x LSN ou bilirrubina> 3 x LSN não é recomendado. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com AST ou ALT> 5 x LSN. Deve-se ter cuidado ao tratar esses pacientes.
Reações de hipersensibilidade
Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade grave a agentes contendo Cremophor® EL ou seus derivados (por exemplo, óleo de mamona polioxietilado) não devem ser tratados com Ixemprya. Todos os pacientes devem ser pré-medicados com um H1 e um H2 antagonista aproximadamente 1 hora antes da infusão de Ixemprya e deve ser observado quanto a reações de hipersensibilidade (por exemplo, rubor, erupção cutânea, dispnéia e broncoespasmo). No caso de reações graves de hipersensibilidade, a infusão de Ixemprya deve ser interrompida e o tratamento agressivo de suporte (por exemplo, epinefrina, corticosteróides) deve ser iniciado. Dos 1323 pacientes tratados com Ixemprya em estudos clínicos, 9 pacientes (1%) apresentaram reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia). Três dos 9 pacientes foram capazes de ser retirados. Pacientes que experimentam uma reação de hipersensibilidade em um ciclo de Ixemprya devem ser pré-medicados em ciclos subsequentes com um corticosteróide além do H1 e H2 antagonistas e extensão do tempo de infusão devem ser considerados.
Gravidez
Categoria de gravidez D
Ixemprya pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Não há estudos adequados e bem controlados com Ixemprya em mulheres grávidas. As mulheres devem ser aconselhadas a não engravidar ao tomar Ixemprya. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando este medicamento, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.
A ixabepilona foi estudada quanto a efeitos no desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos prenhes, com doses intravenosas de 0,02, 0,08 e 0,3 mg / kg / dia e 0,01, 0,03, 0,11 e 0,3 mg / kg / dia, respectivamente. Não houve efeitos teratogênicos. Em ratos, foi observado um aumento nas reabsorções e perda pós-implantação e uma diminuição no número de fetos vivos e peso fetal na dose tóxica materna de 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente um décimo da exposição clínica humana com base na AUC ). As anormalidades incluíram uma ossificação reduzida de vértebras caudais, esternebras e metacarpos. Nos coelhos, a ixabepilona causou toxicidade materna (morte) e toxicidade embrião-fetal (resorções) a 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente um décimo da dose clínica humana com base na área da superfície corporal). Não havia fetos disponíveis nesta dose para avaliação.
Reações adversas cardíacas
A frequência de reações adversas cardíacas (isquemia miocárdica e disfunção ventricular) foi maior no Ixemprya em combinação com capecitabina (1,9%) do que no grupo de tratamento isolado com capecitabina (0,3%). Arritmias supraventriculares foram observadas no braço combinado (0,5%) e não no braço isolado da capecitabina. Deve-se ter cuidado em pacientes com histórico de doença cardíaca. A descontinuação de Ixemprya deve ser considerada em pacientes que desenvolvem isquemia cardíaca ou insuficiência cardíaca.
Potencial de comprometimento cognitivo dos excipientes
Como Ixemprya contém álcool desidratado na USP, deve-se considerar a possibilidade do sistema nervoso central e outros efeitos do álcool.
Informações de aconselhamento ao paciente
Neuropatia Periférica
Os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao médico qualquer dormência e formigamento das mãos ou pés.
Febre / neutropenia
Os pacientes devem ser instruídos a ligar para o médico se houver febre igual ou superior a 100,5 ° F ou outra evidência de infecção potencial, como calafrios, tosse ou queimação ou dor ao urinar.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser aconselhados a ligar para o médico se sentirem urticária, prurido, erupção cutânea, rubor, inchaço, dispnéia, aperto no peito ou outros sintomas relacionados à hipersensibilidade após uma infusão de Ixemprya.
Gravidez
Os pacientes devem ser aconselhados a usar medidas contraceptivas eficazes para prevenir a gravidez e evitar a amamentação durante o tratamento com Ixemprya.
Reações adversas cardíacas
Os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao médico dor no peito, dificuldade em respirar, palpitações ou ganho de peso incomum.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com ixabepilona. A ixabepilona não induziu mutações no ensaio de mutagênese microbiana (Ames) e não foi clastogênica em um in vitro ensaio citogenético usando linfócitos humanos primários. A ixabepilona foi clastogênica (indução de micronúcleos) no ensaio de micronúcleos de ratos in vivo em doses ≥ 0,625 mg / kg / dia.
Não houve efeitos no acasalamento ou fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses de até 0,2 mg / kg / dia em homens e mulheres (aproximadamente um décimo quinto da exposição clínica humana esperada com base na AUC). O efeito da ixabepilona na fertilidade humana é desconhecido. No entanto, quando os ratos receberam uma infusão intravenosa de ixabepilona durante a reprodução e durante os primeiros 7 dias de gestação, foi observado um aumento significativo nas reabsorções e na perda pré e pós-implantação e uma diminuição no número de corpos lúteos em 0,2 mg / kg / dia. Atrofia ou degeneração testicular foi observada em estudos com cães de 6 meses e 9 meses quando a ixabepilona foi administrada a cada 21 dias em doses intravenosas de 6,7 mg / kg (40 mg / m²) em ratos (aproximadamente 2,1 vezes a exposição clínica esperada com base na AUC) e 0,5 e 0,75 mg / kg (10 e 15 mg / m²) em cães (aproximadamente 0,2 e 0,4 vezes a exposição clínica esperada com base na AUC).
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D.
Mães de enfermagem
Não se sabe se a ixabepilona é excretada no leite humano. Após administração intravenosa de ixabepilona radiomarcada em ratos nos dias 7 a 9 pós-parto, as concentrações de radioatividade no leite foram comparáveis às do plasma e diminuíram paralelamente às concentrações plasmáticas. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes com ixabepilona, é necessário tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper a Ixemprya, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A eficácia do Ixemprya em pacientes pediátricos não foi estabelecida. Ixemprya foi avaliado em um estudo de Fase 1 e uma Fase 2. Os pacientes pediátricos tinham um perfil de segurança consistente com o observado em adultos e nenhum novo sinal de segurança foi identificado.
No estudo aberto de fase 1, de determinação da dose, a segurança de Ixemprya foi avaliada em 19 pacientes pediátricos com tumores sólidos avançados ou refratários e 2 com leucemias agudas. Ixemprya foi administrado diariamente como uma infusão intravenosa de uma hora durante os primeiros cinco dias de um ciclo de 21 dias em um dos 5 níveis de dose, variando de 3 a 10 mg / m². Entre os 21 pacientes, 12 variaram em idade de 2 a 12 anos e 9 variaram de 13 a 18 anos. A dose máxima tolerada foi de 8 mg / m² IV por dia, durante 5 dias a cada 21 dias. Nenhuma atividade antitumoral significativa foi observada. A farmacocinética da ixabepilona foi caracterizada pela análise farmacocinética populacional dos dados de 16 pacientes deste estudo, com idades entre 2 e 18 anos (mediana de 12 anos). Os parâmetros farmacocinéticos da ixabepilona nesses pacientes pediátricos foram comparados com os parâmetros correspondentes de 130 pacientes adultos inscritos em ensaios clínicos usando o mesmo esquema de dosagem. A depuração média normalizada da BSA da ixabepilona em pacientes pediátricos (17 L / h / m²) foi semelhante à dos pacientes adultos (20 L / h / m²).
No estudo de Fase 2 de 59 pacientes com tumores sólidos avançados ou refratários, 28 variaram em idade de 3 a 12 anos e 19 variaram em idade de 13 a 18 anos. Doze pacientes adicionais com mais de 18 anos foram tratados neste estudo. Ixemprya foi administrado na dose de 8 mg / m² IV por dia durante 5 dias a cada 21 dias. Este estudo foi encerrado precocemente devido à falta de eficácia.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos de Ixemprya não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens.
Quarenta e cinco dos 431 pacientes tratados com Ixemprya em combinação com capecitabina tinham idade ≥ 65 anos e 3 pacientes tinham idade ≥ 75. Geral, a incidência de reações adversas de grau 3/4 foi maior em pacientes com idade ≥ 65 anos versus aqueles com idade <65 anos (82% versus 68%) incluindo estomatite grau 3/4 (9% versus 1%) diarréia (9% versus 6%) síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (27% versus 20%) neuropatia periférica (24% versus 22%) neutropenia febril (9% versus 3%) fadiga (16% versus 12%) e astenia (11% versus 6%). Mortes relacionadas à toxicidade ocorreram em 2 (4,7%) dos 43 pacientes ≥ 65 anos com função hepática basal normal ou comprometimento leve.
Trinta e dois dos 240 pacientes com câncer de mama tratados com Ixemprya em monoterapia tinham idade igual ou superior a 65 anos e 6 pacientes tinham idade ≥ 75. Não foram observadas diferenças gerais de segurança nesses pacientes em comparação com aqueles com menos de 65 anos de idade.
Compromisso hepático
Ixemprya foi avaliado em 56 pacientes com insuficiência hepática leve a grave definida pelos níveis de bilirrubina e AST. Comparada a pacientes com função hepática normal (n = 17), a área sob a curva (infinidade AUC0) da ixabepilona aumentou em :
- 22% em pacientes com a) bilirrubina> 1 - 1,5 x LSN ou b) AST> LSN, mas bilirrubina <1,5 x LSN ;
- 30% em pacientes com bilirrubina> 1,5 - 3 x LSN e qualquer nível de AST; e
- 81% em pacientes com bilirrubina> 3 x LSN e qualquer nível de AST.
Doses de 10 e 20 mg / m² em monoterapia foram toleradas em 17 pacientes com insuficiência hepática grave (bilirrubina> 3 x LSN).
Ixemprya em combinação com capecitabina não deve ser administrado a pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN. Recomenda-se a redução da dose ao administrar Ixemprya em monoterapia em pacientes com insuficiência hepática. Como é necessário um ajuste posológico com base na função hepática, recomenda-se a avaliação da função hepática antes do início de Ixemprya e periodicamente a partir de então.
Compromisso renal
A ixabepilona é minimamente excretada pelo rim. Não foram realizados estudos farmacocinéticos controlados com Ixemprya em pacientes com insuficiência renal. Ixemprya em combinação com capecitabina não foi avaliado em pacientes com depuração calculada de creatinina <50 mL / min. Ixemprya como monoterapia não foi avaliada em pacientes com creatinina> 1,5 vezes LSN. Numa análise farmacocinética populacional de Ixemprya em monoterapia, não houve efeito significativo de insuficiência renal leve e moderada (CrCL> 30 mL / min) na farmacocinética da ixabepilona.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções.
- Neuropatia periférica
- Mielossupressão
- Reações de hipersensibilidade
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas de outros ensaios clínicos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Salvo indicação em contrário, a avaliação das reações adversas é baseada em um estudo randomizado (Estudo 046) e em um estudo de braço único (Estudo 081). No Estudo 046, 369 pacientes com câncer de mama metastático foram tratados com Ixemprya 40 mg / m² administrado por via intravenosa durante 3 horas a cada 21 dias, combinado com capecitabina 1000 mg / m² duas vezes ao dia por 2 semanas, seguido por um período de descanso de 1 semana. Os pacientes tratados com capecitabina em monoterapia (n = 368) neste estudo receberam 1250 mg / m² duas vezes ao dia por 2 semanas a cada 21 dias. No Estudo 081, 126 pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado foram tratados com Ixemprya 40 mg / m² administrado por via intravenosa durante 3 horas a cada 3 semanas.
As reações adversas mais comuns (≥ 20%) relatadas pelos pacientes que receberam Ixemprya foram neuropatia sensorial periférica, fadiga / astenia, mialgia / artralgia, alopecia, náusea, vômito, estomatite / mucosite, diarréia e dor músculo-esquelética. As seguintes reações adicionais ocorreram em ≥ 20% no tratamento combinado: síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (pé de mão), anorexia, dor abdominal, distúrbio das unhas e constipação. As anormalidades hematológicas mais comuns (> 40%) incluem neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia.
A Tabela 4 apresenta reações adversas não hematológicas relatadas em 5% ou mais dos pacientes. Anormalidades hematológicas são apresentadas separadamente na Tabela 5.
Tabela 4: Reações adversas não hematológicas relacionadas a medicamentos que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado tratados com Ixemprya
Classe de órgãos do sistemaa/ Termo preferido | Estudo 046 | Estudo 081 | ||||
Ixemprya com capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | Ixemprya em monoterapia n = 126 | ||||
Total (%) | Grau 3/4 (%) | Total (%) | Grau 3/4 (%) | Total (%) | Grau 3/4 (%) | |
Infecções e infestações | ||||||
Infecção do trato respiratório superiorb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||||
Neutropenia febril | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Distúrbios do sistema imunológico | ||||||
Hipersensibilidadeb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Desidrataçãob | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psiquiátrico | ||||||
Insôniab | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
Neuropatia periférica | ||||||
Neuropatia sensorialb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropatia motorab | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Dor de cabeça | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Distúrbio do paladarb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Tontura | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Distúrbios oculares | ||||||
Lacrimação aumentada | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Distúrbios vasculares | ||||||
Flush quenteb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||||
Dispnéiab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Tosseb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Náusea | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vômitosb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Estomatite / mucositeb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarréiab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Constipação | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Dor abdominalb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Doença do refluxo gastroesofágicob | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Erupção cutâneab | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Distúrbio das unhasb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantarb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurido | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Esfoliação da peleb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hipperpigmentação da peleb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos | ||||||
Mialgia / artralgiab | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Dor musculoesqueléticab | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Distúrbios gerais e condições administrativas do local | ||||||
Fadiga / asteniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pirexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Dorb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Dor no peitob | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Investigações | ||||||
O peso diminuiu | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Classe de órgãos do sistema apresentada conforme descrito nas Diretrizes para a preparação de informações básicas sobre segurança clínica sobre drogas pelo Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS). b Um composto de vários Termos Preferidos do MedDRA. c A classificação NCI CTC para neutropenia febril varia de Grau 3 a 5. Três pacientes (1%) apresentaram neutropenia febril de grau 5 (fatal). Outras mortes relacionadas à neutropenia (9) ocorreram na ausência de neutropenia febril relatada. d Não há relatórios de grau 4. e A neuropatia sensorial periférica (classificada com a escala NCI CTC) foi definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: areflexia, sensação de queimação, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hiporeflexia, neuralgia, neurite, neuropatia, neuropatia periférica, neurotoxicidade, resposta dolorosa a estímulos normais, parestesia, palesturo. A neuropatia motora periférica foi definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: neuropatia motora multifocal, toxicidade neuromuscular, neuropatia motora periférica e neuropatia sensorial periférica. f A eritrodisestesia palmar-plantar (síndrome mão-pé) foi classificada em uma escala de gravidade de 1-3 no Estudo 046. |
Tabela 5: Anormalidades hematológicas em pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado tratados com Ixemprya
Parâmetro de Hematologia | Study046 | Study081 | ||||
Ixemprya com capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | Ixemprya em monoterapia n = 126 | ||||
Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Trombocitopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a O G-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos) ou GM-CSF (fator estimulante de macrófagos de granulócitos) foi usado em 20% e 17% dos pacientes que receberam Ixemprya no Estudo 046 e no Estudo 081, respectivamente. |
As seguintes reações adversas graves também foram relatadas em 1323 pacientes tratados com Ixemprya em monoterapia ou em combinação com outras terapias nos estudos de Fase 2 e 3.
Infecções e infestações : sepse, pneumonia, infecção, infecção neutropênica, infecção do trato urinário, infecção bacteriana, enterocolite, laringite, infecção do trato respiratório inferior
Distúrbios do sangue e do sistema linfático : coagulopatia, linfopenia
Distúrbios do metabolismo e da nutrição : hiponatremia, acidose metabólica, hipocalemia, hipovolemia
Distúrbios do sistema nervoso: distúrbio cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordenação anormal, letargia
Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio, arritmia supraventricular, disfunção ventricular esquerda, angina de peito, vibração atrial, cardiomiopatia, isquemia do miocárdio
Distúrbios vasculares: hipotensão, trombose, embolia, hemorragia, choque hipovolêmico, vasculite
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : pneumonite, hipóxia, insuficiência respiratória, edema pulmonar agudo, disfonia, dor faringolaríngea
Distúrbios gastrointestinais : íleo, colite, esvaziamento gástrico prejudicado, esofagite, disfagia, gastrite, hemorragia gastrointestinal
Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática aguda, icterícia
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : eritema multiforme
Distúrbios músculo-esqueléticos, dos tecidos conjuntivos e dos ossos : fraqueza muscular, espasmos musculares, trismo
Distúrbios renais e urinários : nefrolitíase, insuficiência renal
Distúrbios gerais e condições do local de administração: calafrios
Investigações: aumento das transaminases, aumento da fosfatase alcalina no sangue, aumento da gama-glutamiltransferase
Experiência pós-comercialização
O recall de radiação foi relatado durante o uso pós-comercialização de Ixemprya. Como essa reação foi relatada voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
A experiência com overdose de Ixemprya é limitada a casos isolados. As reações adversas relatadas nesses casos incluíram neuropatia periférica, fadiga, dor / mialgia músculo-esquelética e sintomas gastrointestinais (náusea, anorexia, diarréia, dor abdominal, estomatite). A dose mais alta recebida por engano foi de 100 mg / m² (dose total de 185 mg).
Não existe antídoto conhecido para sobredosagem de Ixemprya. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser monitorado de perto e o tratamento de suporte deve ser administrado.
O tratamento da sobredosagem deve incluir intervenções médicas de suporte para tratar as manifestações clínicas apresentadas.
Em pacientes com câncer, a ixabepilona tem um efeito dependente da concentração plasmática na dinâmica da tubulina nas células mononucleares do sangue periférico, que é observado como a formação de feixes de microtúbulos. A ixabepilona possui atividade antitumoral in vivo contra vários xenoenxertos de tumores humanos, incluindo tipos resistentes a medicamentos que superexpressam as isoformas de P-gp, MRP-1 e βIII tubulina ou abrigam mutações de tubulina. A ixabepilona é ativa em xenoenxertos resistentes a vários agentes, incluindo taxanos, antraciclinas e alcalóides da vinca. A ixabepilona demonstrou atividade antitumoral sinérgica em combinação com a capecitabina in vivo. Além da atividade antitumoral direta, a ixabepilona possui atividade antiangiogênica.
Absorção
Após a administração de uma dose única de 40 mg / m² de Ixemprya em pacientes com câncer, a Cmax média foi de 252 ng / mL (coeficiente de variação, CV 56%) e a AUC média foi de 2143 ng • h / mL (CV 48%) . Normalmente, a Cmax ocorreu no final da infusão de 3 horas. Em pacientes com câncer, a farmacocinética da ixabepilona foi linear em doses de 15 a 57 mg / m².
Distribuição
O volume médio de distribuição de 40 mg / m² de ixabepilona no estado estacionário foi superior a 1000 L. In vitro, a ligação da ixabepilona às proteínas séricas humanas variou de 67 a 77%, e as taxas de concentração de sangue / plasma no sangue humano variaram de 0,65 a 0,85 em uma faixa de concentração de 50 a 5000 ng / mL
Metabolismo
A ixabepilona é extensamente metabolizada no fígado. Estudos in vitro indicaram que a principal via de metabolismo oxidativo da ixabepilona é via CYP3A4. Mais de 30 metabólitos da ixabepilona são excretados na urina e nas fezes humanas. Nenhum metabolito único representou mais de 6% da dose administrada. Os produtos de biotransformação gerados a partir de ixabepilona por microssomas hepáticos humanos não estavam ativos quando testados in vitro citotoxicidade contra uma linha celular tumoral humana.
In vitro estudos utilizando microssomas hepáticos humanos indicam que concentrações clinicamente relevantes de ixabepilona não inibem o CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. A ixabepilona não induz a atividade ou os níveis correspondentes de mRNA do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 em hepatócitos humanos cultivados em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, é improvável que a ixabepilona afete os níveis plasmáticos de medicamentos que são substratos das enzimas CYP.
Eliminação
A ixabepilona é eliminada principalmente como medicamento metabolizado. Após uma intravenosa 14Dose de [C] -ixabepilona em pacientes, aproximadamente 86% da dose foi eliminada em 7 dias nas fezes (65% da dose) e na urina (21% da dose). A ixabepilona inalterada representou aproximadamente 1,6% e 5,6% da dose nas fezes e na urina, respectivamente. A ixabepilona tem uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 52 horas. Não é esperado acúmulo no plasma para a ixabepilona administrada a cada 3 semanas.
Sistemas de transporte de drogas
A ixabepilona é um substrato e um inibidor fraco da glicoproteína P do transportador de efluxo (P-gp) in vitro .
A ixabepilona não é um substrato para a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) in vitro .
Efeitos da idade, sexo e raça
Com base em uma análise farmacocinética populacional em 676 pacientes com câncer, sexo, raça e idade não têm efeitos significativos na farmacocinética da ixabepilona.
Efeito da Ixabepilona no intervalo QT / QTc
O potencial de prolongamento do intervalo QT da ixabepilona foi avaliado como parte de um estudo não controlado, aberto e de dose única em pacientes com câncer avançado. Quatorze pacientes receberam uma dose única de Ixemprya 40 mg / m² por via intravenosa durante 3 horas e ECGs seriais foram coletados ao longo de 24 horas. A média máxima ΔQTcF foi observada 1 hora após o final da infusão e foi de 8 ms (IC superior a 95%: 12 ms). Nenhum paciente teve um intervalo QTcF> 450 ms ou ΔQTcF> 30 ms após a administração de Ixemprya. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc com o uso de ixabepilona não podem ser excluídos devido às limitações do projeto do estudo.