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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 17.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e forças de dosagem
IXEMPRA para injeção, 15 mg fornecido com DILUENTE para IXEMPRA, 8 mL .
IXEMPRA para injeção, 45 mg fornecido com DILUENTE para IXEMPRA, 23,5 mL .
Armazenamento e manuseio
IXEMPRA é fornecido como um kit contendo um frasco para injetáveis de IXEMPRA® (ixabepilona) para injeção e um frasco de DILUENT para IXEMPRA .
NDC 0015-1910-12 IXEMPRA® Kit contendo um frasco para injetáveis de IXEMPRA® (ixabepilona) para injeção, 15 mg e um frasco para injetáveis de DILUENT para IXEMPRA, 8 mL
NDC 0015-1911-13 Kit IXEMPRA® contendo um frasco para injetáveis de IXEMPRA® (ixabepilona) para injeção, 45 mg e um frasco para injetáveis de DILUENT para IXEMPRA, 23,5 mL
O kit IXEMPRA deve ser armazenado em uma geladeira de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F). Mantenha-se na embalagem original até o momento do uso para proteger luz.
Procedimentos para manuseio e descarte adequados de medicamentos antineoplásicos deve ser seguido. Para minimizar o risco de exposição dérmica, luvas impermeáveis deve ser usado ao manusear frascos para injetáveis que contenham IXEMPRA, independentemente da configuração incluindo desembalagem e inspeção, transporte dentro de uma instalação e preparação da dose e administração.
REFERÊNCIAS
1. Prevenção de exposições ocupacionais a antineoplásicos e outros Drogas perigosas em ambientes de assistência médica. Alerta NIOSH 2004-165.
2). Manual Técnico da OSHA, TED 1-0.15A, Seção VI: Capítulo 2. Controlando a exposição ocupacional a medicamentos perigosos. OSHA, 1999. http://www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html
3). Sociedade Americana de Farmacêuticos do Sistema de Saúde. Diretrizes ASHP no manuseio de drogas perigosas. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.
4). Polovich, M., White, J.M. e Kelleher, L.O. (eds.) 2005. Diretrizes e recomendações para quimioterapia e bioterapia (2o. ed.) Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
IXEMPRA® (ixabepilone) para injeção Fabricado por: Baxter Oncology GmbH,
33790 Halle / Westfalen, Alemanha.
DILUENTE para IXEMPRA Fabricado por: Baxter Oncology GmbH, 33790 Halle / Westfalen,
Alemanha
Distribuído pela Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543
EUA
IXEMPRA (ixabepilona) é indicado em combinação com capecitabina para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado resistente ao tratamento com antraciclina e taxano, ou cujo câncer é resistente a taxanos e para quem mais terapia com antraciclina é contra-indicada. A resistência à antraciclina é definida como progressão durante a terapia ou dentro de 6 meses em a configuração adjuvante ou 3 meses na configuração metastática. Resistência a taxanos é definido como progressão durante a terapia ou dentro de 12 meses no adjuvante configuração ou 4 meses na configuração metastática.
IXEMPRA é indicado como monoterapia para o tratamento de metastáticos ou localmente câncer de mama avançado em pacientes cujos tumores são resistentes ou refratários antraciclinas, taxanos e capecitabina.
Informações gerais sobre dosagem
A dose recomendada de IXEMPRA é de 40 mg / m² administrada por via intravenosa mais de 3 horas a cada 3 semanas. Doses para pacientes com área de superfície corporal (BSA) superior a 2,2 m² deve ser calculado com base em 2,2 m².
Modificação de dose
Ajustes de dose durante o tratamento
Os pacientes devem ser avaliados durante o tratamento por observação clínica periódica e exames laboratoriais, incluindo contagem completa de células sanguíneas. Se toxicidades são presente, o tratamento deve ser atrasado para permitir a recuperação. Diretrizes de ajuste de dosagem para monoterapia e terapia combinada são mostrados na Tabela 1. Se as toxicidades se repetirem, uma redução adicional de 20% na dose deve ser feita.
Tabela 1: Diretrizes de ajuste de dosea
IXEMPRA (monoterapia ou terapia combinada) | Modificação da dose IXEMPRA |
Não hematológico: | |
Neuropatia de grau 2 (moderada) com duração ≥ 7 dias | Diminua a dose em 20% |
Neuropatia de grau 3 (grave) com duração <7 dias | Diminua a dose em 20% |
Neuropatia de grau 3 (grave) com duração ≥ 7 dias ou neuropatia incapacitante | Interrompa o tratamento |
Qualquer toxicidade de grau 3 (grave) que não seja neuropatia | Diminua a dose em 20% |
Artralgia transitória 3 / mialgia ou fadiga Síndrome mão-pé grau 3 (eritrodisestesia palmar-plantar) | Nenhuma alteração na dose de IXEMPRA |
Qualquer toxicidade de grau 4 (desativação) | Interrompa o tratamento |
Hematológico: | |
Neutrófilos <500 células / mm³ por ≥ 7 dias | Diminua a dose em 20% |
Neutropenia febril | Diminua a dose em 20% |
Plaquetas <25.000 / mm³ ou plaquetas <50.000 / mm³ com sangramento | Diminua a dose em 20% |
Capecitabina (quando usada em combinação com IXEMPRA) | Modificação da dose de capecitabina |
Não hematológico: | Siga a etiqueta Capecitabine |
Hematológico: | |
Plaquetas <25.000 / mm³ ou <50.000 / mm³ com sangramento | Mantenha a diarréia ou estomatite simultânea até a contagem de plaquetas> 50.000 / mm³ então continue na mesma dose. |
Neutrófilos <500 células / mm³ por ≥ 7 dias ou neutropenia febril | Mantenha a diarréia ou estomatite simultânea até a contagem de neutrófilos> 1.000 células / mm³, continue na mesma dose. |
a Toxicidades classificadas de acordo com Critérios Comuns de Terminologia do National Cancer Institute (NCI) para Adverso Eventos (CTCAE v3.0). |
Critérios de re-tratamento: Os ajustes de dose no início de um ciclo devem basear-se em toxicidade não hematológica ou contagem sanguínea do ciclo anterior seguindo as diretrizes da Tabela 1. Os pacientes não devem iniciar um novo ciclo de tratamento, a menos que a contagem de neutrófilos seja de pelo menos 1500 células / mm³, a plaquetas a contagem é de pelo menos 100.000 células / mm³, e toxicidades não hematológicas têm aprimorado para o grau 1 (leve) ou resolvido.
Ajustes de dose em populações especiais - Compromisso hepático
Terapia combinada: IXEMPRA em combinação com capecitabina é contra-indicado em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN. Pacientes tratamento combinado que tem AST e ALT ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina ≤ 1 x LSN pode receber a dose padrão de ixabepilona (40 mg / m²).
Monoterapia: Pacientes com insuficiência hepática devem ser administrados com IXEMPRA com base nas diretrizes da Tabela 2. Pacientes com insuficiência hepática moderada deve ser iniciada em 20 mg / m², a dosagem nos ciclos subsequentes pode ser aumentada até, mas não excedendo, 30 mg / m² se tolerado. Use em pacientes com AST ou ALT> 10 x LSN ou bilirrubina> 3 x LSN não é recomendado. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com AST ou ALT basal> 5 x LSN. Cuidado deve ser usado no tratamento desses pacientes.
Tabela 2: Ajustes de dose para IXEMPRA como monoterapia em pacientes
com comprometimento hepático
Níveis de transaminase | Níveis de bilirrubinaa | IXEMPRAb (mg / m²) | ||
Leve | AST e ALT ≤ 2,5 x LSN | e | ≤ 1 x LSN | 40 |
AST e ALT ≤ 10 x LSN | e | ≤ 1,5 x LSN | 32 | |
Moderado | AST e ALT ≤ 10 x LSN | e | > 1,5 x LSN - ≤ 3 x LSN | 20 - 30 |
a Excluindo pacientes cujo total
a bilirrubina é elevada devido à doença de Gilbert. b As recomendações de dosagem são para o primeiro curso de terapia; mais longe reduções nos cursos subsequentes devem ser baseadas na tolerância individual. |
Inibidores fortes do CYP3A4
O uso de inibidores fortes concomitantes do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo, cetoconazol) itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina ou voriconazol). O suco de toranja também pode aumentar as concentrações plasmáticas de IXEMPRA e deve ser evitado. Com base em estudos farmacocinéticos, se um inibidor forte do CYP3A4 deve seja co-administrado, prevê-se uma redução da dose para 20 mg / m² a AUC da ixabepilona na faixa observada sem inibidores e deve ser considerada. Se o inibidor forte for descontinuado, um período de lavagem de aproximadamente 1 deve ser permitida semana antes que a dose de IXEMPRA seja ajustada para cima para o indicado dose.
Indutores fortes do CYP3A4
O uso de indutores fortes concomitantes do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo, fenitoína carbamazepina, rifampicina, rifabutina, dexametasona e fenobarbital). Seleção de um medicamento concomitante alternativo sem indução enzimática mínima ou mínima potencial deve ser considerado. Baseado na extrapolação de uma interação medicamentosa estudo com rifampicina, as seguintes orientações podem ser consideradas para dosagem pacientes que necessitam da administração concomitante de um forte indutor do CYP3A4, se não houver alternativas são viáveis. Depois que os pacientes são mantidos em um forte indutor do CYP3A4, a dose de IXEMPRA pode ser aumentada gradualmente de 40 mg / m² para 60 mg / m² dependendo da tolerância. Se a dose for aumentada, IXEMPRA deve ser administrado como infusão intravenosa de 4 horas. Esta dose de 60 mg / m² administrada por via intravenosa Prevê-se 4 horas para ajustar a AUC à faixa observada sem indutores. No entanto, não há dados clínicos com esse ajuste de dose nos pacientes que recebem fortes indutores do CYP3A4. Pacientes cuja dose é aumentada acima de 40 mg / m² deve ser monitorado cuidadosamente quanto a toxicidades associadas ao IXEMPRA. Se o indutor forte é descontinuado, a dose de IXEMPRA deve ser devolvida à dose usado antes do início do forte indutor do CYP3A4.
Pré-medicação
Minimizar a chance de ocorrência de uma reação de hipersensibilidade, todos os pacientes deve ser pré-medicado aproximadamente 1 hora antes da infusão de IXEMPRA com:
- Um H1 antagonista (por exemplo, difenidramina 50 mg por via oral ou equivalente) e
- Um H2 antagonista (por exemplo, ranitidina 150 - 300 mg por via oral ou equivalente).
Pacientes que apresentaram reação de hipersensibilidade ao IXEMPRA requerem pré-medicação com corticosteróides (por exemplo, dexametasona 20 mg por via intravenosa, 30 minutos antes infusão ou oralmente, 60 minutos antes da infusão), além do pré-tratamento com H1 e H2 antagonistas.
Instruções para preparação e administração IV
O kit IXEMPRA contém dois frascos para injetáveis, um frasco para injetáveis rotulado IXEMPRA (ixabepilona) para injeção que contém ixabepilona em pó e um frasco para injetáveis que contém DILUENTE para IXEMPRA Somente DILUENT fornecido deve ser usado para constituir IXEMPRA (ixabepilona) injeção. O kit IXEMPRA deve ser armazenado em uma geladeira a 2 ° C - 8 ° C (36 ° F - 46 ° F) na embalagem original para proteger da luz. Prior para constituir IXEMPRA para injeção, o kit deve ser removido da geladeira e permitido ficar em temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Quando os frascos são removidos da geladeira pela primeira vez, um precipitado branco pode ser observado no frasco para injetáveis DILUENT. Este precipitado se dissolverá para formar uma clara solução quando o DILUENTE aquecer à temperatura ambiente. Permitir a retirada perdas, o frasco para injetáveis rotulado como 15 mg IXEMPRA para injeção contém 16 mg de ixabepilona e o frasco para injetáveis rotulado como 45 mg IXEMPRA para injeção contém 47 mg de ixabepilona. O kit IXEMPRA de 15 mg é fornecido com um frasco para injetáveis que fornece 8 mL do DILUENTE e o kit IXEMPRA de 45 mg é fornecido com um frasco para injetáveis que fornece 23,5 mL do DILUENTE Após constituir com o DILUENTE, a concentração de ixabepilona é de 2 mg / mL
Consulte Precauções de preparação e manuseio antes da preparação.
Constituir:
- Com uma seringa adequada, retire assepticamente o DILUENTE e injete lentamente no IXEMPRA para frasco para injetáveis. O IXEMPRA de 15 mg é constituído com 8 mL de DILUENTE e IXEMPRA de 45 mg são constituídos com 23,5 mL de DILUENTE
- Agite suavemente e inverta o frasco para injetáveis até que o pó no IXEMPRA esteja completamente dissolvido.
Para diluir:
Antes da administração, a solução constituída deve ser posteriormente diluída um dos fluidos de infusão especificados listados abaixo. A infusão de IXEMPRA deve esteja preparado em uma bolsa livre de DEHP [di- (2-etil-hexil)].
Os seguintes fluidos de infusão foram qualificados para uso na diluição de IXEMPRA :
- Injeção de Ringer com Lactato, USP
- Injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP (pH ajustado com bicarbonato de sódio Injeção, USP)
- Ao usar um saco de 250 mL ou 500 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9% para preparar a infusão, o pH deve ser ajustado para um pH entre 6,0 e 9.0 adicionando 2 mEq (ou seja, 2 mL de uma solução de 8,4% p / v ou 4 mL de 4,2%) com solução v) de injeção de bicarbonato de sódio, antes da adição de a solução constituída IXEMPRA.
- PLASMA-LYTE A Injeção pH 7,4®
Para a maioria das doses, um saco de 250 mL de fluido de infusão é suficiente. No entanto, é necessário verificar a concentração final de infusão de IXEMPRA de cada dose com base no volume de fluido de infusão a ser utilizado.
A concentração final para perfusão deve situar-se entre 0,2 mg / mL e 0,6 mg / mL Para calcular a concentração final de infusão, use as seguintes fórmulas :
Volume total de infusão = mL de solução constituída + mL de fluido de infusão
Concentração final de infusão = dose de IXEMPRA (mg) / volume total de infusão (mL)
- Asepticamente, retire o volume apropriado de solução constituída que contém 2 mg de ixabepilona por mL .
- Asepticamente, transfira para uma bolsa intravenosa (IV) contendo uma apropriada volume de fluido de infusão para atingir a concentração final desejada de IXEMPRA
- Misture bem a bolsa de infusão por rotação manual.
A solução para infusão deve ser administrada através de um filtro em linha apropriado com uma membrana microporosa de 0,2 a 1,2 mícrons. Recipientes de infusão sem DEHP e conjuntos de administração devem ser usados. Qualquer solução restante deve ser descartada de acordo com procedimentos institucionais para antineoplásticos.
Estabilidade
Após constituir IXEMPRA, a solução constituída deve ser posteriormente diluída com fluido de infusão o mais rápido possível, mas pode ser armazenado no frasco para injetáveis (não a seringa) por um período máximo de 1 hora em temperatura ambiente e luz ambiente. Uma vez diluída com fluido de infusão, a solução é estável à temperatura ambiente e luz do quarto por no máximo 6 horas. Administração de IXEMPRA diluído deve ser concluído dentro deste período de 6 horas. Os fluidos para infusão mencionados anteriormente são especificados porque seu pH está na faixa de 6,0 a 9,0, o que é necessário manter a estabilidade do IXEMPRA. Outros fluidos para infusão não devem ser usados IXEMPRA .
Precauções de preparação e manuseio
Procedimentos para manuseio e descarte adequados de medicamentos antineoplásicos deve ser seguido. Para minimizar o risco de exposição dérmica, luvas impermeáveis deve ser usado ao manusear frascos para injetáveis que contenham IXEMPRA, independentemente da configuração incluindo desembalagem e inspeção, transporte dentro de uma instalação e preparação da dose e administração.
IXEMPRA está contra-indicado em pacientes com histórico de gravidade (grau CTC 3/4) reação de hipersensibilidade a agentes contendo Cremophor® EL ou seu derivados (por exemplo, óleo de rícino polioxietilado).
IXEMPRA está contra-indicado em pacientes com contagem de neutrófilos <1500 células / mm³ ou uma contagem de plaquetas <100.000 células / mm³.
IXEMPRA em combinação com capecitabina está contra-indicado em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN .
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Neuropatia Periférica
A neuropatia periférica era comum (ver Quadro 3). Pacientes tratados com O IXEMPRA deve ser monitorado quanto a sintomas de neuropatia, como sensação de queimação hiperestesia, hipoestesia, parestesia, desconforto ou dor neuropática. Neuropatia ocorreu cedo durante o tratamento; Ocorreu ~ 75% de novo início ou agravamento da neuropatia durante os primeiros 3 ciclos. Pacientes com sintomas novos ou agravados podem exigir uma redução ou atraso na dose de IXEMPRA Em estudos clínicos, a neuropatia periférica foi gerenciada através da redução da dose atrasos na dose e descontinuação do tratamento. A neuropatia foi a mais frequente causa da descontinuação do tratamento devido à toxicidade do medicamento. Em Estudos 046 e 081, 80% e 87%, respectivamente, de pacientes com neuropatia periférica que receberam O IXEMPRA teve melhora ou não piora de sua neuropatia após a redução da dose. Para pacientes com neuropatia de grau 3/4 nos Estudos 046 e 081, 76% e 79%, respectivamente, tiveram melhorias documentadas na linha de base ou grau 1, doze semanas após o início.
Tabela 2: Neuropatia Periférica Relacionada ao Tratamento
IXEMPRA com capecitabina Estudo 046 |
IXEMPRA como monoterapia Estudo 081 |
|
Neuropatia periférica (todas as notas) a, b | 67% | 63% |
Neuropatia periférica (notas 3/4) a, b | 23% | 14% |
Descontinuação devido a neuropatia | 21% | 6% |
Número médio de ciclos para o início da neuropatia de grau 3/4 | 4 | 4 |
Tempo médio para melhorar a neuropatia de grau 3/4 para a linha de base ou para grau 1 | 6,0 semanas | 4,6 semanas |
a Neuropatia sensorial e motora
combinado. b 24% e 27% dos pacientes em 046 e 081, respectivamente, tiveram neuropatia preexistente (nota 1). |
Uma análise conjunta de 1540 pacientes com câncer tratados com IXEMPRA indicou isso pacientes com diabetes mellitus ou neuropatia periférica preexistente podem estar com risco aumentado de neuropatia grave. Terapia prévia com quimioterapia neurotóxica agentes não previram o desenvolvimento de neuropatia. Pacientes com moderação neuropatia grave (nota 2 ou superior) foram excluídas dos estudos com IXEMPRA Deve-se ter cuidado ao tratar pacientes com diabetes mellitus ou pré-existentes neuropatia periférica.
Mielossupressão
A mielossupressão depende da dose e se manifesta principalmente como neutropenia. Em estudos clínicos, ocorreu neutropenia de grau 4 (<500 células / mm³) 36% dos pacientes tratados com IXEMPRA em combinação com capecitabina e 23% de pacientes tratados com monoterapia com IXEMPRA. Neutropenia febril e infecção com neutropenia foram relatados em 5% e 6% dos pacientes tratados com IXEMPRA em combinação com capecitabina, respectivamente, e 3% e 5% dos pacientes tratados com IXEMPRA em monoterapia, respectivamente. Ocorreu morte relacionada à neutropenia em 1,9% dos 414 pacientes com função hepática normal ou insuficiência hepática leve tratado com IXEMPRA em combinação com capecitabina. A taxa de neutropenia relacionada as mortes foram maiores (29%, 5 em 17) em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1,5 x LSN. Ocorreu morte relacionada à neutropenia 0,4% dos 240 pacientes tratados com IXEMPRA em monoterapia. Não relacionado à neutropenia foram relatadas mortes em 24 pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina > 1,5 x LSN tratado com monoterapia com IXEMPRA. IXEMPRA não deve ser administrado para pacientes com contagem de neutrófilos <1500 células / mm³. Monitorar mielossupressão, são recomendadas contagens freqüentes de células sanguíneas periféricas todos os pacientes que recebem IXEMPRA. Pacientes que apresentam neutropenia grave ou trombocitopenia deve ter sua dose reduzida.
Compromisso hepático
Pacientes com AST ou ALT basal> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1,5 x LSN experimentou maior toxicidade do que pacientes com AST ou ALT basal ≤ 2,5 x LSN ou bilirrubina ≤ 1,5 x LSN quando tratado com IXEMPRA a 40 mg / m² em combinação com capecitabina ou em monoterapia em estudos de câncer de mama. Em combinação com capecitabina, a frequência geral de grau 3/4 adverso reações, neutropenia febril, reações adversas graves e relacionadas à toxicidade as mortes foram maiores. Com monoterapia neutropenia grau 4, neutropenia febril e reações adversas graves foram mais frequente. A segurança e a farmacocinética do IXEMPRA como monoterapia foram avaliado em um estudo de aumento da dose em 56 pacientes com graus variados de compromisso hepático. A exposição aumentou em pacientes com AST elevado ou bilirrubina.
IXEMPRA em combinação com capecitabina está contra-indicado em pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN devido ao aumento do risco de toxicidade - e morte relacionada à neutropenia. Pacientes tratados com IXEMPRA como monoterapia deve receber uma dose reduzida, dependendo do grau de fígado deficiência. Use em pacientes com AST ou ALT> 10 x LSN ou bilirrubina> 3 x LSN não é recomendado. Dados limitados estão disponíveis para pacientes com AST ou ALT> 5 x LSN. Deve-se ter cuidado ao tratar esses pacientes.
Reações de hipersensibilidade
Pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade grave a agentes contendo O Cremophor® EL ou seus derivados (por exemplo, óleo de rícino polioxietilado) devem não ser tratado com IXEMPRA. Todos os pacientes devem ser pré-medicados com um H1 e um H2 antagonista aproximadamente 1 hora antes da infusão de IXEMPRA e ser observado quanto a reações de hipersensibilidade (por exemplo, rubor, erupção cutânea, dispnéia) e broncoespasmo). Em caso de reações graves de hipersensibilidade, infusão de O IXEMPRA deve ser interrompido e o tratamento agressivo de suporte (por exemplo, epinefrina) corticosteróides) começaram. Dos 1323 pacientes tratados com IXEMPRA em clínica estudos, 9 pacientes (1%) apresentaram reações graves de hipersensibilidade (incluindo anafilaxia). Três dos 9 pacientes foram capazes de ser retirados. Pacientes que experimentar uma reação de hipersensibilidade em um ciclo do IXEMPRA deve ser pré-medicado em ciclos subsequentes com um corticosteróide além do H1 e H2 antagonistas e extensão do tempo de infusão devem ser considerado.
Gravidez
Categoria de gravidez D
IXEMPRA pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Há sim não há estudos adequados e bem controlados com IXEMPRA em mulheres grávidas. Mulheres deve ser aconselhado a não engravidar ao tomar IXEMPRA. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar isso medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.
A ixabepilona foi estudada quanto a efeitos no desenvolvimento embrião-fetal em gestantes ratos e coelhos que receberam doses intravenosas de 0,02, 0,08 e 0,3 mg / kg / dia e 0,01, 0,03 0,11 e 0,3 mg / kg / dia, respectivamente. Não houve efeitos teratogênicos. No ratos, aumento de reabsorções e perda pós-implantação e diminuição de o número de fetos vivos e o peso fetal foram observados no tóxico materno dose de 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente um décimo da exposição clínica humana baseada na AUC). As anormalidades incluíram uma ossificação reduzida das vértebras caudais esternebrae e metacarpos. Nos coelhos, a ixabepilona causou toxicidade materna (morte) e toxicidade embrião-fetal (resorções) a 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente um décimo da dose clínica humana com base na área da superfície corporal). Não havia fetos disponível nesta dose para avaliação.
Reações adversas cardíacas
A frequência de reações adversas cardíacas (isquemia miocárdica e ventricular) disfunção) foi maior no IXEMPRA em combinação com capecitabina (1,9%) do que apenas no grupo de tratamento com capecitabina (0,3%). Arritmias supraventriculares foram observados no braço combinado (0,5%) e não apenas na capecitabina braço. Deve-se ter cuidado em pacientes com histórico de doença cardíaca. A descontinuação do IXEMPRA deve ser considerada em pacientes que desenvolvem coração isquemia ou função cardíaca prejudicada.
Potencial de comprometimento cognitivo dos excipientes
Como o IXEMPRA contém álcool desidratado USP, deve-se considerar à possibilidade de sistema nervoso central e outros efeitos do álcool.
Informações de aconselhamento ao paciente
Neuropatia Periférica
Os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao médico qualquer dormência e formigamento das mãos ou pés.
Febre / neutropenia
Os pacientes devem ser instruídos a ligar para o médico se houver febre de 100,5 ° F ou maior ou outra evidência de infecção potencial, como calafrios, tosse ou queima ou dor na micção se desenvolve.
Reações de hipersensibilidade
Os pacientes devem ser aconselhados a ligar para o médico se sentirem urticária prurido, erupção cutânea, rubor, inchaço, dispnéia, aperto no peito ou outras questões relacionadas à hipersensibilidade sintomas após uma infusão de IXEMPRA .
Gravidez
Os pacientes devem ser aconselhados a usar medidas contraceptivas eficazes para prevenir gravidez e para evitar amamentação durante o tratamento com IXEMPRA .
Reações adversas cardíacas
Os pacientes devem ser aconselhados a relatar ao médico dor no peito, dificuldade respiração, palpitações ou ganho de peso incomum.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com ixabepilona. Ixabepilona não induziu mutações no ensaio de mutagênese microbiana (Ames) e não foi clastogênico em um in vitro ensaio citogenético usando linfócitos humanos primários. A ixabepilona foi clastogênica (indução de micronúcleos) no micronúcleo de rato in vivo ensaio em doses ≥ 0,625 mg / kg / dia.
Não houve efeitos no acasalamento ou fertilidade de ratos machos ou fêmeas em doses elevadas a 0,2 mg / kg / dia em homens e mulheres (aproximadamente um décimo quinto do exposição clínica humana esperada com base na AUC). O efeito da ixabepilona a fertilidade humana é desconhecida. No entanto, quando os ratos receberam uma infusão intravenosa de ixabepilona durante a reprodução e durante os primeiros 7 dias de gestação, um significativo aumento de reabsorções e perda pré e pós-implantação e uma diminuição o número de corpos lúteos foi observado em 0,2 mg / kg / dia. Atrofia testicular ou degeneração foi observada em estudos com cães de 6 meses e 9 meses quando a ixabepilona foi administrado a cada 21 dias em doses intravenosas de 6,7 mg / kg (40 mg / m²) em ratos (aproximadamente 2,1 vezes a exposição clínica esperada com base na AUC) e 0,5 e 0,75 mg / kg (10 e 15 mg / m²) em cães (aproximadamente 0,2 e 0,4 vezes a exposição clínica esperada com base na AUC).
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez D.
Mães de enfermagem
Não se sabe se a ixabepilona é excretada no leite humano. Seguindo administração intravenosa de ixabepilona radiomarcada em ratos nos dias 7 a 9 pós-parto, as concentrações de radioatividade no leite foram comparáveis às no plasma e declinou paralelamente às concentrações plasmáticas. Porque muitos os medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de efeitos adversos graves reações em lactentes de ixabepilona, é necessário tomar uma decisão sobre se interromper a amamentação ou interromper o IXEMPRA, levando em consideração a importância da droga para a mãe.
Uso pediátrico
A eficácia do IXEMPRA em pacientes pediátricos não foi estabelecida. O IXEMPRA foi avaliado em um estudo de Fase 1 e uma Fase 2. Os pacientes pediátricos tinha um perfil de segurança consistente com o visto em adultos e nenhuma nova segurança sinais foram identificados.
No estudo aberto de fase 1, de determinação da dose, a segurança do IXEMPRA foi avaliada em 19 pacientes pediátricos com tumores sólidos avançados ou refratários e 2 com leucemias agudas. IXEMPRA foi administrado diariamente como uma infusão intravenosa de uma hora os primeiros cinco dias de um ciclo de 21 dias em um dos 5 níveis de dose, variando de 3 a 10 mg / m². Entre os 21 pacientes, 12 variaram em idade de 2 a 12 anos e 9 variaram de 13 a 18 anos. A dose máxima tolerada foi de 8 mg / m² IV diariamente por 5 dias a cada 21 dias. Nenhuma atividade antitumoral significativa foi observada. A farmacocinética da ixabepilona foi caracterizada por farmacocinética populacional análise de dados para 16 pacientes deste estudo, com idades entre 2 e 18 anos (mediana 12 anos). Os parâmetros farmacocinéticos da ixabepilona nestes pediátricos os pacientes foram comparados com os parâmetros correspondentes de 130 pacientes adultos inscrito em ensaios clínicos utilizando o mesmo esquema de dosagem. A BSA mediana normalizada a depuração da ixabepilona em pacientes pediátricos (17 L / h / m²) foi semelhante para isso em pacientes adultos (20 L / h / m²).
No estudo de fase 2 de 59 pacientes com tumores sólidos avançados ou refratários, 28 anos variaram de 3 a 12 anos e 19 anos variaram de 13 a 18 anos. Doze pacientes adicionais com mais de 18 anos foram tratados neste estudo. IXEMPRA foi administrado na dose de 8 mg / m² IV diariamente por 5 dias a cada 21 dias. Este estudo foi encerrado precocemente devido à falta de eficácia.
Uso geriátrico
Os estudos clínicos do IXEMPRA não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente assuntos mais jovens.
Quarenta e cinco dos 431 pacientes tratados com IXEMPRA em combinação com capecitabina tinham idade igual ou superior a 65 anos e 3 pacientes tinham idade ≥ 75. No geral, a incidência das reações adversas de grau 3/4 foi maior em pacientes com idade ≥ 65 anos versus aqueles com menos de 65 anos de idade (82% versus 68%), incluindo estomatite grau 3/4 (9% versus 1%), diarréia (9% versus 6%), síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar (27% versus 20%), neuropatia periférica (24% versus 22%), neutropenia febril (9% versus 3%), fadiga (16% versus 12%) e astenia (11% versus 6%). Relacionado à toxicidade ocorreram mortes em 2 (4,7%) dos 43 pacientes ≥ 65 anos com a linha de base normal função hepática ou compromisso leve.
Trinta e dois dos 240 pacientes com câncer de mama tratados com IXEMPRA em monoterapia tinham idade igual ou superior a 65 anos e 6 pacientes tinham idade ≥ 75. Sem diferenças gerais em segurança foram observados nesses pacientes em comparação com aqueles <65 anos de era.
Compromisso hepático
O IXEMPRA foi avaliado em 56 pacientes com insuficiência hepática leve a grave definido pelos níveis de bilirrubina e AST. Comparado a pacientes com normal função hepática (n = 17), a área sob a curva (infinidade AUC0) da ixabepilona aumentado por:
- 22% em pacientes com a) bilirrubina> 1 - 1,5 x LSN ou b) AST> LSN, mas bilirrubina <1,5 x LSN ;
- 30% em pacientes com bilirrubina> 1,5 - 3 x LSN e qualquer nível de AST; e
- 81% em pacientes com bilirrubina> 3 x LSN e qualquer nível de AST.
Doses de 10 e 20 mg / m² em monoterapia foram toleradas em 17 pacientes com compromisso hepático grave (bilirrubina> 3 x LSN).
IXEMPRA em combinação com capecitabina não deve ser administrado a pacientes com AST ou ALT> 2,5 x LSN ou bilirrubina> 1 x LSN. Redução da dose é recomendado ao administrar IXEMPRA em monoterapia a pacientes com fígado deficiência. Porque há uma necessidade ajuste posológico com base na função hepática, avaliação da função hepática é recomendado antes do início do IXEMPRA e periodicamente a partir de então.
Compromisso renal
A ixabepilona é minimamente excretada pelo rim. Não é farmacocinético controlado foram realizados estudos com IXEMPRA em pacientes com insuficiência renal. IXEMPRA em combinação com capecitabina não foi avaliado em pacientes com depuração calculada de creatinina <50 mL / min. IXEMPRA como monoterapia não foi avaliada em doentes com creatinina> 1,5 vezes o LSN. Em uma população farmacocinética análise do IXEMPRA como monoterapia, não houve efeito significativo de leve e insuficiência renal moderada (CrCL> 30 mL / min) na farmacocinética de ixabepilona.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções.
- Neuropatia periférica
- Mielossupressão
- Reações de hipersensibilidade
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, o as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparado às taxas em outros ensaios clínicos e pode não refletir o taxas observadas na prática clínica.
Salvo indicação em contrário, a avaliação das reações adversas é baseada em uma estudo randomizado (Estudo 046) e um estudo de braço único (Estudo 081). Em estudo 046, 369 pacientes com câncer de mama metastático foram tratados com IXEMPRA 40 mg / m² administrado por via intravenosa durante 3 horas a cada 21 dias, combinado com capecitabina 1000 mg / m² duas vezes ao dia por 2 semanas, seguida de um descanso de 1 semana período. Pacientes tratados com capecitabina em monoterapia (n = 368) neste estudo recebeu 1250 mg / m² duas vezes ao dia por 2 semanas a cada 21 dias. No estudo 081, Foram tratados 126 pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado com IXEMPRA 40 mg / m² administrado por via intravenosa durante 3 horas a cada 3 semanas.
As reações adversas mais comuns (≥ 20%) relatadas pelos pacientes que receberam IXEMPRA foram neuropatia sensorial periférica, fadiga / astenia, mialgia / artralgia, alopecia, náusea, vômito, estomatite / mucosite, diarréia e músculo-esquelético dor. As seguintes reações adicionais ocorreram em ≥ 20% em combinação tratamento: síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (pé de mão), anorexia dor abdominal, distúrbio das unhas e constipação. O hematológico mais comum anormalidades (> 40%) incluem neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia.
A Tabela 4 apresenta reações adversas não hematológicas relatadas em 5% ou mais de pacientes. Anormalidades hematológicas são apresentadas separadamente na Tabela 5.
Tabela 4: Reações adversas não hematológicas relacionadas a medicamentos que ocorrem
em pelo menos 5% dos pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado
Tratado com IXEMPRA
Classe de órgãos do sistemaa/ Preferencial Termo | Estudo 046 | Estudo 081 | ||||
IXEMPRA com capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA em monoterapia n = 126 | ||||
Total (%) | Grau 3/4 (%) | Total (%) | Grau 3/4 (%) | Total (%) | Grau 3/4 (%) | |
Infecções e infestações | ||||||
Infecção do trato respiratório superiorb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||||
Neutropenia febril | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Distúrbios do sistema imunológico | ||||||
Hipersensibilidadeb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Desidrataçãob | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psiquiátrico | ||||||
Insôniab | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
Neuropatia periférica | ||||||
Neuropatia sensorialb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropatia motorab | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Dor de cabeça | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Distúrbio do paladarb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Tontura | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Distúrbios oculares | ||||||
Lacrimação aumentada | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Distúrbios vasculares | ||||||
Flush quenteb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||||
Dispnéiab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Tosseb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Náusea | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vômitosb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Estomatite / mucositeb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarréiab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Constipação | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Dor abdominalb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Doença do refluxo gastroesofágicob | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Erupção cutâneab | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Distúrbio das unhasb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantarb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurido | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Esfoliação da peleb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hipperpigmentação da peleb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos | ||||||
Mialgia / artralgiab | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Dor musculoesqueléticab | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Distúrbios gerais e condições administrativas do local | ||||||
Fadiga / asteniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pirexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Dorb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Dor no peitob | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Investigações | ||||||
O peso diminuiu | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Classe de órgãos do sistema apresentada
conforme descrito em Diretrizes para a preparação de informações básicas sobre segurança clínica
sobre drogas pelo Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas
(CIOMS). b Um composto de vários Termos Preferidos do MedDRA. c A classificação NCI CTC para neutropenia febril varia de Grau 3 a 5. Três pacientes (1%) apresentaram neutropenia febril de grau 5 (fatal). Outras mortes relacionadas à neutropenia (9) ocorreram na ausência de notificação neutropenia febril. d Não há relatórios de grau 4. e Neuropatia sensorial periférica (classificada com a escala NCI CTC) foi definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: areflexia, queima sensação, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hiporeflexia, neuralgia, neurite, neuropatia, neuropatia periférica, neurotoxicidade, resposta dolorosa a estímulos normais, parestesia, palanestesia, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia, polineuropatia tóxica e distúrbio sensorimotor. Periférico neuropatia motora foi definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: neuropatia motora multifocal, toxicidade neuromuscular, motor periférico neuropatia e neuropatia sensorial periférica. f A eritrodisestesia palmar-plantar (síndrome mão-pé) foi classificado em uma escala de gravidade de 1-3 no Estudo 046. |
Tabela 5: Anormalidades hematológicas em pacientes com metastática
ou Câncer de mama localmente avançado tratado com IXEMPRA
Parâmetro de Hematologia | Study046 | Study081 | ||||
IXEMPRA com capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA em monoterapia n = 126 | ||||
Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Trombocitopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (estimulante da colônia de granulócitos fator) ou GM-CSF (fator estimulador de macrófagos granulócitos) foi usado em 20% e 17% dos pacientes que receberam IXEMPRA no Estudo 046 e Estudo 081, respectivamente. |
As seguintes reações adversas graves também foram relatadas em 1323 pacientes Tratada com IXEMPRA em monoterapia ou em combinação com outras terapias nos estudos de fase 2 e 3.
Infecções e infestações : sepse, pneumonia, infecção, neutropênica infecção, infecção do trato urinário, infecção bacteriana, enterocolite, laringite infecção do trato respiratório inferior
Distúrbios do sangue e do sistema linfático : coagulopatia, linfopenia
Distúrbios do metabolismo e da nutrição : hiponatremia, acidose metabólica, hipocalemia, hipovolemia
Distúrbios do sistema nervoso: distúrbio cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordenação anormal, letargia
Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio, arritmia supraventricular, disfunção ventricular esquerda, angina de peito, vibração atrial, cardiomiopatia isquemia miocárdica
Distúrbios vasculares: hipotensão, trombose, embolia, hemorragia, hipovolêmica choque, vasculite
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : pneumonite, hipóxia insuficiência respiratória, edema pulmonar agudo, disfonia, dor faringolaríngea
Distúrbios gastrointestinais : íleo, colite, esvaziamento gástrico prejudicado esofagite, disfagia, gastrite, hemorragia gastrointestinal
Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática aguda, icterícia
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : eritema multiforme
Distúrbios músculo-esqueléticos, dos tecidos conjuntivos e dos ossos : musculoso fraqueza, espasmos musculares, trismo
Distúrbios renais e urinários : nefrolitíase, insuficiência renal
Distúrbios gerais e condições do local de administração: calafrios
Investigações: aumento das transaminases, aumento da fosfatase alcalina no sangue aumento da gama-glutamiltransferase
Experiência pós-comercialização
O recall de radiação foi relatado durante o uso pós-comercialização do IXEMPRA. Porque essa reação foi relatada voluntariamente de uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer um relação causal com a exposição a drogas.
INTERAÇÕES DE DROGAS
Efeito de outras drogas na Ixabepilona
Drogas que podem aumentar as concentrações plasmáticas de ixabepilona
Inibidores do CYP3A4: Co-administração de ixabepilona com cetoconazol um potente inibidor do CYP3A4, aumentou a AUC da ixabepilona em 79% em comparação com a ixabepilona tratamento sozinho. Se não for possível administrar tratamento alternativo, um ajuste da dose deve ser considerado. O efeito de inibidores leves ou moderados (por exemplo, eritromicina, fluconazol ou verapamil) na exposição à ixabepilona não foi estudado. Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar o CYP3A4 leve ou moderado inibidores durante o tratamento com IXEMPRA e agentes terapêuticos alternativos que não inibem o CYP3A4 devem ser considerados. Pacientes recebendo inibidores do CYP3A4 durante o tratamento com IXEMPRA deve ser monitorado de perto quanto a toxicidades agudas (por exemplo, monitoramento frequente das contagens sanguíneas periféricas entre os ciclos do IXEMPRA) .
Drogas que podem diminuir as concentrações plasmáticas de ixabepilona
Indutores do CYP3A4: IXEMPRA é um substrato do CYP3A4. Co-administração de O IXEMPRA com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, diminuiu a AUC da ixabepilona 43% em comparação com o tratamento IXEMPRA sozinho. Outros indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina e fenobarbital) também podem diminuir a ixabepilona concentrações levando a níveis subterapêuticos. Portanto, agentes terapêuticos com baixo potencial de indução enzimática deve ser considerado para administração concomitante com IXEMPRA. St. O mosto de John pode diminuir as concentrações plasmáticas de ixabepilona imprevisivelmente e deve ser evitado. Se os pacientes devem ser co-administrados como fortes Indutor do CYP3A4, um ajuste gradual da dose pode ser considerado.
Efeito da Ixabepilona em outras drogas
A ixabepilona não inibe as enzimas CYP em concentrações clínicas relevantes e não se espera que altere as concentrações plasmáticas de outros medicamentos.
Capecitabina
Em pacientes com câncer que receberam ixabepilona (40 mg / m²) em combinação com capecitabina (1000 mg / m²), a ixabepilona Cmax diminuiu 19%, a capecitabina A Cmax diminuiu 27% e a AUC de 5 fluorouracil aumentou 14% em comparação a ixabepilona ou capecitabina administrada separadamente. A interação não é clinicamente significativo, dado que o tratamento combinado é suportado por dados de eficácia.
Categoria de gravidez D
IXEMPRA pode causar danos fetais quando administrado a mulheres grávidas. Há sim não há estudos adequados e bem controlados com IXEMPRA em mulheres grávidas. Mulheres deve ser aconselhado a não engravidar ao tomar IXEMPRA. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar isso medicamento, o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.
A ixabepilona foi estudada quanto a efeitos no desenvolvimento embrião-fetal em gestantes ratos e coelhos que receberam doses intravenosas de 0,02, 0,08 e 0,3 mg / kg / dia e 0,01, 0,03 0,11 e 0,3 mg / kg / dia, respectivamente. Não houve efeitos teratogênicos. No ratos, aumento de reabsorções e perda pós-implantação e diminuição de o número de fetos vivos e o peso fetal foram observados no tóxico materno dose de 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente um décimo da exposição clínica humana baseada na AUC). As anormalidades incluíram uma ossificação reduzida das vértebras caudais esternebrae e metacarpos. Nos coelhos, a ixabepilona causou toxicidade materna (morte) e toxicidade embrião-fetal (resorções) a 0,3 mg / kg / dia (aproximadamente um décimo da dose clínica humana com base na área da superfície corporal). Não havia fetos disponível nesta dose para avaliação.
As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções.
- Neuropatia periférica
- Mielossupressão
- Reações de hipersensibilidade
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, o as taxas de reação adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparado às taxas em outros ensaios clínicos e pode não refletir o taxas observadas na prática clínica.
Salvo indicação em contrário, a avaliação das reações adversas é baseada em uma estudo randomizado (Estudo 046) e um estudo de braço único (Estudo 081). Em estudo 046, 369 pacientes com câncer de mama metastático foram tratados com IXEMPRA 40 mg / m² administrado por via intravenosa durante 3 horas a cada 21 dias, combinado com capecitabina 1000 mg / m² duas vezes ao dia por 2 semanas, seguida de um descanso de 1 semana período. Pacientes tratados com capecitabina em monoterapia (n = 368) neste estudo recebeu 1250 mg / m² duas vezes ao dia por 2 semanas a cada 21 dias. No estudo 081, Foram tratados 126 pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado com IXEMPRA 40 mg / m² administrado por via intravenosa durante 3 horas a cada 3 semanas.
As reações adversas mais comuns (≥ 20%) relatadas pelos pacientes que receberam IXEMPRA foram neuropatia sensorial periférica, fadiga / astenia, mialgia / artralgia, alopecia, náusea, vômito, estomatite / mucosite, diarréia e músculo-esquelético dor. As seguintes reações adicionais ocorreram em ≥ 20% em combinação tratamento: síndrome da eritrodisestesia palmar-plantar (pé de mão), anorexia dor abdominal, distúrbio das unhas e constipação. O hematológico mais comum anormalidades (> 40%) incluem neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia.
A Tabela 4 apresenta reações adversas não hematológicas relatadas em 5% ou mais de pacientes. Anormalidades hematológicas são apresentadas separadamente na Tabela 5.
Tabela 4: Reações adversas não hematológicas relacionadas a medicamentos que ocorrem
em pelo menos 5% dos pacientes com câncer de mama metastático ou localmente avançado
Tratado com IXEMPRA
Classe de órgãos do sistemaa/ Preferencial Termo | Estudo 046 | Estudo 081 | ||||
IXEMPRA com capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA em monoterapia n = 126 | ||||
Total (%) | Grau 3/4 (%) | Total (%) | Grau 3/4 (%) | Total (%) | Grau 3/4 (%) | |
Infecções e infestações | ||||||
Infecção do trato respiratório superiorb | 4 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||||
Neutropenia febril | 5 | 4c | 1 | 1d | 3 | 3d |
Distúrbios do sistema imunológico | ||||||
Hipersensibilidadeb | 2 | 1d | 0 | 0 | 5 | 1d |
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||||
Anorexiab | 34 | 3d | 15 | 1d | 19 | 2d |
Desidrataçãob | 5 | 2 | 2 | <1d | 2 | 1d |
Psiquiátrico | ||||||
Insôniab | 9 | <1d | 2 | 0 | 5 | 0 |
Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
Neuropatia periférica | ||||||
Neuropatia sensorialb, e | 65 | 21 | 16 | 0 | 62 | 14 |
Neuropatia motorab | 16 | 5d | <1 | 0 | 10 | 1d |
Dor de cabeça | 8 | <1d | 3 | 0 | 11 | 0 |
Distúrbio do paladarb | 12 | 0 | 4 | 0 | 6 | 0 |
Tontura | 8 | 1d | 5 | 1d | 7 | 0 |
Distúrbios oculares | ||||||
Lacrimação aumentada | 5 | 0 | 4 | <1d | 4 | 0 |
Distúrbios vasculares | ||||||
Flush quenteb | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||||
Dispnéiab | 7 | 1 | 4 | 1 | 9 | 1d |
Tosseb | 6 | 0 | 2 | 0 | 2 | 0 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||||
Náusea | 53 | 3d | 40 | 2d | 42 | 2d |
Vômitosb | 39 | 4d | 24 | 2 | 29 | 1d |
Estomatite / mucositeb | 31 | 4 | 20 | 3d | 29 | 6 |
Diarréiab | 44 | 6d | 39 | 9 | 22 | 1d |
Constipação | 22 | 0 | 6 | <1d | 16 | 2d |
Dor abdominalb | 24 | 2d | 14 | 1d | 13 | 2d |
Doença do refluxo gastroesofágicob | 7 | 1d | 8 | 0 | 6 | 0 |
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos | ||||||
Alopeciab | 31 | 0 | 3 | 0 | 48 | 0 |
Erupção cutâneab | 17 | 1d | 7 | 0 | 9 | 2d |
Distúrbio das unhasb | 24 | 2d | 10 | <1d | 9 | 0 |
Síndrome da eritrodisestesia palmar-plantarb, f | 64 | 18d | 63 | 17d | 8 | 2d |
Prurido | 5 | 0 | 2 | 0 | 6 | 1d |
Esfoliação da peleb | 5 | <1d | 3 | 0 | 2 | 0 |
Hipperpigmentação da peleb | 11 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 |
Distúrbios músculo-esqueléticos, do tecido conjuntivo e dos ossos | ||||||
Mialgia / artralgiab | 39 | 8d | 5 | <1d | 49 | 8d |
Dor musculoesqueléticab | 23 | 2d | 5 | 0 | 20 | 3d |
Distúrbios gerais e condições administrativas do local | ||||||
Fadiga / asteniab | 60 | 16 | 29 | 4 | 56 | 13 |
Edemab | 8 | 0 | 5 | <1d | 9 | 1d |
Pirexia | 10 | 1d | 4 | 0 | 8 | 1d |
Dorb | 9 | 1d | 2 | 0 | 8 | 3d |
Dor no peitob | 4 | 1d | <1 | 0 | 5 | 1d |
Investigações | ||||||
O peso diminuiu | 11 | 0 | 3 | 0 | 6 | 0 |
a Classe de órgãos do sistema apresentada
conforme descrito em Diretrizes para a preparação de informações básicas sobre segurança clínica
sobre drogas pelo Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas
(CIOMS). b Um composto de vários Termos Preferidos do MedDRA. c A classificação NCI CTC para neutropenia febril varia de Grau 3 a 5. Três pacientes (1%) apresentaram neutropenia febril de grau 5 (fatal). Outras mortes relacionadas à neutropenia (9) ocorreram na ausência de notificação neutropenia febril. d Não há relatórios de grau 4. e Neuropatia sensorial periférica (classificada com a escala NCI CTC) foi definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: areflexia, queima sensação, disestesia, hiperestesia, hipoestesia, hiporeflexia, neuralgia, neurite, neuropatia, neuropatia periférica, neurotoxicidade, resposta dolorosa a estímulos normais, parestesia, palanestesia, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia, polineuropatia tóxica e distúrbio sensorimotor. Periférico neuropatia motora foi definida como a ocorrência de qualquer um dos seguintes: neuropatia motora multifocal, toxicidade neuromuscular, motor periférico neuropatia e neuropatia sensorial periférica. f A eritrodisestesia palmar-plantar (síndrome mão-pé) foi classificado em uma escala de gravidade de 1-3 no Estudo 046. |
Tabela 5: Anormalidades hematológicas em pacientes com metastática
ou Câncer de mama localmente avançado tratado com IXEMPRA
Parâmetro de Hematologia | Study046 | Study081 | ||||
IXEMPRA com capecitabina n = 369 | Capecitabina n = 368 | IXEMPRA em monoterapia n = 126 | ||||
Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | Grau 3 (%) | Grau 4 (%) | |
Neutropeniaa | 32 | 36 | 9 | 2 | 31 | 23 |
Leucopenia (WBC) | 41 | 16 | 5 | 1 | 36 | 13 |
Anemia (Hgb) | 8 | 2 | 4 | 1 | 6 | 2 |
Trombocitopenia | 5 | 3 | 2 | 2 | 5 | 2 |
a G-CSF (estimulante da colônia de granulócitos fator) ou GM-CSF (fator estimulador de macrófagos granulócitos) foi usado em 20% e 17% dos pacientes que receberam IXEMPRA no Estudo 046 e Estudo 081, respectivamente. |
As seguintes reações adversas graves também foram relatadas em 1323 pacientes Tratada com IXEMPRA em monoterapia ou em combinação com outras terapias nos estudos de fase 2 e 3.
Infecções e infestações : sepse, pneumonia, infecção, neutropênica infecção, infecção do trato urinário, infecção bacteriana, enterocolite, laringite infecção do trato respiratório inferior
Distúrbios do sangue e do sistema linfático : coagulopatia, linfopenia
Distúrbios do metabolismo e da nutrição : hiponatremia, acidose metabólica, hipocalemia, hipovolemia
Distúrbios do sistema nervoso: distúrbio cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordenação anormal, letargia
Distúrbios cardíacos: infarto do miocárdio, arritmia supraventricular, disfunção ventricular esquerda, angina de peito, vibração atrial, cardiomiopatia isquemia miocárdica
Distúrbios vasculares: hipotensão, trombose, embolia, hemorragia, hipovolêmica choque, vasculite
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : pneumonite, hipóxia insuficiência respiratória, edema pulmonar agudo, disfonia, dor faringolaríngea
Distúrbios gastrointestinais : íleo, colite, esvaziamento gástrico prejudicado esofagite, disfagia, gastrite, hemorragia gastrointestinal
Distúrbios hepatobiliares: insuficiência hepática aguda, icterícia
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : eritema multiforme
Distúrbios músculo-esqueléticos, dos tecidos conjuntivos e dos ossos : musculoso fraqueza, espasmos musculares, trismo
Distúrbios renais e urinários : nefrolitíase, insuficiência renal
Distúrbios gerais e condições do local de administração: calafrios
Investigações: aumento das transaminases, aumento da fosfatase alcalina no sangue aumento da gama-glutamiltransferase
Experiência pós-comercialização
O recall de radiação foi relatado durante o uso pós-comercialização do IXEMPRA. Porque essa reação foi relatada voluntariamente de uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer um relação causal com a exposição a drogas.
A experiência com sobredosagem de IXEMPRA é limitada a casos isolados. O adverso as reações relatadas nesses casos incluíram neuropatia periférica, fadiga, músculo-esquelética dor / mialgia e sintomas gastrointestinais (náusea, anorexia, diarréia, abdominal dor, estomatite). A dose mais alta recebida por engano foi de 100 mg / m² (total dose 185 mg).
Não existe antídoto conhecido para sobredosagem de IXEMPRA. Em caso de sobredosagem, o paciente deve ser monitorado de perto e o tratamento de suporte deve ser administrado.
O tratamento da sobredosagem deve incluir intervenções médicas de suporte para tratar as manifestações clínicas apresentadas.
Em pacientes com câncer, a ixabepilona tem um efeito dependente da concentração plasmática na dinâmica da tubulina nas células mononucleares do sangue periférico que é observada como a formação de feixes de microtúbulos. A ixabepilona possui atividade antitumoral em vivo contra vários xenoenxertos de tumores humanos, incluindo tipos resistentes a medicamentos que superexpressam isoformas de P-gp, MRP-1 e βIII tubulina ou abrigam tubulina mutações. A ixabepilona é ativa em xenoenxertos resistentes a múltiplos agentes, incluindo taxanos, antraciclinas e alcalóides da vinca. Ixabepilona demonstrada atividade antitumoral sinérgica em combinação com capecitabina in vivo. No além da atividade antitumoral direta, a ixabepilona possui atividade antiangiogênica.
Absorção
Após a administração de uma dose única de 40 mg / m² de IXEMPRA em pacientes com câncer, a Cmax média foi de 252 ng / mL (coeficiente de variação, CV 56%) e a AUC média foi de 2143 ng • h / mL (CV 48%). Normalmente, a Cmax ocorreu no final da infusão de 3 horas. Em pacientes com câncer, a farmacocinética da ixabepilona foram lineares em doses de 15 a 57 mg / m².
Distribuição
O volume médio de distribuição de 40 mg / m² de ixabepilona no estado estacionário foi superior a 1000 L. In vitro, a ligação da ixabepilona ao soro humano as proteínas variaram de 67 a 77% e as taxas de concentração de sangue / plasma no sangue humano variou de 0,65 a 0,85 em uma faixa de concentração de 50 a 5000 ng / mL .
Metabolismo
A ixabepilona é extensamente metabolizada no fígado. Estudos in vitro indicados que a principal via de metabolismo oxidativo da ixabepilona é via CYP3A4. Mais mais de 30 metabolitos da ixabepilona são excretados na urina e nas fezes humanas. Nenhum metabolito único representou mais de 6% da dose administrada. O produtos de biotransformação gerados a partir de ixabepilona por microssomas hepáticos humanos não estavam ativos quando testados in vitro citotoxicidade contra um humano linha celular do tumor.
In vitro estudos usando microssomas hepáticos humanos indicam isso clinicamente concentrações relevantes de ixabepilona não inibem o CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6 CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. A ixabepilona não induz a atividade ou os níveis correspondentes de mRNA do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ou CYP3A4 em hepatócitos humanos cultivados em concentrações clinicamente relevantes. Portanto, é improvável que a ixabepilona afete os níveis plasmáticos de drogas que são substratos das enzimas CYP.
Eliminação
A ixabepilona é eliminada principalmente como medicamento metabolizado. Após uma intravenosa 14Dose de [C] -ixabepilona em pacientes, aproximadamente 86% da dose foi eliminado em 7 dias nas fezes (65% da dose) e na urina (21% da a dose). A ixabepilona inalterada representou aproximadamente 1,6% e 5,6% a dose nas fezes e na urina, respectivamente. A ixabepilona tem uma eliminação terminal meia-vida de aproximadamente 52 horas. Não é esperado acúmulo no plasma ixabepilona administrada a cada 3 semanas.
Sistemas de transporte de drogas
A ixabepilona é um substrato e um inibidor fraco para o transportador de efluxo da droga Glicoproteína P (P-gp) in vitro .
A ixabepilona não é um substrato para a proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) in vitro .
Efeitos da idade, sexo e raça
Com base em uma análise farmacocinética populacional em 676 pacientes com câncer, sexo raça e idade não têm efeitos significativos na farmacocinética da ixabepilona.
Efeito da Ixabepilona no intervalo QT / QTc
O potencial de prolongamento do intervalo QT da ixabepilona foi avaliado como parte de um estudo não controlado, aberto e de dose única em pacientes com câncer avançado. Quatorze pacientes recebeu uma dose única de IXEMPRA 40 mg / m² por via intravenosa durante 3 horas e ECGs seriais foram coletados ao longo de 24 horas. A média máxima ΔQTcF foi observada 1 hora após o final da infusão e foi de 8 ms (IC superior a 95%: 12 ms). Sem pacientes teve um intervalo QTcF> 450 ms ou ΔQTcF> 30 ms após a administração do IXEMPRA. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc com o uso de ixabepilona não podem ser excluído devido às limitações do desenho do estudo.