Herpesin

Os comprimidos de herpesina são indicados para o tratamento de infecções por vírus do herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente (excluindo HSV neonatal e infecções graves por HSV em crianças imunocomprometidas).

Os comprimidos de herpesina são indicados para a supressão (prevenção de recorrências) de infecções recorrentes por herpes simplex em pacientes imunocompetentes.

Os comprimidos de herpesina são indicados para a profilaxia de infecções por herpes simplex em pacientes imunocomprometidos.

Os comprimidos de herpesina são indicados para o tratamento de infecções por varicela (varicela) e herpes zoster (telhas).

Posologia

Dosagem em adultos

Tratamento de infecções por herpes simplex : 200 mg de Herpesin deve ser tomado cinco vezes ao dia em intervalos de aproximadamente quatro horas, omitindo a dose noturna. O tratamento deve continuar por 5 dias, mas em infecções iniciais graves isso pode ter que ser estendido.

Em pacientes severamente imunocomprometidos (por exemplo,. após o transplante de medula) ou em pacientes com absorção prejudicada do intestino, a dose pode ser dobrada para 400 mg de herpesina ou, alternativamente, a administração intravenosa pode ser considerada.

A dosagem deve começar o mais cedo possível após o início de uma infecção; para episódios recorrentes, isso deve ocorrer preferencialmente durante o período prodrômico ou quando as lesões aparecem pela primeira vez.

Supressão de infecções por herpes simplex em pacientes imunocompetentes : 200 mg de herpesina deve ser tomado quatro vezes ao dia em intervalos de aproximadamente seis horas.

Muitos pacientes podem ser convenientemente gerenciados em um regime de 400 mg de herpesina duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente doze horas.

A titulação da dose até 200 mg de Herpesin tomada três vezes ao dia em intervalos de aproximadamente oito horas ou mesmo duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente doze horas pode ser eficaz.

Alguns pacientes podem ter infecção por ruptura em doses diárias totais de 800 mg de Herpesina.

A terapia deve ser interrompida periodicamente em intervalos de seis a doze meses, a fim de observar possíveis alterações na história natural da doença.

Profilaxia de infecções por herpes simplex em pacientes imunocomprometidos : 200 mg de herpesina deve ser tomado quatro vezes ao dia em intervalos de aproximadamente seis horas.

Em pacientes severamente imunocomprometidos (por exemplo,. após o transplante de medula) ou em pacientes com absorção prejudicada do intestino, a dose pode ser dobrada para 400 mg de herpesina ou, alternativamente, a administração intravenosa pode ser considerada.

A duração da administração profilática é determinada pela duração do período em risco.

Tratamento de infecções por varicela e herpes zoster : 800 mg de Herpesin deve ser tomado cinco vezes ao dia em intervalos de aproximadamente quatro horas, omitindo a dose noturna. O tratamento deve continuar por sete dias.

Em pacientes severamente imunocomprometidos (por exemplo,. após o transplante de medula) ou em pacientes com absorção prejudicada do intestino, deve-se considerar a dose intravenosa.

A dose deve começar o mais cedo possível após o início de uma infecção: O tratamento do herpes zoster produz melhores resultados se iniciado o mais rápido possível após o início da erupção cutânea. O tratamento da varicela em pacientes imunocompetentes deve começar dentro de 24 horas após o início da erupção cutânea.

População pediátrica

Tratamento de infecções por herpes simplex e profilaxia de infecções por herpes simplex no imunocomprometido : Crianças com dois anos ou mais devem receber doses de adultos e crianças com menos de dois anos devem receber metade a dose de adulto.

Para o tratamento de infecções pelo vírus do herpes neonatal, recomenda-se a herpesina intravenosa.

Tratamento da infecção por varicela

6 anos ou mais: 800 mg de herpesina quatro vezes ao dia

2 - 5 anos: 400 mg de herpesina quatro vezes ao dia

Menos de 2 anos: 200 mg de herpesina quatro vezes ao dia

O tratamento deve continuar por cinco dias.

A dose pode ser calculada com mais precisão como 20 mg / kg de peso corporal (não excedendo 800 mg) de herpesina quatro vezes ao dia.

Não existem dados específicos disponíveis sobre a supressão de infecções por herpes simplex ou o tratamento de infecções por herpes zoster em crianças imunocompetentes.

Dosagem em idosos

A possibilidade de insuficiência renal em idosos deve ser considerada e a dose deve ser ajustada em conformidade (ver Dosagem na insuficiência renal abaixo). A hidratação adequada de pacientes idosos que tomam altas doses orais de Herpesin deve ser mantida.

Dosagem na insuficiência renal

Recomenda-se cautela ao administrar Herpesin em pacientes com insuficiência renal. A hidratação adequada deve ser mantida.

No tratamento de infecções por herpes simplex em pacientes com insuficiência renal, as doses orais recomendadas não levarão ao acúmulo de Herpesin acima dos níveis que foram estabelecidos com segurança por infusão intravenosa. No entanto, para pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina menor que 10 ml / minuto), recomenda-se um ajuste da dose para 200 mg de Herpesina duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente doze horas.

No tratamento de infecções por herpes zoster, recomenda-se ajustar a dose para 800 mg de herpesina duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente doze horas para pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 10 ml / minuto) e 800 mg de herpesina três vezes ao dia em intervalos de aproximadamente oito horas para pacientes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina na faixa de 10 a 25 ml / minuto).

Modo de administração:

Oral.

Os comprimidos de herpesina podem ser dispersos em um mínimo de 50 ml de água ou engolidos inteiros com um pouco de água. Certifique-se de que os pacientes em altas doses de Herpesin estejam adequadamente hidratados.

Utilização em doentes com compromisso renal e em doentes idosos :

A herpesina é eliminada pela depuração renal, pelo que a dose deve ser ajustada em doentes com compromisso renal (ver 4.2 Posologia e modo de administração).

É provável que os pacientes idosos tenham função renal reduzida e, portanto, a necessidade de ajuste da dose deve ser considerada neste grupo de pacientes. Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal têm um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais neurológicos e devem ser monitorados de perto quanto a evidências desses efeitos. Nos casos relatados, essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento (ver 4.8 Efeitos indesejáveis).

Cursos prolongados ou repetidos de Herpesin em indivíduos gravemente imunocomprometidos podem resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento continuado com Herpesin.

Status de hidratação: Deve-se tomar cuidado para manter a hidratação adequada em pacientes que recebem altas doses orais de Herpesin.

O risco de insuficiência renal é aumentado pelo uso com outros medicamentos nefrotóxicos.

Os dados atualmente disponíveis em estudos clínicos não são suficientes para concluir que o tratamento com Herpesin reduz a incidência de complicações associadas à varicela em pacientes imunocompetentes.

População pediátrica :

A herpesina oral deve ser usada na população pediátrica principalmente para o tratamento de infecções não graves da pele e da mucosa por HSV. Para o tratamento de HSV neonatal e infecções graves por HSV em crianças imunocomprometidas, deve-se usar herpesina IV.

Não houve estudos para investigar o efeito do Herpesin no desempenho da condução ou na capacidade de operar máquinas. Um efeito prejudicial sobre essas atividades não pode ser previsto na farmacologia da substância ativa, mas o perfil de eventos adversos deve ser lembrado.

Cursos prolongados ou repetidos de Herpesin em indivíduos gravemente imunocomprometidos podem resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento continuado com Herpesin.

Status de hidratação: Deve-se tomar cuidado para manter a hidratação adequada em pacientes que recebem altas doses orais de Herpesin.

O risco de insuficiência renal é aumentado pelo uso com outros medicamentos nefrotóxicos.

Os dados atualmente disponíveis em estudos clínicos não são suficientes para concluir que o tratamento com Herpesin reduz a incidência de complicações associadas à varicela em pacientes imunocompetentes.

População pediátrica :

A herpesina oral deve ser usada na população pediátrica principalmente para o tratamento de infecções não graves da pele e da mucosa por HSV. Para o tratamento de HSV neonatal e infecções graves por HSV em crianças imunocomprometidas, deve-se usar herpesina IV.

A herpesina é eliminada principalmente inalterada na urina por secreção tubular renal ativa. Quaisquer medicamentos administrados simultaneamente que competam com esse mecanismo podem aumentar as concentrações plasmáticas de Herpesin.

Probenecide e cimetidina aumentam a AUC da herpesina por esse mecanismo e reduzem a depuração renal da herpesina. Da mesma forma, aumentos nas AUCs plasmáticas de Herpesin e no metabólito inativo do micofenolato de mofetil, um agente imunossupressor usado em pacientes transplantados foi demonstrado quando os medicamentos são co-administrados. No entanto, nenhum ajuste posológico é necessário devido ao amplo índice terapêutico de Herpesin.

Um estudo experimental em cinco indivíduos do sexo masculino indica que a terapia concomitante com Herpesin aumenta a AUC da administração total teofilina com aproximadamente 50%. Recomenda-se medir as concentrações plasmáticas durante a terapia concomitante com Herpesin.

Gravidez

O uso de Herpesin deve ser considerado apenas quando os benefícios potenciais superam a possibilidade de riscos desconhecidos. Um registro de gravidez com Herpesin pós-comercialização documentou os resultados da gravidez em mulheres expostas a qualquer formulação de Herpesin. Os resultados do registro não mostraram um aumento no número de defeitos congênitos entre os indivíduos expostos à Herpesina em comparação com a população em geral, e quaisquer defeitos congênitos não mostraram singularidade ou padrão consistente para sugerir uma causa comum. A administração sistêmica de Herpesin em testes padrão internacionalmente aceitos não produziu efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em coelhos, ratos ou camundongos. Em um teste não padrão em ratos, foram observadas anormalidades fetais, mas somente após doses subcutâneas tão altas que a toxicidade materna foi produzida. A relevância clínica desses achados é incerta.

No entanto, deve-se ter cuidado equilibrando os benefícios potenciais do tratamento contra qualquer possível risco.

Amamentação

Após administração oral de 200 mg de herpesina cinco vezes ao dia, foi detectada herpesina no leite materno em concentrações variando de 0,6 a 4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Esses níveis potencialmente exporiam os lactentes a doses de herpesina de até 0,3 mg / kg / dia. Portanto, recomenda-se cautela se a herpesina deve ser administrada a uma mulher que amamenta.

Fertilidade

Não há informações sobre o efeito da herpesina na fertilidade feminina humana.

Em um estudo com 20 pacientes do sexo masculino com contagem normal de espermatozóides, a herpesina oral administrada em doses de até 1g por dia por até seis meses demonstrou não ter efeito clinicamente significativo na contagem, motilidade ou morfologia de espermatozóides.

Não houve estudos para investigar o efeito do Herpesin no desempenho da condução ou na capacidade de operar máquinas. Um efeito prejudicial sobre essas atividades não pode ser previsto na farmacologia da substância ativa, mas o perfil de eventos adversos deve ser lembrado.

As categorias de frequência associadas aos eventos adversos abaixo são estimativas. Para a maioria dos eventos, dados adequados para estimar a incidência não estavam disponíveis. Além disso, eventos adversos podem variar em sua incidência, dependendo da indicação.

A seguinte convenção foi usada para a classificação de efeitos indesejáveis em termos de frequência: Muito comum> 1/10, comum> 1/100 e <1/10, incomum> 1/1000 e <1/100, raro> 1/10.000 e <1/1000, muito raro <01/10,

Doenças do sangue e do sistema linfático :

Muito raros: anemia, leucopenia, trombocitopenia.

Distúrbios do sistema imunológico :

Raros: Anafilaxia.

Perturbações psiquiátricas e do sistema nervoso:

Frequentes: Dor de cabeça, tonturas.

Muito raros: agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia, coma.

Os eventos acima são geralmente reversíveis e geralmente relatados em pacientes com insuficiência renal ou com outros fatores predisponentes (consulte 4.4 Advertências e precauções especiais de uso).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais :

Raros: Dispneia.

Distúrbios gastrointestinais :

Frequentes: náusea, vômito, diarréia, dores abdominais.

Distúrbios hepato-biliares :

Raros: O aumento reversível da bilirrubina e enzimas relacionadas ao fígado.

Muito raros: hepatite, icterícia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos :

Frequentes: Prurido, erupções cutâneas (incluindo fotosensibilidade).

Pouco frequentes: Urticária. Perda de cabelo difusa acelerada. A perda de cabelo difusa acelerada tem sido associada a uma ampla variedade de processos e medicamentos para doenças, a relação do evento com a terapia com Herpesin é incerta.

Raros: Angioedema.

Distúrbios renais e urinários :

Raros: Aumentos na uréia no sangue e na creatinina.

Muito raros: insuficiência renal aguda, dor renal.

A dor renal pode estar associada à insuficiência renal e cristalúria.

Perturbações gerais e alterações no local de administração :

Frequentes: fadiga, febre.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa por meio do Esquema do Cartão Amarelo em: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Sintomas e sinais

A herpesina é apenas parcialmente absorvida no trato gastrointestinal. Os pacientes ingeriram overdoses de até 20g de herpesina em uma única ocasião, geralmente sem efeitos tóxicos. Overdoses acidentais e repetidas de herpesina oral ao longo de vários dias foram associadas a efeitos gastrointestinais (como náusea e vômito) e efeitos neurológicos (dor de cabeça e confusão).

A sobredosagem de herpesina intravenosa resultou em elevações da creatinina sérica, nitrogênio da uréia no sangue e subsequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos, incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma, foram descritos em associação com superdosagem intravenosa.

Gestão

Os pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais de toxicidade. A hemodiálise melhora significativamente a remoção de Herpesin do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção de manejo em caso de sobredosagem sintomática.

Grupo farmacoterapêutico: Antivirais de ação direta, nucleosídeos e nucleotídeos excl. inibidores da transcriptase reversa.

Código ATC: J05AB01

A herpesina é um análogo de nucleosídeo de purina sintético com in vitro e in vivo atividade inibitória contra vírus do herpes humano, incluindo vírus do herpes simplex (HSV) tipos I e II e vírus do varicela zoster (VZV).

A atividade inibitória da herpesina para o HSV I, HSV II e VZV é altamente seletiva. A enzima timidina quinase (TK) do normal, células não infectadas não usam Herpesin efetivamente como substrato, portanto, a toxicidade das células hospedeiras de mamíferos é baixa; Contudo, TK codificado por HSV e VZV converte Herpesina em monofosfato de Herpesina, um análogo de nucleosídeo que é posteriormente convertido em difosfato e, finalmente, em trifosfato por enzimas celulares. O trifosfato de herpesina interfere na polimerase do DNA viral e inibe a replicação do DNA viral com a terminação resultante da cadeia após sua incorporação no DNA viral

Cursos prolongados ou repetidos de Herpesin em indivíduos severamente imunocomprometidos podem resultar na seleção de cepas de vírus com sensibilidade reduzida, que podem não responder ao tratamento continuado com Herpesin. A maioria dos isolados clínicos com sensibilidade reduzida tem sido relativamente deficiente em CT viral; no entanto, também foram relatadas cepas com TK viral alterado ou polimerase de DNA viral. In vitro a exposição de isolados de HSV à herpesina também pode levar ao surgimento de cepas menos sensíveis. A relação entre o in vitroa sensibilidade determinada dos isolados de HSV e a resposta clínica à terapia com Herpesin não são claras.

A herpesina é apenas parcialmente absorvida pelo intestino. Concentrações plasmáticas médias do pico do estado estacionário (C^ssmáx) após doses de 200 mg administradas quatro horas foram 3,1 microMol (0,7 microgramas / ml) e níveis plasmáticos mínimos equivalentes (C^ssmin) foram 1,8 microMol (0,4 microgramas / ml). C. correspondente^ssos níveis máximos após doses de 400 mg e 800 mg administrados quatro horas foram de 5,3 microgramas (1,2 microgramas / ml) e 8 microgramas (1,8 microgramas / ml), respectivamente, e C equivalente^ssos níveis mínimos foram de 2,7 microMol (0,6 microgramas / ml) e 4 microMol (0,9 microgramas / ml).

Nos adultos, a meia-vida plasmática terminal da herpesina após a administração de herpesina intravenosa é de cerca de 2,9 horas. A maior parte da droga é excretada inalterada pelo rim. A depuração renal de Herpesin é substancialmente maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular, além da filtração glomerular, contribui para a eliminação renal do medicamento. A 9-carboximetoximetilguanina é o único metabolito significativo da herpesina e representa aproximadamente 10 a 15% da dose administrada recuperada da urina. Quando a herpesina é administrada uma hora após 1 grama de probenecide, a meia-vida terminal e a área sob a curva de tempo de concentração plasmática são estendidas em 18% e 40%, respectivamente.

Em adultos, as concentrações plasmáticas médias no estado estacionário (C^ssmáx) após uma infusão de uma hora de 2,5 mg / kg, 5 mg / kg e 10 mg / kg foram 22,7 microMol (5,1 microgramas / ml), 43,6 microgramas (9,8 microgramas / ml) e 92 microgramas (20,7 microgramas / ml), respectivamente. Os níveis mínimos correspondentes (C^ssmin) 7 horas depois foram 2,2 microgramas (0,5 microgramas / ml), 3,1 microgramas (0,7 microgramas / ml) e 10,2 microgramas (2,3 microgramas / ml), respectivamente.

Em crianças com mais de 1 ano de idade, pico médio semelhante (C^ssmáx.) e calha (C^ssmin) foram observados níveis quando uma dose de 250 mg / m² foi substituído por 5 mg / kg e uma dose de 500 mg / m² foi substituído por 10 mg / kg. Em neonatos e bebês jovens (de 0 a 3 meses de idade) tratados com doses de 10 mg / kg administradas por infusão durante um período de uma hora a cada 8 horas o C^ssfoi encontrado no máximo 61,2 microMol (13,8 microgramas / ml) e C^ssmin para ser 10,1 microMol (2,3 microgramas / ml). A meia-vida plasmática terminal nesses pacientes foi de 3,8 horas. Um grupo separado de neonatos tratados com 15 mg / kg a cada 8 horas mostrou aumentos proporcionais à dose aproximada, com uma Cmax de 83,5 micromolares (18,8 microgramas / ml) e Cmin de 14,1 micromolares (3,2 microgramas / ml).

Em idosos, a depuração corporal total cai com o aumento da idade associada a reduções na depuração da creatinina, embora haja pouca alteração na meia-vida plasmática terminal.

Em pacientes com insuficiência renal crônica, a meia-vida terminal média foi de 19,5 horas. A meia-vida média da herpesina durante a hemodiálise foi de 5,7 horas. Os níveis plasmáticos de herpesina caíram aproximadamente 60% durante a diálise.

Os níveis de líquido cerebrospinal são aproximadamente 50% dos níveis plasmáticos correspondentes. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente baixa (9 a 33%) e não são previstas interações medicamentosas envolvendo deslocamento vinculativo do local.

Mutagenicidade:

Os resultados de uma ampla gama de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo indicar que é improvável que a herpesina represente um risco genético para o homem.

Carcinogenicidade:

A herpesina não foi considerada cancerígena em estudos de longo prazo em ratos e camundongos.

Teratogenicidade:

A administração sistêmica de Herpesin em testes padrão internacionalmente aceitos não produziu efeitos embriotóxicos ou teratogênicos em ratos, coelhos ou camundongos.

Em um teste não padrão em ratos, foram observadas anormalidades fetais, mas somente após doses subcutâneas tão altas que a toxicidade materna foi produzida. A relevância clínica desses achados é incerta.

Fertilidade:

Efeitos adversos amplamente reversíveis na espermatogênese em associação com a toxicidade geral em ratos e cães foram relatados apenas em doses de Herpesin muito superiores às empregadas terapeuticamente. Estudos de duas gerações em camundongos não revelaram nenhum efeito da herpesina na fertilidade.

Não aplicável.

Não aplicável.