Эрлотиниба гидрохлорид

Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

Эрлотиниба гидрохлорид é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático (NSCLC) com mutações ativadoras de EGFR.

Também é indicado para o tratamento de manutenção de interruptores em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras de EGFR e doença estável após quimioterapia de primeira linha.

Também é indicado para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático após falha de pelo menos um regime anterior de quimioterapia. Em pacientes com tumores sem mutações ativadoras do EGFR, Эрлотиниба гидрохлорид é indicado quando outras opções de tratamento não são consideradas adequadas.

Ao prescrever Эрлотиниба гидрохлорид, fatores associados à sobrevida prolongada devem ser levados em consideração.

Nenhum benefício de sobrevida ou outros efeitos clinicamente relevantes do tratamento foram demonstrados em pacientes com tumores negativos do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) -IHC.

Câncer de pâncreas

Эрлотиниба гидрохлорид em combinação com gencitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer pancreático metastático.

Ao prescrever Эрлотиниба гидрохлорид, fatores associados à sobrevida prolongada devem ser levados em consideração.

Nenhuma vantagem de sobrevida pode ser demonstrada em pacientes com doença localmente avançada.

O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência no uso de terapias anticâncer.

Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas

O teste de mutação EGFR deve ser realizado antes do início da terapia de manutenção de primeira linha ou com interruptor em pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático

A dose diária recomendada de Эрлотиниба гидрохлорид é de 150 mg, tomada pelo menos uma hora antes ou duas horas após a ingestão de alimentos.

Pacientes com câncer de pâncreas

A dose diária recomendada de Эрлотиниба гидрохлорид é de 100 mg, tomada pelo menos uma hora antes ou duas horas após a ingestão de alimentos, em combinação com a gencitabina (consulte o resumo das características do produto da gencitabina para obter a indicação do câncer de pâncreas). Nos pacientes que não desenvolvem erupção cutânea nas primeiras 4 a 8 semanas de tratamento, o tratamento adicional deve ser reavaliado.

Quando o ajuste da dose é necessário, a dose deve ser reduzida em etapas de 50 mg.

Эрлотиниба гидрохлорид está disponível em doses de 25 mg, 100 mg e 150 mg.

O uso concomitante de substratos e moduladores do CYP3A4 pode exigir ajuste da dose.

Compromisso hepático

O erlotinibe é eliminado pelo metabolismo hepático e excreção biliar. Embora a exposição ao erlotinibe tenha sido semelhante em pacientes com função hepática moderadamente comprometida (escore de Child-Pugh 7-9) em comparação com pacientes com função hepática adequada, deve-se ter cautela ao administrar Эрлотиниба гидрохлорид em pacientes com insuficiência hepática. A redução ou interrupção da dose de Эрлотиниба гидрохлорид deve ser considerada se ocorrerem reações adversas graves. A segurança e eficácia do erlotinibe não foram estudadas em pacientes com disfunção hepática grave (AST / SGOT e ALT / SGPT> 5 x LSN). O uso de Эрлотиниба гидрохлорид em pacientes com disfunção hepática grave não é recomendado.

Compromisso renal

A segurança e eficácia do erlotinibe não foram estudadas em doentes com compromisso renal (concentração sérica de creatinina> 1,5 vezes o limite superior normal). Com base nos dados farmacocinéticos, não são necessários ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. O uso de Эрлотиниба гидрохлорид em pacientes com insuficiência renal grave não é recomendado.

População pediátrica

A segurança e eficácia do erlotinibe em pacientes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. O uso de Эрлотиниба гидрохлорид em pacientes pediátricos não é recomendado.

Fumantes

Demonstrou-se que o tabagismo reduz a exposição ao erlotinibe em 50-60%. A dose máxima tolerada de Эрлотиниба гидрохлорид em pacientes com CPCN que atualmente fumam cigarros foi de 300 mg. A eficácia e a segurança a longo prazo de uma dose superior às doses iniciais recomendadas não foram estabelecidas em pacientes que continuam fumando cigarros. Portanto, os fumantes atuais devem ser aconselhados a parar de fumar, pois as concentrações plasmáticas de erlotinibe nos fumantes em comparação aos não fumantes são reduzidas.

Assessment of EGFR mutation status

When considering the use of Эрлотиниба гидрохлорид as a first line or maintenance treatment for locally advanced or metastatic NSCLC, it is important that the EGFR mutation status of a patient is determined.

A validated, robust, reliable and sensitive test with a prespecified positivity threshold and demonstrated utility for the determination of EGFR mutation status, using either tumor DNA derived from a tissue sample or circulating free DNA (cfDNA) obtained from a blood (plasma) sample, should be performed according to local medical practice.

If a plasma-based cfDNA test is used and the result is negative for activating mutations, perform a tissue test wherever possible due to the potential for false negative results from a plasma-based test.

Smokers

Current smokers should be advised to stop smoking, as plasma concentrations of erlotinib in smokers as compared to non-smokers are reduced. The degree of reduction is likely to be clinically significant.

Interstitial Lung Disease

Cases of interstitial lung disease (ILD)-like events, including fatalities, have been reported uncommonly in patients receiving Эрлотиниба гидрохлорид for treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), pancreatic cancer or other advanced solid tumours. In the pivotal study BR.21 in NSCLC, the incidence of ILD (0.8%) was the same in both the placebo and Эрлотиниба гидрохлорид groups. In a meta-analysis of NSCLC randomized controlled clinical trials (excluding phase I and single-arm phase II studies due to lack of control groups), the incidence of ILD-like events was 0.9% on Эрлотиниба гидрохлорид compared to 0.4% in patients in the control arms. In the pancreatic cancer study in combination with gemcitabine, the incidence of ILD-like events was 2.5% in the Эрлотиниба гидрохлорид plus gemcitabine group versus 0.4% in the placebo plus gemcitabine treated group. Reported diagnoses in patients suspected of having ILD-like events included pneumonitis, radiation pneumonitis, hypersensitivity pneumonitis, interstitial pneumonia, interstitial lung disease, obliterative bronchiolitis, pulmonary fibrosis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), alveolitis, and lung infiltration. Symptoms started from a few days to several months after initiating Эрлотиниба гидрохлорид therapy. Confounding or contributing factors such as concomitant or prior chemotherapy, prior radiotherapy, pre-existing parenchymal lung disease, metastatic lung disease, or pulmonary infections were frequent. A higher incidence of ILD (approximately 5% with a mortality rate of 1.5%) is seen among patients in studies conducted in Japan.

In patients who develop acute onset of new and/or progressive unexplained pulmonary symptoms such as dyspnoea, cough and fever, Эрлотиниба гидрохлорид therapy should be interrupted pending diagnostic evaluation. Patients treated concurrently with erlotinib and gemcitabine should be monitored carefully for the possibility to develop ILD-like toxicity. If ILD is diagnosed, Эрлотиниба гидрохлорид should be discontinued and appropriate treatment initiated as necessary.

Diarrhoea, dehydration, electrolyte imbalance and renal failure

Diarrhoea (including very rare cases with a fatal outcome) has occurred in approximately 50% of patients on Эрлотиниба гидрохлорид and moderate or severe diarrhoea should be treated with e.g. loperamide. In some cases dose reduction may be necessary. In the clinical studies doses were reduced by 50 mg steps. Dose reductions by 25 mg steps have not been investigated. In the event of severe or persistent diarrhoea, nausea, anorexia, or vomiting associated with dehydration, Эрлотиниба гидрохлорид therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to treat the dehydration. There have been rare reports of hypokalaemia and renal failure (including fatalities). Some cases were secondary to severe dehydration due to diarrhoea, vomiting and/or anorexia, while others were confounded by concomitant chemotherapy. In more severe or persistent cases of diarrhoea, or cases leading to dehydration, particularly in groups of patients with aggravating risk factors (especially concomitant chemotherapy and other medications, symptoms or diseases or other predisposing conditions including advanced age), Эрлотиниба гидрохлорид therapy should be interrupted and appropriate measures should be taken to intensively rehydrate the patients intravenously. In addition, renal function and serum electrolytes including potassium should be monitored in patients at risk of dehydration.

Hepatitis, hepatic failure

Rare cases of hepatic failure (including fatalities) have been reported during use of Эрлотиниба гидрохлорид. Confounding factors have included pre-existing liver disease or concomitant hepatotoxic medications. Therefore, in such patients, periodic liver function testing should be considered. Эрлотиниба гидрохлорид dosing should be interrupted if changes in liver function are severe. Эрлотиниба гидрохлорид is not recommended for use in patients with severe hepatic dysfunction.

Gastrointestinal perforation

Patients receiving Эрлотиниба гидрохлорид are at increased risk of developing gastrointestinal perforation, which was observed uncommonly (including some cases with a fatal outcome). Patients receiving concomitant anti-angiogenic agents, corticosteroids, NSAIDs, and/or taxane based chemotherapy, or who have prior history of peptic ulceration or diverticular disease are at increased risk. Эрлотиниба гидрохлорид should be permanently discontinued in patients who develop gastrointestinal perforation.

Bullous and exfoliative skin disorders

Bullous, blistering and exfoliative skin conditions have been reported, including very rare cases suggestive of Stevens-Johnson syndrome/Toxic epidermal necrolysis, which in some cases were fatal. Эрлотиниба гидрохлорид treatment should be interrupted or discontinued if the patient develops severe bullous, blistering or exfoliating conditions. Patients with bullous and exfoliative skin disorders should be tested for skin infection and treated according to local management guidelines.

Ocular disorders

Patients presenting with signs and symptoms suggestive of keratitis such as acute or worsening: eye inflammation, lacrimation, light sensitivity, blurred vision, eye pain and/or red eye should be referred promptly to an ophthalmology specialist. If a diagnosis of ulcerative keratitis is confirmed, treatment with Эрлотиниба гидрохлорид should be interrupted or discontinued. If keratitis is diagnosed, the benefits and risks of continuing treatment should be carefully considered. Эрлотиниба гидрохлорид should be used with caution in patients with a history of keratitis, ulcerative keratitis or severe dry eye. Contact lens use is also a risk factor for keratitis and ulceration.Very rare cases of corneal perforation or ulceration have been reported during use of Эрлотиниба гидрохлорид.

Interactions with other medicinal products

Potent inducers of CYP3A4 may reduce the efficacy of erlotinib whereas potent inhibitors of CYP3A4 may lead to increased toxicity. Concomitant treatment with these types of agents should be avoided.

Other forms of interactions

Erlotinib is characterised by a decrease in solubility at pH above 5. Medicinal products that alter the pH of the upper Gastro-Intestinal (GI) tract, like proton pump inhibitors, H2 antagonists and antacids, may alter the solubility of erlotinib and hence its bioavailability. Increasing the dose of Эрлотиниба гидрохлорид when co-administered with such agents is not likely to compensate for the loss of exposure. Combination of erlotinib with proton pump inhibitors should be avoided. The effects of concomitant administration of erlotinib with H2 antagonists and antacids are unknown; however, reduced bioavailability is likely. Therefore, concomitant administration of these combinations should be avoided. If the use of antacids is considered necessary during treatment with Эрлотиниба гидрохлорид, they should be taken at least 4 hours before or 2 hours after the daily dose of Эрлотиниба гидрохлорид.

The tablets contain lactose and should not be administered to patients with rare hereditary problems of galactose intolerance, Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption.

Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de dirigir e usar máquinas; no entanto, o erlotinibe não está associado ao comprometimento da capacidade mental.

Câncer de pulmão de células não pequenas (Эрлотиниба гидрохлорид administrado em monoterapia)

Em um estudo randomizado, duplo-cego (BR.21; Эрлотиниба гидрохлорид administrado como terapia de segunda linha), erupção cutânea (75%) e diarréia (54%) foram as reações adversas medicamentosas (RAMs) mais comumente relatadas. A maioria tinha grau 1/2 em gravidade e era gerenciável sem intervenção. Erupção cutânea e diarréia de grau 3/4 ocorreram em 9% e 6%, respectivamente em pacientes tratados com Эрлотиниба гидрохлорид e cada um resultou na descontinuação do estudo em 1% dos pacientes. A redução da dose para erupção cutânea e diarréia foi necessária em 6% e 1% dos pacientes, respectivamente. No estudo BR.21, o tempo médio para o início da erupção cutânea foi de 8 dias e o tempo médio para o início da diarréia foi de 12 dias.

Em geral, a erupção cutânea se manifesta como uma erupção cutânea eritemática e papulopustular leve ou moderada, que pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Para pacientes expostos ao sol, roupas de proteção e / ou uso de protetor solar (por exemplo,. contendo minerais) pode ser aconselhável.

Reações adversas que ocorrem com mais frequência (> 3%) em pacientes tratados com Эрлотиниба гидрохлорид do que no grupo placebo no estudo principal BR.21 e em pelo menos 10% dos pacientes no grupo Critic Table 1, são resumidos por National Cancer Institute-Common.

Os termos a seguir são usados para classificar os efeitos indesejáveis por frequência: muito comuns (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raros (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); relatórios muito raros (0).

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: RAMs muito comuns no estudo BR.21

* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluíram pneumonia, sepse e celulite.

** Pode levar à desidratação, hipocalemia e insuficiência renal.

*** Erupção cutânea incluída dermatite acneiforme.

Em outros dois estudos de fase III, duplo-cegos, randomizados e controlados por placebo, BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO); Эрлотиниба гидрохлорид foi administrado como manutenção após quimioterapia de primeira linha. Esses estudos foram conduzidos em um total de 1532 pacientes com NSCLC avançado, recorrente ou metastático após quimioterapia padrão baseada em platina de primeira linha, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

As RAMs mais frequentes observadas em pacientes tratados com Эрлотиниба гидрохлорид nos estudos BO18192 e BO25460 foram erupção cutânea e diarréia (ver Tabela 2). Nenhuma erupção cutânea ou diarréia de grau 4 foi observada em nenhum dos estudos. Erupção cutânea e diarréia resultaram na descontinuação de Эрлотиниба гидрохлорид em 1% e <1% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO18192, enquanto nenhum paciente foi interrompido por erupção cutânea ou diarréia no BO25460. Modificações de dose (interrupções ou reduções) para erupção cutânea e diarréia foram necessárias em 8,3% e 3% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO18192 e 5,6% e 2,8% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO25460.

Tabela 2: RAMs mais frequentes nos estudos BO18192 (SATURN) e BO25460 (IUNO)

* População de análise de segurança

Em um estudo aberto e randomizado de fase III, ML20650 realizado em 154 pacientes, a segurança de Эрлотиниба гидрохлорид para o tratamento de primeira linha de pacientes com NSCLC com mutações ativadoras de EGFR foi avaliada em 75 pacientes; nenhum novo sinal de segurança foi observado nesses pacientes.

As RAMs mais frequentes observadas em pacientes tratados com Эрлотиниба гидрохлорид no estudo ML20650 foram erupção cutânea e diarréia (qualquer grau 80% e 57%, respectivamente), a maioria foi de grau 1/2 em gravidade e gerenciável sem intervenção. Erupção cutânea e diarréia de grau 3 ocorreram em 9% e 4% dos pacientes, respectivamente. Não foi observada erupção cutânea ou diarréia de grau 4. Erupção cutânea e diarréia resultaram na descontinuação de Эрлотиниба гидрохлорид em 1% dos pacientes. Modificações de dose (interrupções ou reduções) para erupção cutânea e diarréia foram necessárias em 11% e 7% dos pacientes, respectivamente.

Câncer de pâncreas (Эрлотиниба гидрохлорид administrado simultaneamente com gencitabina)

As reações adversas mais comuns no estudo principal PA.3 em pacientes com câncer de pâncreas que receberam Эрлотиниба гидрохлорид 100 mg mais gemcitabina foram fadiga, erupção cutânea e diarréia. No braço Эрлотиниба гидрохлорид mais gemcitabina, erupção cutânea de grau 3/4 e diarréia foram relatadas em 5% dos pacientes. O tempo médio para o início de erupção cutânea e diarréia foi de 10 dias e 15 dias, respectivamente. Erupção cutânea e diarréia resultaram em reduções de dose em 2% dos pacientes e resultaram na descontinuação do estudo em até 1% dos pacientes que receberam Эрлотиниба гидрохлорид mais gemcitabina.

Reações adversas que ocorrem com mais frequência (> 3%) em Эрлотиниба гидрохлорид 100 mg mais pacientes tratados com gencitabina do que no grupo placebo mais gencitabina no estudo principal PA.3, e em pelo menos 10% dos pacientes no grupo Эрлотиниба гидрохлорид 100 mg mais gencitabina, são resumidos pelos Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI-CTC) Nota na Tabela 3.

Os termos a seguir são usados para classificar os efeitos indesejáveis por frequência: muito comuns (> 1/10); comum (> 1/100 a <1/10); incomum (> 1 / 1.000 a <1/100); raros (> 1 / 10.000 a <1 / 1.000); relatórios muito raros (0).

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 3: RAMs muito comuns no estudo PA.3 (coorte de 100 mg)

* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluíram pneumonia, sepse e celulite.

** Pode levar à desidratação, hipocalemia e insuficiência renal.

*** Erupção cutânea incluída dermatite acneiforme.

Outras observações

A avaliação de segurança de Эрлотиниба гидрохлорид é baseada nos dados de mais de 1500 pacientes tratados com pelo menos uma dose de 150 mg de Эрлотиниба гидрохлорид monoterapia e mais de 300 pacientes que receberam Эрлотиниба.

As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes que receberam Эрлотиниба гидрохлорид administrados como agente único e pacientes que receberam Эрлотиниба гидрохлорид simultaneamente com quimioterapia.

ADRs muito comuns dos estudos BR 21 e PA 3 são apresentadas nas Tabelas 1 e 3, outras ADRs, incluindo as de outros estudos, estão resumidas na Tabela 4.

Dentro de cada grupo de frequências, são apresentadas reações adversas em ordem decrescente de gravidade

Tabela 4: Resumo das RAMs por categoria de frequência :

¹ No estudo clínico PA.3.

² Incluindo cílios em crescimento, crescimento excessivo e espessamento dos cílios.

³ Incluindo mortes, em pacientes que recebem Эрлотиниба гидрохлорид para tratamento de NSCLC ou outros tumores sólidos avançados. Uma incidência mais alta foi observada em pacientes no Japão.

⁴ Em estudos clínicos, alguns casos foram associados à administração concomitante de varfarina e outros à administração concomitante de AINEs.

⁵ Incluindo aumento da alanina aminotransferase [ALT], aspartato aminotransferase [AST] e bilirrubina. Estes eram muito comuns no estudo clínico PA.3 e comuns no estudo clínico BR.21. Os casos foram principalmente de gravidade leve a moderada, de natureza transitória ou associados a metástases hepáticas.

⁶ Incluindo mortes. Fatores de confusão incluíram doença hepática preexistente ou medicamentos hepatotóxicos concomitantes.

⁷ Incluindo mortes.

Relato de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício / risco do medicamento. Solicita-se aos profissionais de saúde que relatem qualquer suspeita de reação adversa via (veja detalhes abaixo) :

Irlanda

Farmacovigilância HPRA

Earlsfort Terrace

IRL - Dublin 2

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site: www.hpra.ie

e-mail: [email protected]

Malta

Relatório ADR

Site: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Reino Unido

Esquema de cartão amarelo

Site: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou procure o MHRA Yellow Card no Google Play ou na Apple App Store

Sintomas

Foram toleradas doses orais únicas de Эрлотиниба гидрохлорид até 1000 mg de erlotinibe em indivíduos saudáveis e até 1600 mg em pacientes com câncer. Doses repetidas duas vezes ao dia de 200 mg em indivíduos saudáveis foram mal toleradas após apenas alguns dias de administração. Com base nos dados desses estudos, reações adversas graves, como diarréia, erupção cutânea e possivelmente aumento da atividade das aminotransferases hepáticas, podem ocorrer acima da dose recomendada.

Gestão

Em caso de suspeita de sobredosagem, Эрлотиниба гидрохлорид deve ser retido e o tratamento sintomático iniciado.

Pharmacotherapeutic group: antineoplastic agent protein kinase inhibitor, ATC code: L01XE03

Mechanism of action

Erlotinib is an epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor type 1 (EGFR also known as HER1) tyrosine kinase inhibitor. Erlotinib potently inhibits the intracellular phosphorylation of EGFR. EGFR is expressed on the cell surface of normal cells and cancer cells. In non-clinical models, inhibition of EGFR phosphotyrosine results in cell stasis and/or death.

EGFR mutations may lead to constitutive activation of anti-apoptotic and proliferation signaling pathways. The potent effectiveness of erlotinib in blocking EGFR-mediated signalling in these EGFR mutation positive tumours is attributed to the tight binding of erlotinib to the ATP-binding site in the mutated kinase domain of the EGFR. Due to the blocking of downstream-signaling, the proliferation of cells is stopped, and cell death is induced through the intrinsic apoptotic pathway. Tumour regression is observed in mouse models of enforced expression of these EGFR activating mutations.

Clinical efficacy

- First-line Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) therapy for patients with EGFR activating mutations (Эрлотиниба гидрохлорид administered as monotherapy)

The efficacy of Эрлотиниба гидрохлорид in first-line treatment of patients with EGFR activating mutations in NSCLC was demonstrated in a phase III, randomized, open-label trial (ML20650, EURTAC). This study was conducted in Caucasian patients with metastatic or locally advanced NSCLC (stage IIIB and IV) who have not received previous chemotherapy or any systemic antitumour therapy for their advanced disease and who present mutations in the tyrosine kinase domain of the EGFR (exon 19 deletion or exon 21 mutation). Patients were randomized 1:1 to receive Эрлотиниба гидрохлорид 150 mg daily or up to 4 cycles of platinum based doublet chemotherapy.

The primary endpoint was investigator assessed PFS. The efficacy results are summarized in Table 5.

Figure 1: Kaplan-Meier curve for investigator assessed PFS in trial ML20650 (EURTAC) (April 2012 cut-off)

Table 5: Efficacy results of Эрлотиниба гидрохлорид versus chemotherapy in trial ML20650 (EURTAC)

CR=complete response; PR=partial response

* A 58% reduction in the risk of disease progression or death was observed

** Overall concordance rate between investigator and IRC assessment was 70%

*** A high crossover was observed with 82% of the patients in the chemotherapy arm receiving subsequent therapy with an EGFR tyrosine kinase inhibitor and all but 2 of those patients had subsequent Эрлотиниба гидрохлорид.

- Maintenance NSCLC therapy after first-line chemotherapy (Эрлотиниба гидрохлорид administered as monotherapy)

The efficacy and safety of Эрлотиниба гидрохлорид as maintenance after first-line chemotherapy for NSCLC was investigated in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (BO18192, SATURN). This study was conducted in 889 patients with locally advanced or metastatic NSCLC who did not progress after 4 cycles of platinum-based doublet chemotherapy. Patients were randomized 1:1 to receive Эрлотиниба гидрохлорид 150 mg or placebo orally once daily until disease progression. The primary endpoint of the study included progression free survival (PFS) in all patients. Baseline demographic and disease characteristics were well balanced between the two treatment arms. Patients with ECOG PS>1, significant hepatic or renal co-morbidities were not included in the study.

In this study, the overall population showed a benefit for the primary PFS end-point (HR= 0.71 p< 0.0001) and the secondary OS end-point (HR= 0.81 p=0.0088). However the largest benefit was observed in a predefined exploratory analysis in patients with EGFR activating mutations (n= 49) demonstrating a substantial PFS benefit (HR=0.10, 95% CI, 0.04 to 0.25; p<0.0001) and an overall survival HR of 0.83 (95% CI, 0.34 to 2.02). 67% of placebo patients in the EGFR mutation positive subgroup received second or further line treatment with EGFR-TKIs.

The BO25460 (IUNO) study was conducted in 643 patients with advanced NSCLC whose tumors did not harbor an EGFR-activating mutation (exon 19 deletion or exon 21 L858R mutation) and who had not experienced disease progression after four cycles of platinum-based chemotherapy.

The objective of the study was to compare the overall survival of first line maintenance therapy with erlotinib versus erlotinib administered at the time of disease progression. The study did not meet its primary endpoint. OS of Эрлотиниба гидрохлорид in first line maintenance was not superior to Эрлотиниба гидрохлорид as second line treatment in patients whose tumor did not harbor an EGFR-activating mutation (HR= 1.02, 95% CI, 0.85 to 1.22, p=0.82). The secondary endpoint of PFS showed no difference between Эрлотиниба гидрохлорид and placebo in maintenance treatment (HR=0.94, 95 % CI, 0.80 to 1.11; p=0.48).

Based on the data from the BO25460 (IUNO) study, Эрлотиниба гидрохлорид use is not recommended for first-line maintenance treatment in patients without an EGFR activating mutation.

- NSCLC treatment after failure of at least one prior chemotherapy regimen (Эрлотиниба гидрохлорид administered as monotherapy)

The efficacy and safety of Эрлотиниба гидрохлорид as second/third-line therapy was demonstrated in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (BR.21), in 731 patients with locally advanced or metastatic NSCLC after failure of at least one chemotherapy regimen. Patients were randomised 2:1 to receive Эрлотиниба гидрохлорид 150 mg or placebo orally once daily. Study endpoints included overall survival, progression-free survival (PFS), response rate, duration of response, time to deterioration of lung cancer-related symptoms (cough, dyspnoea and pain), and safety. The primary endpoint was survival.

Demographic characteristics were well balanced between the two treatment groups. About two-thirds of the patients were male and approximately one-third had a baseline ECOG performance status (PS) of 2, and 9% had a baseline ECOG PS of 3. Ninety-three percent and 92% of all patients in the Эрлотиниба гидрохлорид and placebo groups, respectively, had received a prior platinum-containing regimen and 36% and 37% of all patients, respectively, had received a prior taxane therapy.

The adjusted hazard ratio (HR) for death in the Эрлотиниба гидрохлорид group relative to the placebo group was 0.73 (95% CI, 0.60 to 0.87) (p = 0.001). The percent of patients alive at 12 months was 31.2% and 21.5%, for the Эрлотиниба гидрохлорид and placebo groups, respectively. The median overall survival was 6.7 months in the Эрлотиниба гидрохлорид group (95% CI, 5.5 to 7.8 months) compared with 4.7 months in the placebo group (95% CI, 4.1 to 6.3 months).

The effect on overall survival was explored across different patient subsets. The effect of Эрлотиниба гидрохлорид on overall survival was similar in patients with a baseline performance status (ECOG) of 2-3 (HR = 0.77, 95% CI 0.6-1.0) or 0-1 (HR = 0.73, 95% CI 0.6-0.9), male (HR = 0.76, 95% CI 0.6-0.9) or female patients (HR = 0.80, 95% CI 0.6-1.1), patients < 65 years of age (HR = 0.75, 95% CI 0.6-0.9) or older patients (HR = 0.79, 95% CI 0.6-1.0), patients with one prior regimen (HR = 0.76, 95% CI 0.6-1.0) or more than one prior regimen (HR = 0.75, 95% CI 0.6-1.0), Caucasian (HR = 0.79, 95% CI 0.6-1.0) or Asian patients (HR = 0.61, 95% CI 0.4-1.0), patients with adenocarcinoma (HR = 0.71, 95% CI 0.6-0.9) or squamous cell carcinoma (HR = 0.67, 95% CI 0.5-0.9), but not in patients with other histologies (HR 1.04, 95% CI 0.7-1.5), patients with stage IV disease at diagnosis (HR = 0.92, 95% CI 0.7-1.2) or < stage IV disease at diagnosis (HR = 0.65, 95% CI 0.5-0.8). Patients who never smoked had a much greater benefit from erlotinib (survival HR = 0.42, 95% CI 0.28-0.64) compared with current or ex-smokers (HR = 0.87, 95% CI 0.71-1.05).

In the 45% of patients with known EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.68 (95% CI 0.49-0.94) for patients with EGFR-positive tumours and 0.93 (95% CI 0.63-1.36) for patients with EGFR-negative tumours (defined by IHC using EGFR pharmDx kit and defining EGFR-negative as less than 10% tumour cells staining). In the remaining 55% of patients with unknown EGFR-expression status, the hazard ratio was 0.77 (95% CI 0.61-0.98).

The median PFS was 9.7 weeks in the Эрлотиниба гидрохлорид group (95% CI, 8.4 to 12.4 weeks) compared with 8.0 weeks in the placebo group (95% CI, 7.9 to 8.1 weeks).

The objective response rate by RECIST in the Эрлотиниба гидрохлорид group was 8.9% (95% CI, 6.4 to 12.0).

The first 330 patients were centrally assessed (response rate 6.2%); 401 patients were investigator-assessed (response rate 11.2%).

The median duration of response was 34.3 weeks, ranging from 9.7 to 57.6+ weeks. The proportion of patients who experienced complete response, partial response or stable disease was 44.0% and 27.5%, respectively, for the Эрлотиниба гидрохлорид and placebo groups (p = 0.004).

A survival benefit of Эрлотиниба гидрохлорид was also observed in patients who did not achieve an objective tumour response (by RECIST). This was evidenced by a hazard ratio for death of 0.82 (95% CI, 0.68 to 0.99) among patients whose best response was stable disease or progressive disease.

Эрлотиниба гидрохлорид resulted in symptom benefits by significantly prolonging time to deterioration in cough, dyspnoea and pain, versus placebo.

-Pancreatic cancer (Эрлотиниба гидрохлорид administered concurrently with gemcitabine in study PA.3)

The efficacy and safety of Эрлотиниба гидрохлорид in combination with gemcitabine as a first-line treatment was assessed in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with locally advanced, unresectable or metastatic pancreatic cancer. Patients were randomised to receive Эрлотиниба гидрохлорид or placebo once daily on a continuous schedule plus gemcitabine IV (1000 mg/m², Cycle 1 - Days 1, 8, 15, 22, 29, 36 and 43 of an 8 week cycle; Cycle 2 and subsequent cycles - Days 1, 8 and 15 of a 4 week cycle [approved dose and schedule for pancreatic cancer, see the gemcitabine SPC]). Эрлотиниба гидрохлорид or placebo was taken orally once daily until disease progression or unacceptable toxicity. The primary endpoint was overall survival.

Baseline demographic and disease characteristics of the patients were similar between the 2 treatment groups, 100 mg Эрлотиниба гидрохлорид plus gemcitabine or placebo plus gemcitabine, except for a slightly larger proportion of females in the erlotinib/gemcitabine arm compared with the placebo/gemcitabine arm:

Survival was evaluated in the intent-to-treat population based on follow-up survival data. Results are shown in the table below (results for the group of metastatic and locally advanced patients are derived from exploratory subgroup analysis).

In a post-hoc analysis, patients with favourable clinical status at baseline (low pain intensity, good QoL and good PS) may derive more benefit from Эрлотиниба гидрохлорид. The benefit is mostly driven by the presence of a low pain intensity score.

In a post-hoc analysis, patients on Эрлотиниба гидрохлорид who developed a rash had a longer overall survival compared to patients who did not develop rash (median OS 7.2 months vs 5 months, HR:0.61).

90% of patients on Эрлотиниба гидрохлорид developed rash within the first 44 days. The median time to onset of rash was 10 days.

Paediatric population

Absorção

Após administração oral, os níveis plasmáticos máximos de erlotinibe são obtidos em aproximadamente 4 horas após a administração oral. Um estudo em voluntários saudáveis normais forneceu uma estimativa da biodisponibilidade absoluta de 59%. A exposição após uma dose oral pode ser aumentada pelos alimentos.

Distribuição

O erlotinibe tem um volume aparente médio de distribuição de 232 le distribui no tecido tumoral dos seres humanos. Em um estudo de 4 pacientes (3 com câncer de pulmão de células não pequenas [NSCLC] e 1 com câncer de laringe) recebendo 150 mg de doses orais diárias de Эрлотиниба гидрохлорид, amostras de tumores de excisões cirúrgicas no dia 9 do tratamento revelaram concentrações tumorais de erlotinibe que tiveram média de / tecido ng. Isso correspondeu a uma média geral de 63% (variação de 5-161%) das concentrações plasmáticas máximas observadas no estado estacionário. Os metabolitos ativos primários estavam presentes no tumor em concentrações médias de 160 ng / g de tecido, o que correspondeu a uma média geral de 113% (variação de 88-130%) das concentrações plasmáticas máximas observadas no estado estacionário. A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%. O erlotinibe se liga à albumina sérica e à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG).

Biotransformação

O erlotinibe é metabolizado no fígado pelos citocromos hepáticos em humanos, principalmente o CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP1A2. O metabolismo extra-hepático pelo CYP3A4 no intestino, CYP1A1 no pulmão e 1B1 no tecido tumoral contribui potencialmente para a depuração metabólica do erlotinibe.

Existem três principais vias metabólicas identificadas: 1) O-desmetilação de uma cadeia lateral ou de ambas, seguida de oxidação nos ácidos carboxílicos; 2) oxidação da fração de acetileno seguida de hidrólise no ácido arilcarboxílico; e 3) hidroxilação aromática da fração fenil-acetileno. Os metabolitos primários OSI-420 e OSI-413 do erlotinibe produzidos pela desmetilação O de qualquer cadeia lateral têm potência comparável ao erlotinibe em não-clínico in vitro ensaios e in vivo modelos de tumor. Eles estão presentes no plasma em níveis <10% de erlotinibe e exibem farmacocinética semelhante à erlotinibe.

Eliminação

O erlotinibe é excretado predominantemente como metabólitos pelas fezes (> 90%), com a eliminação renal representando apenas uma pequena quantidade (aproximadamente 9%) de uma dose oral. Menos de 2% da dose administrada por via oral é excretada como substância parental. Uma análise farmacocinética populacional em 591 pacientes que recebem um agente único Эрлотиниба гидрохлорид mostra uma depuração aparente média de 4,47 l / hora com uma meia-vida média de 36,2 horas. Portanto, o tempo para atingir a concentração plasmática no estado estacionário deve ocorrer em aproximadamente 7-8 dias.

Farmacocinética em populações especiais

Com base na análise farmacocinética da população, não foi observada relação clinicamente significativa entre a depuração aparente prevista e a idade do paciente, peso corporal, gênero e etnia. Os fatores do paciente, que se correlacionaram com a farmacocinética do erlotinibe, foram bilirrubina total sérica, AAG e tabagismo atual. Concentrações séricas aumentadas de bilirrubina total e concentrações de AAG foram associadas a uma depuração reduzida de erlotinibe. A relevância clínica dessas diferenças não é clara. No entanto, os fumantes tiveram uma taxa aumentada de depuração do erlotinibe. Isto foi confirmado num estudo farmacocinético em indivíduos saudáveis não fumadores e atualmente fumadores de cigarros que receberam uma dose oral única de 150 mg de erlotinibe. A média geométrica do C_máx foi de 1056 ng / mL nos não fumantes e 689 ng / mL nos fumantes, com uma proporção média de fumantes para não fumantes de 65,2% (IC 95%: 44,3 a 95,9, p = 0,031). A média geométrica da AUC_0-inf era 18726 ng-h / mL nos não fumantes e 6718 ng-h / mL nos fumantes, com uma proporção média de 35,9% (IC 95%: 23,7 a 54,3, p <0,0001). A média geométrica do C_24h foi de 288 ng / mL nos não fumantes e 34,8 ng / mL nos fumantes, com uma proporção média de 12,1% (IC 95%: 4,82 a 30,2, p = 0,0001).

No estudo central da Fase III do NSCLC, os fumantes atuais alcançaram uma concentração plasmática mínima de erlotinibe no estado estacionário de 0,65 µg / mL (n = 16), aproximadamente duas vezes menor que os ex-fumantes ou pacientes que nunca fumaram (1,28 µg / mL, n = 108). Este efeito foi acompanhado por um aumento de 24% na depuração plasmática aparente do erlotinibe. Em um estudo de escalonamento da dose da fase I em pacientes com CPCNP que eram fumantes atuais, as análises farmacocinéticas no estado estacionário indicaram um aumento proporcional da dose na exposição ao erlotinibe quando a dose de Эрлотиниба гидрохлорид foi aumentada de 150 mg para a dose máxima tolerada de 300 mg. As concentrações plasmáticas mínimas no estado estacionário em uma dose de 300 mg nos fumantes atuais neste estudo foram de 1,22 µg / mL (n = 17).

Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos, os fumantes atuais devem ser aconselhados a parar de fumar enquanto estiver tomando Эрлотиниба гидрохлорид, pois as concentrações plasmáticas podem ser reduzidas de outra forma.

Com base na análise farmacocinética da população, a presença de um opioide pareceu aumentar a exposição em cerca de 11%.

Foi realizada uma segunda análise farmacocinética populacional que incorporou dados de erlotinibe de 204 pacientes com câncer de pâncreas que receberam erlotinibe mais gencitabina. Essa análise demonstrou que os covariantes que afetam a depuração do erlotinibe em pacientes do estudo pancreático eram muito semelhantes aos observados na análise farmacocinética anterior de agente único. Não foram identificados novos efeitos covariados. A administração concomitante de gencitabina não teve efeito na depuração plasmática do erlotinibe.

População pediátrica

Não houve estudos específicos em pacientes pediátricos.

População idosa

Não houve estudos específicos em pacientes idosos.

Compromisso hepático

O erlotinibe é eliminado principalmente pelo fígado. Em pacientes com tumores sólidos e com função hepática moderadamente comprometida (escore de Child-Pugh 7-9), AUC média geométrica do erlotinibe_0-t e C_máx foi de 27000 ng-h / mL e 805 ng / mL, respectivamente, em comparação com 29300 ng-h / mL e 1090 ng / mL em pacientes com função hepática adequada, incluindo pacientes com câncer de fígado primário ou metástases hepáticas. Embora o C_máx foi estatisticamente significante mais baixo em pacientes com insuficiência hepática moderada, essa diferença não é considerada clinicamente relevante. Não existem dados disponíveis sobre a influência da disfunção hepática grave na farmacocinética do erlotinibe. Na análise farmacocinética populacional, concentrações séricas aumentadas de bilirrubina total foram associadas a uma taxa mais lenta de depuração do erlotinibe.

Compromisso renal

O erlotinibe e seus metabólitos não são significativamente excretados pelo rim, pois menos de 9% de uma dose única é excretada na urina. Na análise farmacocinética populacional, não foi observada relação clinicamente significativa entre a depuração do erlotinibe e a depuração da creatinina, mas não existem dados disponíveis para pacientes com depuração da creatinina <15 ml / min.

Os efeitos da dose crônica observados em pelo menos uma espécie ou estudo de animais incluíram efeitos na córnea (atrofia, ulceração), pele (degeneração e inflamação foliculares, vermelhidão e alopecia), ovário (atrofia), fígado (necrose hepática), rim (necrose papilar renal e dilatação tubular) e trato gastrointestinal tardio. Os parâmetros dos glóbulos vermelhos foram diminuídos e os glóbulos brancos, principalmente neutrófilos, aumentaram. Houve aumentos relacionados ao tratamento na ALT, AST e bilirrubina. Esses achados foram observados em exposições bem abaixo das exposições clinicamente relevantes.

Com base no modo de ação, o erlotinibe tem o potencial de ser um teratogênio. Dados de testes toxicológicos reprodutivos em ratos e coelhos em doses próximas à dose máxima tolerada e / ou doses tóxicas para a mãe mostraram reprodução (embriotoxicidade em ratos, reabsorção de embriões e fetotoxicidade em coelhos) e desenvolvimento (diminuição do crescimento e sobrevivência dos filhotes em ratos) toxicidade, mas não era teratogênico e não prejudicou a fertilidade. Esses achados foram observados em exposições clinicamente relevantes.

O erlotinibe apresentou negativo em estudos convencionais de genotoxicidade. Os estudos de carcinogenicidade de dois anos com erlotinibe realizados em ratos e camundongos foram negativos até exposições que excederam a exposição terapêutica humana (até 2 e 10 vezes maior, respectivamente, com base em C_máx e / ou AUC).

Uma reação fototóxica leve da pele foi observada em ratos após irradiação UV.

Não aplicável.

Não há requisitos especiais para descarte.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser descartados de acordo com os requisitos locais.