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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 06.04.2022
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ELIXOPHYLLIN Elixir é uma solução vermelha clara com uma mistura sabor de frutas. Cada colher de sopa (15 mL) contém 80 mg de teofilina anidra.
ELIXOFILLINA Elixir está disponível em garrafas de
473 mL NDC 49708-644-90
Armazenamento recomendado
Armazenar a 25 ° C (77 ° F); excursões permitidas a 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F) .
Dispensa em um recipiente apertado.
Fabricado por: SUN Pharmaceutical Industries, Inc.705 East Mulberry Street, Bryan, Ohio 43506. Distribuído por: Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd., 1150 Elijah McCoy Drive, Detroit, MI 48202. Revisado: março de 2014 :
Teofilina é indicada para o tratamento do sintomas e obstrução reversível do fluxo de ar associada à asma crônica e outras doenças pulmonares crônicas, p.enfisema e bronquite crônica.
Considerações gerais
A concentração sérica máxima de teofilina no estado estacionário é uma função da dose, o intervalo de dosagem e a taxa de teofilina absorção e depuração em cada paciente. Por causa do indivíduo marcado diferenças na taxa de depuração da teofilina, a dose necessária para atingir um pico de concentração sérica de teofilina na faixa de 10 a 20 mcg / mL varia quatro vezes entre pacientes semelhantes na ausência de fatores conhecidos alterar a depuração da teofilina (por exemplo,., 400-1600 mg / dia em adultos <60 anos de idade e 10-36 mg / kg / dia em crianças de 1 a 9 anos). Para uma determinada população existe nenhuma dose única de teofilina que fornecerá soro seguro e eficaz concentrações para todos os pacientes. Administração da dose média de teofilina necessário para atingir uma concentração sérica terapêutica de teofilina em um determinado a população pode resultar em teofilina sérica subterapêutica ou potencialmente tóxica concentrações em pacientes individuais. Por exemplo, na dose de 900 mg / d pol adultos <60 anos ou 22 mg / kg / d em crianças de 1 a 9 anos, o pico do estado estacionário a concentração sérica de teofilina será <10 mcg / mL em cerca de 30% pacientes, 10-20 mcg / mL em cerca de 50% e 20-30 mcg / mL em cerca de 20% dos pacientes. A dose de teofilina deve ser individualizada na base é de pico sérico medições da concentração de teofilina para obter um dos e que o fará fornecer o benefício potencial máximo com risco mínimo para efeitos adversos.
Efeitos adversos transitórios do tipo cafeína e excessivos concentrações séricas em metabolizadores lentos podem ser evitadas na maioria dos pacientes começando com uma dose suficientemente baixa e aumentando lentamente a dose, se julgado a ser clinicamente indicado, em pequenos incrementos (ver Quadro V). Dose aumentos só devem ser feitos se a dose anterior for bem tolerada e em intervalos não inferiores a 3 dias para permitir concentrações séricas de teofilina alcançar o novo estado estacionário. O ajuste da dose deve ser guiado pela teofilina sérica medição de concentração (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Os prestadores de serviços de saúde devem instruir pacientes e prestadores de cuidados para interromper qualquer dosagem que cause efeitos adversos reter o medicamento até que esses sintomas desapareçam e depois retomar terapia com uma dose mais baixa e previamente tolerada (ver AVISO).
Se os sintomas do paciente são bem controlados, existem sem efeitos adversos aparentes e sem fatores intervenientes que possam alterar a dosagem requisitos (ver AVISO e PRECAUÇÕES), teofilina sérica as concentrações devem ser monitoradas em intervalos de 6 meses para crescer rapidamente crianças e em intervalos anuais para todos os outros. Em pacientes com doenças agudas, soro as concentrações de teofilina devem ser monitoradas em intervalos frequentes, p., a cada 24 horas.
A teofilina se distribui mal na gordura corporal, portanto mg / kg de dose deve ser calculada com base no peso corporal ideal.
A Tabela V contém o esquema de titulação da dose de teofilina recomendado para pacientes em várias faixas etárias e circunstâncias clínicas. A Tabela VI contém recomendações para o ajuste da dose de teofilina com base em concentrações séricas de teofilina. Aplicação destas recomendações posológicas gerais para pacientes individuais deve levar em consideração as características clínicas únicas de cada paciente. Em geral, essas recomendações devem servir como superiores limite para ajustes de idade dos dos, a fim de diminuir o risco de potencialmente grave eventos adversos associados a grandes aumentos inesperados na teofilina sérica concentração.
Tabela V: Início da dose e titulação (como anidra teofilina).*
A. Bebês com menos de 1 ano de idade.
1. Dosagem inicial.
- Neonatos prematuros :
- <24 dias de idade pós-natal; 1,0 mg / kg a cada 12 horas
- ≥ 24 dias de idade pós-natal; 1,5 mg / kg a cada 12 horas
- Bebês e bebês a termo até 52 semanas de idade :
- Dose diária total (mg) = [(0,2 x idade em semanas) + 5,0] x (Kg
corpo Wt).
- até 26 semanas; divida a dose em 3 quantidades iguais administrado em intervalos de 8 horas.
- > 26 semanas de idade; divida a dose em 4 quantidades iguais administrado em intervalos de 6 horas.
2). Dosagem final.
Ajustado para manter um soro de pico no estado estacionário concentração de teofilina de 5-10 mcg / ml em neonatos e 10-15 mcg / mL em mais antigo bebês (ver Quadro VI). Desde o tempo necessário para atingir o estado estacionário é uma função da meia-vida da teofilina, pode ser necessário até 5 dias para atingir estado estacionário em um neonato prematuro, enquanto apenas 2-3 dias podem ser necessários em um 6 bebê de um mês sem outros fatores de risco para a depuração prejudicada no ausência de uma dose de carga. Se for obtida uma concentração sérica de teofilina antes que o estado estacionário seja alcançado, a dose de manutenção não deve ser aumentada mesmo que a concentração sérica de teofilina seja <10 mcg / mL
B. Crianças (1-15 anos) e adultos (16-60 anos) sem fatores de risco para a depuração prejudicada.
Passo de titulação | Crianças <45 kg | Crianças> 45 kg e adultos |
1. Iniciando a dosagem | 12-14 mg / kg / dia até um máximo de 300 mg / dia dividido Q4-6 horas * | 300 mg / dia dividido Q6-8 horas * |
2). Após 3 dias, se tolerado, aumente a dose para : | 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia dividido Q4-6 horas * | 400 mg / dia dividido Q6-8 horas * |
3). Após mais 3 dias, se tolerado, aumente a dose para: | 20 mg / kg / dia até um máximo de 600 mg / dia dividido Q4-6 horas * | 600 mg / dia dividido Q6-8 horas * |
C. Pacientes com fatores de risco para depuração prejudicada, Os idosos (> 60 anos) e aqueles em quem não é viável monitorar Concentrações de Teofilina Sérica
Em crianças de 1 a 15 anos, a teofilina final a dose não deve exceder 16 mg / kg / dia até um máximo de 400 mg / dia no presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
Em adolescentes com idade igual ou superior a 16 anos e adultos, incluindo o idosos, a dose final de teofilina não deve exceder 400 mg / dia no presença de fatores de risco para redução da depuração da teofilina (ver AVISO) ou se não for viável monitorar as concentrações séricas de teofilina.
D. Dose de carregamento para broncodilatação aguda
Um agonista seletivo beta-2 inalado, sozinho ou dentro combinação com um corticosteróide administrado sistemicamente, é o máximo tratamento eficaz para exacerbações agudas de obstrução reversível das vias aéreas. A teofilina é um broncodilatador relativamente fraco, é menos eficaz que um agonista seletivo beta-2 inalado e não oferece nenhum benefício adicional no tratamento de broncoespasmo agudo. Se um agonista beta inalado ou parenteral não for disponível, pode ser usada uma dose de carga de uma teofilina oral de liberação imediata como uma medida temporária. Uma dose única de 5 mg / kg de teofilina, em um paciente que não recebeu teofilina nas 24 horas anteriores, produzirá um concentração média máxima de teofilina sérica de 10 mcg / mL (variação de 5-15 mcg / mL). Se a administração de teofilina for continuada além da dose de carga, a diretrizes nas seções A.1.b., B.3 ou C., acima, devem ser utilizados e teofilina sérica concentração monitorada em intervalos de 24 horas para ajustar a dosagem final.
* Pacientes com metabolismo mais rápido, clinicamente identificados por requisitos de dose acima da média, devem receber um menor dose com mais frequência para evitar sintomas inovadores resultantes de calha baixa concentrações antes da próxima dose. Uma liberação lenta absorvida de maneira confiável a formulação diminuirá as flutuações e permitirá intervalos de dosagem mais longos.
Tabela VI: Ajuste da dose guiado pelo soro
concentração de teofilina
Concentração de pico do soro | Ajuste de dosagem |
<9,9 mcg / mL | Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, aumente a dose em cerca de 25%. Verifique novamente a concentração sérica após três dias para posterior ajuste da dose. |
10 a 14,9 mcg / mL | Se os sintomas forem controlados e a dose atual for tolerada, mantenha a dose e verifique novamente a concentração sérica em intervalos de 6 a 12 meses.¶ Se os sintomas não forem controlados e a dose atual for tolerada, considere adicionar medicamentos adicionais ao regime de tratamento. |
15-19,9 mcg / mL | Considere uma diminuição de 10% na dose para fornecer maior margem de segurança, mesmo que a dose atual seja tolerada¶ |
20-24,9 mcg / mL | Diminua a dose em 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. |
25-30 mcg / mL | Pule a próxima dose e diminua as doses subsequentes em pelo menos 25%, mesmo que não haja efeitos adversos. Verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. Se sintomático, considere se o tratamento com sobredosagem é indicado (consulte as recomendações para crônica SUPERDENAÇÃO). |
> 30 mcg / mL | Trate a sobredosagem conforme indicado (consulte as recomendações para sobredosagem crônica). Se a teofilina for subsequentemente retomada, diminua a dose em pelo menos 50% e verifique novamente a concentração sérica após 3 dias para orientar o ajuste posológico adicional. |
Reduction Redução de dose e / ou medição da concentração sérica de teofilina é indicado sempre que efeitos adversos estão presentes, anormalidades fisiológicas que pode reduzir a depuração da teofilina (por exemplo,.febre sustentada) ou uma droga que interage com a teofilina é adicionada ou descontinuada (ver AVISO). |
ELIXOPHYLLIN Elixir está contra-indicado em pacientes com a história de hipersensibilidade à teofilina ou outros componentes do produto.
AVISO
Doença simultânea
Teofilina deve ser usada com extrema cautela em pacientes com as seguintes condições clínicas devido ao aumento do risco de exacerbação da condição simultânea :
Doença de úlcera péptica ativa
Distúrbios de convulsões
Arritmias cardíacas (não incluindo bradiarritmias)
Condições que reduzem a depuração da teofilina
Existem várias causas prontamente identificáveis de redução depuração da teofilina. Se a dose diária total
não é adequadamente reduzido na presença deles fatores de risco, toxicidade grave e potencialmente fatal da teofilina podem ocorrer. Deve-se considerar cuidadosamente os benefícios e riscos da teofilina uso e necessidade de monitoramento mais intensivo da teofilina sérica concentrações em pacientes com os seguintes fatores de risco
Era
Neonatos (termo e prematuro)
Crianças <1 ano
Idosos (> 60 anos)
Doenças simultâneas
Edema pulmonar agudo
Insuficiência cardíaca congestiva
Cor pulmonale
Febre; ≥ 102 ° F por 24 horas ou mais; ou menor
elevações de temperatura por períodos mais longos
Hipotireoidismo
Doença hepática; cirrose, hepatite aguda
Função renal reduzida em bebês com menos de 3 meses de idade
Sepse com falha de múltiplos órgãos
Choque
Cessação de fumar
Interações medicamentosas
Adicionando um medicamento que inibe o metabolismo da teofilina eritromicina,
tacrine) ou interromper um medicamento administrado simultaneamente que melhora
metabolismo da teofilina (por exemplo,., carbamazepina, rifampicina).
(Vejo PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS, Mesa
II).
Quando sinais ou sintomas de toxicidade teofilina estão presentes
Sempre que um paciente que recebe teofilina desenvolve náusea ou vômitos, vômitos particularmente repetitivos ou outros sinais ou sintomas consistente com a toxicidade da teofilina (mesmo que outra causa possa ser suspeita) doses adicionais de teofilina devem ser retidas e concentração de teofilina de aserum medido imediatamente. Os pacientes devem ser instruídos a não continuar nenhuma dose que causa efeitos adversos e retém doses subsequentes até os sintomas foram resolvidos, momento em que o clínico pode instruir o paciente a retomar o medicamento em uma dose mais baixa (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Dosagem Diretrizes, Quadro VI).
A dosagem aumenta
Aumentos na dose de teofilina não devem ser feitos em resposta a uma exacerbação aguda dos sintomas de doença pulmonar crônica desde então a teofilina fornece pouco benefício adicional aos agonistas seletivos beta inalados e corticosteróides administrados sistemicamente nesta circunstância e aumenta o risco de efeitos adversos. Teofilina sérica de pico em estado estacionário a concentração deve ser medida antes de aumentar a dose em resposta a sintomas crônicos persistentes para verificar se um aumento na dose é seguro. Antes de aumentar a dose de teofilina com base em um soro baixo concentração, o clínico deve considerar se a amostra de sangue foi obtido em um momento apropriado em relação à dose e se o o paciente aderiu ao regime prescrito (ver PRECAUÇÕES, Laboratório Testes).
Como pode ser a taxa de depuração da teofilina dependente da dose (ou seja,., as concentrações séricas no estado estacionário podem aumentar desproporcionalmente ao aumento da dose), um aumento na dose com base em a a medição da concentração sérica subterapêutica deve ser conservadora. Em geral, limitar o aumento da dose para cerca de 25% da dose diária total anterior reduzir o risco de aumentos excessivos não intencionais na teofilina sérica concentração (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI).
PRECAUÇÕES
Geral
Consideração cuidadosa dos vários medicamentos em interação e condições fisiológicas que podem alterar a depuração da teofilina e exigir o ajuste da dose deve ocorrer antes do início da terapia com teofilina antes do aumento da dose de teofilina e durante o acompanhamento (ver AVISO). A dose de teofilina selecionada para o início da terapia deve ser baixa e, se tolerado, aumentou lentamente durante um período de uma semana ou mais com a final dose guiada pelo monitoramento das concentrações séricas de teofilina e do paciente resposta clínica (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V).
Monitorando concentrações de teofilina sérica
As medições da concentração de teofilina sérica são prontamente disponível e deve ser usado para determinar se a dosagem é apropriada. Especificamente, a concentração sérica de teofilina deve ser medida como segue:
- Ao iniciar a terapia para orientar o ajuste final da dose após a titulação.
- Antes de fazer um aumento da dose para determinar se o a concentração sérica é subterapêutica em um paciente que continua sintomático.
- Sempre que houver sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina presente.
- Sempre que houver uma nova doença, piora de uma crônica doença ou alteração no regime de tratamento do paciente que pode ser alterada depuração da teofilina (por exemplo,., febre> 102 ° F sofridos por ≥ 24 horas, são adicionadas hepatite ou medicamentos listados na Tabela II ou descontinuado).
Para orientar um aumento da dose, a amostra de sangue deve ser obtido no momento do pico esperado da concentração sérica de teofilina; 1-2 horas após uma dose no estado estacionário. Para a maioria dos pacientes, o estado estacionário será atingido após 3 dias de administração, quando nenhuma dose foi perdida, nenhuma dose extra foi adicionado e nenhuma das doses foi tomada em intervalos desiguais. Uma calha concentração (ou seja,., no final do intervalo de dosagem) não fornece mais informações úteis e pode levar a um aumento inadequado da dose desde o a concentração sérica máxima de teofilina pode ser duas ou mais vezes maior que a através da concentração com uma formulação de liberação imediata. Se a amostra de soro é desenhado mais de duas horas após a dose, os resultados devem ser interpretados com cautela, pois a concentração pode não refletir o pico concentração. Por outro lado, quando são sinais ou sintomas de toxicidade da teofilina presente, a amostra de soro deve ser obtida o mais rápido possível, analisada imediatamente, e o resultado relatado ao clínico sem demora. No pacientes nos quais se suspeita de diminuição da ligação às proteínas séricas (por exemplo,.cirrose mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez), a concentração de teofilina não ligada deve ser medido e a dosagem ajustada para atingir uma concentração não ligada de 6-12 mcg / mL .
Não é possível usar concentrações salivas de teofilina ajustar de forma confiável a dosagem sem técnicas especiais.
Efeitos em testes de laboratório
Como resultado de seus efeitos farmacológicos, a teofilina nas concentrações séricas na faixa de 10 a 20 mcg / mL aumenta modestamente o plasma glicose (de uma média de 88 mg% a 98 mg%), ácido úrico (de uma média de 4 mg / dl a 6 mg / dl), ácidos graxos livres (de uma média de 451 μeq / l a 800 μeq / l) colesterol total (de uma média de 140 vs 160 mg / dl), HDL (de uma média de 36 a 50 mg / dl), razão HDL / LDL (de uma média de 0,5 a 0,7) e cortisol livre de urina excreção (de uma média de 44 a 63 mcg / 24 horas). Teofilina no soro concentrações dentro da faixa de 10 a 20 mcg / mL também podem diminuir transitoriamente concentrações séricas de triiodotironina (144 antes, 131 após uma semana e 142 ng / dl após 4 semanas de teofilina). A importância clínica destes as mudanças devem ser pesadas em relação ao potencial benefício terapêutico de teofilina em pacientes individuais.
Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em camundongos (doses orais 30-150 mg / kg) e ratos (doses orais 5-75 mg / kg). Os resultados são pendente.
A teofilina foi estudada em Ames salmonella in vivo e in vitro sistemas de teste de ovário de citogenética, micronúcleo e hamster chinês e não demonstrou ser genotóxico.
Em um estudo contínuo de 14 semanas de reprodução, teofilina, administrado a pares de acasalamento de B6C3F1 camundongos em doses orais de 120 270 e 500 mg / kg (aproximadamente 1,0-3,0 vezes a dose humana em mg / m²) fertilidade prejudicada, como evidenciado por reduções no número de filhotes vivos por lixo, diminui o número médio de ninhadas por par fértil e aumenta no período de gestação na dose alta, bem como diminuições na proporção de filhotes nascidos vivos na dose média e alta.
Em estudos de toxicidade de 13 semanas, a teofilina foi administrado a ratos F344 e camundongos B6C3F1 em doses orais de 40-300 mg / kg (aproximadamente 2,0 vezes a dose humana em mg / m²). Na dose alta, toxicidade sistêmica foi observada em ambas as espécies, incluindo reduções peso testicular.
Gravidez
Categoria C: Não há adequado e bem estudos controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há teratogenicidade estudos em não roedores (por exemplo,., coelhos). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes o humano dose em mg / m ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Em uma dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de materno toxicidade.
Mães de enfermagem
A teofilina é excretada no leite materno e pode causar irritabilidade ou outros sinais de toxicidade leve em bebês humanos em enfermagem. O a concentração de teofilina no leite materno é aproximadamente equivalente à materna concentração sérica. Uma criança ingerindo um litro de leite materno contendo É provável que 10-20 mcg / mL de teofilina por dia recebam 10-20 mg de teofilina por dia. Efeitos adversos graves no bebê são improváveis, a menos que a mãe tem concentrações séricas tóxicas de teofilina.
Uso pediátrico
A teofilina é segura e eficaz para os aprovados indicações em doentes pediátricos (ver INDICAÇÕES E USO). O a dose de manutenção de teofilina deve ser selecionada com cautela em pediatria pacientes, uma vez que a taxa de depuração da teofilina é altamente variável em todo o país faixa etária dos neonatos aos adolescentes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA, Mesa EU, AVISO, e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro V). Devido à imaturidade das vias metabólicas da teofilina em bebês sob o idade de um ano, atenção especial à seleção de doses e frequente é necessário monitorar as concentrações séricas de teofilina quando a teofilina é prescrito para pacientes pediátricos nesta faixa etária.
Uso geriátrico
Pacientes idosos correm um risco significativamente maior de experimentando toxicidade grave por teofilina do que pacientes mais jovens devido alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas associadas ao envelhecimento. Teofilina a depuração é reduzida em pacientes com mais de 60 anos de idade, resultando em concentrações séricas aumentadas de teofilina em resposta a uma dada teofilina dose. A ligação às proteínas pode ser diminuída em idosos, resultando em um maior proporção da concentração sérica total de teofilina no farmacologicamente forma não ligada ativa. Pacientes idosos também parecem ser mais sensíveis ao efeitos tóxicos da teofilina após sobredosagem crônica do que pacientes mais jovens. Por esses motivos, a dose diária máxima de teofilina em pacientes é maior 60 anos de idade normalmente não deve exceder 400 mg / dia, a menos que o paciente continua a ser sintomático e o pico da concentração sérica de teofilina no estado estacionário é <10 mcg / mL (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Doses de teofilina mais de 400 mg / d deve ser prescrito com cautela em pacientes idosos.
EFEITOS SECUNDÁRIOS
As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leve quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea vômitos, dor de cabeça e insônia. Quando o pico de concentrações séricas de teofilina exceder 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de adversos reações incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e intratáveis convulsões que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). O transitório reações adversas semelhantes à cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças além de> 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, semelhante à cafeína efeitos adversos podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente na escola crianças em idade, mas essa resposta raramente persiste.
Início da terapia com teofilina em dose baixa com titulação lenta subsequente a uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzir significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (ver In a pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo no pico do soro concentrações de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína neles pacientes, no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial terapêutico benefício de tratamento alternativo.
Outras reações adversas que foram relatadas no soro concentrações de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Nos pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração têm foram relatados em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Tem houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em idosos pacientes. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com soro concentrações de teofilina <20 mcg / mL podem ser secundárias à diminuição da proteína ligação resultando em uma proporção maior da teofilina sérica total concentração na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultou em resíduo neurológico).
Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina.*
Sinal / Sintoma | Porcentagem de pacientes relatados com sinal ou sintoma | |||
Sobredosagem aguda (Tion de grandes entradas únicas) |
Idade crônica de Overdos (Múltiplas doses de cinco doses) |
|||
Estudo 1 (n = 157) |
Estudo 2 (n = 14) |
Estudo 1 (n = 92) |
Estudo 2 (n = 102) |
|
Assintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vômitos | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarréia | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hematemese | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Outro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbação ácida / básica | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólise | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Outras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Batidas prematuras ventriculares | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilação atrial ou vibração | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Taquicardia atrial multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares com instabilidade hemodinâmica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensão / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientação | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsões | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Estes dados são derivados de dois estudos em pacientes com
concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL. No primeiro estudo (Estudo # 1 -
Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente
de 249 casos consecutivos de toxicidade da teofilina, refere-se a um veneno regional
centro de consulta. No segundo estudo (Estudo # 2 - Sessler, Am J Med
1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com soro
concentrações de teofilina> 30 três departamentos de emergência. Diferenças em
a incidência de manifestações de toxicidade teofilina entre os dois
estudos podem refletir a seleção de amostras como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., em
Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas versus apenas 10% no estudo
# 2) e diferentes métodos de relatório de resultados. ** NR = Não relatado de maneira comparável. |
INTERAÇÕES DE DROGAS
A teofilina interage com uma grande variedade de medicamentos. O a interação pode ser farmacodinâmica, ou seja,., alterações na terapêutica resposta à teofilina ou outro medicamento ou ocorrência de efeitos adversos sem uma alteração na concentração sérica de teofilina. Mais frequentemente, no entanto, o interação é farmacocinética, ou seja,., a taxa de depuração da teofilina é alterado por outro medicamento, resultando em aumento ou diminuição da teofilina sérica concentrações. A teofilina raramente altera a farmacocinética de outras pessoas drogas.
Os medicamentos listados na Tabela II têm potencial para produzir interações farmacodinâmicas ou farmacocinéticas clinicamente significativas com teofilina. As informações na coluna "Efeito" da Tabela II pressupõem que o medicamento em interação está sendo adicionado a uma teofilina em estado estacionário regime. Se a teofilina estiver sendo iniciada em um paciente que já está tomando um medicamento que inibe a depuração da teofilina (por exemplo,., cimetidina, eritromicina), a dose de teofilina necessária para atingir uma teofilina sérica terapêutica a concentração será menor. Por outro lado, se a teofilina estiver sendo iniciada em um paciente que já está tomando um medicamento que melhora a depuração da teofilina (por exemplo.rifampicina), a dose de teofilina necessária para atingir uma terapêutica a concentração sérica de teofilina será maior. Descontinuação de um concomitante medicamento que aumenta a depuração da teofilina resultará em acúmulo de teofilina a níveis potencialmente tóxicos, a menos que a dose de teofilina seja adequadamente reduzido. Descontinuação de um medicamento concomitante que inibe a depuração da teofilina resultará em diminuição da teofilina sérica concentrações, a menos que a dose de teofilina seja adequadamente aumentada.
Os medicamentos listados na Tabela III foram documentados não interagir com a teofilina ou não produzir um clinicamente significativo interação (ou seja,., <15% de alteração na depuração da teofilina).
A listagem de medicamentos nas Tabelas II e III é atual como de 9 de fevereiro de 1995. Novas interações estão sendo relatadas continuamente teofilina, especialmente com novas entidades químicas. O clínico deve não assuma que um medicamento não interaja com a teofilina se não estiver listado na tabela II . Antes da adição de um medicamento recém-disponível em um paciente recebendo teofilina, a inserção da embalagem do novo medicamento e / ou do médico a literatura deve ser consultada para determinar se uma interação entre o novo droga e teofilina foram relatadas.
Tabela II: Interações clinicamente significativas com medicamentos
com teofilina *.
Droga | Tipo de interação | Efeito** |
Adenosina | A teofilina bloqueia os receptores de adenosina. | Doses mais altas de adenosina podem ser necessárias para alcançar o efeito desejado. |
Álcool | Uma dose única e grande de álcool (3 ml / kg de uísque) diminui a depuração da teofilina por até 24 horas. | Aumento de 30% |
Allopurinol | Diminui a depuração da teofilina em doses de alopurinol ≥ 600 mg / dia. | Aumento de 25% |
Amino glutetimida | Aumenta a depuração da teofilina por indução da atividade enzimática microssomal. | Diminuição de 25% |
Carbamazepina | Semelhante à aminoglutetimida. | Diminuição de 30% |
Cimetidina | Diminui a depuração da teofilina inibindo o citocromo P450 1A2. | Aumento de 70% |
Ciprofloxacina | Semelhante à cimetidina. | Aumento de 40% |
Claritromicina | Semelhante à eritromicina. | Aumento de 25% |
Diazepam Disulfiram | Os benzodiazepínicos aumentam as concentrações de adenosina no SNC, um potente depressor do SNC, enquanto a teofilina bloqueia os receptores de adenosina. Diminui a depuração da teofilina inibindo a hidroxilação e a desmetilação. | Doses maiores de diazepam podem ser necessárias para produzir o nível desejado de sedação. A descontinuação da teofilina sem redução da dose de diazepam pode resultar em depressão respiratória. Aumento de 50% |
Enoxacina | Semelhante à cimetidina. | Aumento de 300% |
Efedrina | Efeitos sinérgicos do SNC | Maior frequência de náusea, nervosismo e insônia. |
Eritromicina | O metabolito da eritromicina diminui a depuração da teofilina inibindo o citocromo P450 3A3. | Aumento de 35%. As concentrações séricas no estado estacionário de eritromicina diminuem em uma quantidade semelhante. |
Estrogênio | O estrogênio contendo contraceptivos orais diminui a depuração da teofilina de maneira dependente da dose. O efeito da progesterona na depuração da teofilina é desconhecido. | Aumento de 30% |
Flurazepam | Semelhante ao diazepam. | Semelhante ao diazepam. |
Fluvoxamina | Semelhante à cimetidina | Semelhante à cimetidina |
Halothane | O halotano sensibiliza o miocárdio para as catecolaminas, a teofilina aumenta a liberação de catecolaminas endógenas. | Aumento do risco de arritmias ventriculares. |
Interferon, alfa-A recombinante humano | Diminui a depuração da teofilina. | Aumento de 100% |
Isoproterenol (IV) | Aumenta a depuração da teofilina. | Diminuição de 20% |
Cetamina | Farmacológico | Pode diminuir o limiar de convulsão teofilina. |
Lítio | A teofilina aumenta a depuração renal do lítio. | A dose de lítio necessária para atingir uma concentração sérica terapêutica aumentou em média 60%. |
Lorazepam | Semelhante ao diazepam. | Semelhante ao diazepam. |
Metotrexato (MTX) | Diminui a depuração da teofilina. | Aumento de 20% após a dose baixa de MTX, a dose mais alta de MTX pode ter um efeito maior. |
Mexiletine | Semelhante ao dissulfiram. | Aumento de 80% |
Midazolam | Semelhante ao diazepam. | Semelhante ao diazepam. |
Moricizina | Aumenta a depuração da teofilina. | Diminuição de 25% |
Pancuronium | A teofilina pode antagonizar os efeitos do bloqueio neuromuscular não despolarizante; possivelmente devido à inibição da fosfodiesterase. | Pode ser necessária uma dose maior de pancurônio para obter bloqueio neuromuscular. |
Pentoxifilina | Diminui a depuração da teofilina. | Aumento de 30% |
Fenobarbital (PB) | Semelhante à aminoglutetimida. | Diminuição de 25% após duas semanas de PB simultâneo |
Fenitoína | A fenitoína aumenta a depuração da teofilina aumentando a atividade enzimática microssomal. A teofilina diminui a absorção de fenitoína. | As concentrações de teofilina sérica e fenitoína diminuem cerca de 40%. |
Propafenona | Diminui a depuração da teofilina e a interação farmacológica. | Aumento de 40%. O efeito de bloqueio beta-2 pode diminuir a eficácia da teofilina. |
Propranolol | Semelhante à cimetidina e interação farmacológica. | Aumento de 100%. O efeito de bloqueio beta-2 pode diminuir a eficácia da teofilina. |
Rifampin | Aumenta a depuração da teofilina aumentando a atividade do citocromo P450 1A2 e 3A3. | Diminuição de 20-40% |
Sulfinpirazona | Aumenta a depuração da teofilina aumentando a desmetilação e a hidroxilação. Diminui a depuração renal da teofilina. | Diminuição de 20% e |
T acrine | Semelhante à cimetidina, também aumenta a depuração renal da teofilina. | Aumento de 90% |
Tiabendazol | Diminui a depuração da teofilina. | Aumento de 190% |
T iclo pidina | Diminui a depuração da teofilina. | Aumento de 60% |
Troleandomicina | iSimilar à eritromicina. | Aumento de 33-100%, dependendo da dose de troleandomicina. |
Verapamil | Semelhante ao dissulfiram. | Aumento de 20% |
* Consulte PRECAUÇÕES, Interações medicamentosas para mais informações
informações sobre a tabela. ** Efeito médio na concentração de teofilina no estado estacionário ou em outro clínico efeito para interações farmacológicas. Pacientes individuais podem experimentar alterações maiores na concentração sérica de teofilina do que o valor listado. |
Quadro III Drogas que foram documentadas para não
interaja com a teofilina ou medicamentos que não produzem clinicamente significantes
interação com teofilina.*
albuterol, sistêmico e inalado | felodipinefinasterida | nizatidina norfloxacina |
amoxicilina | hidrocortisona | ofloxacin |
ampicilina, com ou sem | isoflurano isoniazida | omeprazol prednisona, |
sulbactam atenolol | isradipina | ranitidina de prednisolona |
azitromicina | vacina contra influenza | rifabutina |
cafeína, ingestão alimentar | cetoconazo lelomefloxacin | sorbitol de roxitromicina (doses purgativas não inibem a absorção de teofilina) |
cefaclor | mebendazol | |
co-trimoxazol (trimetoprim e sulfametoxazol) | medroxiprogesterona metilprednisolona |
|
diltiazem | metronidazol | sucralfato |
diritromicina | metoprolol | terbutalina, sistêmica |
enflurane | nadolol | terfenadina |
famotidina | nifedipina | tetraciclina tocainida |
* Consulte PRECAUÇÕES: INTERAÇÕES DE DROGAS para informação em relação à tabela. |
O efeito de outras drogas no soro teofilino Medições de concentração
A maioria dos ensaios séricos de teofilina em uso clínico são imunoensaios específicos para a teofilina. Outros xantinos, como cafeína, difilina e pentoxifilina não são detectadas por esses ensaios. Alguns drogas (por exemplo,., cefazolina, cefalotina), no entanto, pode interferir com certas HPLC técnicas. Metabólitos de cafeína e xantina em neonatos ou pacientes com a disfunção renal pode causar a leitura de alguns métodos de consultório de reagentes secos ser superior à concentração sérica real de teofilina.
Categoria C: Não há adequado e bem estudos controlados em mulheres grávidas. Além disso, não há teratogenicidade estudos em não roedores (por exemplo,., coelhos). A teofilina não demonstrou ser teratogênica em camundongos CD-1 em doses orais de até 400 mg / kg, aproximadamente 2,0 vezes o humano dose em mg / m ou em ratos CD-1 em doses orais até 260 mg / kg aproximadamente 3,0 vezes a dose humana recomendada em mg / m². Em uma dose de 220 mg / kg, foi observada embriotoxicidade em ratos na ausência de materno toxicidade.
As reações adversas associadas à teofilina são geralmente leve quando as concentrações séricas máximas de teofilina são <20 mcg / mL e consistem principalmente em efeitos adversos transitórios do tipo cafeína, como náusea vômitos, dor de cabeça e insônia. Quando o pico de concentrações séricas de teofilina exceder 20 mcg / mL, no entanto, a teofilina produz uma ampla gama de adversos reações incluindo vômitos persistentes, arritmias cardíacas e intratáveis convulsões que podem ser letais (ver SUPERDENAÇÃO). O transitório reações adversas semelhantes à cafeína ocorrem em cerca de 50% dos pacientes quando a terapia com teofilina é iniciada em doses superiores às doses iniciais recomendadas (por exemplo.,> 300 mg / dia em adultos e> 12 mg / kg / dia em crianças além de> 1 ano de idade). Durante o início da terapia com teofilina, semelhante à cafeína efeitos adversos podem alterar transitoriamente o comportamento do paciente, especialmente na escola crianças em idade, mas essa resposta raramente persiste.
Início da terapia com teofilina em dose baixa com titulação lenta subsequente a uma dose máxima pré-determinada relacionada à idade reduzir significativamente a frequência desses efeitos adversos transitórios (ver In a pequena porcentagem de pacientes (<3% das crianças e <10% dos adultos) os efeitos adversos do tipo cafeína persistem durante a terapia de manutenção, mesmo no pico do soro concentrações de teofilina dentro da faixa terapêutica (ou seja,., 10-20 mcg / mL). A redução da dose pode aliviar os efeitos adversos semelhantes à cafeína neles pacientes, no entanto, efeitos adversos persistentes devem resultar em uma reavaliação da necessidade de terapia continuada com teofilina e do potencial terapêutico benefício de tratamento alternativo.
Outras reações adversas que foram relatadas no soro concentrações de teofilina <20 mcg / mL incluem diarréia, irritabilidade inquietação, tremores musculares esqueléticos finos e diurese transitória. Nos pacientes com hipóxia secundária à DPOC, taquicardia atrial multifocal e vibração têm foram relatados em concentrações séricas de teofilina ≥ 15 mcg / mL. Tem houve alguns relatos isolados de convulsões em concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL em pacientes com uma doença neurológica subjacente ou em idosos pacientes. A ocorrência de convulsões em pacientes idosos com soro concentrações de teofilina <20 mcg / mL podem ser secundárias à diminuição da proteína ligação resultando em uma proporção maior da teofilina sérica total concentração na forma não ligada farmacologicamente ativa. As características clínicas das convulsões relatadas em pacientes com concentrações séricas de teofilina <20 mcg / mL foram geralmente mais leves que as convulsões associadas concentrações séricas excessivas de teofilina resultantes de uma overdose (ou seja,., eles geralmente foram transitórios, muitas vezes parados sem terapia anticonvulsivante e não resultou em resíduo neurológico).
Tabela IV: Manifestações da toxicidade da teofilina.*
Sinal / Sintoma | Porcentagem de pacientes relatados com sinal ou sintoma | |||
Sobredosagem aguda (Tion de grandes entradas únicas) |
Idade crônica de Overdos (Múltiplas doses de cinco doses) |
|||
Estudo 1 (n = 157) |
Estudo 2 (n = 14) |
Estudo 1 (n = 92) |
Estudo 2 (n = 102) |
|
Assintomático | NR ** | 0 | NR ** | 6 |
Gastrointestinal | ||||
Vômitos | 73 | 93 | 30 | 61 |
Dor abdominal | NR ** | 21 | NR ** | 12 |
Diarréia | NR ** | 0 | NR ** | 14 |
Hematemese | NR ** | 0 | NR ** | 2 |
Metabólico / Outro | ||||
Hipocalemia | 85 | 79 | 44 | 43 |
Hiperglicemia | 98 | NR ** | 18 | NR ** |
Perturbação ácida / básica | 34 | 21 | 9 | 5 |
Rabdomiólise | NR ** | 7 | NR ** | 0 |
Cardiovascular | ||||
Taquicardia sinusal | 100 | 86 | 100 | 62 |
Outras taquicardias supraventriculares | 2 | 21 | 12 | 14 |
Batidas prematuras ventriculares | 3 | 21 | 10 | 19 |
Fibrilação atrial ou vibração | 1 | NR ** | 12 | NR ** |
Taquicardia atrial multifocal | 0 | NR ** | 2 | NR ** |
Arritmias ventriculares com instabilidade hemodinâmica | 7 | 14 | 40 | 0 |
Hipotensão / choque | NR ** | 21 | NR ** | 8 |
Neurológica | ||||
Nervosismo | NR ** | 64 | NR ** | 21 |
Tremors | 38 | 29 | 16 | 14 |
Desorientação | NR ** | 7 | NR ** | 11 |
Convulsões | 5 | 14 | 14 | 5 |
Morte | 3 | 21 | 10 | 4 |
* Estes dados são derivados de dois estudos em pacientes com
concentrações séricas de teofilina> 30 mcg / mL. No primeiro estudo (Estudo # 1 -
Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), os dados foram coletados prospectivamente
de 249 casos consecutivos de toxicidade da teofilina, refere-se a um veneno regional
centro de consulta. No segundo estudo (Estudo # 2 - Sessler, Am J Med
1990; 88: 567-76), os dados foram coletados retrospectivamente de 116 casos com soro
concentrações de teofilina> 30 três departamentos de emergência. Diferenças em
a incidência de manifestações de toxicidade teofilina entre os dois
estudos podem refletir a seleção de amostras como resultado do desenho do estudo (por exemplo,., em
Estudo no 1, 48% dos pacientes apresentaram intoxicações agudas versus apenas 10% no estudo
# 2) e diferentes métodos de relatório de resultados. ** NR = Não relatado de maneira comparável. |
Geral
A crônica e o padrão da superdosagem de teofilina influencia significativamente as manifestações clínicas de toxicidade, manejo e resultado. Existem duas apresentações comuns: (1) overdose aguda, ou seja,., ingestão de uma dose excessiva única grande (> 10 mg / kg), como ocorre no contexto de um tentativa de suicídio ou erro de medicação isolado e (2) superdosagem crônica isto é., ingestão de doses repetidas que são excessivas para a taxa de pacientes depuração da teofilina. As causas mais comuns de teofilina crônica a sobredosagem inclui erro do paciente ou do cuidador na dosagem, prescrição do clínico de uma dose excessiva ou normal na presença de fatores conhecidos diminua a taxa de depuração da teofilina e aumente a dose em resposta a uma exacerbação dos sintomas sem primeiro medir o soro concentração de teofilina para determinar se um aumento da dose é seguro.
A toxicidade grave por overdose de teofilina é a evento relativamente raro. Em uma organização de manutenção da saúde, a frequência de as internações hospitalares por superdosagem crônica de teofilina foram de cerca de 1 por 1000 pessoa-ano de exposição. Em outro estudo, entre 6000 amostras de sangue obtidas para medição de concentração sérica de teofilina, por qualquer motivo, de pacientes tratados um departamento de emergência, 7% estavam na faixa de 20 a 30 mcg / mL e 3% eram> 30 mcg / mL. Aproximadamente dois terços dos pacientes com teofilina sérica as concentrações na faixa de 20 a 30 mcg / mL tinham uma ou mais manifestações de toxicidade enquanto> 90% dos pacientes com concentrações séricas de teofilina > 30mcg / mL foram clinicamente intoxicados. Da mesma forma, em outros relatórios, sério a toxicidade da teofilina é observada principalmente em concentrações séricas> 30 mcg / mL .
Vários estudos descreveram o clínico manifestações de overdose de teofilina e tentaram determinar os fatores que prevêem toxicidade com risco de vida. Em geral, pacientes que experimentam um sobredosagem aguda é menos provável de sofrer convulsões do que pacientes que o fizeram experimentou uma superdosagem crônica, a menos que o pico da teofilina sérica a concentração é> 100 mcg / mL. Após uma superdosagem crônica, generalizada convulsões, arritmias cardíacas com risco de vida e morte podem ocorrer na teofilina sérica concentrações> 30 mcg / mL. A gravidade da toxicidade após sobredosagem crônica está mais fortemente correlacionado com a idade do paciente do que o soro de pico concentração de teofilina; pacientes> 60 anos correm maior risco toxicidade e mortalidade graves após uma superdosagem crônica. Pré-existente ou doença concomitante também pode aumentar significativamente a suscetibilidade de a paciente para uma manifestação tóxica específica, p., pacientes com neurológica distúrbios têm um risco aumentado de convulsões e pacientes com doença cardíaca apresentam um risco aumentado de arritmias cardíacas para uma determinada concentração sérica de teofilina comparado a pacientes sem a doença subjacente.
A frequência de várias manifestações relatadas de a sobredosagem de teofilina de acordo com o modo de sobredosagem está listada na Tabela IV
Outras manifestações da toxicidade da teofilina incluem aumentos na contagem de cálcio sérico, creatina quinase, mioglobina e leucócitos diminui o fosfato sérico e o magnésio, infarto agudo do miocárdio e retenção urinária em homens com uropatia obstrutiva.
Convulsões associadas a concentrações séricas de teofilina > 30 mcg / mL são frequentemente resistentes à terapia anticonvulsivante e podem resultar em lesão cerebral irreversível se não for controlada rapidamente. Morte por teofilina a toxicidade é mais frequentemente secundária à parada cardiorrespiratória e / ou hipóxica encefalopatia após convulsões generalizadas prolongadas ou cardíaco intratável arritmias causando comprometimento hemodinâmico.
Gerenciamento de overdose
Recomendações gerais para pacientes com sintomas de Sobredosagem de Teofilina ou Soro
Concentrações de teofilina> 30 mcg / mL (Nota: soro as concentrações de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico.)
- Ao instituir simultaneamente o tratamento, entre em contato com a centro regional de veneno para obter informações e conselhos atualizados individualizando as recomendações a seguir.
- Institua atendimento de suporte, incluindo o estabelecimento de acesso intravenoso, manutenção das vias aéreas e eletrocardiográfico monitoramento.
- Tratamento de convulsões Devido à alta morbidade e mortalidade associada a convulsões induzidas por teofilina, o tratamento deve ser rápido e agressivo. A terapia anticonvulsivante deve ser iniciada com um benzodiazepina intravenosa, p., diazepam, em incrementos de 0,1-0,2 mg / kg a cada 1-3 minutos até as convulsões terminarem. Convulsões repetitivas devem ser tratados com uma dose de carga de fenobarbital (20 mg / kg com infusão acima de 30-60 minutos). Relatos de casos de sobredosagem com teofilina em estudos com seres humanos e animais sugira que a fenitoína é ineficaz no término de convulsões induzidas por teofilina. As doses de benzodiazepínicos e fenobarbital necessárias para terminar as convulsões induzidas por teofilina estão próximas das doses que podem causar graves depressão respiratória ou parada respiratória; o clínico deve, portanto, ser preparado para fornecer ventilação assistida. Pacientes idosos e pacientes com A DPOC pode ser mais suscetível aos efeitos depressivos respiratórios dos anticonvulsivantes. Pode ser coma induzido por barbitúricos ou administração de anestesia geral necessário para encerrar convulsões repetitivas ou status epilepticus. Geral anestesia deve ser usada com cautela em pacientes com overdose de teofilina porque anestésicos voláteis fluorados podem sensibilizar o miocárdio para catecolaminas endógenas liberadas pela teofilina. O enflurano parece menos provável estar associado a esse efeito que o halotano e, portanto, pode ser mais seguro. Apenas agentes bloqueadores neuromusculares não devem ser utilizados para encerrar convulsões desde que abolem as manifestações músculo-esqueléticas sem terminar atividade convulsiva no cérebro.
- Necessidade Antecipada de Anticonvulsivantes Em pacientes com overdose de teofilina com alto risco de convulsões induzidas por teofilina por exemplo., pacientes com sobredosagem aguda e concentrações séricas de teofilina Overdosage crônica de 100 mcg / mL em pacientes> 60 anos de idade com teofilina sérica concentrações> 30 mcg / mL, deve ser a necessidade de terapia anticonvulsivante antecipado. Uma benzodiazepina como o diazepam deve ser aspirada para uma seringa e mantido ao lado da cama do paciente e pessoal médico qualificado para tratar convulsões devem estar imediatamente disponíveis. Em pacientes selecionados com alto risco para convulsões induzidas por teofilina, deve-se considerar a administração de terapia anticonvulsivante profilática. Situações onde profiláticas terapia anticonvulsivante deve ser considerada em pacientes de alto risco atrasos previstos na instituição de métodos para remoção extracorpórea de teofilina (por exemplo,., transferência de um paciente de alto risco de um estabelecimento de saúde para outro para remoção extracorpórea) e circunstâncias clínicas que interferir significativamente nos esforços para melhorar a depuração da teofilina (por exemplo,., uma neone onde a diálise pode não ser tecnicamente viável ou um paciente com vômito não responsivo aos antieméticos que são incapazes de tolerar a oral multipledose carvão ativado). Em estudos com animais, administração profilática de demonstrou-se que o fenobarbital, mas não a fenitoína, atrasa o início de a teofilina induziu convulsões generalizadas e aumentou a dose de teofilina necessária para induzir convulsões (ou seja,., aumenta acentuadamente o LD50). Apesar não há estudos controlados em humanos, uma dose de carga intravenosa fenobarbital (20 mg / kg infundido por 60 minutos) pode atrasar ou prevenir convulsões com risco de vida em pacientes de alto risco, enquanto esforços para melhorar a teofilina a liberação é continuada. O fenobarbital pode causar depressão respiratória particularmente em pacientes idosos e pacientes com DPOC
- Tratamento de arritmias cardíacas Taquicardia sinusal e batidas prematuras ventriculares simples não são precursoras de risco de vida arritmias, eles não precisam de tratamento na ausência de hemodinâmica comprometer-se e eles resolvem com concentrações séricas decrescentes de teofilina. De outros arritmias, especialmente aquelas associadas ao comprometimento hemodinâmico, devem ser tratados com terapia antiarrítmica apropriada para o tipo de arritmia.
- Descontaminação gastrointestinal Oral ativado carvão vegetal (0,5 g / kg até 20 g e repita pelo menos uma vez 1-2 horas após o primeira dose) é extremamente eficaz no bloqueio da absorção de teofilina por toda parte trato gastrointestinal, mesmo quando administrado várias horas depois ingestão. Se o paciente estiver vomitando, o carvão deve ser administrado através de um tubo nasogástrico ou após a administração de um antiemético. Antieméticos fenotiazinos, como proclorperazina ou perfenazina, devem ser evitados, pois podem diminuir o limiar de convulsão e causar frequentemente reações distônicas. Uma dose única de sorbitol pode ser usada para promover o armazenamento facilitar a remoção da teofilina ligada ao carvão vegetal do trato gastrointestinal. O sorbitol, no entanto, deve ser administrado com cautela desde então é um purgativo potente que pode causar anormalidades profundas de fluidos e eletrólitos particularmente após doses múltiplas. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol devem ser evitados em crianças pequenas e depois do primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem individualização da dose de carvão e sorbitol. Xarope de Ipecac deve ser evitado em overdoses de teofilina. Embora o ipecac induz emese, não o faz reduza a absorção de teofilina, a menos que seja administrada dentro de 5 minutos após ingestão e, mesmo assim, é menos eficaz que o carvão ativado oral. Além disso, a emese induzida por ipecac pode persistir por várias horas após um único dose e diminua significativamente a retenção e a eficácia da oral carvão ativado.
- Monitoramento da concentração de teofilina sérica O a concentração sérica de teofilina deve ser medida imediatamente apresentação, 2-4 horas depois e depois em intervalos suficientes, p., a cada 4 horas, para orientar as decisões de tratamento e avaliar a eficácia da terapia. As concentrações séricas de teofilina podem continuar a aumentar após a apresentação do paciente para atendimento médico como resultado da absorção contínua de teofilina do trato gastrointestinal. Monitoramento serial da teofilina sérica as concentrações séricas devem continuar até ficar claro que o a concentração não está mais aumentando e voltou a níveis não tóxicos.
- Procedimentos gerais de monitoramento Eletrocardiográfico o monitoramento deve ser iniciado na apresentação e continuado até o soro o nível de teofilina voltou a um nível não tóxico. Eletrólitos séricos e a glicose deve ser medida na apresentação e em intervalos apropriados indicado por circunstâncias clínicas. Anormalidades de fluidos e eletrólitos devem ser prontamente corrigido. O monitoramento e o tratamento devem continuar até o a concentração sérica diminui abaixo de 20 mcg / mL
- Melhorar a depuração da teofilina Múltipla dose oral carvão ativado (por exemplo,., 0,5 mg / kg até 20 g, a cada duas horas) aumenta o depuração da teofilina pelo menos duas vezes por adsorção de teofilina secretado em fluidos gastrointestinais. O carvão deve ser retido e aprovado através, o trato gastrointestinal para ser eficaz; emese deve, portanto, ser controlado pela administração de antieméticos apropriados. Alternativamente, o o carvão pode ser administrado continuamente através de um tubo nasogástrico conjunto com antieméticos apropriados. Uma dose única de sorbitol pode ser administrada com o carvão ativado para promover o armazenamento para facilitar a liberação do teofilina adsorvida do trato gastrointestinal. Só o sorbitol não melhorar a depuração da teofilina e deve ser administrado com cautela para evitar fezes excessivas que podem resultar em graves desequilíbrios de fluidos e eletrólitos. Combinações fixas disponíveis comercialmente de carvão líquido e sorbitol deve ser evitado em crianças pequenas e após a primeira dose em adolescentes e adultos, uma vez que não permitem a individualização do carvão e do sorbitol dosagem. Em pacientes com vômito intratável, métodos extracorpóreos de a remoção de teofilina deve ser instituída (ver SUPERDENAÇÃO, Extracorpóreo Remoção).
Recomendações específicas
Sobredosagem aguda
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL
- Administre uma dose única de carvão ativado por via oral.
- Monitore o paciente e obtenha uma teofilina sérica concentração em 2-4 horas para garantir que a concentração não esteja aumentando.
- Concentração sérica> 30 <100 mcg / mL
- Administre o carvão ativado por dose múltipla e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e obtenha teofilina serial concentrações a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e para orientar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver SUPERDENAÇÃO, Extracorpóreo Remoção).
- Concentração sérica> 100 mcg / mL
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- Administre carvão ativado por via oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
- Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente tenha não sofreu uma convulsão (ver SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).
- Monitore o paciente e obtenha teofilina serial concentrações a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e para orientar outras decisões de tratamento.
Sobredosagem crônica
- Concentração sérica> 20 <30 mcg / mL (com
manifestações de toxicidade teofilina)
- Administre uma dose única de carvão ativado por via oral.
- Monitore o paciente e obtenha uma teofilina sérica concentração em 2-4 horas para garantir que a concentração não esteja aumentando.
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes
<60 anos de idade
- Administre carvão ativado por via oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
- Monitore o paciente e obtenha teofilina serial concentrações a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e para orientar outras decisões de tratamento.
- Instale a remoção extracorpórea se emese, convulsões ou arritmias cardíacas não podem ser adequadamente controladas (ver SUPERDENAÇÃO, Extracorpóreo Remoção).
- Concentração sérica> 30 mcg / mL em pacientes
≥ 60 anos de idade.
- Considere a terapia anticonvulsivante profilática.
- Administre carvão ativado por via oral de doses múltiplas e medidas para controlar a emese.
- Considere a remoção extracorpórea, mesmo que o paciente tenha não sofreu uma convulsão (ver SUPERDENAÇÃO, Remoção extracorpórea).
- Monitore o paciente e obtenha teofilina serial concentrações a cada 2-4 horas para avaliar a eficácia da terapia e para orientar outras decisões de tratamento.
Remoção extracorpórea
Aumentando a taxa de depuração da teofilina em métodos extracorpóreos podem diminuir rapidamente as concentrações séricas, mas os riscos do procedimento deve ser ponderado em relação ao benefício potencial. Hemoperfusão de carvão vegetal é o método mais eficaz de remoção extracorpórea, aumentando a teofilina folga até seis vezes, mas complicações graves, incluindo hipotensão hipocalcemia, consumo de plaquetas e diáteses hemorrágicas podem ocorrer. A hemodiálise é tão eficiente quanto o carvão ativado por via oral de doses múltiplas e tem um risco menor de complicações graves do que a hemoperfusão de carvão. Hemodiálise deve ser considerado como uma alternativa quando a hemoperfusão de carvão não for o carvão oral viável e com doses múltiplas é ineficaz por causa de intratável emesis. As concentrações séricas de teofilina podem se recuperar 5-10 mcg / mL após descontinuação da hemoperfusão de carvão ou hemodiálise devido à redistribuição de teofilina do compartimento do tecido. A diálise peritoneal é ineficaz para remoção de teofilina; as transfusões de troca em neonatos foram minimamente eficaz.
Visão geral
A teofilina é rápida e completamente absorvida depois administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. A teofilina não sofre nenhuma eliminação pré-sistêmica apreciável distribui livremente nos tecidos sem gordura e é extensamente metabolizado no fígado.
A farmacocinética da teofilina varia amplamente entre pacientes semelhantes e não podem ser previstos por idade, sexo, peso corporal ou outro características demográficas. Além disso, certas doenças e alterações simultâneas em fisiologia normal (ver Tabela I) e co-administração de outros medicamentos (ver Tabela II) pode alterar significativamente as características farmacocinéticas de teofilina. A variabilidade dentro do indivíduo no metabolismo também foi relatada em alguns estudos, especialmente em pacientes com doenças agudas. É, portanto, recomendado que as concentrações séricas de teofilina sejam medidas com frequência em doenças agudas pacientes (por exemplo,., em intervalos de 24 horas) e periodicamente em pacientes recebendo terapia a longo prazo, p., em intervalos de 6 a 12 meses. Medidas mais frequentes deve ser feito na presença de qualquer condição que possa alterar significativamente depuração da teofilina (ver PRECAUÇÕES, Testes de laboratório).
Tabela I: Média e faixa da depuração corporal total e
meia-vida da teofilina relacionada à idade e estados fisiológicos alterados¶
Características da população | Folga total do corpo * média (intervalo) †† (mL / kg / min) | Média de meia-vida (intervalo) †† (h) |
Era | ||
Neonatos prematuros idade pós-natal 3-15 dias | 0,29 (0,09-0,49) | 30 (17-43) |
idade pós-natal 25-57 dias | 0,64 (0,04-1,2) | 20 (9,4-30,6) |
T erm bebês | ||
idade pós-natal 1-2 dias | NR † | 25,7 (25-26,5) |
idade pós-natal 3-30 semanas | NR † | 11 (6-29) |
Crianças | ||
1-4 anos | 1,7 (0,5-2,9) | 3,4 (1,2-5,6) |
4-12 anos | 1.6 (0.8-2.4) | NR † |
13-15 anos | 0,9 (0,48-1,3) | NR † |
16-17 anos | 1.4 (0.2-2.6) | 3,7 (1,5-5,9) |
Adultos (16-60 anos), caso contrário, saudáveis | ||
asmáticos não fumantes | 0,65 (0,27-1,03) | 8,7 (6,1-12,8) |
Idosos (> 60 anos) | ||
não fumantes com função cardíaca, hepática e renal normal | 0,41 (0,21-0,61) | 9,8 (1,6-18) |
Doença simultânea ou estado fisiológico alterado | ||
Edema pulmonar agudo | 0,33 ** (0,07-2,45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 anos, estável | 0,54 (0,44-0,64) | 11 (9.4-12.6) |
não fumante> 1 ano | ||
DPOC com cor pulmonale | 0,48 (0,08-0,88) | NR † |
Fibrose cística (14-28 anos) | 1,25 (0,31-2,2) | 6,0 (1,8-10,2) |
Febre associada a doença respiratória viral aguda (crianças de 9 a 15 anos) | NR † | 7,0 (1,0-13) |
Doença hepática - cirrose | 0,31 ** (0,1-0,7) | 32 ** (10-56) |
hepatite aguda | 0,35 (0,25-0,45) | 19,2 (16,6-21,8) |
colestase | 0,65 (0,25-1,45) | 14,4 (5,7-31,8) |
Gravidez - 1o trimestre | NR † | 8,5 (3,1-13,9) |
2o trimestre | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3o trimestre | NR † | 13,0 (8,4-17,6) |
Sepse com falha de múltiplos órgãos | 0,47 (0,19-1,9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Doença da tireóide - hipotireoide | 0,38 (0,13-0,57) | 11,6 (8,2-25) |
hipertireóide | 0,8 (0,68-0,97) | 4,5 (3,7-5,6) |
¶Para várias populações de pacientes norte-americanos de
relatórios de literatura. Diferentes taxas de eliminação e consequente dosagem
requisitos foram observados entre outros povos. * A depuração representa o volume de sangue completamente limpo de teofilina por o fígado em um minuto. Os valores listados foram geralmente determinados no soro concentrações de teofilina <20 mcg / mL; a depuração pode diminuir e meia-vida pode aumentar em concentrações séricas mais altas devido à farmacocinética não linear. †† Faixa reportada ou faixa estimada (média ± 2 DP) onde não o intervalo real relatado. † NR = não relatado ou não relatado em um formato comparável. ** Mediana |
Nota: Além dos fatores listados acima, a depuração da teofilina é aumentada e a meia-vida diminuída em baixa dietas com carboidratos / alta proteína, nutrição parenteral e consumo diário de carne grelhada com carvão. Uma dieta rica em carboidratos / baixa proteína pode diminuir a depuração e prolongar a meia-vida da teofilina.
Absorção
A teofilina é rápida e completamente absorvida depois administração oral em solução ou forma de dosagem oral sólida de liberação imediata. Após uma dose única de 5 mg / kg em adultos, um pico médio de concentração sérica de cerca de 10 mcg / mL (intervalo de 5-15 mcg / mL) podem ser esperados 1-2 horas após a dose. A administração concomitante de teofilina com alimentos ou antiácidos não causa alterações clinicamente significativas na absorção de teofilina de formas de dosagem de liberação imediata.
Distribuição
Quando a teofilina entra na circulação sistêmica, aproximadamente 40% está ligado à proteína plasmática, principalmente albumina. Teofilina não ligada distribui em toda a água do corpo, mas distribui mal na gordura corporal. O o volume aparente de distribuição de teofilina é de aproximadamente 0,45 L / kg (variação de 0,3-0,7 L / kg) com base no peso corporal ideal. A teofilina passa livremente através da placenta, no leite materno e no líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações de teofilina saliva aproximam-se das concentrações séricas não ligadas mas não são confiáveis para monitoramento rotineiro ou terapêutico, a menos que seja especial técnicas são usadas. Um aumento no volume de distribuição de teofilina, principalmente devido à redução na ligação às proteínas plasmáticas, ocorre prematuramente neonatos, pacientes com cirrose hepática, acidemia não corrigida, idosos e em mulheres durante o terceiro trimestre de gravidez. Nesses casos, o o paciente pode mostrar sinais de toxicidade no soro total (vinculado + não ligado) concentrações de teofilina na faixa terapêutica (10-20 mcg / mL) devido a concentrações elevadas do medicamento não ligado farmacologicamente ativo. Da mesma forma, um paciente com diminuição da ligação à teofilina pode ter a concentração total subterapêutica do medicamento enquanto o farmacologicamente ativo a concentração não ligada está na faixa terapêutica. Se apenas teofilina sérica total a concentração é medida, isso pode levar a um desnecessário e potencialmente aumento perigoso da dose. Em pacientes com ligação reduzida às proteínas, medição da concentração sérica não ligada de teofilina fornece um meio mais confiável de ajuste posológico do que a medição da concentração sérica total de teofilina. Geralmente, as concentrações de teofilina não ligada devem ser mantidas no intervalo de 6-12 mcg / mL
Metabolismo
Após a administração oral, a teofilina não sofre nenhuma eliminação mensurável de primeira passagem. Em adultos e crianças além de um ano de idade, aproximadamente 90% da dose é metabolizada no fígado. Biotransformação ocorre através da desmetilação a 1-metilxantina e 3-metilxantina e hidroxilação ácido 1,3-dimetilúrico. A 1-metilxantina é ainda hidroxilada, por xantina oxidase, para ácido 1-metilúrico. Cerca de 6% de uma dose de teofilina é N-metilada cafeína. A desmetilação de teofilina em 3-metilxantina é catalisada por o citocromo P-450 1A2, enquanto os citocromos P-450 2E1 e P-450 3A3 catalisam o hidroxilação para ácido 1,3-dimetilúrico. Desmetilação para 1- metilxantina parece ser catalisado pelo citocromo P-450 1A2 ou por um citocromo intimamente relacionado. Nos neonatos, a via de N-desmetilação está ausente enquanto a função do a via de hidroxilação é marcadamente deficiente. A atividade dessas vias aumenta lentamente para níveis máximos em um ano de idade.
Cafeína e 3-metilxantina são a única teofilina metabolitos com atividade farmacológica. 3- a metilxantina tem aproximadamente um décimo da atividade farmacológica das concentrações de teofilina e sérica em adultos com função renal normal são <1 mcg / mL. Em pacientes com doença renal em estágio terminal, a 3-metilxantina pode se acumular em concentrações que aproxime a concentração de teofilina não metabolizada. Cafeína as concentrações são geralmente indetectáveis em adultos, independentemente da função renal. Nos neonatos, a cafeína pode se acumular em concentrações que se aproximam dos não metabolizados a concentração de teofilina e, portanto, exercer um efeito farmacológico.
As vias de N-desmetilação e hidroxilação de a biotransformação da teofilina é capacitada. Devido ao amplo variabilidade intersubjetiva da taxa de metabolismo da teofilina, não linearidade de eliminação pode começar em alguns pacientes em concentrações séricas de teofilina <10 mcg / mL. Como essa não linearidade resulta em mais do que proporcionalidade alterações nas concentrações séricas de teofilina com alterações na dose, é aconselhável fazer aumentos ou diminuições na dose em pequenos incrementos em ordem alcançar as alterações desejadas nas concentrações séricas de teofilina (ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO, Quadro VI). Previsão precisa de a dependência da dose do metabolismo da teofilina em pacientes a priori não é possível, mas pacientes com taxas de depuração inicial muito altas (ou seja,., baixo constante as concentrações séricas de teofilina no estado em doses acima da média) têm o maior probabilidade de sofrer grandes alterações na teofilina sérica concentração em resposta a alterações posológicas.
Excreção
Nos neonatos, aproximadamente 50% da dose de teofilina é excretado inalterado na urina. Além dos primeiros três meses de vida, aproximadamente 10% da dose de teofilina é excretada inalterada na urina. O restante é excretado na urina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) e 3-metilxantina (15-20%). Desde então pouca teofilina é excretada inalterada na urina e desde ativa metabolitos da teofilina (ou seja,., cafeína, 3-metilxantina) não acumular-se em níveis clinicamente significativos, mesmo em face do estágio renal terminal doença, nenhum ajuste posológico para insuficiência renal é necessário em adultos e crianças> 3 meses de idade. Em contraste, a grande fração da teofilina dose excretada na urina como teofilina inalterada e cafeína em neonatos requer atenção cuidadosa à redução da dose e monitoramento frequente do soro concentrações de teofilina em neonatos com função renal reduzida (ver AVISO).
Concentrações de soro em estado estacionário
Após doses múltiplas de teofilina, o estado estacionário é alcançado em 30-65 horas (média de 40 horas) em adultos. No estado estacionário, em a regime de dosagem com intervalos de 6 horas, a concentração média esperada é aproximadamente 60% da concentração média máxima, assumindo uma teofilina média meia-vida de 8 horas. A diferença entre as concentrações de pico e vale é maior em pacientes com depuração mais rápida da teofilina. Em pacientes com alta depuração da teofilina e meia-vida de cerca de 4-5 horas, como crianças 1 a 9 anos, a concentração sérica mínima de teofilina pode ser de apenas 30% pico com um intervalo de dosagem de 6 horas. Nesses pacientes, uma liberação lenta a formulação permitiria um intervalo de dosagem mais longo (8 a 12 horas) com um menor diferença de pico / calha.