Дуодарт

Tratamento benigno de hiperplasia prostática (BPH)

Дуодарт^® As cápsulas (dutasterida e cloridrato de tamsulosina) são indicadas para o tratamento da HBP sintomática em homens com próstata aumentada.

Limitações de uso

Os produtos contendo dutasterida, incluindo Дуодарт, não são aprovados para a prevenção do câncer de próstata.

A dose recomendada de Дуодарт é de 1 cápsula (0,5 mg de dutasterida e 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina), tomada uma vez ao dia aproximadamente 30 minutos após a mesma refeição todos os dias.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras e não mastigadas ou abertas. O contato com o conteúdo da cápsula Дуодарт pode resultar em irritação da mucosa orofaríngea.

Дуодарт está contra-indicado para uso em :

• Gravidez. Nos estudos de reprodução animal e toxicidade no desenvolvimento, a dutasterida inibiu o desenvolvimento da genitália externa do feto masculino. Portanto, Дуодарт pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Se Дуодарт for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar Дуодарт, deve ser informado o risco potencial para o feto.
• Mulheres com potencial para engravidar.
• Pacientes pediátricos.
• Pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa demonstrada anteriormente (por exemplo,., reações cutâneas graves, angioedema, urticária, prurido, sintomas respiratórios) à dutasterida, outros inibidores da 5alfa-redutase, tamsulosina ou qualquer outro componente de Дуодарт.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Hipotensão Ortostática

Tal como acontece com outros antagonistas alfa-adrenérgicos, pode ocorrer hipotensão ortostática (hipotensão postural, tontura e vertigem) em pacientes tratados com produtos contendo tamsulosina, incluindo Дуодарт, e pode resultar em síncope. Os pacientes que iniciam o tratamento com Дуодарт devem ser advertidos para evitar situações em que a síncope possa resultar em uma lesão.

Interações medicamentosas

Inibidores fortes do CYP3A4

Os produtos que contêm tamsulosina, incluindo Дуодарт, não devem ser co-administrados com fortes inibidores do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol), pois isso pode aumentar significativamente a exposição à tamsulosina.

Inibidores moderados do CYP3A4, inibidores do CYP2D6 ou uma combinação de inibidores do CYP3A4 e do CYP2D6

Os produtos contendo tamsulosina, incluindo Дуодарт, devem ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo,., eritromicina), forte (por exemplo,., paroxetina) ou moderada (por exemplo,.inibidores da terbinafina do CYP2D6, uma combinação de inibidores do CYP3A4 e do CYP2D6, ou em pacientes conhecidos por serem metabolizadores fracos do CYP2D6, pois existe um potencial de aumento significativo na exposição à tamsulosina.

Cimetidina

Recomenda-se cautela quando produtos contendo tamsulosina, incluindo Дуодарт, são co-administrados com cimetidina.

Outros antagonistas alfa-adrenérgicos

Os produtos contendo tamsulosina, incluindo Дуодарт, não devem ser co-administrados com outros antagonistas alfa-adrenérgicos devido ao aumento do risco de hipotensão sintomática.

Inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE-5)

Recomenda-se cautela quando produtos contendo antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo Дуодарт, são co-administrados com inibidores da PDE-5. Antagonistas alfa-adrenérgicos e inibidores da PDE-5 são vasodilatadores que podem baixar a pressão arterial. O uso concomitante dessas duas classes de medicamentos pode potencialmente causar hipotensão sintomática.

Varfarina

Deve-se ter cuidado com a administração concomitante de varfarina e tamsulosincontendo produtos, incluindo Дуодарт.

Efeitos no antígeno específico da próstata (PSA) e o uso de PSA na detecção do câncer de próstata

A administração concomitante de dutasterida com tamsulosina resultou em alterações semelhantes ao PSA sérico e à monoterapia com dutasterida.

Em ensaios clínicos, a dutasterida reduziu a concentração sérica de PSA em aproximadamente 50% dentro de 3 a 6 meses após o tratamento. Essa diminuição foi previsível em toda a faixa de valores de PSA em pacientes com HBP sintomática, embora possa variar em indivíduos. O tratamento contendo dutasterida, incluindo Дуодарт, também pode causar reduções no PSA sérico na presença de câncer de próstata. Para interpretar PSAs seriais em homens tratados com um produto contendo dutasterida, incluindo Дуодарт, um novo PSA basal deve ser estabelecido pelo menos 3 meses após o início do tratamento e o PSA monitorado periodicamente a partir de então. Qualquer aumento confirmado do menor valor de PSA durante um tratamento contendo dutasterida, incluindo Дуодарт, pode sinalizar a presença de câncer de próstata e deve ser avaliado, mesmo que os níveis de PSA ainda estejam dentro da faixa normal para homens que não tomam 5-alfa inibidor de redutase. A não conformidade com Дуодарт também pode afetar os resultados dos testes PSA.

Para interpretar um valor isolado de PSA em um homem tratado com Дуодарт, por 3 meses ou mais, o valor de PSA deve ser dobrado para comparação com valores normais em homens não tratados.

A razão PSA livre / total (PSA livre de porcentagem) permanece constante, mesmo sob a influência da dutasterida. Se os médicos optarem por usar o PSA livre de porcentagem como um auxílio na detecção de câncer de próstata em homens que recebem Дуодарт, nenhum ajuste em seu valor parece necessário.

Aumento do risco de câncer de próstata de alto grau

Em homens de 50 a 75 anos com uma biópsia negativa prévia para câncer de próstata e um PSA basal entre 2,5 ng / mL e 10,0 ng / mL tomando dutasterida nos 4 anos de redução por Dutasterida de eventos de câncer de próstata (REDUZIR) julgamento, houve um aumento na incidência de câncer de próstata no Gleason de 8 a 10 em comparação com homens que receberam placebo (dutasterida 1,0% versus placebo 0,5%). Num ensaio clínico de 7 anos controlado por placebo com outro inibidor da 5-alfa-redutase (finasterida 5 mg, PRSCAR)^®), foram observados resultados semelhantes para o escore de Gleason de 8 a 10 câncer de próstata (finasterida de 1,8% versus placebo de 1,1%).

Inibidores da 5-alfa-redutase podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer de próstata de alto grau. Não foi estabelecido se o efeito dos inibidores da 5-alfa-redutase na redução do volume da próstata ou fatores relacionados ao estudo impactou os resultados desses ensaios.

Avaliação de outras doenças urológicas

Antes de iniciar o tratamento com Дуодарт, deve-se considerar outras condições urológicas que podem causar sintomas semelhantes. Além disso, o câncer de HBP e próstata pode coexistir.

Exposição de mulheres - risco para o feto masculino

As cápsulas de Дуодарт não devem ser manuseadas por uma mulher grávida ou que possa engravidar. A dutasterida é absorvida pela pele e pode resultar em exposição fetal não intencional. Se uma mulher grávida ou puder engravidar entrar em contato com uma cápsula que vaza, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão.

Priapismo

O priapismo (ereção peniana dolorosa persistente não relacionada à atividade sexual) tem sido associado (provavelmente menos de 1 em 50.000) ao uso de antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo a tamsulosina, que é um componente de Дуодарт. Como essa condição pode levar a impotência permanente se não for tratada adequadamente, os pacientes devem ser avisados sobre a gravidade da condição.

Doação de sangue

Os homens em tratamento com um produto contendo dutasterida, incluindo Дуодарт, não devem doar sangue até que pelo menos 6 meses se passaram após a última dose. O objetivo deste período diferido é impedir a administração de dutasterida a uma mulher grávida que recebe transfusão.

Síndrome da íris de disquete intraoperatória

A Síndrome Intraoperativa da Íris de Flocos (IFIS) foi observada durante a cirurgia de catarata e glaucoma em alguns pacientes em ou previamente tratados com antagonistas alfa-adrenérgicos, incluindo a tamsulosina, que é um componente de Дуодарт.

A maioria dos relatos ocorreu em pacientes que tomaram o antagonista alfa-adrenérgico quando o IFIS ocorreu, mas em alguns casos, o antagonista alfa-adrenérgico havia sido interrompido antes da cirurgia. Na maioria desses casos, o antagonista alfa-adrenérgico havia sido interrompido recentemente antes da cirurgia (2 a 14 dias), mas em alguns casos, o IFIS foi relatado após os pacientes terem saído do antagonista alfa-adrenérgico por um período mais longo ( 5 semanas a 9 meses). O IFIS é uma variante da síndrome da pupila pequena e é caracterizado pela combinação de uma íris flácida que se espalha em resposta às correntes de irrigação intraoperatórias, miose intraoperatória progressiva, apesar da dilatação pré-operatória com medicamentos midriáticos padrão e potencial prolapso da íris em direção às incisões de facoemulsificação. O oftalmologista do paciente deve estar preparado para possíveis modificações em sua técnica cirúrgica, como a utilização de ganchos de íris, anéis dilatadores de íris ou substâncias viscoelásticas.

O IFIS pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a operação. O benefício de interromper a terapia antagonista alfa-adrenérgica antes da cirurgia de catarata ou glaucoma não foi estabelecido. O início da terapia com tamsulosina em pacientes para os quais está agendada cirurgia de catarata ou glaucoma não é recomendado.

Alergia ao Sulfa

Em pacientes com alergia ao sulfa, a reação alérgica à tamsulosina foi raramente relatada. Se um paciente relatar uma alergia grave ou com risco de vida ao sulfa, é necessário cuidado ao administrar produtos contendo tamsulosina, incluindo Дуодарт.

Efeito nas características do sêmen

Dutasterida

Os efeitos do dutasterida 0,5 mg / dia nas características do sêmen foram avaliados em voluntários normais com idades entre 18 e 52 anos (n = 27 dutasterida, n = 23 placebo) ao longo de 52 semanas de tratamento e 24 semanas de acompanhamento pós-tratamento. Em 52 semanas, as reduções percentuais médias da linha de base na contagem total de espermatozóides, volume de sêmen e motilidade espermática foram de 23%, 26% e 18%, respectivamente, no grupo dutasterida, quando ajustadas para alterações da linha de base no grupo placebo. A concentração de espermatozóides e a morfologia espermática não foram afetadas. Após 24 semanas de acompanhamento, a variação percentual média na contagem total de espermatozóides no grupo dutasterida permaneceu 23% menor que a linha de base. Embora os valores médios para todos os parâmetros de sêmen em todos os momentos permaneçam dentro dos limites normais e não atendam aos critérios predefinidos para uma alteração clinicamente significativa (30%) Dois indivíduos no grupo dutasterida tiveram reduções na contagem de espermatozóides superiores a 90% em relação à linha de base em 52 semanas, com recuperação parcial no acompanhamento de 24 semanas. O significado clínico do efeito da dutasterida nas características do sêmen para a fertilidade de um paciente individual não é conhecido.

Tamsulosina

Os efeitos do cloridrato de tamsulosina na contagem de espermatozóides ou na função espermática não foram avaliados.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Hipotensão Ortostática

Informe os pacientes sobre a possível ocorrência de sintomas relacionados à hipotensão ortostática, como tontura e vertigem, e o risco potencial de síncope ao tomar Дуодарт. Cuidado com os pacientes que iniciam o tratamento com Дуодарт para evitar situações em que a lesão pode resultar caso ocorra síncope (por exemplo,., condução, operação de máquinas, execução de tarefas perigosas). Aconselhe os pacientes a se sentarem ou se deitarem aos primeiros sinais de hipotensão ortostática.

Interações medicamentosas

Informe os pacientes que Дуодарт não deve ser usado em combinação com inibidores fortes do CYP3A4.

Monitoramento PSA

Informe os pacientes que Дуодарт reduz os níveis séricos de PSA em aproximadamente 50% dentro de 3 a 6 meses após a terapia, embora possa variar para cada indivíduo. Para pacientes submetidos à triagem de PSA, o aumento dos níveis de PSA durante o tratamento com Дуодарт pode sinalizar a presença de câncer de próstata e deve ser avaliado por um profissional de saúde.

Risco de câncer de próstata de alto grau

Informe os pacientes que houve um aumento no câncer de próstata de alto grau em homens tratados com inibidores da 5alfa-redutase (indicados para o tratamento com HBP) incluindo dutasterida, que é um componente de Дуодарт, em comparação com aqueles tratados com placebo em ensaios que analisam o uso desses medicamentos para reduzir o risco de câncer de próstata.

Exposição de mulheres - risco para o feto masculino

Informe os pacientes que as cápsulas de Дуодарт não devem ser manuseadas por uma mulher grávida ou que possa engravidar devido ao potencial de absorção da dutasterida e ao risco potencial subsequente de um feto masculino em desenvolvimento. A dutasterida é absorvida pela pele e pode resultar em exposição fetal não intencional. Se uma mulher grávida ou com potencial para engravidar entrar em contato com as cápsulas Дуодарт, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão.

Instruções de uso

As cápsulas de Дуодарт devem ser engolidas inteiras e não mastigadas, esmagadas ou abertas. As cápsulas de Дуодарт podem ficar deformadas e / ou descoloridas se mantidas em altas temperaturas. Se isso ocorrer, as cápsulas não devem ser usadas.

Priapismo

Informe os pacientes sobre a possibilidade de priapismo como resultado do tratamento com Дуодарт ou outros medicamentos contendo alfa-adrenérgicos-antagonistas. Informe os pacientes que essa reação é extremamente rara, mas pode levar a disfunção erétil permanente se não for levada a atenção médica imediata.

Doação de sangue

Informe os homens tratados com Дуодарт que não devem doar sangue até pelo menos 6 meses após a última dose para impedir que as mulheres grávidas recebam dutasterida através da transfusão de sangue. Os níveis séricos de dutasterida são detectáveis por 4 a 6 meses após o término do tratamento.

Síndrome da íris de disquete intraoperatória (IFIS)

Aconselhe os pacientes que estão considerando a cirurgia de catarata ou glaucoma a informar o oftalmologista que eles tomam ou tomaram Дуодарт, um produto alfa-adrenérgico que contém antagonistas.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos não clínicos com Дуодарт. As informações a seguir são baseadas em estudos realizados com dutasterida ou tamsulosina.

Carcinogênese

Dutasterida

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado em camundongos B6C3F1 com doses de 3, 35), 250, e 500 mg / kg / dia para homens e 3, 35), e 250 mg / kg / dia para mulheres; foi observada uma incidência aumentada de adenomas hepatocelulares benignos em 250 mg / kg / dia (290 vezes o MRHD de uma dose diária de 0,5 mg) apenas em camundongos fêmeas. Dois dos três principais metabólitos humanos foram detectados em camundongos. A exposição a esses metabólitos em camundongos é menor do que em humanos ou não é conhecida.

Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Han Wistar, nas doses de 1,5, 7,5 e 53 mg / kg / dia em homens e 0,8, 6,3 e 15 mg / kg / dia em mulheres, houve um aumento na célula de Leydig adenomas nos testículos a 135 vezes o MRHD (53 mg / kg / dia e. Uma incidência aumentada de hiperplasia celular de Leydig estava presente em 52 vezes o MRHD (doses masculinas de ratos de 7,5 mg / kg / dia e mais). Uma correlação positiva entre alterações proliferativas nas células de Leydig e um aumento nos níveis hormonais luteinizantes circulantes foi demonstrada com inibidores da 5-alfa-redutase e é consistente com um efeito no eixo hipotálamo-hipófise-testicular após a inibição da 5-alfa-redutase . Em doses tumorigênicas, os níveis hormonais luteinizantes em ratos aumentaram 167%. Neste estudo, os principais metabólitos humanos foram testados quanto à carcinogenicidade em aproximadamente 1 a 3 vezes a exposição clínica esperada.

Tamsulosina

Em um ensaio de carcinogenicidade em ratos, não foram observados aumentos na incidência de tumores em ratos administrados até 3 vezes o MRHD de 0,8 mg / dia (com base na AUC de doses de animais até 43 mg / kg / dia em homens e até 52 mg / kg / dia em mulheres) com exceção de um aumento modesto na frequência de fibroadenomas da glândula mamária em ratos fêmeas que recebem doses de 5,4 mg / kg ou mais.

Em um ensaio de carcinogenicidade, os camundongos foram administrados até 8 vezes o MRHD da tamsulosina (doses orais até 127 mg / kg / dia em homens e 158 mg / kg / dia em mulheres). Não houve achados tumorais significativos em camundongos machos. Camundongas fêmeas tratadas por 2 anos com as 2 doses mais altas de 45 e 158 mg / kg / dia tiveram aumentos estatisticamente significativos na incidência de fibroadenomas da glândula mamária (P<0,0001) e adenocarcinomas.

O aumento da incidência de neoplasias da glândula mamária em ratos e camundongos foi considerado secundário à hiperprolactinemia induzida por tamsulosina. Não se sabe se a tamsulosina eleva a prolactina em humanos. A relevância para o risco humano dos achados de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores não é conhecida.

Mutagênese

Dutasterida

O dutasterida foi testado quanto à genotoxicidade em um ensaio de mutagênese bacteriana (teste de Ames), um ensaio de aberração cromossômica em células de ovário de hamster chinês (CHO) e um ensaio de micronúcleo em ratos. Os resultados não indicaram nenhum potencial genotóxico do medicamento original. Dois metabolitos humanos principais também foram negativos no teste de Ames ou no teste abreviado de Ames.

Tamsulosina

A tamsulosina não produziu evidência de potencial mutagênico in vitro no teste de mutação reversa de Ames, ensaio de linfoma de camundongo timidina quinase, ensaio de síntese de reparo de DNA não programado e ensaios de aberração cromossômica em células CHO ou linfócitos humanos. Não houve efeitos mutagênicos no in vivo ensaio de troca cromática irmã e micronúcleo de camundongo.

Compromisso de fertilidade

Dutasterida

Tratamento de ratos machos sexualmente maduros com dutasterida de 0,1 a 110 vezes o MRHD (doses de animais de 0,05, 10), 50, e 500 mg / kg / dia por até 31 semanas) resultou em reduções dependentes da dose e do tempo na fertilidade; cauda epidídima reduzida (absoluto) contagem de espermatozóides, mas não concentração de espermatozóides (a 50 e 500 mg / kg / dia) pesos reduzidos do epidídimo, próstata, e vesículas seminais; e alterações microscópicas nos órgãos reprodutivos masculinos. Os efeitos da fertilidade foram revertidos pela semana de recuperação 6 em todas as doses, e a contagem de espermatozóides foi normal no final de um período de recuperação de 14 semanas. As alterações relacionadas à 5-alfa-redutase consistiram na vacuolação citoplasmática do epitélio tubular nos epidídimos e no conteúdo citoplasmático diminuído do epitélio, consistente com a diminuição da atividade secretária nas vesículas da próstata e seminal. As alterações microscópicas não estavam mais presentes na semana de recuperação 14 no grupo de baixa dose e foram parcialmente recuperadas nos demais grupos de tratamento. Níveis baixos de dutasterida (0,6 a 17 ng / mL) foram detectados no soro de ratos fêmeas não tratadas acasaladas com machos dosados a 10, 50 ou 500 mg / kg / dia por 29 a 30 semanas.

Num estudo de fertilidade em ratos fêmeas, a administração oral de dutasterida nas doses de 0,05, 2,5, 12,5 e 30 mg / kg / dia resultou em tamanho reduzido da ninhada, aumento da reabsorção embrionária e feminização dos fetos masculinos (distância anogenital reduzida) em 2 a 10 vezes o MRHD (doses animais de 2,5 mg / kg). Os pesos corporais fetais também foram reduzidos em menos de 0,02 vezes o MRHD em ratos (0,5 mg / kg / dia).

Tamsulosina

Estudos em ratos revelaram fertilidade significativamente reduzida em homens aproximadamente 50 vezes o MRHD com base na AUC (doses diárias únicas ou múltiplas de 300 mg / kg / dia de cloridrato de tamsulosina). O mecanismo de diminuição da fertilidade em ratos machos é considerado um efeito do composto na formação do tampão vaginal, possivelmente devido a alterações no teor de sêmen ou comprometimento da ejaculação. Os efeitos na fertilidade foram reversíveis, mostrando melhora em 3 dias após uma dose única e 4 semanas após doses múltiplas. Os efeitos na fertilidade em homens foram completamente revertidos dentro de nove semanas após a descontinuação da dose múltipla. Doses múltiplas de 0,2 e 16 vezes o MRHD (doses animais de 10 e 100 mg / kg / dia de cloridrato de tamsulosina) não alteraram significativamente a fertilidade em ratos machos. Os efeitos da tamsulosina na contagem de espermatozóides ou na função espermática não foram avaliados.

Estudos em ratos fêmeas revelaram reduções significativas na fertilidade após doses únicas ou múltiplas com 300 mg / kg / dia da mistura isômero R ou racêmica de cloridrato de tamsulosina, respectivamente. Em ratos fêmeas, as reduções na fertilidade após doses únicas foram consideradas associadas a deficiências na fertilização. A dosagem múltipla com 10 ou 100 mg / kg / dia da mistura racêmica não alterou significativamente a fertilidade em ratos fêmeas.

As estimativas de múltiplos de exposição comparando estudos em animais com o MRHD para dutasterida são baseadas na concentração sérica clínica no estado estacionário.

As estimativas de múltiplos de exposição comparando estudos em animais com o MRHD para tamsulosina são baseadas na AUC

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez X. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas com Дуодарт ou seus componentes individuais.

Dutasterida

O dutasterida é contra-indicado para uso em mulheres com potencial para engravidar e durante a gravidez. O dutasterida é um inibidor da 5-alfa-redutase que impede a conversão da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), um hormônio necessário para o desenvolvimento normal da genitália masculina. Nos estudos de reprodução animal e toxicidade no desenvolvimento, a dutasterida inibiu o desenvolvimento normal da genitália externa nos fetos masculinos. Portanto, a dutasterida pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida. Se o dutasterida for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver tomando dutasterida, a paciente deve ser informada do risco potencial para o feto.

Anormalidades na genitália dos fetos masculinos são uma conseqüência fisiológica esperada da inibição da conversão da testosterona em DHT por inibidores da 5-alfa-redutase. Esses resultados são semelhantes às observações em bebês do sexo masculino com deficiência genética de 5-alfa-redutase. A dutasterida é absorvida pela pele. Para evitar uma possível exposição fetal, as mulheres que estão grávidas ou podem engravidar não devem manusear cápsulas contendo dutasterida, incluindo cápsulas de Дуодарт. Se for feito contato com cápsulas vazadas, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão. A dutasterida é secretada no sêmen. A maior concentração de sêmen medida de dutasterida em homens tratados foi de 14 ng / mL. Assumindo a exposição de uma mulher de 50 kg a 5 mL de sêmen e 100% de absorção, a concentração de dutasterida da mulher seria de cerca de 0,0175 ng / mL. Essa concentração é mais de 100 vezes menor que as concentrações que produzem anormalidades da genitália masculina em estudos com animais. A dutasterida é altamente ligada às proteínas no sêmen humano (superior a 96%), o que pode reduzir a quantidade de dutasterida disponível para absorção vaginal.

Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal em ratos fêmeas, administração oral de dutasterida em doses 10 vezes inferiores à dose máxima recomendada em humanos (MRHD) de 0,5 mg por dia resultou em anormalidades da genitália masculina no feto (distância anogenital reduzida em 0,05 mg / kg / dia) desenvolvimento mamilo, hipospádia, e glândulas prepúcias distendidas na prole masculina (em todas as doses de 0,05, 2.5, 12,5, e 30 mg / kg / dia). Foi observado um aumento de filhotes natimortos em 111 vezes o MRHD, e um peso corporal fetal reduzido foi observado em doses de cerca de 15 vezes o MRHD (dose animal de 2,5 mg / kg / dia). Incidências aumentadas de variações esqueléticas consideradas atrasos na ossificação associadas à redução do peso corporal foram observadas em doses cerca de 56 vezes o MRHD (dose animal de 12,5 mg / kg / dia).

Em um estudo embrionário-fetal de coelho, doses de 28 a 93 vezes o MRHD (doses animais de 30, 100 e 200 mg / kg / dia) foram administradas por via oral durante o período de organogênese principal (dias de gestação 7 a 29) para abranger o período tardio do desenvolvimento externo da genitália. A avaliação histológica da papila genital dos fetos revelou evidências de feminização do feto masculino em todas as doses. Um segundo estudo embrião-fetal em coelhos com 0,3 a 53 vezes a exposição clínica esperada (doses animais de 0,05, 0,4, 3,0 e 30 mg / kg / dia) também produziu evidências de feminização da genitália em fetos masculinos em todas as doses.

Num estudo oral de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, foram administradas doses de dutasterida de 0,05, 2,5, 12,5 ou 30 mg / kg / dia. Evidência inequívoca de feminização da genitália (ou seja,., diminuição da distância anogenital, aumento da incidência de hipospádia, desenvolvimento mamilo) da prole masculina ocorreu de 14 a 90 vezes o MRHD (doses animais de 2,5 mg / kg / dia ou mais). Com 0,05 vezes a exposição clínica esperada (dose animal de 0,05 mg / kg / dia), a evidência de feminização foi limitada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da distância anogenital. Doses animais de 2,5 a 30 mg / kg / dia resultaram em gestação prolongada nas fêmeas parentais e uma diminuição no tempo até a patência vaginal para a prole feminina e uma diminuição no peso da próstata e da vesícula seminal na prole masculina. Os efeitos na resposta de estela do recém-nascido foram observados em doses iguais ou superiores a 12,5 mg / kg / dia. O aumento do natimorto foi observado em 30 mg / kg / dia.

Em um estudo de desenvolvimento embrião-fetal, os macacos rhesus prenhes foram expostos por via intravenosa a um nível sanguíneo de dutasterida comparável à concentração de dutasterida encontrada no sêmen humano. O dutasterida foi administrado nos dias de gestação 20 a 100 em doses de 400, 780, 1.325 ou 2.010 ng / dia (12 macacos / grupo). O desenvolvimento da genitália externa masculina da prole do macaco não foi afetado adversamente. Redução de pesos adrenais fetais, redução de pesos da próstata fetal e aumento dos pesos dos ovários e testículos fetais foram observados na dose mais alta testada em macacos. Com base na maior concentração de dutasterida medida no sêmen em homens tratados (14 ng / mL), essas doses representam 0,8 a 16 vezes a exposição máxima potencial de uma mulher humana de 50 kg a 5 mL de sêmen diariamente de um homem tratado com dutasterida, assumindo 100% de absorção. (Estes cálculos são baseados nos níveis sanguíneos do medicamento original, que são alcançados em 32 a 186 vezes as doses diárias administradas aos macacos prenhes em uma base de ng / kg). A dutasterida está altamente ligada às proteínas do sêmen humano (superior a 96%), reduzindo potencialmente a quantidade de dutasterida disponível para absorção vaginal. Não se sabe se coelhos ou macacos rhesus produzem algum dos principais metabólitos humanos.

As estimativas de múltiplos de exposição comparando estudos em animais com o MRHD para dutasterida são baseadas na concentração sérica clínica no estado estacionário.

Tamsulosina

A administração de tamsulosina em ratos fêmeas grávidas em doses até aproximadamente 50 vezes a exposição terapêutica humana à AUC (dose animal de 300 mg / kg / dia) não revelou evidência de dano ao feto. A administração de cloridrato de tamsulosina a coelhos prenhes em doses de até 50 mg / kg / dia não produziu evidência de dano fetal. No entanto, devido ao efeito da dutasterida no feto, Дуодарт está contra-indicado para uso em mulheres grávidas. As estimativas de múltiplos de exposição comparando estudos em animais com o MRHD para tamsulosina são baseadas na AUC

Mães de enfermagem

Дуодарт está contra-indicado para uso em mulheres com potencial para engravidar, incluindo mulheres que amamentam. Não se sabe se a dutasterida ou a tamsulosina são excretadas no leite humano.

Uso pediátrico

Дуодарт está contra-indicado para uso em pacientes pediátricos. A segurança e eficácia de Дуодарт em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos 1.610 indivíduos do sexo masculino tratados com dutasterida e tamsulosina co-administrados no estudo CombAT, 58% dos indivíduos inscritos tinham 65 anos ou mais e 13% dos indivíduos inscritos tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, mas não é possível excluir uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos.

Compromisso renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética da dutasterida e da tamsulosina não foi estudado utilizando Дуодарт. Porque não é necessário ajuste posológico para dutasterida ou tamsulosina em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (10≤ CL_cr <30 mL / min / 1,73 m²), não é necessário ajuste posológico para Дуодарт em doentes com compromisso renal moderado a grave. No entanto, pacientes com doença renal em estágio terminal (CL_cr<10 mL / min / 1,73 m²) não foram estudados.

Compromisso hepático

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da dutasterida e da tamsulosina não foi estudado utilizando Дуодарт. O texto a seguir reflete as informações disponíveis para os componentes individuais.

Dutasterida

O efeito da insuficiência hepática na farmacocinética da dutasterida não foi estudado. Como a dutasterida é extensamente metabolizada, a exposição pode ser maior em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, em um ensaio clínico em que 60 indivíduos receberam 5 mg (10 vezes a dose terapêutica) diariamente por 24 semanas, não foram observados eventos adversos adicionais em comparação com os observados na dose terapêutica de 0,5 mg.

Tamsulosina

Pacientes com insuficiência hepática moderada não necessitam de um ajuste na dose de tamsulosina. A tamsulosina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave.

Experiência em ensaios clínicos

A eficácia clínica e a segurança do dutasterídeo e tamsulosina co-administrados, que são componentes individuais de Дуодарт, foram avaliadas em um estudo em grupo paralelo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e paralelo (a combinação com terapia com bloqueadores alfa ou CombAT). Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas no ensaio clínico de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

• As reações adversas mais comuns relatadas em indivíduos que receberam dutasterida e tamsulosina co-administradas foram impotência, diminuição da libido, distúrbios da mama (incluindo aumento e sensibilidade da mama), distúrbios da ejaculação e tontura. Os distúrbios da ejaculação ocorreram significativamente mais em indivíduos que receberam terapia co-administrativa (11%) em comparação com aqueles que receberam dutasterida (2%) ou tamsulosina (4%) em monoterapia.
• A retirada experimental devido a reações adversas ocorreu em 6% dos indivíduos que receberam dutasterida e tamsulosina co-administrados e em 4% dos indivíduos que receberam dutasterida ou tamsulosina em monoterapia. A reação adversa mais comum em todos os braços de tratamento que levou à retirada do estudo foi a disfunção erétil (1% a 1,5%).

No estudo CombAT, mais de 4.800 indivíduos do sexo masculino com HBP foram aleatoriamente designados para receber 0,5 mg de dutasterida, 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina ou terapia de administração concomitante (0,5 mg de dutasterida e 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina) administrados uma vez ao dia em um duplo de 4 anos. ensaio cego. No geral, 1.623 indivíduos receberam monoterapia com dutasterida; 1.611 indivíduos receberam monoterapia com tamsulosina; e 1.610 indivíduos receberam terapia co-administrativa. A população tinha entre 49 e 88 anos (idade média: 66 anos) e 88% eram brancos. A Tabela 1 resume as reações adversas relatadas em pelo menos 1% dos indivíduos que recebem terapia co-administrativa e com uma incidência mais alta do que os indivíduos que recebem dutasterida ou tamsulosina em monoterapia.

Quadro 1. Reações adversas relatadas ao longo de um período de 48 meses em ≥1% dos indivíduos e com maior frequência no grupo de terapia de administração do que no grupo de monoterapia com dutasterida ou tamsulosina (CombAT) por tempo de início

Insuficiência Cardíaca

No CombAT, após 4 anos de tratamento, a incidência do termo composto insuficiência cardíaca no grupo co-administrativo (12 / 1.610; 0,7%) foi maior do que em qualquer grupo monoterapia: dutasterida, 2 / 1.623 (0,1%) e tamsulosina, 9 / 1.611 (0,6%). A insuficiência cardíaca composta também foi examinada em um estudo separado, controlado por placebo, de 4 anos, avaliando a dutasterida em homens em risco de desenvolvimento de câncer de próstata. A incidência de insuficiência cardíaca em indivíduos que tomaram dutasterida foi de 0,6% (26 / 4.105) em comparação com 0,4% (15 / 4.126) em indivíduos que receberam placebo. A maioria dos indivíduos com insuficiência cardíaca em ambos os ensaios teve comorbidades associadas a um risco aumentado de insuficiência cardíaca. Portanto, o significado clínico dos desequilíbrios numéricos na insuficiência cardíaca é desconhecido. Nenhuma relação causal entre dutasterida isoladamente ou co-administrada com tamsulosina e insuficiência cardíaca foi estabelecida. Não foi observado desequilíbrio na incidência de eventos adversos cardiovasculares gerais em nenhum dos ensaios.

Informações adicionais sobre reações adversas em ensaios controlados por placebo com dutasterida ou tamsulosina em monoterapia seguem-se.

Dutasterida

Tratamento a longo prazo (até 4 anos)

Câncer de próstata de alta qualidade: O estudo REDUCE foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que registrou 8.231 homens com idades entre 50 e 75 anos com um PSA sérico de 2,5 ng / mL a 10 ng / mL e uma biópsia negativa da próstata nos 6 meses anteriores. Os indivíduos foram randomizados para receber placebo (n = 4.126) ou doses diárias de 0,5 mg de dutasterida (n = 4.105) por até 4 anos. A idade média era de 63 anos e 91% eram brancos. Os indivíduos foram submetidos a biópsias de próstata programadas por protocolo aos 2 e 4 anos de tratamento ou tiveram "biópsias por causa" em horários não programados, se clinicamente indicado. Houve uma incidência mais alta de Gleason em 8 a 10 de câncer de próstata em homens que receberam dutasterida (1,0%) em comparação com homens que receberam placebo (0,5%). Em um ensaio clínico de 7 anos controlado por placebo com outro inibidor de 5-alfa-redutase (finasterida 5 mg, PRSCAR), foram observados resultados semelhantes para o escore de Gleason de 8 a 10 câncer de próstata (finasterida 1,8% versus placebo 1,1%).

Nenhum benefício clínico foi demonstrado em pacientes com câncer de próstata tratados com dutasterida.

Distúrbios reprodutivos e mamários

Nos três ensaios principais de HBP controlados por placebo com dutasterida, a cada 4 anos de duração, não havia evidências de aumento de reações adversas sexuais (impotência, diminuição da libido e distúrbio da ejaculação) ou distúrbios da mama com maior duração do tratamento. Entre esses três ensaios, houve 1 caso de câncer de mama no grupo dutasterida e 1 caso no grupo placebo. Não foram relatados casos de câncer de mama em nenhum grupo de tratamento no estudo CombAT de 4 anos ou no estudo REDUCE de 4 anos.

A relação entre o uso prolongado de dutasterida e neoplasia mamária masculina é atualmente desconhecida.

Tamsulosina

De acordo com a tamsulosina que prescreve informações, em dois ensaios de tratamento de 13 semanas com monoterapia com tamsulosina, as reações adversas que ocorrem em pelo menos 2% dos indivíduos que receberam 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina e com uma incidência superior à dos indivíduos que receberam placebo foram: infecção, astenia, dor nas costas, dor no peito, sonolência, insônia, rinite, faringite, tosse aumentada, sinusite, e diarréia.

Sinais e sintomas de ortostase

De acordo com as informações prescritas pela tamsulosina, em ensaios clínicos com monoterapia com tamsulosina, foi observado um resultado positivo do teste ortostático em 16% (81/502) dos indivíduos que receberam 0,4 mg de cloridrato de tamsulosina versus 11% (54/493) dos indivíduos que receberam placebo. Como a ortostase foi detectada com mais frequência nos indivíduos tratados com tamsulosina do que nos receptores de placebo, existe um risco potencial de síncope.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação dos componentes individuais de Дуодарт. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos. Essas reações foram escolhidas para inclusão devido a uma combinação de gravidade, frequência de notificação ou possível conexão causal à exposição ao medicamento.

Dutasterida

Distúrbios do sistema imunológico: Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, prurido, urticária, edema localizado, reações graves na pele e angioedema.

Neoplasias: Câncer de mama masculino.

Distúrbios psiquiátricos : Humor deprimido.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : Dor testicular e inchaço testicular.

Tamsulosina

Distúrbios do sistema imunológico: Reações de hipersensibilidade, incluindo erupção cutânea, urticária, prurido, angioedema e problemas respiratórios foram relatadas com re-desafio positivo em alguns casos.

Distúrbios cardíacos: Palpitações, dispnéia, fibrilação atrial, arritmia e taquicardia.

Distúrbios da pele : Desclamação da pele, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa.

Distúrbios gastrointestinais : Obstipação, vômito, boca seca.

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama : Priapismo. Respiratório: Epistaxe.

Distúrbios vasculares: Hipotensão.

Distúrbios oftalmológicos : Visão turva, deficiência visual. Durante a cirurgia de catarata e glaucoma, uma variante da síndrome da pupila pequena conhecida como Síndrome da Íris Intraoperativa de Floppy (IFIS) associada à terapia alfa-adrenérgico-antagonista.

Não há dados disponíveis sobre a superdosagem com Дуодарт. O texto a seguir reflete as informações disponíveis para os componentes individuais.

Dutasterida

Em ensaios voluntários, doses únicas de dutasterida até 40 mg (80 vezes a dose terapêutica) por 7 dias foram administradas sem preocupações significativas de segurança. Num ensaio clínico, doses diárias de 5 mg (10 vezes a dose terapêutica) foram administradas a 60 indivíduos durante 6 meses, sem efeitos adversos adicionais aos observados em doses terapêuticas de 0,5 mg.

Não há antídoto específico para a dutasterida. Portanto, em casos de suspeita de superdosagem, o tratamento sintomático e de suporte deve ser administrado conforme apropriado, levando em consideração a meia-vida longa da dutasterida.

Tamsulosina

Se a superdosagem de tamsulosina levar à hipotensão, o suporte ao sistema cardiovascular é de primeira importância. A restauração da pressão arterial e a normalização da freqüência cardíaca podem ser realizadas mantendo o paciente na posição supina. Se essa medida for inadequada, a administração de fluidos intravenosos deve ser considerada. Se necessário, os vasopressores devem ser usados e a função renal deve ser monitorada e suportada conforme necessário. Dados laboratoriais indicam que a tamsulosina está ligada a 94% a 99% de proteínas; portanto, é improvável que a diálise seja benéfica.

Dutasterida

Efeito em 5 alfa-di-hidrotestosterona e testosterona

O efeito máximo das doses diárias de dutasterida na redução do DHT depende da dose e é observado dentro de 1 a 2 semanas. Após 1 e 2 semanas de administração diária de dutasterida 0,5 mg, as concentrações séricas médias de DHT foram reduzidas em 85% e 90%, respectivamente. Em pacientes com HBP tratados com dutasterida 0,5 mg / dia por 4 anos, a diminuição média do DHT sérico foi de 94% em 1 ano, 93% em 2 anos e 95% em 3 e 4 anos. O aumento médio da testosterona sérica foi de 19% nos 1 e 2 anos, 26% nos 3 anos e 22% nos 4 anos, mas os níveis médio e mediano permaneceram dentro da faixa fisiológica.

Em pacientes com HBP tratados com 5 mg / dia de dutasterida ou placebo por até 12 semanas antes da ressecção transuretral da próstata, as concentrações médias de DHT no tecido prostático foram significativamente mais baixas no grupo dutasterida em comparação com o placebo (784 e 5.793 pg / g, respectivamenteP<0,001). As concentrações médias de testosterona no tecido prostático foram significativamente maiores no grupo dutasterida em comparação com o placebo (2.073 e 93 pg / g, respectivamente)P<0,001).

Efeitos em outros hormônios

Em voluntários saudáveis, 52 semanas de tratamento com dutasterida 0,5 mg / dia (n = 26) não resultaram em alterações clinicamente significativas em comparação com o placebo (n = 23) na globulina de ligação ao hormônio sexual, estradiol, hormônio luteinizante, hormônio folículo estimulante, tireoxina (T4 livre) e desidroepiandro. Estatisticamente significantes, foram observados aumentos médios ajustados à linha de base em comparação com o placebo para testosterona total em 8 semanas (97,1 ng / dL) P<0,003) e hormônio estimulador da tireóide às 52 semanas (0,4 mcIU / mL, P<0,05). As variações percentuais medianas da linha de base no grupo dutasterida foram de 17,9% para testosterona em 8 semanas e 12,4% para hormônio estimulador da tireóide em 52 semanas. Depois de parar o dutasterida por 24 semanas, os níveis médios de testosterona e hormônio estimulador da tireóide haviam retornado à linha de base no grupo de indivíduos com dados disponíveis na visita. Em indivíduos com HBP tratados com dutasterida em um grande estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, houve um aumento percentual médio no hormônio luteinizante de 12% aos 6 meses e 19% aos 12 e 24 meses.

Outros efeitos

O painel lipídico plasmático e a densidade mineral óssea foram avaliados após 52 semanas de dutasterida 0,5 mg uma vez ao dia em voluntários saudáveis. Não houve alteração na densidade mineral óssea, medida pela absorção de raios-x de energia dupla em comparação com o placebo ou a linha de base. Além disso, o perfil lipídico do plasma (ou seja,., colesterol total, lipoproteínas de baixa densidade, lipoproteínas de alta densidade e triglicerídeos) não foram afetados pela dutasterida. Não foram observadas alterações clinicamente significativas nas respostas dos hormônios adrenais à estimulação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) em uma população de subconjuntos (n = 13) do estudo voluntário saudável de 1 ano.

A farmacocinética da dutasterida e tamsulosina de Дуодарт é comparável à farmacocinética da dutasterida e tamsulosina quando administrada separadamente.

Absorção

Os parâmetros farmacocinéticos da dutasterida e tamsulosina observados após a administração de Дуодарт em um estudo cruzado parcial de dose única, randomizado, com 3 períodos, estão resumidos na Tabela 2 abaixo.

Quadro 2. Meios aritméticos (DP) de dutasterida sérica e tamsulosina em parâmetros farmacocinéticos de dose única sob condições de Fed

Dutasterida

Após a administração de uma dose única de 0,5 mg de uma cápsula de gelatina mole, o tempo para atingir o pico da biodisponibilidade absoluta em 5 indivíduos saudáveis é de aproximadamente 60% (variação: 40% a 94%).

Tamsulosina

A absorção de tamsulosina é essencialmente completa (> 90%) após a administração oral de cápsulas de cloridrato de tamsulosina de 0,4 mg em condições de jejum. A tamsulosina exibe cinética linear após doses únicas e múltiplas, com a obtenção de concentrações no estado estacionário até o quinto dia de dosagem uma vez ao dia.

Efeito dos alimentos

Os alimentos não afetam a farmacocinética da dutasterida após a administração de Дуодарт. No entanto, foi observada uma diminuição média de 30% na Camsulosina Cmax quando Дуодарт foi administrado com alimentos, semelhante ao observado quando a monoterapia com tamsulosina foi administrada em condições de alimentação versus jejum.

Distribuição

Dutasterida

Os dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas mostram que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300 a 500 L). A dutasterida está altamente ligada à albumina plasmática (99,0%) e à glicoproteína ácida alfa-1 (AAG, 96,6%).

Em um estudo com indivíduos saudáveis (n = 26) recebendo dutasterida 0,5 mg / dia por 12 meses, as concentrações de dutasterida de sêmen atingiram uma média de 3,4 ng / mL (variação: 0,4 a 14 ng / mL) em 12 meses e, semelhante ao soro, atingiram concentrações no estado estacionário aos 6 meses. Em média, aos 12 meses, 11,5% das concentrações séricas de dutasterida são divididas em sêmen.

Tamsulosina

O volume aparente médio de distribuição de tamsulosina no estado estacionário após administração intravenosa a 10 adultos do sexo masculino saudáveis foi de 16 L, o que sugere uma distribuição em fluidos extracelulares no corpo.

A tamsulosina está extensivamente ligada às proteínas plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente AAG, com ligação linear em uma ampla faixa de concentração (20 a 600 ng / mL). Os resultados de 2 vias in vitro estudos indicam que a ligação da tamsulosina às proteínas plasmáticas humanas não é afetada pela amitriptilina, diclofenaco, gliburida, sinvastatina mais metabolito do ácido sinvastatina-hidroxi, varfarina, diazepam ou propranolol. Da mesma forma, a tamsulosina não teve efeito na extensão da ligação desses medicamentos.

Metabolismo

Dutasterida

A dutasterida é extensamente metabolizada em humanos. In vitro estudos mostraram que a dutasterida é metabolizada pelas isoenzimas do CYP3A4 e CYP3A5. Ambas as isoenzimas produziram os metabólitos 4'-hidroxidutasterida, 6-hidroxidutasterida e 6,4'-di-hidroxidutasterida. Além disso, o metabolito 15-hidroxidutasterida foi formado pelo CYP3A4. A dutasterida não é metabolizada in vitro pelo citocromo humano P450 isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. No soro humano após a administração em estado estacionário, dutasterida inalterada, 3 metabolitos principais (4'-hidroxidutasterida, 1,2-di-hidrodutasterídeo e 6-hidroxidutasterida) e 2 metabólitos menores (6,4'-di-hidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida), conforme avaliado pela resposta espectrométrica de massa, foram detectados. A estereoquímica absoluta das adições de hidroxila nas posições 6 e 15 não é conhecida. In vitro, os metabólitos 4'-hidroxidutasterida e 1,2-di-hidrodutasterídeo são muito menos potentes que o dutasterídeo contra ambas as isoformas da 5α-redutase humana. A atividade da 6β-hidroxidutasterida é comparável à da dutasterida.

Tamsulosina

Não há bioconversão enantiomérica do isômero de tamsulosina [R (-)] para o isômero S (+) em humanos. A tamsulosina é extensamente metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 no fígado e menos de 10% da dose é excretada na urina inalterada. No entanto, o perfil farmacocinético dos metabolitos em humanos não foi estabelecido. In vitro estudos indicam que o CYP3A4 e o CYP2D6 estão envolvidos no metabolismo da tamsulosina, bem como em uma participação menor de outras isoenzimas do CYP. A inibição de enzimas hepáticas metabolizadoras de medicamentos pode levar ao aumento da exposição à tamsulosina. Os metabólitos da tamsulosina sofrem extensa conjugação com glucuronido ou sulfato antes da excreção renal.

Incubações com microssomas hepáticos humanos não mostraram evidências de interações metabólicas clinicamente significativas entre tamsulosina e amitriptilina, albuterol, gliburida e finasterida. No entanto, resultados do in vitro os testes da interação da tamsulosina com diclofenaco e varfarina foram ambíguos.

Excreção

Dutasterida

A dutasterida e seus metabólitos foram excretados principalmente nas fezes. Como porcentagem da dose, houve aproximadamente 5% de dutasterida inalterada (aproximadamente 1% a aproximadamente 15%) e 40% como metabólitos relacionados à dutasterida (aproximadamente 2% a aproximadamente 90%). Apenas quantidades vestigiais de dutasterida inalterada foram encontradas na urina (<1%). Portanto, em média, a dose não contabilizada para aproximadamente 55% (variação: 5% a 97%). A meia-vida de eliminação terminal da dutasterida é de aproximadamente 5 semanas em estado estacionário. A concentração média de dutasterida sérica no estado estacionário foi de 40 ng / mL após 0,5 mg / dia por 1 ano. Após a administração diária, as concentrações séricas de dutasterida atingem 65% da concentração no estado estacionário após 1 mês e aproximadamente 90% após 3 meses. Devido à meia-vida longa do dutasterida, as concentrações séricas permanecem detectáveis (superior a 0,1 ng / mL) por até 4 a 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Tamsulosina

Na administração da dose radiomarcada de tamsulosina a 4 voluntários saudáveis, 97% da radioatividade administrada foi recuperada, com urina (76%) representando a via primária de excreção em comparação com fezes (21%) ao longo de 168 horas.

Após administração intravenosa ou oral de uma formulação de liberação imediata, a meia-vida de eliminação da tamsulosina no plasma varia de 5 a 7 horas. Devido à farmacocinética controlada pela taxa de absorção com cápsulas de cloridrato de tamsulosina, a meia-vida aparente da tamsulosina é de aproximadamente 9 a 13 horas em voluntários saudáveis e 14 a 15 horas na população-alvo.

A tamsulosina sofre depuração restritiva em humanos, com uma depuração sistêmica relativamente baixa (2,88 L / h).