Cytadren

Cytadren

Citadren (aminoglutetimida) está indicado para a supressão da função supra-renal em doentes seleccionados com síndrome de Cushing.. De manhã, os níveis de cortisol no plasma em pacientes com carcinoma adrenal e ectópica de ACTH tumores produtores foram reduzidos, em média, cerca de metade dos níveis de pré-tratamento, e em doentes com hiperplasia adrenal para cerca de dois terços dos níveis de pré-tratamento, durante 1 a 3 meses de terapia com Cytadren (aminoglutetimida) . Os dados disponíveis dos poucos doentes com adenoma supra-renal sugerem reduções semelhantes nos níveis plasmáticos de cortisol. As medições do cortisol plasmático mostraram reduções para pelo menos 50% dos valores basais ou para níveis normais num terço ou mais dos doentes estudados, dependendo dos grupos de diagnóstico e do tempo de medição

Uma vez que o Citadren (aminoglutetimida) não afecta o processo da doença subjacente, é utilizado principalmente como medida provisória até que possa ser efectuada uma terapêutica mais definitiva, como a cirurgia, ou nos casos em que essa terapêutica não seja adequada. Apenas um pequeno número de doentes foi tratado durante mais de 3 meses. Um efeito diminuído ou "fenómeno de escape"parece ocorrer mais frequentemente em doentes com síndrome de Cushing dependente da pituitária, provavelmente devido ao aumento dos níveis de ACTH em resposta à diminuição dos níveis de glucocorticóides.

Citadren (aminoglutetimida) só deve ser utilizado nos doentes que respondam ao tratamento.

Adulto

O tratamento deve ser instituído num hospital até ser atingido um regime posológico estável.. A terapêutica deve ser iniciada com 250 mg por via oral quatro vezes por dia, de preferência com intervalos de 6 horas. . A resposta Adrenocortical deve ser seguida de uma monitorização cuidadosa dos níveis plasmáticos de cortisol até se atingir o nível desejado de supressão.. Se o nível de supressão do cortisol for inadequado, a dose pode ser aumentada em incrementos de 250 mg por dia em intervalos de 1-2 semanas para uma dose diária total de 2 g. Pode ser necessária redução da Dose ou suspensão temporária da terapêutica em caso de efeitos adversos, incluindo sonolência extrema, erupção cutânea grave ou níveis excessivamente baixos de cortisol. Se uma erupção cutânea persistir por mais de 5-8 dias ou se tornar grave, o medicamento deve ser interrompido. . Pode ser possível restabelecer a terapêutica numa dose mais baixa após o desaparecimento de uma erupção cutânea ligeira ou moderada.. Substituição mineralocorticóide (e.g., fludrocortisona) pode ser necessário. Se for necessária terapêutica de substituição glucocorticóide, 20-30 mg de hidrocortisona por via oral de manhã substituirão a secreção endógena

Citadren (aminoglutetimida) está contra-indicado nos doentes com formas graves e/ou manifestações mais graves de hipersensibilidade à glutetimida ou aminoglutetimida.

AVISO

O citadreno (aminoglutetimida) pode causar hipofunção adrenocortical, especialmente em condições de stress, como cirurgia, trauma ou doença aguda. Os doentes devem ser cuidadosamente como indicado, a hidrocortisona e os suplementos mineralocorticóides são monitorizados e administrados. A dexametasona não deve ser utilizada.

O citadren (aminoglutetimida) também pode suprimir a produção de aldosterona pelo córtex supra-renal e pode provocar hipotensão ortostática ou persistente. A pressão arterial deve ser monitorizada em todos os doentes em intervalos apropriados. Os doentes devem ser avisados da possível ocorrência de fraqueza e tonturas como sintomas de hipotensão, e das medidas a tomar Caso ocorram.

Os efeitos do Citadren (aminoglutetimida) podem ser potenciados se for tomado em associação com álcool.

Citadren (aminoglutetimida) pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Na experiência anterior com o fármaco em cerca de 5000 doentes, foram notificados dois casos de pseudohermafroditismo em crianças do sexo feminino cujas mães foram tratadas com Citadren (aminoglutetimida) e anticonvulsivantes concomitantes. Também ocorreram gravidezes normais em doentes tratados com Citadren (aminoglutetimida) .

Quando administrado a ratos em doses 1 / 2 e 1 / 4 vezes a dose máxima diária humana, o Citadreno (aminoglutetimida) causou uma diminuição na implantação fetal, um aumento nas mortes fetais e uma variedade de efeitos teratogénicos. O composto também causou pseudohermafroditismo em ratos tratados com aproximadamente 3 vezes a dose diária máxima humana. Se este medicamento tiver de ser utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar o medicamento, a doente deve ser informada do risco potencial para o feto.

PRECAUCAO

Geral

Este medicamento deve ser administrado apenas por médicos familiarizados com a sua utilização e perigo. A terapêutica deve ser iniciada num hospital.

exame

Pode ocorrer hipotiroidismo em associação com Citadren (aminoglutetimida) , pelo que devem ser feitas observações clínicas adequadas e efectuados estudos laboratoriais da função tiroideia como indicado. Poderá ser necessária hormona suplementar da tiróide.

Foram notificadas anomalias hematológicas em doentes medicados com Citadren. . Consequentemente, os estudos hematológicos basais devem ser realizada, seguida de avaliação hematológica periódica.

Uma vez que foram notificados aumentos da SGOT, fosfatase alcalina e bilirrubina, devem ser efectuadas observações clínicas adequadas e estudos laboratoriais regulares antes e durante o tratamento.

Os níveis séricos dos electrólitos devem ser determinados periodicamente.

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos com Citadren (aminoglutetimida) realizado em ratos com doses de 10-60 mg / kg / dia (aproximadamente 0, 04 a 0, 2 vezes a dose terapêutica diária máxima) com base na área de superfície, mg / m²), revelou uma elevada tendência relacionada com a dose na incidência de neoplasias benignas e malignas da o córtex supra-renal e as células foliculares da tiróide em ambos os sexos. Estatisticamente observou-se um aumento significativo (nível de 0, 05) nos adenomas tubulares do ovário 60 mg/kg/dia. Os papilomas da bexiga também mostraram uma significância estatística. tendência relacionada com a dose nos homens.

Citadren (aminoglutetimida) afecta a fertilidade em ratos fêmeas . Relevancia estes resultados para o ser humano não são conhecidos.

Gravidez Categoria D

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Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes a partir de Cytadren (aminoglutetimida) , uma decisão deve ser feita se descontinuar a amamentação ou descontinuar a droga, levando-se em conta a importância da droga para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas .

Uso Geriátrico

Os estudos clínicos com Citadren (aminoglutetimida) não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. As notificações espontâneas de acontecimentos adversos pós-comercialização e as notificações da literatura publicada não identificaram diferenças óbvias nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens. Em geral, a selecção da dose para um doente idoso deve ser cautelosa, reflectindo a maior frequência da diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, e da doença concomitante ou de outra terapêutica medicamentosa.

O citadreno (aminoglutetimida) acelera o metabolismo da dexametasona, pelo que, se for necessária a substituição glucocorticóide, deve prescrever-se hidrocortisona.

A aminoglutetimida diminui o efeito da cumarina e da varfarina.

Foram notificados efeitos indesejáveis em cerca de 2 em cada 3 Doentes com síndrome de Cushing que foram tratados durante 4 ou mais semanas com Citadren (aminoglutetimida) como único supressor adrenocortical.

Os efeitos secundários mais frequentes e reversíveis foram sonolência (aproximadamente 1 em 3 Doentes), erupção cutânea morbilliforme (1 em 6 doentes), náuseas e anorexia (cada um aproximadamente 1 em 8 doentes) e tonturas (cerca de 1 em 20 doentes). As tonturas foram possivelmente causadas pela diminuição da resistência vascular ou ortostase. Estas reacções desaparecem frequentemente espontaneamente com a continuação da terapêutica.

Outros Efeitos Observados

Hematológico: Neutropenia, leucopenia (doentes recebeu concomitantemente o,p"-DDD), pancitopenia (o doente recebeu concomitantemente 5-fluorouracilo), e ocorreu agranulocitose em 4 de 27 doentes com síndrome de Cushing que por carcinoma adrenal que foram tratados durante pelo menos 4 semanas. Em 1 doente com hiperplasia supra-renal, níveis de hemoglobina e hematócrito diminuíram durante o curso. do tratamento com Citadren (aminoglutetimida) . A partir da experiência anterior com a droga utilizada como um anticonvulsivante em 1214 doentes, a leucopenia transitória foi a única hematológica efeito e foi relatado uma vez, Coombs"-anemia hemolítica negativa também ocorreu quando. Em aproximadamente 300 doentes com neoplasia nãoadrenal, 1 em cada 25 apresentaram uma algum grau de anemia, e 1 em 150 desenvolveu pancitopenia durante o tratamento com Citadreno (aminoglutetimida)

Endócrino: Ocorreu insuficiência supra-renal em cerca de 1 em 30 doentes com síndrome de Cushing que foram tratados com Citadren (aminoglutetimida) durante 4 ou mais semanas. Esta insuficiência tendia a envolver glucocorticóides e mineralocorticóides. O hipotiroidismo está ocasionalmente associado a um aumento da detectado ou confirmado pela medição dos níveis plasmáticos da hormona tiroideia. Masculinizacao e o hirsutismo ocasionalmente ocorreu em mulheres, assim como desenvolvimento em homens.

Sistema Nervoso Central: Foi notificada dor de cabeça em cerca de 1 em cada 20 doentes. paciente.

Cardiovascular: Ocorreu hipotensão, ocasionalmente ortostática em 1 em 30 doentes a receber Citadren (aminoglutetimida) . Ocorreu taquicardia em 1 em 40 doentes.

Doenças gastrointestinais e hepáticas: Ocorreram vómitos em 1 em 30 doentes. Foram notificados casos isolados de resultados anormais nos testes da função hepática. Ocorreu suspeita de hepatotoxicidade em menos de 1 Em 1000 doentes.

Pele: Para além da erupção cutânea (1 em 6 doentes, e muitas vezes reversível com a continuação da terapêutica), o prurido foi notificado em 1 em 20 doentes. Maio reacções alérgicas ou hipersensíveis. A urticária ocorreu raramente.

Diverso: Foi notificada febre em vários tratados com Citadren (aminoglutetimida) durante menos de 4 semanas, alguns destes doentes também receberam droga. Ocorreu mialgia em 1 em 30 doentes. Hipersensibilidade pulmonar, incluindo alveolite alérgica e infiltrações alveolares intersticiais, ocorreu raramente.

Toxicidade Aguda

Não foram notificadas mortes devidas a sobredosagem com Citadren (aminoglutetimida).

As doses mais elevadas conhecidas que sobreviveram foram 7 g (mulher de 33 anos), 7, 5-10 g (menina de 16 anos) e 10 g (menino de 10 anos).

Via Oral₅₀"s (mg/kg): ratos, 1800, cães, > 100. Intravenosa₅₀"s (mg/kg): ratos, 156, cães, > 100.

Sinais e sintomas

Uma sobredosagem aguda com Citadren (aminoglutetimida) pode reduzir a produção de esteróides no córtex supra-renal de forma clinicamente relevante. As seguintes manifestações podem ser esperadas:

Função Respiratória: Depressão respiratória, hipoventilação.

Sistema Cardiovascular: Hipotensão, choque hipovolémico devido a desidratacao.

Sistema Nervoso Central / Músculos: Sonolência, letargia, coma, ataxia, tonturas, fadiga. (Foi notificada fraqueza extrema com a administração de doses divididas de 3 g por dia.)

Sistema Gastrointestinal: Náuseas, vómitos.

Função Renal: Perda de sódio e água.

Resultados Laboratoriais: Hiponatremia, hipocloremia, hipercaliemia, hipoglicemia.

Os sinais e sintomas de sobredosagem aguda com Citadren (aminoglutetimida) podem ser agravados ou modificados se forem tomados simultaneamente álcool, hipnóticos, tranquilizantes ou antidepressivos tricíclicos.

Tratamento

Recomenda-se o tratamento sintomático da sobredosagem.

Uma vez que a aminoglutetimida e a glutetimida estão quimicamente relacionadas, as medidas que foram utilizadas para remover com êxito a glutetimida do organismo podem ser úteis na remoção da aminoglutetimida.

Foi utilizada lavagem gástrica e tratamento de suporte não especificado. A plena consciência após coma profundo foi recuperada 40 horas ou menos após a ingestão de 3 ou 4 g sem lavagem. Posteriormente não foram observados indícios de efeitos hematológicos, renais ou hepáticos.

Deve ser previsto um acompanhamento rigoroso e devem ser tomadas medidas adequadas para apoiar funções vitais, se necessário.

Se se desenvolver uma deficiência de glucocorticóide circulante, deve administrar-se uma perfusão intravenosa de uma preparação de hidrocortisona solúvel (100 mg de succinato de sódio de hidrocortisona em 500 mL de solução de cloreto de sódio isotónico) e 50 mL de solução de glucose a 40% no prazo de 3 horas. Após a perfusão inicial estar concluída, deve continuar-se a administração intravenosa de hidrocortisona, 10 mg por hora, até que o doente seja capaz de tomar cortisona oral.

Em caso de hipovolemia ou hipotensão, deve administrar-se norepinefrina por via intravenosa., 10 mg, em 500 mL de cloreto de sódio isotónico deve ser administrado de acordo com às necessidades e resposta do paciente. Após rehidratação, 500 mL de plasma ou o sangue deve ser administrado para manter um volume circulatório suficiente.

A diálise pode ser considerada na intoxicação grave.

O citadreno (aminoglutetimida) inibe a conversão enzimática do colesterol Para Δ⁵- pregnenolona, resultando numa diminuição da produção de glucocorticóides adrenais, mineralocorticóides, estrogénios e androgénios.

Cytadren (aminoglutetimida) blocos de várias outras etapas na síntese de esteróides, incluindo o C-11 C-18 e C-21 hydroxylations e o hydroxylations necessários para a aromatização dos andrógenos a estrógenos, mediada através da ligação de Cytadren (aminoglutetimida) para o citocromo P-450 complexos.

A diminuição da secreção adrenal de cortisol é seguida por uma secreção aumentada da hormona adrenocorticotrópica pituitária (ACTH), que irá superar o bloqueio da síntese adrenocortical de esteróides por Citadren (aminoglutetimida) . O aumento compensatório da secreção de ACTH pode ser suprimido pela administração simultânea de hidrocortisona. Uma vez que o Citadreno (aminoglutetimida) aumenta a taxa de metabolismo da dexametasona, mas não a da hidrocortisona, esta última é preferida como a substituição do glucocorticóide adrenal.

Embora Cytadren (aminoglutetimida) inibe a síntese de tiroxina pela glândula tireóide, o compensatório aumento no hormônio estimulador da tireóide (TSH) é, com frequência, magnitude suficiente para superar a inibição da síntese da tireóide, devido a Cytadren (aminoglutetimida) . Apesar de um aumento na TSH, o Citadreno (aminoglutetimida) não foi associado a um aumento da secreção de prolactina.

Notar: O citadren (aminoglutetimida) foi comercializado anteriormente como anticonvulsivante, mas foi retirada da comercialização para essa indicação em 1966 devido aos efeitos na glândula supra-renal.

Farmacocinética

O citadreno (aminoglutetimida) é rápida e completamente absorvido após administração oral. Em 6 voluntários saudáveis do sexo masculino, os níveis plasmáticos máximos de Citadren (aminoglutetimida) foram, em média, de 5, 9 µg/mL numa mediana de 1, 5 horas após a ingestão de dois comprimidos de 250 mg. A biodisponibilidade dos comprimidos é equivalente a doses iguais dadas como solução. Após a ingestão de uma dose oral única, 34% - 54% é excretado na urina sob a forma de fármaco inalterado durante as primeiras 48 horas, e uma fracção adicional sob a forma de Derivado n-acetilo.

A meia-vida de Cytadren (aminoglutetimida) em voluntários normais dada único doses orais de média de 12,5 ± 1,6 horas.

Após a interrupção da terapêutica com Citadren (aminoglutetimida) , a capacidade das glândulas supra-renais para sintetizar esteróides retorna, geralmente em 72 horas.

Estudos Clínicos Em Crianças

As investigações clínicas incluíram 9 doentes com idades entre 2 1/2 e 16 anos, 4 dos quais com idade igual ou inferior a 10 anos.. Sete dos doentes receberam outras terapêuticas (medicamentos ou irradiação) com Citadren (aminoglutetimida) ou num curto período antes do início da terapêutica com Citadren (aminoglutetimida).) . Os diagnósticos incluíram 5 doentes com carcinoma supra-renal, 3 com hiperplasia supra-renal e 1 com tumor produtor de ACTH ectópico.. A duração do tratamento variou entre 3 dias e 6 meses e meio. As dosagens variaram entre 0.375 g a 1.5 g por dia. De um modo geral, foram utilizadas doses mais pequenas em doentes mais jovens, por exemplo, uma criança de 2 anos e meio recebeu 0.5-0.75 g por dia, uma criança de 3 anos e meio recebeu 0.5 g por dia, e todos os outros com mais de 10 anos de idade receberam 0.75-1.5 g por dia. Os resultados são difíceis de avaliar devido à terapêutica concomitante, duração da terapêutica ou documentação laboratorial inadequada.. A maioria dos doentes apresentou diminuições no plasma ou nos esteróides urinários em algum momento durante o tratamento, mas estas podem ter sido devidas a outras modalidades terapêuticas ou às suas associações.

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