Concensi

Hipertensão e osteoartrite

CONSENSI é indicado em adulto pacientes para os quais tratamento com amlodipina para hipertensão e celecoxib para osteoartrite são apropriados.

Amlodipina

Amlodipina é indicada para o tratamento da hipertensão, para baixar a pressão arterial . A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos CV fatais e não fatais principalmente derrames e infartos do miocárdio. A amlodipina pode ser usada sozinha ou em combinação com outros agentes anti-hipertensivos .

Celecoxib

O celecoxib é indicado para o manejo dos sinais e sintomas da osteoartrite .

Limitações de uso

CONSENSI é inadequado para tratamento a curto prazo ou intermitente ou para tratar outras condições além hipertensão em pacientes em uso de celecoxib para osteoartrite. CONSENSI é apenas disponível com uma força de celecoxib de 200 mg e só deve ser tomado uma vez ao dia.

Dosagem recomendada

Use a menor dose eficaz de celecoxib para o menor duração consistente com os objetivos individuais de tratamento do paciente . Apenas 200 mg de o celecoxib uma vez ao dia está disponível com o CONSENSI .

Inicie o CONSENSI em adultos em (amlodipina / celecoxib) 5 mg / 200 mg por via oral uma vez ao dia ou 2,5 mg / 200 mg em pequenos, frágeis ou idosos pacientes ou pacientes com insuficiência hepática leve. Use 2,5 mg / 200 mg quando adicionando CONSENSI a outra terapia anti-hipertensiva.

Ajuste a dosagem do componente amlodipina de acordo com o sangue objetivos de pressão. Em geral, aguarde 7 a 14 dias entre as etapas de titulação. Se mais a titulação rápida é clinicamente justificada, monitore de perto. A dose máxima é 10 mg / 200 mg uma vez ao dia.

Descontinuação

Se a terapia analgésica não for mais indicada, interrompa CONSENSI e iniciar o paciente em terapia anti-hipertensiva alternativa, como monoterapia com amlodipina. Se CONSENSI for parado e substituído por uma dose igual de amlodipina, monitore cuidadosamente a pressão arterial.

Terapia de substituição

Para pacientes que recebem celecoxib e amlodipina de cápsulas e comprimidos separados, respectivamente, substituem CONSENSI contendo o mesmas doses componentes. Monitore a pressão arterial cuidadosamente.

CONSENSI está contra-indicado em os seguintes pacientes :

• Hipersensibilidade conhecida (por exemplo,.reações anafiláticas e reações cutâneas graves) à amlodipina, celecoxib ou qualquer um dos inativos ingredientes em CONSENSI .
• História de asma, urticária ou outro tipo alérgico reações após tomar aspirina ou outros AINEs. Grave, às vezes fatal reações anafiláticas a AINEs foram relatadas nesses pacientes .
• Na configuração do revascularização do miocárdio (CABG) cirurgia .
• Em pacientes que demonstraram reações alérgicas para sulfonamidas .

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Trombótico cardiovascular Eventos

Celecoxib

Ensaios clínicos de vários AINEs seletivos e não seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2) de até três anos demonstraram um risco aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV) incluindo infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral, que podem ser fatais. Baseado em dados disponíveis, não está claro que o risco de eventos trombóticos CV seja semelhante para todos os AINEs. O aumento relativo de eventos trombóticos CV graves acabou a linha de base conferida pelo uso de AINEs parece ser semelhante naqueles com e sem doença CV conhecida ou fatores de risco para doença CV. No entanto, pacientes com conhecidos A doença CV ou os fatores de risco tiveram uma incidência absoluta mais alta de CV grave em excesso eventos trombóticos, devido ao aumento da taxa de linha de base. Alguns observacionais estudos descobriram que esse risco aumentado de eventos trombóticos CV graves começou como cedo como as primeiras semanas de tratamento. O aumento do risco trombótico CV tem foi observado de maneira mais consistente em doses mais altas.

No estudo APC (Prevenção de Adenoma com Celecoxib), o taxa de risco para o endpoint composto de morte cardiovascular, miocárdio infarto ou acidente vascular cerebral foi de 3,4 (IC 95% 1,4 - 8,5) para o celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC95% 1,1 -7,2) com celecoxib 200 mg duas vezes diariamente comparado ao placebo. Taxas cumulativas para este endpoint composto acima de 3 os anos foram de 3,0% (20/671 indivíduos) e 2,5% (17/685 indivíduos), respectivamente comparado a 0,9% (6/679 indivíduos) com tratamento com placebo. Os aumentos em ambos grupos de doses de celecoxib versus pacientes tratados com placebo foram principalmente devidos a um aumento da incidência de infarto do miocárdio .

Minimizar o risco potencial para um evento CV adverso em pacientes tratados com celecoxib, use o menor eficaz dose pelo menor tempo possível. Médicos e pacientes devem permanecer alerta para o desenvolvimento de tais eventos, durante todo o tratamento curso, mesmo na ausência de sintomas CV anteriores. Pacientes devem ser informado sobre os sintomas de eventos CV graves e as medidas a serem tomadas se eles ocorrer.

Não há evidências consistentes esse uso simultâneo de aspirina atenua o risco aumentado de CV grave eventos trombóticos associados ao uso de AINEs. O uso simultâneo de aspirina e um AINE, como o celecoxib, aumenta o risco de eventos GI sérios .

Status Post Cirurgia CABG

Dois clínicos grandes e controlados ensaios de um AINE seletivo de COX-2 para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após a cirurgia do revascularização miocárdica encontraram uma incidência aumentada de miocárdio infarto e derrame. Os AINEs são contra-indicados na configuração do CABG .

Infarto pós-miocárdio Pacientes

Estudos observacionais realizados no Registro Nacional Dinamarquês demonstraram que os pacientes foram tratados Os AINEs no período de infarto pós-miocárdio estavam em risco aumentado de reinfarto, morte relacionada ao CV e mortalidade por todas as causas, começando no primeiro semana de tratamento. Nesta mesma coorte, a incidência de morte na primeira o infarto pós-miocárdio do ano foi de 20 por 100 pessoas / ano em NSAID tratado pacientes comparados a 12 por 100 pessoas / ano em pacientes não expostos a AINE. Embora a taxa absoluta de mortalidade tenha diminuído um pouco após o primeiro ano infarto pós-miocárdio, o aumento do risco relativo de morte nos usuários de AINEs persistiu durante pelo menos os próximos quatro anos de acompanhamento.

Evite o uso de celecoxib em pacientes com um recente infarto do miocárdio, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de eventos trombóticos CV recorrentes. Se o celecoxib for usado em pacientes com um recente infarto do miocárdio, monitore os pacientes quanto a sinais de isquemia cardíaca.

Sangramento gastrointestinal, ulceração e perfuração

Celecoxib

AINEs, incluindo o celecoxib, causam sérios efeitos adversos ao IG eventos incluindo inflamação, sangramento, ulceração e perfuração do esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, que pode ser fatal. Esses eventos adversos graves podem ocorrer a qualquer momento, com ou sem aviso prévio sintomas, em pacientes tratados com celecoxib. Apenas um em cada cinco pacientes que desenvolver um evento adverso grave de IG superior na terapia com AINEs é sintomático. Superior Ocorreram úlceras gastrointestinais, sangramento grave ou perfuração causada por AINEs aproximadamente 1% dos pacientes tratados por 3-6 meses e em cerca de 2% a 4% dos pacientes tratados por um ano. No entanto, mesmo a terapia com AINEs a curto prazo não é sem risco.

Fatores de risco para sangramento, ulceração e perfuração de IG

Pacientes com histórico prévio de úlcera péptica e / ou sangramento gastrointestinal que usam AINEs tem um risco aumentado superior a 10 vezes para desenvolver um sangramento gastrointestinal em comparação com pacientes sem esses fatores de risco. Outros fatores que aumentam o risco de sangramento gastrointestinal em pacientes tratados Os AINEs incluem maior duração da terapia com AINEs; uso concomitante de oral corticosteróides, aspirina, anticoagulantes; ou recaptação seletiva de serotonina inibidores (ISRS); fumar; uso de álcool; velhice; e problemas de saúde geral status. A maioria dos relatórios pós-comercialização de eventos fatais de IG ocorreu em idosos ou pacientes debilitados. Além disso, pacientes com doença hepática avançada e / ou a coagulopatia tem um risco aumentado de sangramento gastrointestinal. Complicado e sintomático as taxas de úlcera foram de 0,78% em nove meses para todos os pacientes no estudo CLASS e 2,19% para o subgrupo de aspirina em baixa dose (ASA). Pacientes com 65 anos de idade e mais velho teve uma incidência de 1,40% em nove meses, 3,06% ao tomar ASA .

Estratégias para minimizar os riscos de IG em AINEs tratados Pacientes

• Use a menor dose eficaz para o menor possível duração.
• Evite a administração de mais de um AINE por vez.
• Evite o uso em pacientes com maior risco, a menos que sejam benefícios espera-se que supere o risco aumentado de sangramento. Para esses pacientes também como aqueles com sangramento GI ativo, considere outras terapias alternativas além AINEs.
• Permaneça alerta quanto a sinais e sintomas de ulceração gastrointestinal e sangramento durante a terapia com AINEs.
• Se houver suspeita de um evento adverso grave de IG, prontamente iniciar avaliação e tratamento e interromper o CONSENSI até um IG grave evento adverso é descartado.
• No cenário de uso concomitante de aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca, monitore os pacientes mais de perto quanto a evidências de sangramento gastrointestinal .

Hepatotoxicidade e pacientes com insuficiência hepática

Celecoxib

Elevações da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) (três ou mais vezes o limite superior do normal (LSN)) foram relatados em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com AINEs em clínica ensaios. Além disso, casos raros, às vezes fatais, de lesão hepática grave incluindo hepatite fulminante, necrose hepática e insuficiência hepática relatado.

Elevações de ALT ou AST (menos de três vezes o LSN) podem ocorrem em até 15% dos pacientes tratados com AINEs, incluindo o celecoxib.

Em ensaios clínicos controlados de celecoxib, a incidência de elevações limítrofes (superiores ou iguais a 1,2 vezes e inferiores a 3 vezes a LSN) das enzimas associadas ao fígado foi de 6% para o celecoxib e de 5% para placebo e aproximadamente 0,2% dos pacientes que tomam celecoxib e 0,3% dos pacientes que receberam placebo tiveram elevações notáveis de ALT e AST

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de alerta hepatotoxicidade (por exemplo,., náusea, fadiga, letargia, diarréia, prurido, icterícia sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas "semelhantes à gripe"). E se sinais e sintomas clínicos consistentes com a doença hepática se desenvolvem ou se manifestações sistêmicas ocorrem (por exemplo,.eosinofilia, erupção cutânea, etc.), interrompa CONSENSI imediatamente e realize uma avaliação clínica do paciente.

Amlodipina

A amlodipina é extensamente metabolizada pelo fígado e a meia-vida de eliminação plasmática (t½) é de 56 horas em pacientes com deficiência função hepática.

Hipertensão

Celecoxib

AINEs, incluindo o celecoxib, podem levar ao novo início de hipertensão ou agravamento da hipertensão preexistente, qualquer uma das quais pode contribuir para o aumento da incidência de eventos CV. Pacientes em uso de angiotensina inibidores da enzima de conversão (ECA), diuréticos tiazídicos ou diuréticos de alça podem prejudicaram a resposta a essas terapias ao tomar AINEs .

As taxas de hipertensão do estudo CLASS no os pacientes tratados com celecoxib, ibuprofeno e diclofenaco foram de 2,4%, 4,2% e 2,5% respectivamente .

Monitore a pressão arterial durante o início do AINE tratamento e durante todo o curso da terapia.

Hipotensão

Amlodipina

Hipotensão sintomática é possível, particularmente em pacientes com estenose aórtica grave. Por causa do início gradual da ação, hipotensão aguda é improvável.

Monitore a pressão arterial cuidadosamente ao alternar entre elas amlodipina e CONSENSI e ajuste a dose de acordo.

Aumento da angina ou infarto do miocárdio

Amlodipina

A angina de piora e o infarto agudo do miocárdio podem desenvolver após iniciar ou aumentar a dose de amlodipina, particularmente em pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave.

Insuficiência Cardíaca E Edema

Celecoxib

A colaboração Coxib e os tradicionalistas de AINEs " a metanálise de ensaios clínicos randomizados demonstrou aproximadamente duplicação de hospitalizações por insuficiência cardíaca em tratamento seletivo COX-2 pacientes e pacientes não seletivos tratados com AINEs em comparação com pacientes tratados com placebo pacientes. Em um estudo do Registro Nacional Dinamarquês de pacientes com insuficiência cardíaca, O uso de AINEs aumentou o risco de infarto do miocárdio, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte.

Além disso, retenção de líquidos e edema foram observado em alguns pacientes que tomam AINEs. O uso de celecoxib pode atrapalhar o currículo efeitos de vários agentes terapêuticos utilizados no tratamento dessas condições médicas (por exemplo.diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (BRA)) .

No estudo CLASS, o Taxas cumulativas de Kaplan-Meier aos 9 meses de edema periférico em pacientes em uso celecoxib 400 mg duas vezes ao dia (4 vezes e duas vezes a osteoartrite recomendada e dose de artrite reumatóide, respectivamente), ibuprofeno 800 mg três vezes diariamente e diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia foram 4,5%, 6,9% e 4,7%, respectivamente.

Evite o uso de celecoxib em pacientes com coração severo falha, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de piora insuficiência cardíaca. Se o celecoxib for usado em pacientes com insuficiência cardíaca grave, monitorar pacientes quanto a sinais de agravamento da insuficiência cardíaca.

Toxicidade renal e hipercalemia

Celecoxib

Toxicidade renal

A administração prolongada de AINEs resultou em renal necrose papilar e outra lesão renal.

Toxicidade renal também foi observada em pacientes em quem as prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da renal perfusão. Nesses pacientes, a administração de um AINE pode causar a redução dependente da dose na formação de prostaglandina e, secundariamente, na renal fluxo sanguíneo, que pode precipitar descompensação renal evidente. Pacientes em maior risco dessa reação são aqueles com insuficiência renal desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, aqueles que tomam diuréticos, inibidores da ECA ou ARBs e idosos. Descontinuação de A terapia com AINEs é geralmente seguida pela recuperação do estado de pré-tratamento.

Nenhuma informação está disponível em clínica controlada estudos sobre o uso de celecoxib em pacientes com doença renal avançada. Os efeitos renais do celecoxib podem acelerar a progressão da disfunção renal em pacientes com doença renal preexistente.

Status correto do volume em desidratado ou hipovolêmico pacientes antes de iniciar o celecoxib. Monitore a função renal em pacientes com insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia durante uso de celecoxib . Evite o uso de celecoxib pacientes com doença renal avançada, a menos que os benefícios sejam esperados supera o risco de agravamento da função renal. Se o celecoxib for usado em pacientes com doença renal avançada, monitore os pacientes quanto a sinais de agravamento da renal função.

Hipercalemia

Aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, foram relatados com o uso de AINEs, mesmo em alguns pacientes sem compromisso renal. Em pacientes com função renal normal, esses efeitos foram atribuídos a um estado hiporeninêmico-hipoaldosteronismo.

Reações anafiláticas

Celecoxib

O celecoxib tem sido associado a reações anafiláticas em pacientes com e sem hipersensibilidade conhecida ao celecoxib e in pacientes com asma sensível à aspirina. O celecoxib é uma sulfonamida e ambos AINEs e sulfonamidas podem causar reações alérgicas do tipo, incluindo sintomas anafiláticos e episódios asmáticos com risco de vida ou menos graves em certas pessoas suscetíveis .

Procure ajuda de emergência se ocorrer alguma reação anafilática.

Exacerbação da asma relacionada à sensibilidade à aspirina

Celecoxib

Uma subpopulação de pacientes com asma pode ter asma sensível à aspirina, que pode incluir rininosite crônica complicada por pólipos nasais; broncoespasmo grave e potencialmente fatal; e / ou intolerância a aspirina e outros AINEs. Porque reatividade cruzada entre aspirina e outras AINEs foram relatados em pacientes sensíveis à aspirina, é o celecoxib contra-indicado em pacientes com essa forma de sensibilidade à aspirina . Quando o celecoxib é usado em pacientes com asma preexistente (sem conhecido sensibilidade à aspirina), monitore os pacientes quanto a alterações nos sinais e sintomas de asma.

Reações cutâneas graves

Celecoxib

Ocorreram reações cutâneas graves após o tratamento com celecoxib, incluindo eritema multiforme, dermatite esfoliativa Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (RTE), reação às drogas com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS) e agudo generalizado pustulose exantema (AGEP). Esses eventos graves podem ocorrer sem aviso prévio e pode ser fatal.

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de graves reações cutâneas e interromper o uso de celecoxib na primeira aparição erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade.

O celecoxib está contra-indicado em pacientes com doença anterior reações cutâneas graves a AINEs .

Encerramento prematuro do ducto fetal arteriosus

Celecoxib

O celecoxib pode causar o fechamento prematuro do ducto arteriosus. Evite o uso de AINEs, incluindo o celecoxib, em mulheres grávidas a partir de 30 semanas de gestação (terceiro trimestre) .

Toxicidade hematológica

Celecoxib

Ocorreu anemia em pacientes tratados com AINEs. Isso pode devido a perda de sangue oculta ou bruta, retenção de líquidos ou incompletamente efeito descrito na eritropoiese. Se um paciente tratado com celecoxib tiver algum sinais ou sintomas de anemia, monitore a hemoglobina ou o hematócrito.

Em ensaios clínicos controlados, a incidência de anemia foi 0,6% com celecoxib e 0,4% com placebo. Pacientes em tratamento prolongado com o celecoxib deve ter sua hemoglobina ou hematócrito verificada se eles exibem quaisquer sinais ou sintomas de anemia ou perda de sangue.

AINEs, incluindo o celecoxib, podem aumentar o risco de eventos hemorrágicos. Condições co-mórbidas, como distúrbios da coagulação ou uso concomitante de varfarina, outros anticoagulantes, agentes antiplaquetários (por exemplo,., aspirina), ISRS e inibidores da recaptação de noradrenalina da serotonina (SNRIs) podem aumente esse risco. Monitore esses pacientes quanto a sinais de sangramento .

Mascaramento de inflamação e febre

Celecoxib

A atividade farmacológica do celecoxib na redução inflamação e possivelmente febre podem diminuir a utilidade dos sinais de diagnóstico na detecção de infecções.

Monitoramento de laboratório

Celecoxib

Porque sangramento grave de IG, hepatotoxicidade e renal lesão pode ocorrer sem sintomas ou sinais de aviso, considere o monitoramento pacientes em tratamento prolongado com AINEs com hemograma completo (CBC) e a perfil químico periodicamente .

Em ensaios clínicos controlados, uréia no sangue elevada nitrogênio (BUN) ocorreu com mais frequência em pacientes recebendo celecoxib comparado com pacientes que receberam placebo. Essa anormalidade laboratorial também foi observada pacientes que receberam AINEs comparadores nesses estudos. O clínico o significado dessa anormalidade não foi estabelecido.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (Guia de Medicação) que acompanha cada um prescrição dispensada. Informe pacientes, famílias ou seus cuidadores da após informações antes de iniciar o tratamento com CONSENSI e periodicamente durante o tratamento.

Trombótico cardiovascular Eventos

Aconselhe os pacientes a estarem alertas os sintomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluindo dor no peito falta de ar, fraqueza ou insultos da fala e relatar qualquer um dos esses sintomas para o médico imediatamente .

Sangramento gastrointestinal, Ulceração e perfuração

Aconselhe os pacientes a relatar sintomas de ulcerações e sangramento, incluindo dor epigástrica, dispepsia melena e hematemese para o seu médico. No cenário de uso concomitante de aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca, informe os pacientes o aumento do risco e os sinais e sintomas de sangramento gastrointestinal .

Hepatotoxicidade

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de alerta hepatotoxicidade (por exemplo,., náusea, fadiga, letargia, prurido, diarréia, icterícia sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas "semelhantes à gripe"). Se estes ocorrerem, instrua os pacientes a interromper o CONSENSI e procurar terapia médica imediata .

Hipotensão

Instrua os pacientes a retornar ao seu médico se sintomas de hipotensão (por exemplo,.letargia, tontura ou síncope) desenvolver .

Aumento da angina ou infarto do miocárdio

Avise os pacientes que pioram sua angina ou o infarto do miocárdio pode se desenvolver após iniciar o CONSENSI ou mudar para um formulação de amlodipina de força mais alta de CONSENSI, particularmente em pacientes com doença arterial coronariana obstrutiva grave .

Insuficiência Cardíaca E Edema

Aconselhe os pacientes a estarem alertas quanto aos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, incluindo falta de ar, peso inexplicável ganho ou edema e entrar em contato com o médico se esses sintomas ocorrerem .

Reações anafiláticas

Informe os pacientes sobre os sinais de uma reação anafilática (por exemplo., dificuldade em respirar, inchaço da face ou garganta). Instrua pacientes procurar ajuda imediata de emergência, se estas ocorrerem .

Reações cutâneas graves

Aconselhe os pacientes a interromper o CONSENSI imediatamente se eles desenvolver qualquer tipo de erupção cutânea e entrar em contato com o médico assim que possível possível .

Fertilidade feminina

Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo que desejam gravidez que os AINEs, incluindo CONSENSI, podem estar associados a um reversível atraso na ovulação .

Toxicidade fetal

Aconselhe as mulheres grávidas a evitar o uso de CONSENSI e outras AINEs a partir de 30 semanas de gestação devido ao risco de prematuro fechamento do ducto fetal arterioso. Aconselhe as fêmeas de reprodutivos potencial para entrar em contato com seu médico com um conhecido ou suspeito gravidez .

Evite o uso concomitante de AINEs

Informe os pacientes com quem o uso concomitante de CONSENSI outros AINEs ou salicilatos (por exemplo,., diflunisal, salsalato) não é recomendado devido ao aumento do risco de toxicidade gastrointestinal e pouco ou nenhum aumento na eficácia Alerta.pacientes para os quais os AINEs podem estar presentes em medicamentos "over the counter" tratamento de resfriados, febre ou insônia.

Uso de AINEs e aspirina em baixa dose

Informe os pacientes a não usar aspirina em baixa dose concomitantemente com o CONSENSI até que eles conversem com seu médico .

Interrupção do CONSENSI

Informe os pacientes para não interromper o CONSENSI sem discutindo com o médico porque uma pressão arterial alternativa a redução da droga deve começar a controlar a pressão arterial .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Combinação de celecoxib e amlodipina

Não há estudos de carcinogenicidade, mutagenicidade ou fertilidade foram realizados com a combinação de celecoxib e amlodipina. Contudo, esses estudos foram realizados apenas para celecoxib e amlodipina.

Celecoxib

Carcinogênese

O celecoxib não era cancerígeno em ratos Sprague-Dawley doses orais até 200 mg / kg para homens e 10 mg / kg para mulheres (aproximadamente 2 a 4 vezes a exposição humana medida pela AUC0-24 em 200 mg duas vezes ao dia) ou em camundongos que recebem doses orais de até 25 mg / kg para homens e 50 mg / kg para mulheres (aproximadamente igual à exposição humana, medida pelo AUC0-24 a 200 mg duas vezes ao dia) por dois anos.

Mutagênese

O celecoxib não foi mutagênico em um teste de Ames e a ensaio de mutação em células de ovário de hamster chinês (CHO), nem clastogênico em a ensaio de aberração cromossômica em células CHO e um teste de micronúcleo in vivo em medula óssea de rato.

Compromisso de fertilidade

O celecoxib não teve efeito na fertilidade masculina ou feminina ou função reprodutiva masculina em ratos em doses orais até 600 mg / kg / dia (aproximadamente 11 vezes a exposição humana a 200 mg duas vezes ao dia, com base no AUC0-24). A ≥50 mg / kg / dia (aproximadamente 6 vezes a exposição humana com base em a AUC0-24 a 200 mg duas vezes ao dia) houve aumento da perda pré-implantação.

Amlodipina

Ratos e camundongos tratados com maleato de amlodipina na dieta por até dois anos, em concentrações calculadas para fornecer dosagem diária níveis de 0,5, 1,25 e 2,5 amlodipina mg / kg / dia, não mostraram evidência de a efeito cancerígeno do medicamento. Para o mouse, a dose mais alta foi, em a mg / m² de base, semelhante à dose máxima humana recomendada de 10 mg de amlodipina / dia (com base no peso do paciente de 50 kg). Para o rato, a dose mais alta foi, em a mg / m², cerca do dobro da dose máxima humana recomendada (com base no paciente peso de 50 kg).

Estudos de mutagenicidade realizados com maleato de amlodipina não revelou efeitos relacionados ao medicamento no nível do gene ou do cromossomo.

Não houve efeito na fertilidade dos ratos tratados por via oral com maleato de amlodipina (homens por 64 dias e mulheres por 14 dias antes acasalamento) em doses até 10 mg de amlodipina / kg / dia (8 vezes o máximo dose humana recomendada (com base no peso do paciente de 50 kg) de 10 mg / dia em a mg / m² de base).

Toxicologia Animal

Celecoxib

Um aumento na incidência de achados de fundo de espermatozóides com ou sem alterações secundárias, como hipospermia epidídima bem como a dilatação mínima a leve dos túbulos seminíferos o rato juvenil. Esses achados reprodutivos, embora aparentemente relacionado ao tratamento não aumentou em incidência ou gravidade com a dose e pode indicar uma exacerbação de uma condição espontânea. Reprodutivo semelhante os achados não foram observados em estudos de cães juvenis ou adultos ou em adultos ratos tratados com celecoxib. O significado clínico dessa observação é desconhecido.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Uso de AINEs, incluindo CONSENSI, durante o terceiro trimestre de gravidez aumenta o risco de fechamento prematuro do fetal ducto arterioso. Evite o uso de AINEs, incluindo CONSENSI, em mulheres grávidas a partir de 30 semanas de gestação (terceiro trimestre) . Não há literatura publicada da CONSENSI em mulheres grávidas. Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva em animais com a combinação de celecoxib e amlodipina.

Celecoxib

Os dados publicados disponíveis e os relatórios de casos não identificar um risco associado a medicamentos de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou adverso resultados maternos ou fetais. A literatura publicada relata que o uso de AINEs, incluindo o celecoxib, durante o terceiro trimestre de gravidez aumenta o risco de fechamento prematuro do ducto arterial fetal. Dados de estudos observacionais sobre os riscos embrionários potenciais do uso de AINEs as mulheres no primeiro ou segundo trimestre de gravidez são inconclusivas. . Em estudos de reprodução animal, embrião-fetal mortes e aumento de hérnias diafragmáticas foram observados em ratos administrado celecoxib diariamente durante o período de organogênese em doses orais aproximadamente 6 vezes a dose máxima humana recomendada de 200 mg duas vezes ao dia. Além disso, anormalidades estruturais (por exemplo,., defeitos septais, costelas fundidas esternebrae fundido e esternebrae deformado) foram observados em coelhos administrados diariamente doses orais de celecoxib durante o período de organogênese em aproximadamente 2 vezes a dose máxima recomendada em humanos (MRHD). Com base em dados de animais demonstrou-se que as prostaglandinas têm um papel importante no endometrial permeabilidade vascular, implantação de blastocistos e decidualização. Em animal estudos, administração de inibidores da síntese de prostaglandinas, como o celecoxib resultou em aumento da perda pré e pós-implantação e diminuiu decidualização uterina .

Amlodipina

Os dados disponíveis dos relatórios pós-comercialização e a pequeno estudo com Norvasc em mulheres grávidas com crônica leve a moderada a hipertensão não identificou um risco associado a medicamentos de grandes defeitos congênitos aborto espontâneo ou resultados adversos maternos ou fetais. Existem riscos para o mãe e feto associados a hipertensão mal controlada na gravidez . Em estudos de reprodução animal, não houve evidência de efeitos adversos no desenvolvimento em ratos prenhes e coelhos foram tratados oralmente com maleato de amlodipina durante a organogênese em doses aproximadamente 10 e 20 vezes o MRHD, respectivamente. No entanto, em ratos, o tamanho da ninhada diminuiu significativamente (em cerca de 50%) e o número de as mortes intra-uterinas aumentaram significativamente (cerca de 5 vezes). Amlodipina tem demonstrou prolongar o período de gestação e a duração do trabalho de parto ratos nesta dose .

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Todas as gestações têm um risco de fundo de defeito de nascimento, perda ou outros resultados adversos. Nos EUA população em geral, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20% respectivamente.

Considerações clínicas

Risco materno e / ou embrionário / fetal associado à doença

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e parto complicações (por exemplo,., necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal de restrição de crescimento intra-uterino e morte intra-uterina. Mulheres grávidas com hipertensão devem ser cuidadosamente monitorado e gerenciado de acordo.

Reações adversas fetais / neonatais

Evite o uso de AINEs em mulheres grávidas na terceira trimestre porque os AINEs, incluindo o celecoxib, podem causar o fechamento prematuro o ducto fetal arterioso .

Trabalho ou entrega

Não há estudos sobre os efeitos do CONSENSI durante trabalho ou entrega. Em estudos com animais, os AINEs, incluindo o celecoxib, inibem síntese de prostaglandinas, causa atraso no parto e aumenta a incidência de natimorto .

Dados

Dados humanos

A literatura publicada do Celecoxib concluiu que o uso AINEs durante o terceiro trimestre de gravidez pode causar constrição do ducto arterioso patente e fechamento prematuro do ducto arterial fetal.

Dados de animais

Celecoxib

Celecoxib em doses orais ≥150 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a exposição humana a 200 mg duas vezes ao dia, conforme medido por AUC0-24), causou um aumento na incidência de defeitos do septo ventricular, um raro eventos e alterações fetais, como costelas fundidas, esternebras fundidas e esternebrae deformado quando coelhos foram tratados durante toda a organogênese. UMA foi observado aumento dependente da dose nas hérnias diafragmáticas quando os ratos eram dado celecoxib em doses orais ≥30 mg / kg / dia (aproximadamente 6 vezes humano exposição baseada na AUC0-24 a 200 mg duas vezes ao dia para artrite reumatóide) por toda parte organogênese. Em ratos, exposição ao celecoxib durante o embrionário inicial o desenvolvimento resultou em perdas pré-implantação e pós-implantação por via oral doses ≥50 mg / kg / dia (aproximadamente 6 vezes a exposição humana com base no AUC0-24 a 200 mg duas vezes ao dia para artrite reumatóide). O celecoxib não produziu evidência de atraso no trabalho ou parto em doses orais de até 100 mg / kg em ratos (exposição humana aproximadamente 7 vezes, medida pela AUC0-24 a 200 mg duas vezes diariamente).

Amlodipina

Nenhuma evidência de teratogenicidade ou outro embrião / fetal foi encontrada toxicidade quando ratos e coelhos prenhes foram tratados oralmente maleato de amlodipina em doses até 10 mg de amlodipina / kg / dia (aproximadamente 10 e 20 vezes o MRHD com base na área da superfície corporal, respectivamente) durante os respectivos períodos de grande organogênese. No entanto, para ratos, o tamanho da ninhada era diminuiu significativamente (em cerca de 50%) e o número de mortes intra-uterinas foi significativamente aumentado (cerca de 5 vezes) em ratos que receberam maleato de amlodipina numa dose equivalente a 10 mg de amlodipina / kg / dia durante 14 dias antes do acasalamento e durante todo o acasalamento e gestação. O maleato de amlodipina demonstrou prolongar o período de gestação e a duração do trabalho em ratos nesta dose.

Aleitamento

Resumo do risco

A literatura publicada disponível informa o indivíduo componentes de CONSENSI (celecoxib, amlodipina) estão presentes no leite materno humano em níveis baixos. Dados de 3 relatórios publicados que incluíram um total de 12 as mulheres que amamentam calcularam a dose média diária de celecoxib como 10-40 mcg / kg / dia, menos de 1% da dose terapêutica baseada em peso para a criança de dois anos. Um relatório de dois bebês amamentados de 17 e 22 meses de idade não mostrou nenhum evento adverso com o uso materno de celecoxib. Dados de a estudo observacional de lactação clínica publicado relata que a amlodipina é presente em uma dose média estimada de 4,2% no bebê relativo, aproximadamente 1,7 a 3,3% da dose recomendada para uma média de 6 anos (20 kg) . Não foram observados efeitos adversos da amlodipina nos lactentes amamentados. Lá não há informações disponíveis sobre os efeitos do celecoxib ou amlodipina no leite produção.

Dados

Celecoxib

Um estudo clínico de lactação em seis voluntários administrados uma dose oral única de 200 mg de celecoxib (dose média de celecoxib materno de 3,3 mg / kg (variação de 2,3-3,7)) a 6,5 a 15 meses após o parto (média de 11 meses) e na fase final do desmame. mostrou que a quantidade total média de celecoxib presente no leite foi de 0,011 mg (variação de 0,004-0,042) ou 0,04% (variação de 0,010,15) de a dose única materna (peso ajustado). A dose diária estimada para bebês foi 0,013 mg / kg / dia (variação de 0,0110.021), que é de 0,13 a 0,33% do clinicamente dose de celecoxib usada em pacientes pediátricos.

Um estudo clínico de lactação em três mães que amamentam que tomava 200 mg de celecoxib por via oral uma vez ao dia por muitas semanas e quem estavam em estado estacionário (grupo 1) e duas mães que amamentavam administravam a dose oral única de 200 mg de celecoxib (grupo 2) com média de 12 meses após o parto (intervalo de 3-22 meses). A concentração média média de celecoxib no leite durante o intervalo de 8 horas após a administração de celecoxib para todas as cinco mães foi de 66 μg / L (IC 95%: 41-89). A dose média absoluta estimada para bebês foi 9,8 μg / kg / dia (IC 95%: 6,2-13,4), que é de 0,1 a 0,25% da dose clinicamente usado em pacientes pediátricos. Comparação disso com o a dose materna normalizada de peso produz uma dose média estimada de bebê relativo de 0,30% (IC 95%: 0,19-0,39)

Amlodipina

Um estudo observacional de lactação clínica de 31 lactantes mulheres que estavam recebendo amlodipina dentro de 3 semanas após o parto a hipertensão induzida pela gravidez mostrou uma concentração média de amlodipina leite 24 horas após uma dose oral materna média de aproximadamente 6 mg / dia por 7 a 9 dias de 11,5 ng / mL (intervalo interquartil de 9,84-18,0 ng / mL). A média peso corporal materno-a

Celecoxib

Interações medicamentosas clinicamente significativas com o celecoxib são mostrados na tabela a seguir :

Amlodipina

Impacto de outras drogas na amlodipina

Inibidores do CYP3A: Co-administração com Os inibidores do CYP3A (moderados e fortes) resultam em aumento da exposição sistêmica amlodipina e pode exigir redução da dose. Monitore os sintomas de hipotensão e edema quando a amlodipina é co-administrada com inibidores da CYP3A para determinar a necessidade de ajuste da dose .

Indutores do CYP3A: Nenhuma informação é disponível sobre os efeitos quantitativos dos indutores do CYP3A na amlodipina. Sangue a pressão deve ser monitorada de perto quando a amlodipina é co-administrada Indutores do CYP3A.

Impacto da amlodipina no outro Drogas

Simvastatina : Co-administração de a sinvastatina com amlodipina aumenta a exposição sistêmica da sinvastatina. Limite a dose de sinvastatina em pacientes em uso de amlodipina a 20 mg por dia .

Imunossupressores: A amlodipina pode aumentar A exposição sistémica de ciclosporina ou tacrolimus quando co-administrada. O monitoramento frequente dos níveis sanguíneos mínimos de ciclosporina e tacrolimus é recomendado e ajuste a dose quando apropriado .

As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções da rotulagem :

• Eventos trombóticos cardiovasculares
• Sangramento GI, Ulceração e Perfuração
• Hepatotoxicidade
• Hipertensão
• Hipotensão
• Angina aumentada ou infarto do miocárdio
• Insuficiência Cardíaca e Edema
• Toxicidade renal e hipercalemia
• Reações anafiláticas
• Reações cutâneas graves
• Toxicidade hematológica

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática. A reação adversa as informações dos ensaios clínicos, no entanto, fornecem uma base para a identificação os eventos adversos que parecem estar relacionados ao uso de drogas e à aproximação taxas.

Ensaios Clínicos do Celecoxib

Dos pacientes tratados com celecoxib no pré-comercialização ensaios clínicos controlados, aproximadamente 4.250 eram pacientes com osteoartrite, aproximadamente 2.100 eram pacientes com artrite reumatóide e aproximadamente 1.050 eram pacientes com dor pós-cirúrgica. Mais de 8.500 os pacientes receberam uma dose diária total de celecoxib de 200 mg (100 mg duas vezes ao dia) ou 200 mg uma vez ao dia) ou mais, incluindo mais de 400 tratados com 800 mg (400 mg duas vezes ao dia). Aproximadamente 3.900 pacientes receberam celecoxib nessas doses por 6 meses ou mais; aproximadamente 2.300 deles o receberam por 1 ano ou mais e 124 deles o receberam por 2 anos ou mais.

Ensaios de artrite controlada antes do mercado

A tabela abaixo lista todos os eventos adversos, independentemente de causalidade, ocorrendo em ≥2% dos pacientes que recebem celecoxib de 12 estudos controlados realizados em pacientes com osteoartrite ou reumatóide artrite que incluiu um placebo e / ou um grupo controle positivo. Desde estes 12 ensaios tiveram durações diferentes, e os pacientes nos ensaios podem não ter foram expostas pelo mesmo período de tempo, essas porcentagens não capturam taxas cumulativas de ocorrência.

Eventos adversos que ocorrem em ≥2% dos pacientes com celecoxibe de ensaios de artrite controlada antes do mercado

Em placebo ou controlado por ativos ensaios clínicos, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos foi de 7,1% para pacientes que recebem celecoxib e 6,1% para pacientes que recebem placebo. Entre os razões mais comuns para descontinuação devido a eventos adversos no celecoxib grupos de tratamento foram dispepsia e dor abdominal (citada como razões para descontinuação em 0,8% e 0,7% dos pacientes com celecoxib, respectivamente). Entre pacientes que receberam placebo, 0,6% interromperam devido à dispepsia e 0,6% retirou-se devido a dor abdominal.

O seguinte adverso reações ocorreram em 0,1 -1,9% dos pacientes tratados com celecoxib (100 -200 mg duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez ao dia) :

Gastrointestinal: Obstipação, diverticulite, disfagia, eructação esofagite, gastrite, gastroenterite, refluxo gastroesofágico, hemorróidas, hérnia hiatal, melena, boca seca, estomatite, tenesmo, vômito

Cardiovascular: Hipertensão agravada angina de peito, distúrbio da artéria coronária, infarto do miocárdio

Geral: Hipersensibilidade, reação alérgica, dor no peito, cisto não especificado de outra forma (NOS), edema generalizado, edema facial, fadiga, febre, quente rubor, sintomas semelhantes à influenza, dor, dor periférica

Central, nervoso periférico sistema: Perna cãibras, hipertonia, hipoestesia, enxaqueca, parestesia, vertigem

Audição e vestibular: Surdez, zumbido

Frequência cardíaca e ritmo : Palpitações, taquicardia

Fígado e biliar : Enzima hepática aumentada (incluindo glutâmico sérico transaminase oxaloacética (SGOT) aumentada, transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) aumentou)

Metabólico e nutricional : O BUN aumentou, a creatina fosfoquinase (CPK) aumentou hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipocalemia, nitrogênio não proteico (NPN) aumentada, creatinina aumentada, fosfatase alcalina aumentada, peso aumentado

Músculo-esquelético: Artralgia, artrose, mialgia, sinovite, tendinite

Plaquetas (sangramento ou coagulação): Equimose, epistaxe, trombocitemia

Psiquiátrico: Anorexia, ansiedade, apetite aumentado, depressão nervosismo, sonolência

Hêmico: Anemia

Respiratório: Bronquite, broncoespasmo, broncoespasmo agravado tosse, dispnéia, laringite, pneumonia

Pele e anexos : Alopecia, dermatite, reação de fotosensibilidade, prurido, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, distúrbio da pele, pele seca, sudorese aumentada, urticária

Distúrbios do local de aplicação : Celulite, contato com dermatite

Urinário: Albuminúria, cistite, disúria, hematúria, micção frequência, cálculo renal

Os seguintes eventos adversos graves (causalidade não avaliado) ocorreu em <0,1% dos pacientes :

Cardiovascular: Síncope, coração congestivo falha, fibrilação ventricular, embolia pulmonar, cerebrovascular acidente, gangrena periférica, tromboflebite

Gastrointestinal: Obstrução intestinal perfuração intestinal, sangramento gastrointestinal, colite com sangramento, esofágico perfuração, pancreatite, íleo

Geral: Sepse, morte súbita

Fígado e biliar : Colelitíase

Hêmico e linfático : Trombocitopenia

Nervoso: Ataxia, suicídio

Renal: Insuficiência renal aguda

O Estudo de Segurança da Artrite a Longo Prazo do Celecoxib

Eventos hematológicos

A incidência de reduções clinicamente significativas em a hemoglobina (> 2 g / dL) foi menor em pacientes com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia (0,5%) em comparação com pacientes em uso de diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (1,3%) ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia 1,9%. A menor incidência de eventos com O celecoxib foi mantido com ou sem o uso de ASA .

Retiradas / Eventos Adversos Graves

Taxas acumuladas de Kaplan-Meier aos 9 meses para saques devido a eventos adversos para o celecoxib, o diclofenaco e o ibuprofeno foram de 24%, 29% e 26%, respectivamente. Taxas para eventos adversos graves (ou seja,., causando hospitalização ou parecia ser fatal ou medicamente significativo), independentemente da causalidade, não eram diferentes no tratamento grupos (8%, 7% e 8%, respectivamente).

Estudo de Artrite Reumatóide Juvenil

Em um estudo de 12 semanas, duplo-cego e controlado por ativos, 242 pacientes com artrite reumatóide juvenil com 2 anos a 17 anos de idade foram tratados com celecoxib ou naproxeno; 77 pacientes com artrite reumatóide juvenil foram tratados com celecoxib 3 mg / kg duas vezes ao dia, 82 pacientes foram tratados celecoxib 6 mg / kg duas vezes ao dia e 83 pacientes foram tratados com naproxeno 7,5 mg / kg duas vezes ao dia. Os eventos adversos que ocorrem mais comumente (≥5%) em pacientes tratados com celecoxib estavam com dor de cabeça, febre (pirexia), parte superior do abdome dor, tosse, nasofaringite, dor abdominal, náusea, artralgia, diarréia e vômito. As experiências adversas mais comuns (≥5%) para pacientes tratados com naproxeno estavam com dor de cabeça, náusea, vômito, febre, parte superior dor abdominal, diarréia, tosse, dor abdominal e tontura. Comparado com naproxeno, celecoxib em doses de 3 e 6 mg / kg duas vezes ao dia não tinha observável efeito deletério no crescimento e desenvolvimento ao longo das 12 semanas estudo duplo-cego. Não houve diferença substancial no número de exacerbações clínicas de uveíte ou características sistêmicas do reumatóide juvenil artrite entre grupos de tratamento.

Em uma extensão de 12 semanas, aberta do rótulo duplo-cego estudo descrito acima, foram tratados 202 pacientes com artrite reumatóide juvenil com celecoxib 6 mg / kg duas vezes ao dia. A incidência de eventos adversos foi semelhante ao observado durante o estudo duplo-cego; nenhum evento adverso inesperado de surgiu uma importância clínica.

Eventos adversos que ocorrem em ≥5% dos juvenis Pacientes com artrite reumatóide em qualquer grupo de tratamento, por classe de órgãos do sistema (% de pacientes com eventos)

Outros estudos pré-aprovação

Eventos adversos do anquilosante Estudos de espondilite

Um total de 378 pacientes foram tratado com celecoxib na espondilite anquilosante controlada por placebo e ativa estudos. Doses de até 400 mg uma vez ao dia foram estudadas. Os tipos de adversos os eventos relatados nos estudos de espondilite anquilosante foram semelhantes aos relatado nos estudos de osteoartrite / artrite reumatóide.

Eventos adversos da analgesia E estudos de dismenorreia

Aproximadamente 1.700 pacientes foram tratados com celecoxib em estudos de analgesia e dismenorreia. Todos os pacientes em estudos de dor em cirurgia pós-oral, recebeu uma dose única de medicamento do estudo. Doses de até 600 mg / dia de celecoxib foram estudadas na dismenorreia primária e estudos de dor em cirurgia pós-ortopédica. Os tipos de eventos adversos no os estudos de analgesia e dismenorreia foram semelhantes aos relatados na artrite estudos. O único evento adverso adicional relatado foi a extração pós-dental osteíte alveolar (soquete seco) nos estudos de dor pós-cirurgia oral.

Os julgamentos da APC e PreSAP

Reações adversas de Estudos de prevenção de pólipos controlados por placebo a longo prazo

Exposição ao celecoxib no Prevenção de adenoma com celecoxib (APC) e prevenção de espontânea Os ensaios com pólipos adenomatosos (PreSAP) foram de 400 a 800 mg por dia por até 3 anos . Algumas reações adversas ocorreram em porcentagens mais altas de pacientes do que nos ensaios de pré-comercialização da artrite (durações de tratamento até 12 semanas;

O seguinte adicional reações adversas ocorreram em ≥0,1% e <1% dos pacientes que tomaram celecoxib, com uma incidência maior que o placebo no pólipo a longo prazo estudos de prevenção e não foram relatados durante o controle ensaios de pré-comercialização de artrite ou ocorreram com maior frequência no estudos de prevenção de pólipos controlados por placebo a longo prazo :

Distúrbios do sistema nervoso: Infarto cerebral

Afecções oculares: Flutuadores vítreos, hemorragia conjuntival

Orelha e labirinto: Labirintite

Cardiopatias: Angina instável, incompetência da válvula aórtica, artéria coronária aterosclerose, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular

Distúrbios vasculares : Trombose venosa profunda

Sistema reprodutivo e distúrbios da mama: Cisto ovariano

Investigações: Potássio no sangue aumentou, sódio no sangue aumentou, sangue testosterona diminuiu

Lesão, envenenamento e complicações processuais : Epicondilite, ruptura do tendão

Ensaios Clínicos de Amlodipina

A amlodipina foi avaliada por segurança em mais de 11.000 pacientes em ensaios clínicos nos EUA e no exterior. No em geral, o tratamento com amlodipina foi bem tolerado em doses de até 10 mg diariamente. A maioria das reações adversas relatadas durante o tratamento com amlodipina foram de gravidade leve ou moderada. Em ensaios clínicos controlados, comparando diretamente amlodipina (N = 1730) em doses de até 10 mg a placebo (N = 1250), descontinuação de amlodipina devido a reações adversas foi necessária em apenas cerca de 1,5% dos pacientes e não foi significativamente diferente do placebo (cerca de 1%). O máximo efeitos colaterais comumente relatados mais frequentes que o placebo são refletidos no tabela abaixo. A incidência (%) dos efeitos colaterais que ocorreram em uma dose relacionada maneira são as seguintes:

Outras reações adversas que não foram claramente relacionadas à dose, mas foram relatadas com uma incidência maior que 1,0% em ensaios clínicos controlados por placebo incluem o seguinte:

Para várias experiências adversas que parecem estar relacionadas a medicamentos e doses, houve uma maior incidência em mulheres do que homens associados ao tratamento com amlodipina, como mostrado na tabela a seguir :

Os seguintes eventos ocorreram em <1% mas> 0,1% dos pacientes em ensaios clínicos controlados ou abaixo condições de ensaios abertos ou experiência de marketing em que uma relação causal é incerto; eles estão listados para alertar o médico sobre um possível relação:

Cardiovascular: arritmia (incluindo taquicardia ventricular e atrial fibrilação), bradicardia, dor no peito, isquemia periférica, síncope taquicardia, vasculite.

Central e Periférica Sistema Nervoso : hipoestesia, neuropatia periférico, parestesia, tremor, vertigem.

Gastrointestinal: anorexia, constipação, disfagia, diarréia, flatulência, pancreatite, vômito, hiperplasia gengival.

Geral: reação alérgica, astenia¹ de volta dor, afrontamentos, mal-estar, dor, rigores, ganho de peso, diminuição de peso.

Sistema músculo-esquelético : artralgia, artrose, cãibras musculares¹ mialgia.

Psiquiátrico: disfunção sexual (masculino1 e feminino), insônia, nervosismo, depressão, sonhos anormais, ansiedade, despersonalização.

Sistema Respiratório : dispnéia¹ epistaxe.

Pele e apêndices: angioedema, eritema multiforme, prurido,¹ erupção cutânea¹ erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular.

Sentidos especiais : visão anormal, conjuntivite, diplopia dor nos olhos, zumbido.

Sistema urinário: frequência de micção, micção desordem, noctúria.

Sistema Nervoso Autônomo : boca seca, suando aumentado.

Metabólico e Nutricional : hiperglicemia, sede.

Hemopoiético: leucopenia, púrpura, trombocitopenia.

¹ Esses eventos ocorreram em menos de 1% em ensaios controlados por placebo, mas a incidência desses efeitos colaterais foi intermediária 1% e 2% em todos os estudos de doses múltiplas.

A terapia com amlodipina não foi associada alterações clinicamente significativas nos testes laboratoriais de rotina. Não clinicamente alterações relevantes foram observadas no potássio sérico, glicose sérica, total triglicerídeos, colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) ácido úrico, BUN ou creatinina.

Em pacientes com coronária angiograficamente documentada doença arterial (estudo PREVENT: 825 pacientes randomizados para amlodipina (5-10 mg uma vez ao dia) ou placebo e seguido por 3 anos; Estudo CAMELOT: 1318 pacientes randomizado para amlodipina (5-10 mg uma vez ao dia) ou placebo, além de cuidados padrão e seguidos por duração média de 19 meses), o evento adverso perfil foi semelhante ao relatado anteriormente, com o máximo evento adverso comum sendo edema periférico.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de celecoxib ou amlodipina. Porque estes reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, é isso nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer um causal relação com a exposição a drogas.

Celecoxib

Cardiovascular: Vasculite, trombose venosa profunda

Geral: Reação anafilactóide, angioedema

Fígado e biliar : Necrose hepática, hepatite icterícia, insuficiência hepática

Hêmico e linfático : Agranulocitose, aplástica anemia, pancitopenia, leucopenia

Metabólico: Hipoglicemia, hiponatremia

Nervoso: Meningite asséptica, ageusia, anosmia hemorragia intracraniana fatal

Renal: Nefrite intersticial

Amlodipina

O seguinte evento de pós-comercialização foi relatado raramente onde uma relação causal é incerta: ginecomastia. No experiência pós-comercialização, icterícia e elevações das enzimas hepáticas (principalmente consistente com colestase ou hepatite), em alguns casos grave o suficiente para requer hospitalização, foram relatados em associação com o uso de amlodipina.

Os relatórios de pós-comercialização também revelaram uma possível associação entre distúrbio extrapiramidal e amlodipina.

A amlodipina tem sido usada com segurança em pacientes com crônica doença pulmonar obstrutiva, insuficiência cardíaca congestiva bem compensada doença arterial coronariana, doença vascular periférica, diabetes mellitus e perfis lipídicos anormais.

Celecoxib

Sintomas após sobredosagens agudas de AINEs foram tipicamente limitado a letargia, sonolência, náusea, vômito e epigástrico dor, que geralmente tem sido reversível com cuidados de suporte. Sangramento gastrointestinal ocorreu. Hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma ocorreu, mas era raro .

Não foram relatadas overdoses de celecoxib durante a clínica ensaios. Doses de até 2400 mg / dia por até 10 dias em 12 pacientes não resultaram em toxicidade grave. Nenhuma informação está disponível sobre a remoção de celecoxib por hemodiálise, mas com base em seu alto grau de proteína plasmática é improvável que a diálise de ligação (> 97%) seja útil em overdose.

Gerencie os pacientes por cuidados sintomáticos e de suporte após uma superdosagem com AINE. Não há antídotos específicos. Considere emesis e / ou carvão ativado (60 a 100 gramas em adultos, 1 a 2 gramas por kg de peso corporal em pacientes pediátricos) e / ou catártico osmótico em sintomático pacientes atendidos dentro de quatro horas após a ingestão ou em pacientes com um grande número sobredosagem (5 a 10 vezes a dose recomendada). Diurese forçada a alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão pode não ser útil devido alta ligação às proteínas.

Amlodipina

Pode-se esperar que a sobredosagem cause excesso vasodilatação periférica com hipotensão acentuada e possivelmente um reflexo taquicardia. Nos seres humanos, a experiência com superdosagem intencional de amlodipina é limitado.

Doses orais únicas de maleato de amlodipina equivalente a 40 mg de amlodipina / kg e 100 mg de amlodipina / kg em camundongos e ratos, respectivamente causou mortes. Doses únicas de maleato de amlodipina oral equivalentes a 4 ou mais mg amlodipina / kg ou superior em cães (11 ou mais vezes o máximo recomendado em humanos dose em mg / m²) causou uma vasodilatação e hipotensão periféricas marcadas.

Se ocorrer overdose maciça, inicie o cardíaco ativo e monitoramento respiratório. Medições freqüentes da pressão arterial são essenciais. Caso ocorra hipotensão, forneça suporte cardiovascular, incluindo elevação de as extremidades e a administração criteriosa de fluidos. Se hipotensão permanece sem resposta a essas medidas conservadoras, considere a administração de vasopressores (como fenilefrina) com atenção ao volume circulante e à urina saída. Como a amlodipina é altamente ligada às proteínas, não é provável que a hemodiálise seja de benefício.

Para informações adicionais sobre o tratamento de superdosagem entre em contato com um centro de controle de intoxicações (1-800-222-1222).

Mecanismo de ação

Combinação de celecoxib e amlodipina

O mecanismo de ação de CONSENSI é semelhante ao mecanismo de ação para seus componentes individuais celecoxib e amlodipina, conforme descrito abaixo.

Celecoxib

O celecoxib tem analgésico propriedades anti-inflamatórias e antipiréticas.

O mecanismo de ação de acredita-se que o celecoxib seja devido à inibição da síntese de prostaglandinas principalmente via inibição da COX-2.

O celecoxib é um potente inibidor de síntese de prostaglandinas in vitro. As concentrações de celecoxib atingiram durante a terapia produziu efeitos in vivo. As prostaglandinas sensibilizam os nervos aferentes e potencializar a ação da bradicinina na indução da dor em modelos animais. Prostaglandinas são mediadores da inflamação. Como o celecoxib é um inibidor da síntese de prostaglandinas, seu modo de ação pode ser devido a uma diminuição de prostaglandinas nos tecidos periféricos.

Amlodipina

A amlodipina é uma di-hidropiridina antagonista do cálcio (antagonista do íon do cálcio ou bloqueador de canal lento) que inibe o influxo transmembranar de íons cálcio no músculo liso vascular e músculo cardíaco. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos locais de ligação à di-hidropiridina e não-hidropiridina. Os processos contráteis do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de íons extracelulares de cálcio nessas células através de canais iônicos específicos. A amlodipina inibe o influxo de íons cálcio nas membranas celulares seletivamente, com um efeito maior nas células do músculo liso vascular do que nas células do músculo cardíaco. Efeitos inotrópicos negativos podem ser detectados in vitro, mas esses efeitos não foi observado em animais intactos em doses terapêuticas. Concentração sérica de cálcio não é afetado pela amlodipina. Dentro da faixa de pH fisiológico, a amlodipina é um composto ionizado (pKa = 8,6) e sua interação cinética com o cálcio o receptor do canal é caracterizado por uma taxa gradual de associação e dissociação com o local de ligação do receptor, resultando em um início gradual de efeito.

A amlodipina é um vasodilatador arterial periférico que atua diretamente no músculo liso vascular para causar uma redução no vascular periférico resistência e redução da pressão arterial.

Farmacodinâmica

Combinação de celecoxib e amlodipina

O efeito de redução da pressão arterial da combinação de o celecoxib e a amlodipina são semelhantes aos observados apenas com a amlodipina.

Celecoxib

Plaquetas

Em ensaios clínicos usando voluntários normais, o celecoxib at doses únicas até 800 mg e doses múltiplas de 600 mg duas vezes ao dia por até 7 dias (doses terapêuticas superiores às recomendadas) não tiveram efeito na redução de agregação plaquetária ou aumento do tempo de sangramento. Por causa de sua falta de efeitos plaquetários, o celecoxib não substitui a aspirina por cardiovascular profilaxia. Não se sabe se há efeitos do celecoxib nas plaquetas isso pode contribuir para o aumento do risco de trombótica cardiovascular grave eventos adversos associados ao uso de celecoxib.

Retenção de Fluidos

A inibição da síntese de prostaglandina E2 (PGE2) pode levar retenção de sódio e água através do aumento da reabsorção renal loop ascendente espesso medular de Henle e talvez outros segmentos do nefron distal. Nos dutos coletores, o PGE2 parece inibir a água reabsorção neutralizando a ação do hormônio antidiurético.

Amlodipina

Hemodinâmica

Após a administração de doses terapêuticas em pacientes com hipertensão, a amlodipina produz vasodilatação, resultando em uma redução de pressão arterial em decúbito dorsal e em pé. Essas reduções na pressão arterial não são acompanhado por uma mudança significativa na frequência cardíaca ou na catecolamina plasmática níveis com dosagem crônica. Embora a administração intravenosa aguda de a amlodipina diminui a pressão arterial e aumenta a frequência cardíaca estudos hemodinâmicos de pacientes com angina crônica estável, oral crônica a administração de amlodipina em ensaios clínicos não levou a clinicamente alterações significativas na frequência cardíaca ou na pressão arterial em pacientes normotensos com angina.

Com administração oral crônica uma vez ao dia, a eficácia anti-hipertensiva é mantida por pelo menos 24 horas. Plasma as concentrações se correlacionam com o efeito em pacientes jovens e idosos. O a magnitude da redução da pressão arterial com amlodipina também está correlacionada com a altura da elevação do pré-tratamento; assim, indivíduos com moderada a hipertensão (pressão diastólica 105-114 mmHg) teve uma resposta cerca de 50% maior do que pacientes com hipertensão leve (pressão diastólica 90-104 mmHg). Os indivíduos normotensos não sofreram alterações clinicamente significativas no sangue pressões (+ 1 / -2 mmHg).

Em pacientes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram em uma diminuição no vascular renal resistência e aumento da TFG e fluxo plasmático renal efetivo sem alteração na fração de filtração ou proteinúria.

Como com outros bloqueadores dos canais de cálcio, hemodinâmicos medições da função cardíaca em repouso e durante o exercício (ou ritmo) em pacientes com função ventricular normal tratados com amlodipina têm geralmente demonstrou um pequeno aumento no índice cardíaco sem significância influência no dP / dt ou na pressão ou volume diastólico final do ventrículo esquerdo. No estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um negativo efeito inotrópico quando administrado na faixa de doses terapêuticas intacto animais e homem, mesmo quando co-administrado com betabloqueadores para o homem. Semelhante achados, no entanto, foram observados em pacientes normais ou bem compensados com insuficiência cardíaca com agentes que possuem um negativo negativo significativo inotrópico efeitos.

Efeitos eletrofisiológicos

A amlodipina não altera a função nodal sinoatrial ou condução atrioventricular em animais ou homens intactos. Em pacientes com crônica angina estável, administração intravenosa de 10 mg não alterou significativamente Condução A-H e H-V e tempo de recuperação do nó sinusal após o ritmo. Semelhante foram obtidos resultados em pacientes recebendo amlodipina e concomitante betabloqueadores. Em estudos clínicos em que a amlodipina foi administrada combinação com betabloqueadores para pacientes com hipertensão ou angina não foram observados efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos. No ensaios clínicos apenas com pacientes com angina, a terapia com amlodipina não se alterou intervalos eletrocardiográficos ou produzem graus mais altos de blocos AV.

Farmacocinética

CONSENSI

Após administração oral de comprimidos de CONSENSI (amlodipina / celecoxib) Foram 2,5 mg / 200 mg ou 10 mg / 200 mg de concentrações máximas alcançado em 2 horas para o celecoxib e 8 horas para a amlodipina. A taxa e a extensão da absorção de celecoxib e amlodipina foi semelhante quando o CONSENSI foi juntos sob condições de alimentação e jejum.

Celecoxib

O celecoxib exibe aumento proporcional à dose na exposição após administração oral até 200 mg duas vezes ao dia e menos que proporcional aumentar em doses mais altas. Possui ampla distribuição e alta ligação às proteínas. É metabolizado principalmente pelo CYP2C9 com uma meia-vida de aproximadamente 11 horas.

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos de celecoxib ocorrem aproximadamente 3 horas após uma dose oral. Sob condições de jejum, ambos atingem níveis plasmáticos máximos (Cmax) e AUC são aproximadamente proporcionais à dose até 200 mg duas vezes ao dia; em doses mais altas, há aumentos menos que proporcionais na Cmax e na AUC presumivelmente devido à baixa solubilidade da droga em meios aquosos. Absoluto estudos de biodisponibilidade não foram realizados. Com doses múltiplas, condições de estado estacionário são atingidas antes ou no dia 5. O farmacocinético parâmetros de celecoxib em um grupo de indivíduos saudáveis são mostrados na tabela abaixo.

Resumo da cinética de disposição de dose única (200 mg) de Celecoxib em assuntos saudáveis¹

Co-administração de celecoxib com um antiácido contendo alumínio e magnésio resultou em uma redução de concentrações plasmáticas de celecoxib com uma diminuição de 37% na Cmax e 10% na AUC. Celecoxib , em doses de até 200 mg duas vezes ao dia, pode ser administrado sem levar em consideração o tempo de refeições. Doses mais altas (400 mg duas vezes ao dia) devem ser administradas com alimentos para melhorar a absorção.

Em voluntários adultos saudáveis a exposição sistêmica geral (AUC) do celecoxib era equivalente quando o celecoxib foi administrado como conteúdo intacto de cápsula ou cápsula polvilhado em molho de maçã. Não houve alterações significativas na Cmax, Tmax ou t½ após administração do conteúdo da cápsula em molho de maçã.

Distribuição

Em indivíduos saudáveis, o celecoxib é altamente ligado a proteínas (~ 97%) dentro da faixa de doses clínicas. Estudos in vitro indicar que o celecoxib se liga principalmente à albumina e, em menor grau, glicoproteína ácida α1. O volume aparente de distribuição no estado estacionário (Vss / F) é de aproximadamente 400 L, sugerindo uma extensa distribuição no tecidos. O celecoxib não está preferencialmente ligado aos glóbulos vermelhos.

Eliminação

Metabolismo

O metabolismo do celecoxib é mediado principalmente via CYP2C9. Três metabólitos, um álcool primário, o o ácido carboxílico correspondente e seu conjugado glucuronídeo foram identificado no plasma humano. Esses metabólitos são inativos como COX-1 ou COX-2 inibidores.

Excreção

O celecoxib é eliminado predominantemente pelo metabolismo hepático com pouco (<3%) medicamento inalterado recuperado na urina e nas fezes. Após uma dose oral única de radiomarcado medicamento, aproximadamente 57% da dose foi excretada nas fezes e 27% foi excretado na urina. O metabolito primário na urina e nas fezes foi o metabolito do ácido carboxílico (73% da dose) com baixas quantidades de glucuronido também aparecendo na urina. Parece que a baixa solubilidade da droga prolonga o processo de absorção, tornando as determinações t½ mais variáveis. O a meia-vida efetiva é de aproximadamente 11 horas em condições de jejum. O a depuração plasmática aparente (CL / F) é de cerca de 500 mL / min.

Populações específicas

Geriátrico

Em estado estacionário, idosos indivíduos (acima de 65 anos) tinham uma Cmax 40% maior e uma AUC 50% maior comparado aos jovens. Em mulheres idosas, o celecoxib Cmax e a AUC são superior aos dos homens idosos, mas esses aumentos são predominantemente devidos para diminuir o peso corporal em mulheres idosas. O ajuste da dose em idosos não é geralmente necessário. No entanto, para pacientes com menos de 50 kg de peso corporal, iniciar a terapia na dose mais baixa recomendada .

Corrida

Meta-análise de estudos farmacocinéticos sugeriram uma AUC aproximadamente 40% maior de celecoxib em negros comparado aos caucasianos. A causa e o significado clínico desta descoberta é desconhecida.

Compromisso hepático

Um estudo farmacocinético em indivíduos com leve (Classe A de Child-Pugh) e moderado (Classe B de Child-Pugh) a insuficiência hepática mostrou que a AUC do celecoxibe no estado estacionário aumenta aproximadamente 40% e 180%, respectivamente, acima do observado em indivíduos saudáveis. Portanto, a dose diária recomendada de celecoxib deve ser reduzida em aproximadamente 50% em pacientes com fígado moderado (classe B de Child-Pugh) deficiência. Porque CONSENSI não está disponível em forças mais baixas do celecoxib CONSENSI não é recomendado em doentes com compromisso hepático moderado. Pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) não foram estudado. O uso de CONSENSI em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado .

Compromisso renal

Em uma comparação entre estudos, A AUC do celecoxibe foi aproximadamente 40% menor em pacientes com insuficiência renal crônica insuficiência (TFG 35-60 mL / min) do que a observada em indivíduos com renal normal função. Nenhuma relação significativa foi encontrada entre a TFG e o celecoxib autorização. Pacientes com insuficiência renal grave não foram estudados. Semelhante a outros AINEs, o CONSENSI não é recomendado em pacientes com gravidade insuficiência renal .

Estudos de Interação com Drogas

Estudos in vitro indicam que o celecoxib não é um inibidor de citocromo P450 2C9, 2C19 ou 3A4.

Estudos in vivo mostraram o seguinte:

Aspirina

Quando os AINEs foram administrados com aspirina, a ligação às proteínas dos AINEs foi reduzida, embora a a liberação de AINE livre não foi alterada. O significado clínico disso interação não é conhecida. Para interações medicamentosas clinicamente significativas de AINEs com aspirina .

Lítio

Em um estudo realizado em saúde indivíduos, os níveis médios de plasma de lítio no estado estacionário aumentaram aproximadamente 17% em indivíduos que recebem 450 mg de lítio duas vezes ao dia com celecoxibe 200 mg duas vezes diariamente em comparação com indivíduos que recebem lítio isoladamente .

Fluconazol

Administração concomitante de o fluconazol a 200 mg uma vez ao dia resultou em um aumento duplo no celecoxib concentração plasmática. Este aumento é devido à inibição do celecoxib metabolismo via P450 2C9 por fluconazol .

Outras drogas

Os efeitos do celecoxib no farmacocinética e / ou farmacodinâmica da gliburida, cetoconazol, metotrexato, fenitoína e tolbutamida têm estudado in vivo e não foram encontradas interações clinicamente importantes.

Amlodipina

Após administração oral de terapêutica doses de amlodipina, a absorção produz concentrações plasmáticas máximas entre 6 e 12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 90%.

A amlodipina é extensivamente (cerca de 90%) convertidos em metabólitos inativos via metabolismo hepático com 10% do composto original e 60% dos metabólitos excretados na urina. Ex estudos vivo mostraram que aproximadamente 93% da droga circulante está ligada proteínas plasmáticas em pacientes hipertensos. A eliminação do plasma é bifásica com uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 30 a 50 horas. Plasma em estado estacionário os níveis de amlodipina são atingidos após 7 a 8 dias de administração diária consecutiva.

A farmacocinética de a amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal. Pacientes com a insuficiência renal pode, portanto, receber a dose inicial usual.

Pacientes e pacientes idosos com insuficiência hepática diminuiu a depuração da amlodipina com a aumento resultante na AUC de aproximadamente 40-60% e uma dose inicial mais baixa pode ser requerido. Um aumento semelhante na AUC foi observado em pacientes com moderada insuficiência cardíaca grave.

Sessenta e dois pacientes hipertensos com idades entre 6 e 17 anos recebeu doses de amlodipina entre 1,25 mg e 20 mg. A depuração ajustada ao peso e o volume de distribuição foram semelhantes aos valores em adultos.

Interações medicamentosas

Dados in vitro indicam que a amlodipina não tem efeito sobre o ser humano ligação às proteínas plasmáticas de digoxina, fenitoína, varfarina e indometacina.

Impacto de outras drogas Amlodipina

Cimetidina co-administrada antiácidos de hidróxido de magnésio e alumínio, sildenafil e suco de toranja não tem impacto na exposição à amlodipina.

Inibidores do CYP3A

Co-administração de 180 mg dose diária de diltiazem com 5 mg de amlodipina em pacientes hipertensos idosos resultou em um aumento de 60% na exposição sistêmica à amlodipina. Eritromicina a administração concomitante em voluntários saudáveis não mudou significativamente a amlodipina exposição sistêmica. No entanto, inibidores fortes do CYP3A (por exemplo,., itraconazol, claritromicina) pode aumentar as concentrações plasmáticas de amlodipina para a maior extensão .

Impacto da amlodipina em outras drogas

A amlodipina co-administrada não afeta a exposição ao tempo de resposta à atorvastatina, digoxina, etanol e protrombina da varfarina.

Simvastatina

Co-administração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de sinvastatina resultou em um aumento de 77% na exposição sinvastatina em comparação com a sinvastatina isoladamente .

Ciclosporina

Um estudo prospectivo em pacientes transplantados renais (N = 11) mostrou em média um aumento de 40% nos níveis mínimos de ciclosporina quando tratado concomitantemente com amlodipina .

Tacrolimus

Um estudo prospectivo em voluntários chineses saudáveis (N = 9) com os expressadores do CYP3A5 mostrou um aumento de 2,5 a 4 vezes na exposição ao tacrolimus quando administrado concomitantemente com amlodipina em comparação com o tacrolimus isoladamente. Este achado não foi observado em não-expressores do CYP3A5 (N = 6). No entanto, a Aumento de 3 vezes na exposição plasmática ao tacrolimus em um paciente transplantado renal (CYP3A5 não expressador) após o início da amlodipina para o tratamento de hipertensão pós-transplante, resultando em redução da dose de tacrolimus relatado. Independentemente do status do genótipo do CYP3A5, a possibilidade de uma interação não pode ser excluído com esses medicamentos .

Farmacogenômica

Celecoxib

A atividade do CYP2C9 é reduzida em indivíduos com genética polimorfismos que levam à atividade enzimática reduzida, como os homozigosos para os polimorfismos CYP2C9 * 2 e CYP2C9 * 3. Dados limitados de 4 publicados relatórios que incluíram um total de 8 indivíduos com o CYP2C9 homozigoto * 3 / * 3 o genótipo mostrou níveis sistêmicos de celecoxibe que foram 3 a 7 vezes maiores nesses indivíduos comparados a indivíduos com genótipos do CYP2C9 * 1 / * 1 ou * I / * 3. O a farmacocinética do celecoxib não foi avaliada em indivíduos com outros Polimorfismos do CYP2C9, como * 2, * 5, * 6, * 9 e * 11. Estima-se que o a frequência do genótipo homozigoto * 3/*3 é de 0,3% a 1,0% em várias etnias grupos .

Estudos clínicos

Combinação de celecoxib e amlodipina

Durante o desenvolvimento desta combinação de dose fixa produto, o foco central foi avaliar as interações farmacodinâmicas relacionadas ao efeito da pressão arterial entre o celecoxib e a amlodipina. Não há estudos da combinação de celecoxib e amlodipina demonstrando reduções no sinais e sintomas de osteoartrite, mas um dos componentes, o celecoxib, tem demonstrou tais efeitos. Também não há estudos de longo prazo para avaliar o CV segurança para a combinação de celecoxib e amlodipina.

A combinação de celecoxib e amlodipina foi estudada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e ativo em 152 pacientes com hipertensão diagnosticada recentemente que necessitaram de terapia farmacológica controlar sua hipertensão. Um total de 63% dos pacientes eram do sexo masculino, 25% eram 65 anos ou mais, 95% eram brancos, 2% eram negros e 3% eram asiáticos. O julgamento usou cápsulas comerciais de celecoxib e comprimidos de amlodipina que eram encapsulado individualmente e depois tomado em conjunto ou com placebos correspondentes. Os pacientes foram randomizados 1,5: 1,5: 1: 1 para um dos quatro braços de tratamento: 200 mg celecoxib + 10 mg de amlodipina (braço de celecoxib + amlodipina), 0 mg de celecoxib + 10 mg de amlodipina (braço de amlodipina), 200 mg de celecoxib + 0 mg de amlodipina (celecoxib braço) e 0 mg de celecoxib e 0 mg de amlodipina (braço placebo). Todas as drogas eram administrado uma vez ao dia por 14 dias. Os resultados do estudo demonstraram que o a combinação de celecoxib e amlodipina forneceu pressão arterial semelhante redução para uma dose igual de amlodipina.

Amlodipina

Pacientes adultos

A eficácia anti-hipertensiva da amlodipina tem sido demonstrado em um total de 15 duplo-cego, controlado por placebo, randomizado estudos envolvendo 800 pacientes em amlodipina e 538 em placebo. Uma vez ao dia a administração produziu reduções estatisticamente significativas corrigidas por placebo em supino e em pé, as pressões sanguíneas 24 horas após a dose, com média de aproximadamente 12/6 mmHg na posição de pé e 13/7 mmHg na posição de supino em pacientes com hipertensão leve a moderada. Manutenção da pressão arterial foi observado efeito durante o intervalo de dosagem de 24 horas, com pouca diferença efeito de pico e vale. A tolerância não foi demonstrada em pacientes estudados até 1 ano. Os três estudos paralelos de dose fixa e resposta à dose mostraram que o a redução da pressão arterial supina e permanente estava relacionada à dose dentro do intervalo de dosagem recomendado. Os efeitos na pressão diastólica foram semelhantes em jovens e pacientes mais velhos. O efeito na pressão sistólica foi maior em mais tempo pacientes, talvez por causa de maior pressão sistólica basal. Os efeitos foram semelhante em pacientes negros e brancos.

Osteoartrite

Combinação de celecoxib e amlodipina

Não há ensaios da combinação de celecoxib e amlodipina demonstrando reduções nos sinais e sintomas de osteoartrite, mas um dos componentes, o celecoxib, demonstrou isso efeitos.

Celecoxib

O celecoxib demonstrou uma redução significativa na articulação dor em comparação com o placebo. O celecoxib foi avaliado para o tratamento dos sinais e os sintomas de osteoartrite do joelho e quadril no placebo - e ensaios clínicos controlados por ativos de até 12 semanas. Em pacientes com osteoartrite, tratamento com celecoxib 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez diariamente resultou em melhorias no WOMAC (Ocidente de Ontário e McMaster Universidades) índice de osteoartrite, um composto de dor, rigidez e medidas funcionais na osteoartrite. Em três estudos de 12 semanas de dor acompanhamento de flare de osteoartrite, doses de celecoxib de 100 mg duas vezes ao dia e 200 mg duas vezes ao dia proporcionou uma redução significativa da dor dentro de 24-48 horas após início da dosagem. Em doses de 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg duas vezes ao dia, o a eficácia do celecoxib demonstrou ser semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia. Doses de 200 mg duas vezes ao dia não proporcionaram benefício adicional acima que foi visto com 100 mg duas vezes ao dia. Foi demonstrada uma dose diária total de 200 mg ser igualmente eficaz se administrado como 100 mg duas vezes ao dia ou 200 mg uma vez ao dia.

Estudos Especiais

Celecoxib

Estudos de prevenção de pólipos adenomatosos

A segurança cardiovascular foi avaliada em dois randomizados estudos de três anos, duplo-cegos, controlados por placebo, envolvendo pacientes com Polipos adenomatosos esporádicos tratados com celecoxib: o estudo APC (Adenoma Prevenção com o Celecoxib) e o estudo PreSAP (Prevenção do Espontâneo Pólipos adenomatosos). No estudo APC, houve um aumento relacionado à dose no endpoint composto (adjudicado) de morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral com celecoxib comparado ao placebo ao longo de 3 anos de tratamento. O julgamento PreSAP não demonstrou um risco aumentado estatisticamente significativo para o mesmo endpoint composto (adjudicado) :

• No estudo APC, as taxas de risco comparadas ao placebo para um endpoint composto (adjudicado) de morte CV, infarto do miocárdio ou o AVC foi de 3,4 (IC95% 1,4 -8,5) com celecoxib 400 mg duas vezes ao dia e 2,8 (IC95% 1.1 -7.2) com celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia. Taxas cumulativas para isso o endpoint composto ao longo de 3 anos foi de 3,0% (20/671 indivíduos) e 2,5% (17/685 indivíduos), respectivamente, em comparação com 0,9% (6/679 indivíduos) com placebo tratamento. Os aumentos nos dois grupos de doses de celecoxib versus tratados com placebo os pacientes foram principalmente devido a um aumento da incidência de infarto do miocárdio.
• No estudo PreSAP, a taxa de risco para esse mesmo o endpoint composto (adjudicado) foi de 1,2 (IC95% 0,6 -2,4) com o celecoxib 400 mg uma vez ao dia em comparação com o placebo. Taxas cumulativas para este endpoint composto ao longo de 3 anos foram 2,3% (21/933 indivíduos) e 1,9% (12/628 indivíduos) respectivamente.

Ensaios clínicos de outros COX-2 seletivos e AINEs não seletivos com duração de até três anos mostraram um risco aumentado de eventos trombóticos CV graves, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, que podem seja fatal. Como resultado, todos os AINEs são considerados potencialmente associados esse risco.

Estudo de segurança de artrite a longo prazo do celecoxib (CLASS)

Este foi um estudo prospectivo e de longo prazo sobre resultados de segurança realizou pós-comercialização em aproximadamente 5.800 pacientes com osteoartrite e 2.200 pacientes com artrite reumatóide. Os pacientes receberam celecoxib 400 mg duas vezes diariamente (4 vezes e 2 vezes a osteoartrite e reumatóides recomendados doses de artrite, respectivamente), ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia ou diclofenaco 75 mg duas vezes ao dia (doses terapêuticas comuns). Exposições medianas para o celecoxib (n = 3.987) e o diclofenaco (n = 1.996) foram 9 meses enquanto o ibuprofeno (n = 1.985) foi de 6 meses. O objetivo principal deste estudo de resultados foi o incidência de úlceras complicadas (sangramento gastrointestinal, perfuração ou obstrução). Pacientes foram autorizados a tomar ASA concomitante de baixa dose (≤ 325 mg / dia) para CV profilaxia (subgrupos da ASA: celecoxib, n = 882; diclofenaco, n = 445; ibuprofeno, n = 412). Diferenças na incidência de úlceras complicadas entre o celecoxib e o grupo combinado de ibuprofeno e diclofenaco não foi estatisticamente significativo.

Pacientes em celecoxib e ASA concomitante em baixa dose (N = 882) apresentou taxas 4 vezes mais altas de úlceras complicadas em comparação com aquelas não em ASA (N = 3105). A taxa de Kaplan-Meier para úlceras complicadas aos 9 meses foi de 1,12% versus 0,32% para aqueles em ASA de baixa dose e aqueles que não estão em ASA respectivamente .

As taxas acumuladas estimadas em 9 meses de complicação e úlceras sintomáticas para pacientes tratados com celecoxibe 400 mg duas vezes ao dia estão descritos na tabela abaixo. A tabela também exibe resultados para os pacientes menor ou maior que 65 anos de idade. A diferença nas taxas entre o celecoxib sozinho e o celecoxib com grupos ASA podem ser devidos ao maior risco Eventos GI em usuários ASA.

Taxas de úlcera complicadas e sintomáticas em pacientes Tomar Celecoxib 400 mg duas vezes ao dia (taxas de Kaplan-Meier aos 9 meses (%)) Baseado em fatores de risco

Em um pequeno número de pacientes com histórico de úlcera doença, as taxas de úlcera complicadas e sintomáticas nos pacientes que tomam o celecoxib sozinho ou o celecoxib com ASA foram, respectivamente, 2,56% (n = 243) e 6,85% (n = 91) em 48 semanas. Esses resultados são esperados em pacientes com a história prévia de doença da úlcera .

Os resultados de segurança cardiovascular também foram avaliados no Julgamento de CLASSE. Taxas cumulativas de Kaplan-Meier para CV sério relatado pelo investigador eventos adversos tromboembólicos (incluindo infarto do miocárdio, pulmonar embolia, trombose venosa profunda, angina instável, ataques isquêmicos transitórios e acidentes cerebrovasculares isquêmicos) não demonstraram diferenças entre os grupos de tratamento com celecoxib, diclofenac ou ibuprofeno. As taxas acumuladas em todos os pacientes com nove meses de celecoxib, diclofenaco e ibuprofeno foram de 1,2% 1,4% e 1,1%, respectivamente. As taxas acumuladas em usuários não pertencentes à ASA às nove meses em cada um dos três grupos de tratamento foram inferiores a 1%. O cumulativo taxas de infarto do miocárdio em usuários não pertencentes à ASA aos nove meses em cada um dos três grupos de tratamento foram inferiores a 0,2%. Não havia grupo placebo no Teste de CLASSE, que limita a capacidade de determinar se os três medicamentos testado não apresentava risco aumentado de eventos CV ou se todos aumentavam o risco para um grau semelhante.

Estudos endoscópicos

A correlação entre os achados da endoscópica de curto prazo estudos com celecoxib e a incidência relativa de clinicamente significativa eventos GI superiores graves com uso a longo prazo não foram estabelecidos. Sério sangramento GI superior clinicamente significativo foi observado em pacientes recebimento de celecoxib em ensaios controlados e com rótulo aberto .

Um estudo randomizado, duplo-cego em 430 reumatóides pacientes com artrite foram conduzidos nos quais foi realizado um exame endoscópico realizado aos 6 meses. A incidência de úlceras endoscópicas em pacientes em uso celecoxib 200 mg duas vezes ao dia foi de 4% vs. 15% para pacientes que tomam diclofenaco SR 75 mg duas vezes ao dia. No entanto, o celecoxib não era estatisticamente diferente do diclofenaco para resultados gastrointestinais clinicamente relevantes no estudo CLASS .

A incidência de úlceras endoscópicas foi estudada em duas Estudos controlados por placebo de 12 semanas em 2157 osteoartrite e reumatóide pacientes com artrite nos quais as endoscopias basais não revelaram úlceras. Houve nenhuma relação de dose para a incidência de úlceras gastroduodenais e a dose de celecoxib (50 mg a 400 mg duas vezes ao dia). A incidência de naproxeno 500 mg duas vezes ao dia foi de 16,2 e 17,6% nos dois estudos, para o placebo foi de 2,0 e 2,3% e para todas as doses de celecoxib, a incidência variou entre 2,7% e 5,9%. Não houve grandes estudos clínicos de resultados para comparar clinicamente resultados GI relevantes com celecoxib e naproxeno.

Nos estudos endoscópicos, aproximadamente 11% dos pacientes tomavam aspirina (≤ 325 mg / dia). Nos grupos de celecoxib, o a taxa de úlcera endoscópica parecia ser maior nos usuários de aspirina do que nos não usuários. No entanto, o aumento da taxa de úlceras nesses usuários de aspirina foi menor que o taxas de úlcera endoscópica observadas nos grupos comparadores ativos, com ou sem aspirina.

Formas e forças de dosagem

Os comprimidos de CONSENSI (amlodipina e celecoxib) são brancos e biconvexo, não revestido, não marcado, com a resistência do comprimido gravada em um lado, disponível nos seguintes pontos fortes :

Armazenamento e manuseio

Os comprimidos CONSENSI são brancos e biconvexos, não revestidos não marcado, com a força do tablet gravada em um lado, disponível como segue:

Armazenamento

Armazene em temperatura ambiente 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); . Dispensa em recipientes apertados e resistentes à luz (USP).

Fabricado para: Kitov Pharma Ltd, Tel Aviv, Israel Fabricado por: Dexcel Pharma Technologies, Ltd.Yokneam, Israel Distribuído por: Nome da empresa, Rua, Cidade, Estado, CEP. Revisado: junho de 2018