Aldazide (DIURETICS)

Aldazida (diuréticos)

Hydroflumetiazida, Espironolactona

Insuficiência cardíaca congestiva.

Recomenda-se a administração de Aldactide uma vez por dia com uma refeição.

Posologia

Adulto

A maioria dos doentes necessitará de uma dose inicial de 100 mg de espironolactona por dia. A dose deve ser ajustada conforme necessário e pode variar entre 25 mg e 200 mg de espironolactona por dia.

Idoso

Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com a dose mais baixa e titulado para cima, de acordo com o necessário para alcançar o benefício máximo. Deve ter-se cuidado com a insuficiência hepática e renal grave que possa alterar o metabolismo do fármaco e a excreção.

População pediátrica

Apesar de ensaios clínicos com Aldactide não foram efectuados em crianças, como um guia, uma dose diária prestação de 1,5 mg a 3 mg de espironolactona por quilograma de peso corporal administrado em doses divididas, podem ser empregadas.

Aldactide está contra-indicado em doentes com anúria, insuficiência renal aguda, deterioração rápida ou compromisso grave da função renal, hipercaliemia, hipercalcemia significativa ou doença de Addison.

Aldactide não deve ser administrado com outros diuréticos poupadores de potássio e os suplementos de potássio não devem ser administrados por rotina com Aldactide, uma vez que pode ser induzida hipercaliemia.

O uso concomitante de Aldactide com outros diuréticos poupadores de potássio, inibidores da enzima conversora (ECA), antiinflamatórios não-esteróides, angiotensina II, os antagonistas da aldosterona, bloqueadores, heparina de baixo peso molecular, heparina ou outros medicamentos ou condições de conhecidos para fazer hyperkalaemia, suplementos de potássio, uma dieta rica em potássio ou substitutos do sal contendo potássio, pode levar a graves hyperkalaemia.

Os derivados das sulfonamidas, incluindo tiazidas, exacerbaram ou activaram o lúpus eritematoso sistémico.

Equilíbrio hidroelectrolítico: O estado dos fluidos e electrólitos deve ser monitorizado regularmente, particularmente nos idosos, nos doentes com compromisso renal e hepático significativo e nos doentes a receber digoxina e medicamentos com efeitos pró-arrítmicos.

Pode ocorrer hipercaliemia em doentes com compromisso da função renal ou ingestão excessiva de potássio e pode causar irregularidades cardíacas que podem ser fatais. No caso de desenvolvimento de hipercaliemia, o Aldactide deve ser interrompido e, se necessário, devem ser tomadas medidas activas para reduzir o potássio sérico ao normal.

A hipocaliemia pode desenvolver-se como resultado de uma diurese profunda, particularmente quando o Aldactide é utilizado concomitantemente com diuréticos da ansa, glucocorticóides ou hormona adrenocorticotrópica.

A hiponatremia pode ser induzida especialmente quando o Aldactide é administrado em associação com outros diuréticos.

Monitorizar os níveis séricos de potássio quando estiver a tomar concomitantemente com outros fármacos que se sabe aumentarem o risco de hipocaliemia induzida pelos diuréticos tiazídicos.

Hepatica: Recomenda-se precaução em doentes com compromisso hepático agudo ou grave, uma vez que a terapêutica diurética agressiva pode precipitar encefalopatia em doentes susceptíveis. Nestes doentes é essencial uma estimativa Regular dos electrólitos séricos.

Em alguns doentes com cirrose hepática descompensada, mesmo em presença de função renal normal, foi notificada acidose metabólica hiperclorémica reversível, geralmente associada a hipercaliemia.

Ureia e ácido úrico: Foram notificados aumentos reversíveis da ureia no sangue, particularmente acompanhando a diurese vigorosa ou em presença de compromisso da função renal.

As tiazidas podem causar hiperuricemia e precipitar ataques de gota em alguns doentes.

Diabetes mellitus As tiazidas podem agravar a diabetes existente e as necessidades de insulina podem alterar-se. A Diabetes mellitus latente pode manifestar-se durante a administração de tiazidas.

Hiperlipidemia: Recomenda-se precaução uma vez que as tiazidas podem aumentar os lípidos séricos.

Miopia aguda e Glaucoma de ângulo secundário: A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, pode causar uma reacção idiossincrática, resultando em miopia transitória aguda e glaucoma de ângulo agudo. Os sintomas incluem o início agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e normalmente ocorrem dentro de horas a semanas após o início do fármaco.. Glaucoma de ângulo agudo não tratado pode levar a perda permanente da visão. O tratamento primário consiste em descontinuar a hidroclorotiazida o mais rapidamente possível.. Poderá ser necessário considerar imediatamente tratamentos médicos ou cirúrgicos caso a pressão intra-ocular permaneça não controlada.. Os factores de risco para o desenvolvimento de glaucoma de ângulo agudo podem incluir história de alergia à sulfonamida ou à penicilina.

Foram notificados casos de sonolência e tonturas em alguns doentes. Recomenda-se precaução na condução ou utilização de máquinas até se determinar a resposta ao tratamento inicial.

Os seguintes acontecimentos adversos foram notificados em associação com a terapêutica com espironolactona/ tiazida:

Neoplasias benignas, doenças malignas e não específicas (incluindo quistos e pólipos ))) Neoplasia benigna da mama

Doenças do sangue e do sistema linfático: Leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, discrasias sanguíneas, anemia aplástica

Doenças do sistema monetário Reacção anafilactóide

Alterações do metabolismo e da nutrição Desequilíbrio electrolítico, hipercaliemia, hipercalcemia

Perturbações do foro psiquiátrico Perturbações da líbido, estado confusional, agitação

Doenças do sistema nervoso: Tonturas, cefaleias, parestesia

Operações oculares: Xantopsia, miopia aguda, glaucoma de ângulo agudo

Afecçoes do ouvido e do labirinto: Vertigem

Vasculopatias: Hipotensão ortostática, vasculite necrosante

Doenças gastrointestinais Doenças gastrointestinais, náuseas, pancreatite

Afecções hepatobiliares: Função hepática alterada, icterícia

Operações dos tecidos cutâneos e subcutâneas: Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN), erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), alopecia, hipertricose, reacção de fotossensibilidade, prurido, erupção cutânea, urticária, púrpura

Operações musculosqueléticas e dos tecidos conjugativos: Espasmos musculares, lúpus eritematoso sistémico

Doenças renais e urinarias: Insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos gerais e da mama: Perturbações menstruais, ginecomastia, hipertrofia mamária, dor mamária, disfunção eréctil

Perturbações gerais e alterações no local de administração Mal-estar geral, fraqueza

Investigacao Aumento dos lípidos séricos

A ginecomastia pode desenvolver-se em associação com a utilização de espironolactona. O desenvolvimento parece estar relacionado tanto com o nível posológico como com a duração da terapêutica e é normalmente reversível quando o fármaco é interrompido. Em casos raros, algum aumento mamário pode persistir.

Os derivados das sulfonamidas, incluindo tiazidas, exacerbaram ou activaram o lúpus eritematoso sistémico.

Raramente foi notificada hipercalcemia em associação com tiazidas, geralmente em doentes com doença óssea metabólica pré-existente ou disfunção paratiroideia.

Notificação de suspeições de acções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após autorização do medicamento é importante. Permite a monitorização contínua da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a comunicar quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema de cartões amarelos em www.mhra.gov.uk/yellowcard.

A sobredosagem aguda pode manifestar-se por sonolência, confusão mental, náuseas, vómitos, tonturas ou diarreia.. Hiponatremia, hipocaliemia ou hipercaliemia podem ser induzidas ou pode precipitar-se coma hepático em doentes com doença hepática grave, mas é improvável que estes efeitos estejam associados a sobredosagem aguda.. Os sintomas de hipercaliemia podem manifestar-se como parestesia, fraqueza, paralisia flácida ou espasmo muscular e podem ser difíceis de distinguir clinicamente da hipocaliemia.. As mudanças electrocardiográficas são os primeiros sinais específicos de distúrbios de potássio.. Não foi identificado nenhum antídoto específico.. Pode esperar-se uma melhoria após a interrupção do tratamento.. Podem ser indicadas medidas gerais de suporte, incluindo a substituição de fluidos e electrólitos.. Para hipercaliemia, reduzir a ingestão de potássio, administrar diuréticos excretores de potássio, glucose intravenosa com insulina regular ou resinas de troca de iões orais

Grupo farmacoterapêutico: diurético de tecto baixo, Código ATC: C03AA02

Grupo farmacoterapêutico: Agentes poupadores de potássio, código ATC C03DA01.

A espironolactona, como antagonista competitivo da aldosterona, aumenta a excreção de sódio ao mesmo tempo que reduz a perda de potássio no túbulo renal distal. Tem uma acção gradual e prolongada.

A hidroflumetiazida é um diurético tiazídico. A diurese é iniciada geralmente dentro de 2 horas e dura cerca de 12-18 horas.

Mecanismo de Acção: Espironolactona / hidroflumetiazida é uma combinação de dois diuréticos com mecanismos e locais de Acção diferentes mas complementares, proporcionando assim efeitos diuréticos e anti-hipertensores aditivos. Além disso, o componente espironolactona ajuda a minimizar a perda de potássio induzida caracteristicamente pelo componente tiazídico.

O efeito diurético da espironolactona é mediado através da sua acção como um antagonista farmacológico específico da aldosterona, principalmente pela ligação competitiva aos receptores no local de troca sódio-potássio dependente da aldosterona no túbulo renal distal complicado.

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com espironolactona/ hidroflumetiazida. Foram realizados estudos farmacocinéticos sobre o componente individual da espironolactona e da hidroflumetiazida.

Absorcao

Espironolactona

Após a administração oral de 500 mg de espironolactona tritiada em cinco voluntários saudáveis do sexo masculino (em jejum), a radioactividade total no plasma atingiu um pico entre 25 e 40 minutos. Embora a biodisponibilidade absoluta da espironolactona não tenha sido determinada, a extensão da absorção foi estimada em 75%, uma vez que 53% da dose foi excretada na urina durante 6 dias e aproximadamente 20% na bílis.

Após a administração oral de 100 mg de espironolactona por dia durante 15 dias em voluntários saudáveis não em jejum, o tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima (t_maximo) e concentração plasmática máxima (C_maximo) foram de 2, 6 h e 80 ng/ml, respectivamente. Para os metabolitos 7-alfa - (tiometil) espironolactona e canrenona, t_maximo os valores foram de 3, 2 h E 4, 3 h, respectivamente._maximo os valores foram de 391 ng/ml e 181 ng/ml, respectivamente.

A administração com alimentos resultou numa maior exposição em comparação com as condições em jejum. Após uma dose oral única de 200 mg de espironolactona a quatro voluntários saudáveis, a AUC média (±DP) do fármaco original aumentou de 288± 138 (estômago vazio) para 493± 105 ng ∙ ml.^-1 ∙ hr (com alimentos) (p <0, 001).

Hidroflumetiazida

A hidroflumetiazida é incompleta mas rapidamente absorvida pelo tracto gastrintestinal.

Distribuição

Espironolactona

Aproximadamente 90% da espironolactona liga-se às proteínas com base na diálise de equilíbrio.

Hidroflumetiazida

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com hidroflumetiazida na ligação às proteínas.

Biotransformação

Espironolactona

A espironolactona é metabolizada tanto pelos rins como pelo fígado. Após a desacetilação e a s-metilação, a espironolactona é convertida em 7-α-tiometilspironolactona, um metabolito activo contendo enxofre que é considerado o principal metabolito da espironolactona no soro. Aproximadamente 30% da espironolactona é também convertida em canrenona por destioacetilação (metabolito activo não contendo enxofre).

Hidroflumetiazida

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com hidroflumetiazida em biotransformação.

Eliminacao

Espironolactona

A eliminação dos metabolitos ocorre principalmente na urina e, em segundo lugar, através da excreção biliar nas fezes.

Num estudo farmacocinético em cinco voluntários saudáveis do sexo masculino a receber 500 mg de espironolactona, 53% (intervalo: 47% a 57%) da dose foi excretada na urina em 6 dias e a quantidade restante pôde ser detectada nas fezes (recuperação total: 90%). Em outro estudo de cinco homens saudáveis, uma dose única de 200 mg de espironolactona (com traçador radioativo) foi administrado em 5 dias, 31.6% ± 5.87% da radioatividade foi excretada na urina, principalmente como metabólitos e 22,7% ± 14,1% nas fezes.

Após a administração oral de 100 mg de espironolactona por dia durante 15 dias em voluntários saudáveis não em jejum, a semi - vida de eliminação (t_1/2) o valor para a espironolactona foi de 1, 4 H para os metabolitos 7-alfa(tiometil) espironolactona e canrenona, t_1/2 os valores foram de 13, 8 h E 16, 5 h, respectivamente.

A acção renal de uma dose única de espironolactona atinge o seu pico após 7 horas, persistindo a actividade durante pelo menos 24 horas.

Hidroflumetiazida

Após absorção oral, a hidroflumetiazida parece ter uma semi-vida biológica bifásica com uma fase alfa estimada de cerca de 2 horas e uma fase beta estimada de cerca de 17 horas, tem um metabolito com uma semi-vida mais longa, que se liga extensivamente aos glóbulos vermelhos. A hidroflumetiazida é excretada na urina e o seu metabolito também foi detectado na urina.

Populações Especiais

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com espironolactona/hidroflumetiazida em idosos ou crianças ou em doentes com insuficiência hepática ou renal.

diurético de tecto baixo, Código ATC: C03AA02

Espironolactona

A espironolactona administrada por via oral demonstrou ser um tumorígeno em estudos de administração dietética realizados em ratos Sprague Dawley, com os seus efeitos proliferativos manifestados nos órgãos endócrinos e no fígado.. Num estudo de 18 meses com doses de cerca de 50, 150 e 500 mg / kg / dia, registaram-se aumentos estatisticamente significativos nos adenomas benignos da tiróide e dos testículos e, nos ratos machos, um aumento relacionado com a dose das alterações proliferativas do fígado (incluindo hepatocitomegalia e nódulos hiperplásicos). Num estudo de 24 meses, utilizando doses de cerca de 10, 30 e 100 mg / kg / dia, o intervalo de efeitos proliferativos incluiu aumentos significativos em adenomas hepatocelulares e tumores de células intersticiais testiculares nos homens, e aumentos significativos em adenomas e carcinomas das células foliculares da tiróide em ambos os sexos.. Houve também um aumento estatisticamente significativo, mas não relacionado com a dose, nos pólipos benignos do endométrio uterino no sexo feminino.

Em 12 meses de estudo dietético estudo em ratos com potássio canrenoate (um composto quimicamente semelhante à espironolactona, cuja principal metabólito, canrenone, é também um importante produto da espironolactona no homem) de uma dose-relacionada (acima de 30 mg/kg/dia) a incidência de leucemia mielóide foi observado por um período de 1 ano. Em estudos de 2 anos em ratos, a administração oral de canrenoato de potássio foi associada a leucemia mielocítica e tumores hepáticos, tiroideia, testiculares e mamários.

Nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio produziram efeitos mutagénicos em testes com bactérias ou leveduras. Na ausência de activação metabólica, nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio demonstraram ser mutagénicos em testes in vitro em mamíferos. Na presença de activação metabólica, verificou-se que a espironolactona e o canrenoato são mutagénicos, inconclusivos ou negativos em testes in vitro em mamíferos. In vivo, nem a espironolactona nem o canrenoato de potássio foram considerados genotóxicos.

A espironolactona tem efeitos endócrinos conhecidos em animais, incluindo efeitos progestacionais e antiandrogénicos.. Num estudo contínuo de reprodução verificou-se um pequeno aumento na incidência de nados-mortos, mas não houve efeitos no acasalamento e fertilidade a 500 mg de espironolactona / kg / dia .. Em ratos fêmeas, tratamento com espironolactona durante 7 dias (100 mg/kg i.p), foi encontrado para aumentar o comprimento do estrous cycle por prolongar diestrus durante o tratamento e induzindo constante diestrus durante 2 semanas de observação pós-tratamento período, devido à retardado folículo ovariano de desenvolvimento e uma redução na circulação os níveis de estrogénio. Em ratinhos fêmea espironolactona administrada i.p, causou uma diminuição no número de ratinhos acasalados que conceberam e uma diminuição no número de embriões implantados naqueles que engravidaram com doses de 100 mg/kg/dia e também aumentou o período de latência para acasalamento com 200 mg/kg.. Estes efeitos estão associados a uma inibição da ovulação e implantação

No entanto, esta dose causou um aumento da taxa de reabsorção e um menor número de fetos vivos em coelhos.. Numa base de área de superfície corporal, 20 mg / kg é substancialmente inferior ou aproximado da dose humana máxima recomendada em ratinhos e coelhos, respectivamente.. Devido à sua actividade anti-androgénica e à necessidade de testosterona para a morfogénese masculina, a espironolactona pode ter potencial para afectar negativamente a diferenciação sexual do macho durante a embriogénese. . Após a administração de 200 mg / kg / dia em ratos nos dias 13 a 21 de gestação, foi observada feminização de fetos machos. . Alterações dependentes da Dose no tracto reprodutivo que persistiram até à idade adulta, incluindo diminuição do peso da próstata ventral e vesícula seminal nos machos, aumento do peso do ovário e do útero nas fêmeas, e outras indicações de disfunção endócrina foram observadas em crias expostas à espironolactona durante a gravidez tardia a 50 e 100 mg/kg / dia

Nenhuma.

Não existem requisitos especiais para a eliminação. Os medicamentos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.